KR100378972B1 - 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
본 발명은 화학식(I)의 7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체를 제공한다:
화학식(I)의 화합물은 폐암, 위암, 결장암, 두부 및 경부암은 물론 인간 난소암, 흉부암 및 악성 흑색종, 및 백혈병을 비롯한, 탁솔이 활성을 보였던 동일한 암을 치료하는데 유용하다.
Description
탁솔은 하기 구조식을 갖는, 디테르펜의 탁산계의 일원이다:
탁솔에 대해 나타낸 번호 시스템은 IUPAC(IUPAC, 유기화학 명명법 위원회, 1978)에 의해 권장되고 있다.
강력한 항암 디테르페노이드 탁솔 및 그의 유사체의 화학성은 킹스톤(David G. I. Kingston)의 문헌[The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., Vol. 52, pp 1-34, 1991]에 단리 및 분석, 구조적 개질, 부분 합성 및 구조-활성 관계를 강조하면서 검토되어 있다.
탁솔의 임상적 약리학은 로빈스키(Eric K. Rowinsky) 및 돈하우어(Ross C. Donehower)의 문헌[The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agentsin Cancer Chemotherapeutics, Pharmac, Ther., Vol 52, pp 35-84, 1991]에 검토되어 있다.
탁솔에 대한 임상 및 예비임상 연구는 슬리켄마이어(William J. Slichenmyer) 및 본호프(Daniel D. Von Hoff)의 문헌[Taxol: A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, Vol. 2, pp 519-530, 1991]에서 검토하였다.
탁솔 및 그의 유사체는, 예컨대 미국 특허 제 4,814,470 호; 제 4,857,653 호; 제 4,942,184호; 제 4,924,011 호; 제 4,924,012 호, 제 4,960,790 호; 제 5,015,744 호; 제 5,157,049 호; 제 5,059,699 호, 제 5,136,060 호; 제 4,876,399 호; 제 5,227,400 호; 제 5,248,796 호; 및 PCT 공개 공보 제 WO 92/09589 호, 유럽 특허원 제 90305845.1 호(공개 공보 제 A2 0 400 971 호), 제 90312366.9 호(공개공보 제 A1 0 428 376 호), 제 89400935.6 호(공개 공보 제 A1 0 366 841 호) 및 제 90402333.0 호(공개 공보 제 0 414 610 A1 호), 제 87401669.4 호(A1 0 253 739 호),제 92308608.6 호(A1 0 534 708 호), 제 92308609.4 호(A1 534 709 호) 및 PCT 공개 공보 제 WO 91/17977 호, 제 WO 91/17976호, 제 WO 91/13066 호, 제 WO 91/13053 호를 비롯한 다양한 특허의 대상이다.
탁솔(및 그의 중간생성물 및 유사체)를 제조하는 다양한 방법은 문헌[Tetrahedron Letters, 1992,33, 5185; J. Org Chem., 1991,56, 1681; J. Org. Chem., 1991,56, 5114; 및 제 WO 94/07876 호, 제 WO 94/07877 호, 제 WO 94/07878 호 및 제 WO 94/07879 호]에 기술되어 있다. 또한 미국 특허 제4,924,011 호(및 1993년 6월 8일 재허여된 특허 제 34,277호) 및 문헌[Tetrahedron Letters, 35, 4483(1994)]을 참조한다.
첸(Chen) 등의 문헌[Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, Vol 1. No. 2, 1993년 7월 15일]에는 7-epi 탁솔 유도체를 디클로로메탄중에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)로 처리하면 C-19 메틸 기의 도입 및 사이클로프로판 고리의 순수한 생성을 수반하는 예상외의 반응이 일어난다고 보고되어 있다. 문헌[J. Org. Chem., 1993,58, 4520(1993년 8월 13일)] 및 미국 특허 제 5,254,580 호(1993년 10월 19일 허여됨)를 참조한다.
미국 특허 제 5,248,796 호(1993년 9월 28일 허여됨)는 10-데스아세톡시-11,12-디하이드로탁솔-10,12(18)-디엔 유도체 및 10-데스아세톡시탁솔의 제조방법에 관한 것이다.
유럽 특허원 제 0 558 959 A1 호에는 수용성이 증가된 탁솔의 다양한 포스포노옥시 및 탄산염 2'-탁솔 유도체가 개시되어 있다.
수용성 프로-탁솔 유사체는 니콜라우(Nicolaou, K. C.); 리머(Riemer, C.); 케르(Kerr, M. A.); 리데우트(Rideout, D.); 래시들로(Wrasidlo, W.)의 문헌[Nature 364: 464-66(1993)]에 개시되어 있다.
탁솔의 C-2 치환된 벤조에이트 유사체 및 이들의 합성은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4097-98 및 Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Vol. 4, No. 3, 479-82, 1994]에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 화학식(I)의Δ 12,13-이소-탁솔 유사체를 제공한다:
화학식(I)의 화합물은 폐암, 위암, 결장암, 두부 및 경부암, 및 백혈병은 물론 인간 난소암, 유방암 및 악성 흑색종을 비롯한, 탁솔이 활성을 나타낸 것과 동일한 암을 치료하는데 유용하다.
본 명세서 및 청구 범위의 각종 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 명백히 정의된 구조적 특징외에 가변 치환기를 함유할 수 있다. 이들 가변 치환기는 문자 또는 문자와 아래첨자 수, 예컨대, "Z1" 또는 "Ri,"(여기서, "i"는 정수임)로 나타낸다. 이들 가변 치환기는 1가 또는 2가이다. 즉, 이들은 하나 이상의 화학결합에 의해 화학식에 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, Z1기는 화학식 CH3-C(=Z1)H에 결합되는 경우 2가 가변기를 나타낼 것이다. Ri및 Rj기는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 결합되는 경우 1가의 가변 치환기를 나타낼 것이다. 상기와 같이화학식이 선형으로 작성되는 경우, 괄호안의 가변 치환기는 괄호안에 넣어진 가변 치환기의 바로 왼쪽의 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속적인 가변 치환기가 괄호안에 넣어진 경우에는, 연속되는 각 가변 치환기는 괄호에 포함되지 않는 바로 전 왼쪽 원자에 결합된다. 따라서, 상기 화학식에서 Ri과 Rj는 둘다 선행 탄소 원자에 결합된다. 또한, 탁솔과 같이 확정된 탄소 원자 번호 시스템을 갖는 분자의 경우, 상기 탄소 원자는 Ci(여기서, i는 탄소 원자 수에 상응하는 정수임)로 명명된다. 예를 들어, C6은 당해 분야의 숙련자가 통상적으로 표시하는 대로 핵중 6 위치 또는 탄소 원자 수를 나타낸다.
선형으로 작성된 화학식 또는 그의 일부는 선형 쇄중의 원자를 나타낸다. 일반적으로 "-"이란 기호는 쇄중 두 원자간의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3은 2-치환된 1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, "="이란 기호는 이중결합을 나타내고(예컨대, CH2=C(Ri)-O-CH3), "≡"이란 기호는 삼중결합을 나타낸다(예컨대, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3). 카보닐 기는 -CO- 또는 -C(=O)-의 두 방식 중 하나로 나타내며, 전자가 간단하기 때문에 바람직하다.
환상(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 관행에 따라 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H의 선형으로 나타낼 수 있는데, 별표(*)가 표시된 원자는 서로 결합하여 고리를 형성한다.마찬가지로, 환상 분자 단편 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다. 유사하게는, 2-푸릴은 -C*-O-CH=CH-C*H=로 나타내고, 2-티에닐은 -C*-S-CH=CH-C*H=로 나타낼 수 있다.
본원 화합물의 경직된 환상(고리) 구조는 경직된 환상 화합물의 각 탄소 원자에 결합된 치환기의 고리 평면에 대한 배향을 한정한다. 환상 시스템의 일부인 탄소 원자에 결합된 2개의 치환기[-C(X1)(X2)-]를 갖는 포화 화합물의 경우, 두 치환기는 고리에 대하여 축결합 위치 또는 적도결합 위치일 수 있으며, 축결합/적도결합 사이에서 변화할 수 있다. 그러나, 고리에 대한 두 치환기의 위치 및 서로의 위치는 고정된다. 때때로 둘중 한 치환기는 고리 평면의 위 또는 아래보다는(축결합) 고리 평면에 위치하고(적도결합), 한 치환기는 항상 다른 치환기 위에 위치할 수 있다. 이러한 화합물을 도시하는 화학 구조식에서, 다른 치환기(X2)의 "아래"인 한 치환기(X1)는 알파(α) 배위인 것으로 정의되며, 탄소 원자에 대해 파선, 대시(dash)선 또는 점선 결합(즉, 기호 "---" 또는 "…")으로 나타낸다. 다른 치환체(X1)의 "위"에 결합된 상응하는 치환기인 (X2)는 베타(β) 배위인 것으로 정의되며, 탄소 원자에 대해 실선 결합으로 나타낸다.
가변 치환기가 2가일 경우, 결합가는 가변기의 정의에서 함께 또는 별개로 또는 둘 다 취할 수 있다. 예를 들어, -C(=R1)-와 같이 탄소 원자에 결합된 가변기R1은 2가일 수 있고,또는 옥소 또는 케토(카보닐 기(-CO-)를 형성함)로서 정의하거나, 또는 별개로 결합된 두 1가의 가변 치환기 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의할 수 있다. 2 가의 가변기(R1)가 2개의 1가 가변 치환기로 구성되는 것으로 정의되는 경우, 2가의 가변기를 정의하는데 사용되는 관행은 "α-Ri-j:β-Ri-k" 형태 또는 그의 몇몇 변형이다. 이러한 경우 두 α-Ri-j와 β-Ri-k는 탄소 원자에 결합하여 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-을 제공한다. 예를 들어, 2가의 가변기 R6[-C(=R6)-]이 두 1가의 가변 치환기로 구성되는 것으로 정의되는 경우, 두 1가의 가변 치환기는 α-R6-1:β-R6-2, … α-R6-9:β-R6-10등이고, 이는 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등을 이룬다. 마찬가지로, 2가의 가변기 R11의 경우[-C(=R11)-], 두 1가의 가변 치환기는 α-R11-1:β-R11-2이다. 별개의 α 및 β 배향이 존재하지 않는 고리 치환기의 경우(예컨대, 고리내의 탄소 이중결합의 존재로 인하여), 및 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환기의 경우, 상기 관행이 여전히 사용되지만 α과 β 표시는 생략된다.
2가 가변기가 두 별개의 1가 가변 치환기로 정의될 수 있는 것과 같이,두 별개의 1가 가변 치환기는 함께 2가의 가변기를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 임의로 제 1 및 제 2 탄소 원자를 정의함)에서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1과 C2간의 제 2 결합 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 기를 형성하는(따라서 상기 화학식은 에폭사이드를 나타낸다) 것으로 정의될 수 있다. Ri과 Rj가 함께 더 복잡한 착체물(예: -X-Y- 기)을 형성한다면, 착체물의 배향은 상기 화학식중의 C1이 X에 결합하고 C2가 Y에 결합하는 것이다. 따라서, "…Ri와 Rj가 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다…"라는 지시는 관행에 의해 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…Ri와 Rj가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다…"라는 지시는 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변 치환기의 탄소 원자 함량은 두 방법 중 하나로 나타낸다. 첫번째 방법은 가변기의 전체 이름에 접두어(예: "C1-C4")를 사용하는 것이며, 상기에서 "1"과 "4"는 모두 가변기내의 최소 및 최대 탄소 원자 수를 나타내는 정수이다. 접두어는 가변기와 간격을 두고 떼어 놓는다. 예를 들어, "C1-C4알킬"은 탄소 원자 1개 내지 4개의 알킬을 나타낸다(달리 나타내지 않는 한 그의 이성질체 형태를 포함함). 이러한 단일 접두어가 제공될 때는 언제나, 접두어는 가변기의 전체 탄소 원자 함량이 정의됨을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO- 기(여기에서, n은 0, 1 또는 2임)를 기술한다. 제 2 방법은 단지 정의된 각 부분의 탄소 원자 함량만을 "Ci-Cj"로 표시하여 괄호안에 넣고 이를 정의되는 부분 바로 앞에 위치시켜(간격을 띠지 않고) 별개로 나타낸다. 이러한 선택적 관행에 의해 (C1-C3)알콕시카보닐은 C2-C4알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는데, 이것은 "C1-C3"은 알콕시 기의 탄소 원자 함량만을 나타내기 때문이다. 유사하게는, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 탄소 원자 2개 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬 기를 정의하지만, 전자의 정의는 알콕시 또는 알킬부가 단독으로 4개 또는 5개의 탄소 원자를 가지게 하는 반면, 후자의 정의는 상기 기를 3개의 탄소 원자로 제한하기 때문에, 두 정의는 상이하다.
청구 범위가 매우 복잡한(환상) 치환기를 함유하는 경우, 명명/표시 문구의 마지막에서 특정 치환기는, 특정 치환기의 화학 구조식을 기술할 하기 반응식중 하나에서의 동일한 명명/표시에 상응하는 표기법(괄호내)으로 표기될 것이다.
"Boc"란 용어는 C(O)O-t-부틸을, "Troc"란 용어는 C(O)CH2CCl3을, TES란 용어는 Si(Et)3을, Ph란 페닐을, Ac란 C(O)CH3을, 또한 Bz는 C(O)Ph를 나타낸다.
더 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유할 경우)을 제공한다:
상기 식에서,
X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시(바람직하게는 -OCH3), 할로(바람직하게는 -Cl), -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,
R1은 -CH3-C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; -2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,
R2는 H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오,트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬, -NHC(O)NHPh; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3, 프탈이미도, -NHC(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -NHC(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -NHC(S)NHC(CH3)3및 -NHC(O)NHC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되고,
R3은 -H, -NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며,
단 R2와 R3중 하나는 -H이지만 R2와 R3둘다 -H인 것은 아니고,
R4는 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고; R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(0)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 C1-C4알킬이며, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 합께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는N-(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고,
R5는 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니고,
R6은 R7이 α-R71:β-R72일 때 -H:-H이고, 이 때 R71과 R72중 하나는 -H이고, R71과 R72중 다른 하나는 -X7(여기에서, X7은 할로 또는 아지도(-N3)임)이며, R8은 -CH3이고,
R6은 R7이 α-H:β-R74일 때 -H:-H이고, 이 때 R74와 R8은 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고,
R6은 R7이 R75:R76일 때 R65:R66이고, 이 때 R65와 R66중 하나는 R75와 R76중 하나와 함께 이들이 결합된 탄소 원자간에 제 2 결합을 형성하고, R65와 R66중 다른 하나는 -H이고, R75와 R76중 다른 하나는 -H이며, R8은 -CH3이고,
R6은 R7이 α-R81:β-R82일 때 -H:-H이고, 이 때 R81과 R82중 하나는 -H이고, R81과 R82중 다른 하나는 -OH 또는 -H이며, R8은 -CH3이고,
R6은 R7이 α-R91:β-R92일 때 -H:-H이고, 이 때 R91과 R92중 하나는 -H이고, R91과 R92중 다른 하나는 -W이고, 이 때 W는 -OC(O)H, -O-C1-C6알킬, -O-C3-C6사이클로알킬, -O-(CH2)n페닐(이 때, n은 1 내지 6임), -O-C(O)C1-C10알킬, -O-C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)페닐; -O-C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)나프틸; -O-C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O페닐; -O-C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O나프틸; -O-C(O)O-C1-C10알킬, -O-C(O)NHC1-C10알킬, -O-C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH페닐; -O-C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH나프틸; -O-C(O)OCH2CHCl2, -O-C(O)OCH2CCl3, -Si(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨], -O-CH2-O-C1-C6알킬, -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기서, n은 1 내지 3임); 및 -O-CH2-O-CH2-CXqH3q(여기에서, q는 0 내지 3이고, X는 할로겐임)로 구성된 그룹에서 선택되며, R8은 -CH3이고,
R30은 -H, -OH또는 -OC(O)CH3이다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -H 또는 -COCH3인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)H,-NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸,-NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로 치환된 NHC(O)NHPh로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 태양은 X2가 -H인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 태양은, X2가 -H이고, R1이 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, Cl-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬, -NHC(O)NHPh; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3, 프탈이미도, -NHC(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -NHC(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -NHC(S)NHC(CH3)3및 -NHC(O)NHC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되고, R3이 -H, -NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만, R2와 R3이 모두 -H인 것은 아니고, R4가 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고, R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때, R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 -(CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 여기에서 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 -C1-C4알킬이며, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[여기에서, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[여기에서, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(여기에서, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고, R5는 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니고, R6은 R7이 α-R71:β-R72일 때 -H:-H이고, 이 때 R71과 R72중 하나는 -H이고, R71과 R72중 다른 하나는 -X7(여기에서, X7은 할로 또는 아지도(-N3)임)이며, R8은 -CH3이고; R6은 R7이 α-H:β-R74일 때 -H:-H이고, 이 때 R74및 R8은 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고; R6은 R7이 α-R75:β-R76일 때 R65:R66이고, 이 때 R65와 R66중 하나는 R75와 R76중 하나와 함께 이들이 결합된 탄소 원자간에 이중결합을 형성하고, R65와 R66중 다른 하나는 -H이고, R75와 R76중 다른 하나는 -H이며, R8은 -CH3이고; R6은 R7이 α-R81:β-R82일 때 -H:-H이고, 이 때 R81과 R82중 하나는 -H이고, R81과 R82중 다른 하나는 -OH 또는 -H이며, R8은 -CH3이고; R6은 R7이 α-R91:β-R92일 때 -H:-H이고, 이 때 R91과 R92중 하나는 -H이고, R91과 R92중 다른 하나는 -W이고, 이 때 W는 -OC(O)H, -O-C1-C6알킬, -O-C3-C6사이클로알킬, -O-(CH2)n페닐(이 때, n은 1 내지 6임), -O-C(O)C1-C10알킬, -O-C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)페닐; -O-C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시,할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)나프틸; -O-C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O페닐; -O-C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O나프틸; -O-C(O)O-C1-C10알킬, -O-C(O)NHC1-C10알킬, -O-C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH페닐; -O-C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH나프틸; -O-C(O)OCH2CHCl2, -O-C(O)OCH2CCl3, -Si(R16)3[여기에서, R16은 C1-C6알킬임], -O-CH2-O-C1-C6알킬, -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기서, n은 1 내지 3임); 및 -O-CH2-O-CH2-CXqH3-q(여기에서, q는 0 내지 3이고, X는 할로겐임)로 구성된 그룹에서 선택되며, R8은 -CH3이고; R30은 -H, OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(I)의 화합물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유할 경우)이다.
본 발명의 또 하나의 태양은, X2가 오르토, 메타 또는 파라-위치(바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 더 바람직하게는 메타 위치)이고, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시(바람직하게는 -OCH3), 할로(바람직하게는 -Cl), -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 태양은, X2가 오르토, 메타 또는 파라-위치(바람직하게는 메타 또는 파라 위치이고, 더 바람직하게는 메타 위치)이고, -N3, -CN, -OCH3및 -Cl로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명의 또 하나의 태양은, X2가 오르토, 메타 또는 파라-위치(바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 더 바람직하게는 메타 위치)이고, -N3, -CN, -OCH3및 -Cl로 구성된 그룹에서 선택되고, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 태양은, X2가 오르토, 메타 또는 파라-위치(바람직하게는 메타 또는 파라 위치, 더 바람직하게는 메타 위치)이고, -N3, -CN, -OCH3및 -Cl로 구성된 그룹에서 선택되고, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -H 또는 -COCH3인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 태양은, X2가 -H이고, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, X2가 -H이고, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -H 또는 -COCH3인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 태양은, X2가 -H이고, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 태양은, X2가 -H이고, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅱa), (Ⅲa), (IVa), (Va) 및 (VIa)의Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제공한다:
상기 식에서,
X7은 -F, -Br, -Cl, -I및 -N3으로 구성된 그룹에서 선택되고;
W, R1, R2, R3, R4, R5, R30및 X2는 상기 정의한 대로이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (IV), (V) 및 (VI)의Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제공한다:
상기 식에서,
X7은 -F, -Br, -Cl, -I 및 -N3으로 구성된 그룹에서 선택되고,
W, R1, R2, R3, R4, R5및 R30은 상기 정의한 대로이다.
본 발명의 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, R3이 -H,-NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만, R2및 R3둘다 -H인 것은 아니고, R4가 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고, R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3또는 -SR'3, -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 C1-C4알킬이며, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고, R5가 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4가 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니며; R30이 -H, -OH 또는 -O-C(O)CH3인 화학식(Ⅱ)(또는 Ⅱa)의 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유할 경우)이다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이고, R30이 -C(O)CH3인 화학식(Ⅱ)(또는 Ⅱa)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3, R5및 R30이 -OH인 화학식 Ⅱ(또는 Ⅱa)의 화합물이다. 본 발명의 또 하나의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R30이 -OC(O)CH3인 화학식 Ⅱ(또는 Ⅱa)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이고, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인화학식(I)의 화합물이다.
화학식(Ⅱ)의 추가의 바람직한 화합물로는 다음과 같은 것이 있다;
- 화학식(Ⅱ)에 따른 화합물, 즉 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
- 화학식(Ⅱ)에 따른 화합물, 즉 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
- 화학식(Ⅱ)에 따른 화합물, 즉 10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
- 화학식(Ⅱ)에 따른 화합물,즉 N-데벤조일-n-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(Ⅱ)(또는 Ⅱa)의 화합물이다.
본 발명의 다른 태양은, X7이 -F, -Br, -Cl, -I 및 -N3으로 구성된 그룹에서 선택되고, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)C1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, R3이 -H, -NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만, R2및 R3은 둘다 -H가 아니고, R4가 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고, R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는-H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 C1-C4알킬이며, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6및 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고, R5가 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니며; R30이 -H, -OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)의 7-할로-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우)이다.
화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)의 화합물은 7-할로 치환의 7-α 및 7-β 배위를 둘다 포함한다. 할로란 -F, -Br, -Cl, -I 또는 N3을 가리킨다.
화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)의 화합물에서, X7은 바람직하게는 -F이고, R3및 R5는 바람직하게는 -H이고, R1은 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)의 화합물이다.
화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)의 추가의 바람직한 태양으로는 다음과 같은 것이 있다:
- R4가 -H이고 R5가 -OH인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- R4가 -H가 아니고 R5가 -H인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- R3이 -H이고 R1이 Ph 또는 치환된 페닐인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- X7이 -F인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- X7이 -α-F인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- X7이 -F이고, R4가 -H가 아니고, R5가 -H인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- X7이 -F이고, R3이 -H이고, R1이 Ph 또는 치환된 페닐인 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물;
- 7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 및 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔로 구성된 그룹에서 선택된 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물; 및
- 화학식(Ⅲ)(또는 Ⅲa)에 따른 화합물, 즉 N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔.
화학식(Ⅲ)의 추가의 바람직한 태양은 7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔, 7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔, 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)-옥시}카보닐]-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 및 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)-옥시}카보닐]-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬, NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C-(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)O-C1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; R3, R4, R5및 R30이 상기 정의한 대로인 화학식(Ⅳ)(또는 Ⅳa)의Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체이다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 -OC(O)CH3인 화학식(IV)(또는 IVa)의Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 -OH인 화학식(IV)(또는 IVa)의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(IV)(또는 IVa)의 화합물이다.
화학식(IV)의 바람직한 태양으로는 다음과 같은 것이 있다:
- 화학식(IV)에 따른 화합물, 즉 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
- 화학식(IV)에 따른 화합물, 즉 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
- 화학식(IV)에 따른 화합물, 즉 10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
- 화학식(IV)에 따른 화합물, 즉 N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔인 화합물.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 -C(O)CH3인 화학식(V)(또는 Va)의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3, R5및 R30이 -H인 화학식(V)(또는 Va)의 화합물이다. 본 발명의 또 하나의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 -C(O)CH3인 화학식(Ⅱ)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)O-C1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, R3, R4, R5및 R30이 상기 정의한 대로인 화학식(V)(또는 Va)의 이소-탁솔 유사체이다.
화학식(V)(또는 Va)의 화합물은 7-하이드록시 치환의 7-α 및 7-β 배위를 둘다 포함한다.
본 발명의 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐, -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, R3이 -H,-NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만, R2및 R3은 둘다 -H가 아니고, R4가 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고; R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3,-OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 C1-C4알킬이며, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3,(HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고, R5가 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니며; R30이 -H, -OH 또는 -OC(O)CH3인 화학식(VI)(또는 VIa)의 7-데옥시-7-W-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우)이다.
본 발명의 다른 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, W가 프로피오닐; O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트; O-(2-클로로에틸)카보네이트; O-메틸; O-프로필; O-알킬; O-메톡시메틸; O-에톡시메틸; O-메톡시에톡시메틸; O-벤질옥시메틸; O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸; 및 O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸로 구성된 그룹에서 선택되며, R3, R4, R5및 R30이 상기 정의한 대로인 화학식(VI)(또는 VIa)의 7-데옥시-7-W-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 태양은, R1이 -CH3, -C6H5; 및 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고, R2가 -H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; 및 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되고, W가 O-에톡시메틸; O-메톡시에톡시메틸; O-벤질옥시메틸; O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸; 및 O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸로 구성된 그룹에서 선택되며, R3, R4, R5및 R30이 상기 정의한 대로인 화학식(VI)의 7-데옥시-7-W-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체이다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)C6H5이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 C(O)CH3인 화학식(VI)의 화합물이다. 본발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3, R5및 R30이 -H인 화학식(VI)의 화합물이다. 본 발명의 또 하나의 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R3및 R5가 -H이며, R30이 -OC(O)CH3인 화학식(VI)의 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 태양은, R1이 바람직하게는 페닐; 또는 할로로 치환된 페닐이고, R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고,R3및 R5가 -H이고, R4가 -OH이며, R30이 -OH 또는 -OCOCH3인 화학식(VI)의 화합물이다.
화학식(VI)의 화합물에서, W는 바람직하게는 프로피오닐; O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트; O-(2-클로로에틸)카보네이트; O-메틸; O-프로필; O-알릴; O-메톡시메틸; O-에톡시메틸; O-메톡시에톡시메틸; O-벤질옥시메틸; O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸; 및 O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸로 구성된 그룹에서 선택되고, 더 바람직하게는 O-메톡시메틸; O-에톡시메틸; O-메톡시에톡시메틸; O-벤질옥시메틸; O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸; 및 O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸이다.
-NHC(O)C1-C10알킬의 예로는 -NHC(O)-n-펜틸 및 -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3이 있다.
C1-C6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸 및 2-메틸-펜틸을 비롯한, 직쇄 및 분지쇄 알킬이 있다.
C1-C3알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이들의 이성질체 형태이다.
할로란 -F, -Br, -Cl 또는 I, 또는 N3을 나타낸다.
본 발명의 화학식(Ⅱ) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다;
2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-아다만토일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-페닐아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우).
본 발명의 화학식(Ⅲ) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-피발로일-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-n-헥실아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우).
본 발명의 화학식(IV) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2'-{[(2,2,2-트리클로로에틸)옥시]카보닐}-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데스벤조일-N-벤질옥시카보닐-2'-{[(2,2,2-트리클로로에틸)옥시]카보닐}-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데스벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우).
본 발명의 화학식(V) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-Δ 12,13-이소-탁솔;
Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-숙시닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
Δ 12,13-이소-탁소테어;
10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-피발로일-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-n-헥실아미노카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-프탈이미도-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-Δ 12,13-이소-탁솔; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 경우).
본 발명의 추가의 바람직한 태양으로는 다음과 같은 것이 있다:
7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데-(t-부틸옥시카보닐)-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데-(t-부틸옥시카보닐)-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
N-데-(t-부틸옥시카보닐)-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어.
본 발명의화학식(Ⅱa) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔.
본 발명의화학식(Ⅲa) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁테어; 및
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어.
본 발명의화학식(IVa) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-7-데옥시-2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔.
본 발명의화학식(Va) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다:
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(m-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-시아노벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-메톡시벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2-데벤조일-2-(p-클로로벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔;
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-10-아세틸-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
2-데벤조일-2-(p-아지도벤조일)-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 12,13-이소-탁솔.
본 발명은 또한 화학식(3)의 하이드록시-아민을, (1) 전자가 풍부한 화학식(4A)의 벤즈알데하이드 또는 (2) 전자가 풍부한 하기 화학식(4)의 아세탈과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식(5)의 옥사졸리딘을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R3은 상기 정의한 대로이고,
R2는 -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -NHC(O)C4-C6알킬), -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 NHC(O)NHPh; -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -NHC(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -NHC(S)NHC(CH3)3, -NHC(O)NHCC(CH3)3및 -NHC(O)NHPh로 구성된 그룹에서 선택되며,
R9는 C1-C6알킬중에서 선택되고,
R11은 -(OC1-C2알킬)n(여기에서, n은 1 내지 3임)로 치환된 페닐이고,
R12는 -C(O)H, -C(O)C1-C10알킬(바람직하게는 -C(O)C4-C6알킬), -C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -C(O)페닐; -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2페닐, -SO2-4-메틸페닐, -C(O)(CH2)3COOH, -C(O)-4-(SO3H)페닐, -C(O)-1-아다만틸, -C(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -C(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OC1-C10알킬, -C(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)NHPh; -C(O)C3-C8사이클로알킬, -C(O)C(CH2CH3)2CH3, -C(O)C(CH3)2CH2Cl, -C(O)C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -C(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -C(S)NHC(CH3)3, -C(O)NHCC(CH3)3및 -C(O)NHPh로 구성된 그룹에서 선택되고,
n은 1 내지 3이다.
이외에, 본 발명은 탈수제의 존재하에 하기 화학식(7)의 옥사졸리딘 유리산을 하기 화학식(8)의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식(Ia)의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은 C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고;
X2, R1, R11및 R12는 상기 정의한 대로이다.
본 발명은 또한 탈수제의 존재하에 화학식(7)의 옥사졸리딘 유리산을 하기 화학식(8')의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식(Ib)의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은 C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고;
X2, R1, R11및 R12는 상기 정의한 대로이다.
본 발명의 또 하나의 태양은 화학식(8)의 신규 화합물이다.
상기 식에서,
R34는 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴-O-, (n-부틸)3실릴-O-, 2-(2-메틸에틸)디에틸실릴-O-, 사이클로헥실디메틸실릴-O-, 및 사이클로헵틸디메틸실릴-O-로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 또 하나의 태양은 화학식(8')의 신규 화합물이다:
상기 식에서,
R34는 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴-O-, (n-부틸)3실릴-O-, 2-(2-메틸에틸)디에틸실릴-O-, 사이클로헥실디메틸실릴-O-, 및 사이클로헵틸디메틸실릴-O-로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 화합물들은 하기 반응식 1 내지 7 및 46에 도시된 방법(들)에 의해 제조한다. 일반적으로 본 발명의 화합물들은 반응식 1 및 2의 화합물(ⅲ) 또는 반응식 7의 화합물(xvⅱ)과 같은 유리 13-하이드록실로 보호된 박카틴 유사체를 산화시켜 13-케토-박카틴(v 또는 xvⅲ)을 제공함으로써 제조한다. 그 다음, 각각의 에논을 활성 아연에 의해 환원시키거나, 또는 전기분해적 환원반응 또는 다른 금속(예: 나트륨 또는 알루미늄 아말감, 크롬(Ⅱ) 염) 환원반응 또는 보정 환원 전위를 갖는 다른 환원반응에 의해 환원시킨다. 생성되는 반응식 3의 에놀(vi) 및 반응식 7의 에놀(xix)을 몇가지 방법에 의해 보호된 측쇄 선구물질에 커플링시킨다. 가장 유리하게는, 에놀(vi 또는 xix)의 커플링 반응은 PCT/US93/11827 호(사건번호제 4809.P CP 호)에 기술된 방법(페이지 24, 라인 14 및 제조예 제 8, 11, 13, 16, 22, 28 및 60 참조)에 의해 수행할 수 있다.
따라서, 탈수제(예: 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 다른 카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 2,2-디피리딜 카보네이트, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물 또는 에스테르 제조 분야에 공지된 다른 탈수제)의 존재하에 에놀(vi 또는 xix)을 보호된 이소세리닐 카복실산(ⅶ)과 축합시켜 보호된 탁솔 유사체(ⅷ 또는 xi)를 수득한다. 에놀(vi 또는 xix)은 또한 문헌들[킹스톤의 문헌(Pharmac. Ther., 1991,52, 1-34); 코메르쏭(Commeron, A.), 베자르(Bzard, D.), 베르나르(Bernard, F.), 부르자(Bourzat, J. D.)의 문헌(Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5185); 죠르그(Georg, G. I.), 세루발라쓰(Cheruvallath, Z. S.), 하임즈(Himes, R. H.); 메질라노(Mejillano, M. R.)의 문헌(BioMed.Chem.Lett., 1992, 2, 295); 킹스톤, 몰리네로(Molinero, A. A.), 리몰디(Rimoldi, J. M.)의 문헌(Prog. Chem. Org. Nat. Prod., 1993,61, pp 1-206)]에 기술된 방법으로 측쇄 선구 물질과 축합시킬 수 있다. 그다음, 생성되는 보호된 탁솔 유사체(ⅷ 또는 xi)를 탈보호시켜 (ⅸ) 및 (xⅱ)와 같은 탁솔 유사체를 얻을 수도 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 반웅식 1, 2 및 3에 도시된 대로 제조할 수 있다. 따라서, 10-데아세틸 박카틴 Ⅲ[(i), 쇼비어(Chauviere, G.); 구에나르드(Guenard, D.); 피콧(Picot, F.); 세니일(Senihl,V.), 포티에르(Potier, P.)의 문헌(C. R. Acad. Sc. Paris, Serie Ⅱ, 1981,93, 501)을 참조]을 7-위치에서, 예컨대 카보네이트, 에스테르 또는 실릴 보호기로 선택적으로 보호시켜 보호된박카틴(ⅱ)을 수득할 수 있다. 그 다음, 7-보호된 박가틴(ⅱ)을 10-위치에서 카보네이트 또는 에스테르 기로 보호시켜 (ⅲ)을 수득할 수 있다. 10-보호기가 아세테이트라면 화합물(ⅲ)은 박카틴 Ⅲ의 7-보호된 유도체이다 상기 10-아세틸 유도체는 반응식 2에 도시된 대로 입수할 수 있다. 따라서, 10-보호된 박카틴(특히, 10-보호기가 아세틸인 것)은 박카틴 Ⅲ(ⅳ)이다. 반응식 1 중 (ⅱ)의 보호반응과 동일한 방식으로 (ⅳ)를 보호시켜, 특히 R10이 아세테이트인 화합물(ⅲ)을 수득한다. 화합물(ⅲ)의 13-하이드록실 기를 산화시켜 케톤(v)을 수득할 수 있다. 산화반응은 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 톨루엔 또는 알칸(예: 헥산, 펜탄 또는 헵탄)과 같은 비양성자성 용매중에서 이산화망간으로 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 60℃에서, 가장 용이하게 실온에서 실행할 수 있다. 산화반응은 피리딘내 삼산화크롬, 피리디늄 디크롬에이트, 피리디늄 클로로크롬에이트, 칼륨 퍼망간네이트, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난, 또는 당해 분야에 공지된 다른 산화제와 같은 산화제로 수행할 수 있다. 반응식 3에 도시된 대로, 케톤(v)을 에놀(vi)로 환원시킬 수 있다. 이 환원반응은 1N 염산, 물, 에탄올 및 에테르로 연속 세척하여 활성화시킨 아연 금속으로 쉽게 수행할 수 있다. 환원반응은 25℃의 아세트산중에서 수행하고, 2 내지 4시간이면 끝난다. 반응은 0℃에서 24 내지 48 시간 동안 또는 70℃ 이하에서 10 내지 20 분 동안 실행할 수 있다. 반응은 수성 아세트산, 염화암모늄 함유 메탄올중에서, 또는 아세트산, 포름산 또는 다른 카복실산 함유 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 또는 수성 산(예: 염산, 나트륨 비설페이트 또는 인산)과 같은 수-혼화성 용매중에서 실행할 수도 있다. 환원반응은 또한 탄소 또는 백금 전극 및 환원반응을 수행하기에 매우 충분하게 정해진 전기분해 전위를 갖는 메탄올, 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 전기분해적으로 수행할 수 있다. 환원반응은 또한 나트륨 또는 알루미늄 아말감, 또는 크롬(Ⅱ) 염과 같은 다른 금속으로 수행할 수 있다. 에놀(vi)은 용매(예: 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등)중에서 디사이클로헥실카보디이미드 또는 다른 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸, 2,2-디피리딜 카보네이트, 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물과 같은 탈수제 또는 에스테르 제조 분야에 공지된 다른 탈수제, 및 촉매(예: 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리-n-부틸 포스핀)의 존재하에 옥사졸리딘카복실산(ⅶ)과 쉽게 커플링시켜 보호된 에놀 에스테르(ⅷ)를 수득한다. 7-위치의 R14보호기가 R10과 상이한 선택성을 가지고 약산 또는 가수소분해에 의해 제거가능하다면, 보호된 에놀 에스테르(ⅷ)는 탈보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(ix)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R14가 실릴 기(예: 트리메틸 또는 트리에틸 실릴)이고 R10이 아세테이트인 경우; 보호된 에놀 에스테르(ⅷ)를 약산(예: 80% 아세트산-물)으로 10℃ 내지 60℃에서 4 내지 110시간 동안 처리하여Δ 12,13-이소탁솔 유사체(ix)를 수득한다. 또 다르게는, 탈보호반응은 메탄올 또는 에탄올내 0.1N 염산과 같은 약산으로, 또는 알콜 및 혼합 알콜계-수성 용매내 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 다른 산으로 수행할 수 있다. 보호기 R14(예: 벤질옥시메틸 에테르)가 가수소분해에 의해 제거가능하다면, 보호된 에놀 에스테르(ⅷ)의 탈보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(ix)로의 전환반응은 가수소분해반응 촉매(예: 팔라듐 금속, 탄소상 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈 등)의 존재하에 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매중에서 가수소분해시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물에는 반응식 4 내지 7에 도시된 대로 6,7-, 7- 및 7,8-위치에서 개질된Δ 12,13-이소-탁솔 유사체가 수득된다. 따라서, 구조식 (ⅷ)의 R14의 선택적 탈보호에 의해 7-하이드록시 화합물(x)을 수득한다. 화합물(ⅷ)의 R14가, 예컨대 트리클로로에틸 카보네이트이고, R30이 에스테르 또는 에테르인 경우, 약산 매질(예: 아세트산-물, 메탄올, 에탄올, 또는 염산 또는 염화암모늄으로 산성화된 다른 알콜계 용매) 중에서 아연으로 환원시켜 7-하이드록시 화합물(x)을 수득한다. 화합물(ⅷ)의 R14가, 예컨대 트리메틸 또는 트리에틸 실릴과 같은 실릴 에테르이고 R10이 에스테르 또는 에테르 또는 카보네이트인 경우, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 알콜계 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)와 같은 용매중에서 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 또는 피리딘-하이드로플루오라이드 또는 트리에틸 암모늄 하이드로플루오라이드로 처리하여 7-하이드록시 화합물(x)을 수득한다.
R6과 R7이 함께 이중결합을 이루고 R8이 메틸인 화합물(xi)인 보호된 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소탁솔 유사체는 가장 유리하게는 화합물(x)의 7-하이드록실 기를 트리플레이트로 전환시킨 다음 소거함으로써 화합물(x)로부터 제조한다. 따라서, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 다른 적합한 비양성자성 용매중에서, 피리딘, 2-메틸 피리딘, 2,6-디메틸 피리딘 또는 2,4,6-트리메틸 피리딘과 같은 염기 또는 다른 적합한 염기의 존재하에 -20℃ 내지 60℃에서 10분 내지 10시간 동안 7-하이드록시 화합물(x)을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 알콜(x)의 트리플루오로메탄설포네이트를 수득한다. 상기 트리플루오로메탄설포네이트를, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 다른 적합한 비양성자성 용매중에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 또는 다른 강한 아민 염기로 0℃ 내지 90℃에서 10분 내지 10시간 동안 처리함으로써 구조식(xi)의Δ 6,7-화합물을 수득한다. 화합물(x)의 트리플루오로메탄설포네이트의 소거반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 t-부틸 알콜 등과 같은 적합한 용매중에서 -80℃ 내지 90℃에서 10분 내지 5시간 동안 리튬, 칼륨 또는 나트륨 헥사메틸 디실라잔, 리튬 디에틸 또는 디-이소프로필 아미드, 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 강한 염기, 또는 다른 강한 염기로 수행할 수 있다.
R6이 수소이고 R7과 R8이 함께 7β-8β-메타노를 이루는 화합물(xi)인 보호된 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소탁솔 유사체도 또한 알콜(x)의 트리플루오로메탄설포네이트로부터 제조할 수 있다. 따라서, 수성 테트라하이드로푸란, 수성 디옥산, 수성 메탄올 또는 수성 에탄올, 또는 다른 물과 수-혼화성 용매 혼합물중에서 0℃ 내지 90℃에서 20분 내지 48시간 동안 화합물(x)의 트리플루오로메탄설포네이트를 나트륨 아지드, 염화나트륨, 황산나트륨, 칼륨 아지드, 염화칼륨, 황산칼륨 또는 다른 염으로 처리한다. 또 다르게는, 트리플레이트(x)는 크로마토그래피상에서 저속으로 용리시키거나, 또는 실온에서 1시간 내지 200시간 동안 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, DMF, DMA와 같은 용매 또는 다른 용매중에서 회분식 방법으로 10내지 500중량배 과량의 실리카겔로 처리할 수 있다. R6이 수소이고 R7이 불소이고 R8이 메틸인 화합물(xi)인 보호된 7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소탁솔 유사체는, 가장 유리하게는 알콜(x)을 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST), 디메틸아미노황 트리플루오라이드(메틸DAST), 비스(디메틸아미노)황 디플루오라이드, 비스(디에틸아미노)황 디플루오라이드 또는 (디에틸아미노)(디메틸아미노)황 디플루오라이드와 같은 시약과 반응시킴으로써 제조한다. 상기 전환에 바람직한 방법은 DAST 또는 메틸DAST에 의한 것이다. DAST 또는 메틸DAST와의 반응은 염화메틸렌(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3), 플루오로트리클로로메탄(프레온(Freon) 11?), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(글림), 2-메톡시에틸 에테르(디글림), 피리딘, 탄화수소(예: 펜탄, 헥산 또는 이소옥탄), 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 비양성자성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 반응은 -100℃ 내지 100℃ 이상에서 수행할 수 있다.일반적으로, 반응은 저온(예컨대, -78℃)의 조건에서 시작한 다음, 더 높은 온도(예컨대, 25℃)로 진행시킨다. 반응을 물로 급냉시키고, 조생성물을 표준의 추출방법으로 단리하고, 표준의 크로마토그래피 방법 및/또는 결정화 방법에 의해 정제한다.
R6과 R7이 함께 이중결합을 이루고 R8이 메틸인 화합물(xi)인 보호된 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소탁솔 유사체는 또한 상기한 대로 알콜(x)을 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST), 디메틸아미노황 트리플루오라이드(메틸DAST), 비스(디메틸아미노)황 디플루오라이드, 비스(디에틸아미노)황 디플루오라이드 또는 (디에틸아미노)(디메틸아미노)황 디플루오라이드와 같은 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R6이 수소이고 R7과 R8이 함께 7β,8β-메타노를 이루는 화합물(xi)인 보호된 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소탁솔 유사체는 또한 상기한 대로 알콜(x)을 디에틸 아미노황 트리플루오라이드(DAST), 디메틸아미노황 트리플루오라이드(메틸DAST), 비스(디메틸아미노)황 디플루오라이드, 비스(디에틸아미노)황 디플루오라이드 또는 (디에틸아미노)(디메틸아미노)황 디플루오라이드와 같은 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 4의 보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xi)는 탈보호에 의해Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅱ)로 전환시킬 수 있다. 따라서, 수성 또는 알콜계 용매중에서 옥사졸리딘(xi)을 약산과 반응시킴으로써 13-이소세리닐-Δ 12,13-박카틴 Ⅲ(Δ 12,13-이소탁솔 유사체)(xⅱ)을 제공한다. 더 구체적으로는, 옥사졸리딘(xi)을 80% 아세트산-물과 같은 약산으로 10℃ 내지 60℃에서 4 내지 110시간 동안 처리함으로써Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅱ)를 수득한다. 또 다르게는, 탈보호는 메탄올 또는 에탄올내 0.1N 염산과 같은 약산으로, 또는 알콜계 용매 또는 혼합 알콜계-수성 용매내 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 다른 산으로 수행할 수 있다. 구조식(xi)의 옥사졸리딘도 또한 가수소분해반응에 의해 제거가능하다. 따라서, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매중에서 가수소분해 촉매(예: 팔라듐 금속, 탄소상 팔라듐 또는 라니 니켈 등)의 존재하에 옥사졸리딘(xi)을 가수소분해함으로써Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅱ)를 수득한다.
R14가 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 에스테르 또는 실릴 에테르인 반응식 5의Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅲ)는 옥사졸리딘(ⅷ)을 선택적으로 절단시킴으로써 제조할 수 있다. 따라서, 상기한 대로 수성 또는 알콜계 용매중에서 옥사졸리딘(ⅷ)을 약산과 반응시킴으로써 13-이소세리닐-Δ 12,13-박카틴 Ⅲ(Δ 12,13-이소탁솔 유사체)(xⅲ)을 수득한다. 더 구체적으로는, 옥사졸리딘(ⅷ)을 80% 아세트산-물과 같은 약산으로 10℃ 내지 60℃에서 4 내지 110시간 동안 처리함으로써Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅲ)를 제공한다. 또 다르게는, 탈보호는 메탄올 또는 에탄올내 0.1N 염산과 같은 약산으로, 또는 알콜계 용매 또는 혼합 알콜계-수성 용매내 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 다른 산으로 수행할 수 있다. 구조식(ⅷ)의 옥사졸리딘도 또한 가수소분해반응에 의해 제거가능하다. 따라서, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매중에서 가수소분해 촉매(예: 팔라듐 금속, 탄소상 팔라듐 또는 라니 니켈 등)의 존재하에 옥사졸리딘(ⅷ)을 가수소분해함으로써Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅲ)를 수득한다.
R17을 에스테르,카보네이트, 카바메이트 또는 에테르로서 갖는 반응식 6의Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xv)는 옥사졸리디닐 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 7-치환된 옥사졸리딘(xiv)으로 전환시킨 후 옥사졸리딘 고리를 절단시킴으로써 제조할 수 있다. 옥사졸리디닐 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 아실 할라이드, 아실 무수물 또는 카복실산, 및 당해 분야에 공지된 탈수제로 에스테르화시킴으로써 7-에스테르로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 옥사졸리디닐 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 당해 분야에 공지된 알콕시 클로로포름에이트 또는 알콕시 카보네이트 무수물과 반응시킴으로써 7-카보네이트로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 또한 옥사졸리디닐 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 p-니트로페닐클로로포름에이트와 반응시킨 후 당해 분야에 공지된 대로 중간생성물 클로로포름에이트 또는 p-니트로페닐카보네이트를 알콜과 반응시킴으로써 7-카보네이트로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 옥사졸리디닐 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 당해 분야에 공지된 대로 알킬 또는 아릴 이소시아네이트와 반응시킴으로써 7-카바네이트로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 또한 당해 분야에 공지된 대로 아민과 상기 제조한 카보네이트를 반응시킴으로써 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)로부터 7-카바메이트로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 또한 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 p-니트로페닐 클로로포름에이트와 반응시키고, 중간생성물 클로로포름에이트 또는 p-니트로페닐 카보네이트를 당해 분야에 공지된 대로 아민과 반응시킴으로써 7-카바메이트로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 당해 분야에 공지된 대로 클로로메틸 알킬 또는 클로로메틸아릴 에테르와 반응시킴으로써 7-알콕시메틸 또는 아릴옥시메틸 에테르로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시 에탄과 같은 용매 또는 다른 용매증에서 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 벤질 클로라이드, 알릴 클로라이드 또는 브로마이드 등)의 존재하에 -78℃ 내지 60℃에서 10분 내지 48시간 동안 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 리튬 디에틸 또는 디이소프로필 아미드, 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔과 같은 염기 또는 다른 강한 염기와 반응시킴으로써 7-알콕시 또는 아릴옥시메틸 에테르로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다. 또한 7-하이드록시-Δ 12,13-이소탁솔(x)을 -20℃ 내지 150℃의 비양성자성 용매(예: THF, 디옥산 또는 DMF)중에서 전이금속 촉매(예: 로듐, 루테늄 또는 팔라듐)의 존재하에 디아조 알칸 또는 아릴 디아조 화합물과 반응시킴으로써 7-알킬 또는 아릴 에테르로서 옥사졸리딘(xiv)을 제조할 수 있다.
옥사졸리딘(ⅷ)을 반응식 5의Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅲ)로 전환시키는 경우에 기술한 탈보호 방법에 의해, 상기 제조한 반응식 6의 7-에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 에테르로서의 7-치환된 옥사졸리딘(xiv)을Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xv)로 탈보호시킬 수 있다.
반응식 7의 박카틴 Ⅲ 유사체(xvi)를, R6과 R7이 함께 이중결합을 이루고 R8이 메틸이거나, 또는 R6이 수소이고 R7과 R8이 함께 7β,8β-메타노를 이루거나, 또는 R6이 수소이고, R7이 플루오로이고 R8이 메틸인 구조식(xvⅱ)의 박카틴 Ⅲ 유사체로 전환시키고, 반응식 4에서 7-하이드록시 화합물(x)을 각각의 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 13,14-이소탁솔 유사체, 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소탁솔 유사체 또는 7-데옥시-플루오로-Δ 12,13-이소탁소 유사체(xi)로 전환시키는 경우에 기술 및 도시한 대로 제조할 수 있다. 13-하이드록시 박카틴 유사체(xvii)는 반웅식 2에서 13-하이드록시 박카틴 유사체(ⅲ)를 13-케토-박카틴 유사체(v)로 산화시키는 경우에 기술 및 도시한 것과 동일한 방식으로 13-케토 박카틴 유사체(xⅷ)로산화시킬 수 있다. 13-케토 박카틴 유사체(xⅷ)는 반응식 3에서 13-케토 박카틴 유사체(v)를Δ 12,13-이소박카틴 유사체(vi)로 환원시키는 경우에 기술 및 도시한 대로Δ 12,13-이소박카틴 유사체(xix)로 환원시킬 수 있다.Δ 12,13-이소박카틴 유사체(xix)는 반응식 3에서Δ 12,13-이소박카틴 유사체(vi)를 보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(ⅷ)로 전환시키는 경우에 기술 및 도시한 대로 보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xi)로 전환시킬 수 있다. 반응식 7의 보호된Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xi)는 반응식 4에 기술 및 도시한 대로Δ 12,13-이소탁솔 유사체(xⅱ)로 전환시킬 수 있다.
X2가 -H가 아닌 화학식(I)의 화합물은 본원에 참조로 인용된 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4097-98; Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Vol. 4, No. 3, 479-82, 1994; 및 Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8931]에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또 다르게는, 본 발명은, 탈수제의 존재하에 하기 화학식(7')의 옥사졸린 유리산을 하기 화학식(8)의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식(I'a)의 제조방법을 제공한다:
상기 식에서,
R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고,
X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, -트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,
R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,
R'11은 -C1-C10알킬, -페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 1-아다만틸, -3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐 및 CH2C(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 양상은, 탈수제의 존재하에 화학식(7')의 옥사졸린 유리산을 하기 화학식(8')의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식(I'b)의 제조 방법이다:
상기 식에서,
R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고,
X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, -트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,
R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,
R'11은 -C1-C10알킬, -페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 1-아다만틸, -3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐 및 -CH2C(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택된다.
옥사졸린산을 실릴 보호된 박카틴 Ⅲ에 커플링시킨 다음 탈보호시키는 일반적인 과정을 제공한다.
A부:톨루엔에 슬러리화시킨 옥사졸린산을 탈수제(예: 카보디이미드) 0.5 내지 1당량으로 처리하고 반응시킨다. 그 다음, 생성된 용액을 촉진량의 디메틸아미노피리딘 또는 유사 촉매 및 보호된 박카틴 Ⅲ으로 처리한다. TLC로 반응의 완료를 확인한다. 슬러리를 여과하여 우레아를 제거하고, 중탄산나트륨 수용액에 부어 넣고, 메틸 t-부틸 에테르로 추출한다. 크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여 커플링된 에스테르를 수득한다.
B부:상기에서 얻은 에스테르를 메탄올과 혼합하고 HCl로 처리한다. TLC로 반응의 완료가 확인될 때까지 용액을 환류시킨다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 급냉시키고 실온에서 교반시켜 O가 N 아실 이동되도록 한다. 에틸 아세테이트로 단리하고 크로마토그래피하면 탁솔이 수득된다.
10-DAB(79)의 실릴화 : 10-DAB(79)와 피리딘을 피리딘 3㎖ 대 10-DAB 1g의 비로 혼합하고, 실온에서 실릴 클로라이드 5당량으로 처리한다. HPLC로 반응의 완료가 확인될 때까지 용액을 실온에서 교반시킨다. 반응이 완료하면, 용액을 물에 부어 넣고 생성물을 적합한 용매, 통상적으로는 에틸 아세테이트 또는 메틸 t-부틸 에테르로 단리한다. 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 실릴 유도체(80)를 수득한다.
실시예 113-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)의 제조
7-TES-박카틴 Ⅲ(1)[데니스(Denis, J. N.), 그린(Greene, A. E.)의 문헌(J. Am. Chem. Soc.1988,110, 5917)] 5g(7.13밀리몰) 분량을 염화메틸렌 75㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 이산화망간 5g(57.5밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 19시간 동안 자기 교반기로 교반시키고, TLC에 의해 출발물질이 남아 있지 않음을 확인한다. 그 다음, 반응물을 셀라이트에 여과시키고, 그 여백을 진공하에 농축시켜, 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ을 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): SM Rf=0.24; 생성물 Rf=0.50(1:2 에틸 아세테이트-헥산중에서).
실시예 1a13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)의 제조
CH2Cl2(80㎖)내 활성 산화망간(IV)(14.7g, 알드리히)의 슬러리를, 5분에 걸쳐 적하 깔대기로부터 첨가되는 7-TES-박카틴(7.14g)의 용액으로 처리한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. TLC(30% 아세톤/헥산 및 50% EtOAc/헥산)에 의해 반응의 완료를 확인한다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, CH2Cl2로 추가로 세정한다. 여액을 합하여 증발 건조시키고 고진공을 적용시켜, 백색 고체로서 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(6.81g, 수율 96%)을 수득한다. TLC: 실리카겔; 50% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf=0.41, 케톤 2 Rf=0.59.
실시예 27-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(3)의 제조
아연 가루(2.82g, 43.1밀리원자)를 묽은 HCl, 물(6×), 메탄올(6×) 및 에테르(3×)로 연속세척하고, 매회 액체는 따라버린다. 아연을 진공하에 건조시킨다. 아세트산(4㎖)내 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2, 0.498g, 0.71밀리몰)의 용액을 활성 아연으로 처리한다. 반응물을 실온에서 질소하에 4시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과시킨다. 여액을 증발시킨 후 톨루엔으로 희석시키고 재증발시켜 7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ을 수득한다.
C37H52O11Si1에 대한 원소분석; 계산치: C 63.41%, H 7.48%. 실측치: C 63.31%, H 7.45%.
IR(뉴졸): 981, 1112, 1241, 1281, 1375, 1454, 1687, 1716, 1725, 1741, 3402, 3508cm-1.
실시예 2a7-트리에틸실릴-12,13-이소박카틴 Ⅲ(3)의 제조
탈기된 HOAc(80㎖, 아르곤)내 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)(7.90g, 11.3밀리몰)의 용액을 풍력 교반기가 설치된 250㎖들이 3구 환저 플라스크에 넣는다. 용액을 질소로 퍼징시킨 다음, 무수 분말로서 활성 아연 가루(82g)를 한 분량으로 첨가한다. 반응물을 세게 교반시킨다. TLC(50% EtOAc/헥산)로 확인한 결과, 출발물질은 2시간 후에 다 소비된다. 반응물을 EtOAc(아르곤으로 탈기시킨)로 희석하여 후처리한다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 셀라이트로 여과시킨다. 플라스크와 필터 케이크(filter cake)를 탈기시킨 EtOAc로 적절히 세정한다. 여액을 합하여 감압하에 증발시킨다. 탈기시킨 톨루엔을 잔사에 첨가하고 재증발시킨다. HOAc가 사라질 때까지 반복하여 톨루엔을 첨가 및 증발시킨다(2회 이상). 증발기의 진공을 완화시키고 매회 질소를 대체시킨다. 백색 고체를 수득하고, 이를 고진공(0.02토르)하에 밤새 두어, 7-트리에틸실릴-12,13-이소박카틴 Ⅲ 7.57g(96%)을 수득한다.
실시예 37-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5)의 제조
(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산(4a,b)을 다음과 같이 측쇄로부터 제조한다. (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(1.5밀리몰)을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 이 용액을 5% 수성 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 카복실산을 염화메틸렌(2㎖), 4-디메틸아미노피리딘(48mg), 톨루엔(5㎖) 및 염화메틸렌(8㎖)내 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3, 0.492g, 0.702밀리몰)의 용액, 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.316g, 1.53밀리몰)로 처리한다. 용액을 불활성 대기하에 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중황산나트륨 및 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 층들을 여과시키고, 분리하고, 유기 층을 건조 및 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중에서 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다. 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a,b)를 수득한다.
(5a) 및 (5b)의 분리
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3, 0.5g, 0.71밀리몰)으로 상기와 같이 반응을 수행하고, 수성 추출 후 수득한 조생성물을 (20-80)아세톤-n-헥산(300㎖), (25-75)아세톤-n-헥산(300㎖), 및 (30-70)아세톤-n-헥산(300㎖)으로 용출하면서 이.머크(E. Merck) B형 중간압 크로마토그래피 칼럼상에서 크로마토그래피하여 15㎖의 분별액을 수획한다. TLC 결과, 분별액 24 내지 28에 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 덜 극성인 이성질체 및 더 극성인 이성절제(5a및5b, 355mg)의 50-50 혼합물이 함유되어 있는 것으로 나타났다. 분별액 1 내지 4, 15 내지 23 및 29를 합하여 증발시키고, TLC한 결과 불순한 (5a) 및 (5b)를 함유하는 것으로 나타났다. 이 혼합물을 (25-75)에틸 아세테이트-n-헥산(200㎖), (30-70)에틸 아세테이트-n-헥산(500 ㎖), 및 (40-60)에틸 아세테이트-n-헥산(500㎖)으로 용출시킨 이. 머크 B형 중간압 크로마토그래피 칼럼상에서 다시 크로마토그래피하여, 1.5㎖의 분별액을 수획한다. 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 덜 극성인 이성질체(5a)는 분별액 25 내지 30에서 발견되었고, 7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 더 극성인 이성질체(5b)는 분별액 31 내지 39에서 발견되었다.
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 덜 극성인 이성질체(5a):
TLC(실리카겔 GF): (30-70) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.50.
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 더 극성인 이성질체(5b):
TLC(실리카겔 GF): (30-70) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.37.
실시예 47-TES-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(6)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a,b355mg, 0.319밀리몰)를 아세트산 8㎖-물 2㎖중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 반응을 TLC로 분석한 결과, TLC를 행하고, 24시간 후에 더 극성인 이성질체(5b)는 모두 반응한 반면, 덜 극성인 이성질체(5a)의 일부는 여전히 남아있었다. 반응물을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석하고, 1N 수산화나트륨 50㎖에 이어 5% 중탄산나트륨 50㎖로 3회 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 B형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 분별액 10㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 칼럼은 (20-80)아세톤-n-헥산(800㎖), (30-70)아세톤-n-헥산(300㎖), (40-60)아세톤-n-헥산(300㎖)으로 용출시킨다. 분별액 22 내지 36은 혼합물로서 7-TES-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(6)을 함유하는 것으로 나타났다. 분별액 59 내지 63은 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7)을 함유하는 것으로 나타났다. 분별액 22 내지 36을 증발시켜 얻은 잔사를 (5-95)아세톤-톨루엔으로 용출시킨 이. 머크 B형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 다시 크로마토그래피한다. 분별액 30 내지 60에 7-TES-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(6)이 함유되어 있는 것으로 나타났다.
TLC(실리카겔 GF): (10-90) 아세톤-톨루엔, Rf:0.31.
실시예 513-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a,b;0.69g, 0.62밀리몰)를 아세트산(16㎖) 및 물(4㎖)의 혼합물중에서 불활성 대기하에 실온에서 4일동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중에서 실리카겔 60(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피하고, 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ을 수득한다.
실시예 67-TES-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(6) 및 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7)의 제조
덜 극성인 이성질체 7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a, 50mg, 0.045밀리몰)를 질소하에 실온에서 교반하면서 MeOH내 0.1N HCl 0.5㎖로 처리한다. 반응을 TLC로 분석한 결과, 출발물질은 30분만에 다 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-5% 중탄산나트륨사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 아세트산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (10-90)아세톤-톨루엔 내지 (20-80)아세톤-톨루엔의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 5㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 4 내지 14에 7-TES-13-(N-Boc-β-페닐-이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(6)이 함유되어 있고, 분별액 18내지 28에 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7)이 함유되어 있는 것으로 나타났다. (6) 및 (7)에 대한 데이타는 실시예 (4) 및 (5)에 기술한 것과 동등하다.
실시예 710-데아세틸-13-(N-Boc- β -페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(8)의 제조
13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7, 25mg, 0.029밀리몰)을 95% 에탄올 1㎖ 중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 여기에 무수 히드라진 2방울을 첨가한다. 출발물질의 대부분이 5분 후에 반응함을 TLC에 의해 알 수 있었다. 1시간 후, 반응물을 염화메틸렌-물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 다시 추출시킨다. 유기 층을 합하여, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서크로마토그래피에 의해 정제한다. 칼럼을 (40-60)아세톤-헥산으로 용출시키고, 분별액 3㎖를 수획한다. 분별액을 TLC에 의해 분석하고, 분별액 16 내지 23에서 순수한 생성물을 발견하였으며, 이들을 합하여 증발시키고, 고체로서 10-데아세틸-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(8)을 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): 40-60 아세톤-헥산; Rf:0.28.
실시예 82'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(9)의 제조
염화메틸렌(10㎖)내 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(7, 0.104g, 0.12밀리몰) 및 무수 피리딘(0.6㎖)의 용액을 질소 대기하에 -20℃로 냉각시킨다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트(20㎕, 0.032g, 0.015밀리몰)를 상기 용액에 한 분량으로 첨가한다. 반응을 1시간 후에 TLC로 검사한 결과, 반응이 일어나지 않은 것으로 나타났다. 추가의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름에이트(20㎕, 0.15밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 추가의 1.75시간 동안 교반시킨다. 이 때, TLC한 결과 미완성 반응인 것으로 나타났으나(출발물질 대 생성물 약 1:1), 반응을 급냉시키고, 얼음 냉각시킨 0.1N HCl(2×), 포화 NaHCO3, 및H2O로 세척함으로써 후처리한다. 유기 층을 건조시키고(NaSO4), 여과시키고, 증발시켜, 잔여 혼합물(0.139g)을 수득한다. 혼합물을 실리카겔(이. 머크 B형 로바(Lobar) 칼럼)상에서 CH2Cl2를 사용하여 물질을 칼럼에 가하고 50% EtOAc-헥산으로 칼럼을 용출시켜 크로마토그래피한다. 8㎖ 용적의 분별액을 수획한다. 나중 분별액(42 내지 60)은 출발물질을 함유하는 반면에, 초기 분별액(20 내지 25)은 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(9)을 함유한다.
실시예 9 Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐
-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a, 45mg, 0.041밀리몰)의 덜 극성인 이성질체를 무수 THF 1㎖에 실온에서 질소하에 교반시키면서 용해시킨다. 여기에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 삼수화물(15mg, 0.041밀리몰)을 첨가한다. 반응을 TLC 분석한 결과, 1시간만에 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-5% 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 광산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 칼럼을 (40-60) 에틸 아세테이트-헥산 및 (60-40) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨다. 분별액 5㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 주 생성물 스폿(spot)은 분별액 12 내지 18에서 발견되며, 이들을 합하여 진공하에 증발시켜, 고체로서Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)
-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a)를 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): (40-60) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.44.
실시예 107-Troc-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(11a)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 81mg, 0.081밀리몰)를 무수 피리딘 1㎖ 중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 여기에 염화메틸렌 200㎕내 트리클로로에틸 클로로포름에이트 140㎕를 첨가한다. 밤새 반응하도록 둔다. 다음 날 TLC한 결과 출발물질은 남아있지 않았다.
반응 혼합물을 염화메틸렌-1N HCl 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수층을 염화메틸렌으로 다시 추출시킨다. 유기 층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (30-70)에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 5㎖를 수획하고, 이를 TLC에 의해 분석한다. 분별액 9 내지 15에서 7-Troc-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(11a)가 발견되었으며, 이를 합하여 진공하에 증발시켜 고체를 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): (30-70) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.14.
실시예 117-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(12)의 제조
7-Troc-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐
-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(11a, 82mg, 0.07밀리몰)를 질소하에 교반하면서 실온에서 메탄올내 0.1N HCl 800㎕로 처리한다. 반응을 TLC로 분석한 결과, 1시간후에 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-5% 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 다시 추출시킨다. 유기 층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (30-70)에틸 아세테이트-헥산 내지 (40-60)에틸 아세테이트-헥산의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 5㎖를 수획하고, 이를 TLC에 의해 분석한다. 생성물은 분별액 11 내지 17에서 발견되며, 이를 합하여 진공하에 증발시켜 고체로서 7-Troc-13-(N-Boc-β-페닐-이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(12)을 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): (30-70) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.14.
실시예 122'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ
12,13-이소-박카틴 Ⅲ(13), 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7b,8b-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(14) 및 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(15)의 제조
디메틸아미노황 트리플루오라이드(메틸DAST, 8㎕, 0.011g, 0.08밀리몰)를 N2대기하에 CH2Cl2(4㎖)내 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(9, 0.050g, 0.048밀리몰)의 냉각욕(-78℃) 용액에 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 1,75시간 후 TLC한 결과 반응이 미완성된 것으로 나타났다. 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고, 추가의 메틸DAST(12㎕)를 첨가한다. 냉각욕을 제거하고, 1.25시간 후 TLC한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응을 H2O로 급냉시키고, CH2Cl2로 희석시킨다. 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척한다. 수성 층을 합하여 CH2Cl2로 역추출시킨다. CH2Cl2추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하여 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 실리카겔(2개의 이. 머크 A형 로바 칼럼)상에서 CH2Cl2내 용액을 사용하여 물질을 칼럼에 가하고, 처음에는 5% CH3CN-CH2Cl2(115 분별액), 그 다음 10% CH3CN-CH2Cl2를 사용하여 칼럼을 용출시키면서 크로마토그래피한다. 3㎖ 용적의 분별액을 분별액 100 이하에서 수획하고, 8㎖ 용적의 분별액을 그 이후에 수획한다. 분별액 56 내지 98에 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(15)이 함유되어 있다.
분별액 106 내지 124에, 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7b,8b-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(14)이 주 성분인 혼합물이 함유되어 있다.
상기 혼합물의 부성분은 화합물 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(13)이었는데, 이는 7β,8β-메타노 유사체 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7b,8b-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(17, 실시예 13에서)으로부터 2'-Troc 보호기를 제거하고, 분리하여 하기의 실험에서 확인되었다.
실시예 1313-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(16) 및 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(17)의 제조
CH3OH-HOAc(9:1)내 실시예 12로부터 얻은 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(13) 및 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(14)의 1:9 혼합물(0.029g, 0.029밀리몰)의 용액을 실온에서 N2대기하에 활성 Zn 가루(0.074g)와 함께 교반시킨다. 4시간 후, 소량의 출발물질이 남아 있었으며; 추가의 Zn 가루(0.025g)를 첨가하고, 1시간 동안 더 교반을 계속한다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜, 잔사를 얻어 이를 CH2Cl2에 용해시키고, H2O로 2회 세척한다. 수성 추출물을 CH2Cl2로 역추출시키고, 유기 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고,증발시켜, 백색 고체 잔사(0.027g)를 수득한다. 이 잔사를 실리카겔(2개의 이. 머크 A형 로바 칼럼, 분별액 3.5㎖)상에서 CH2Cl2용액중에서 칼럼에 가하고 칼럼을 40% EtOAc-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 41 내지 58에 순수한 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(17)(66%)이 함유되어있었다.
분별액 62 내지 75에 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(16)이 함유되어 있었다.
실시예 1413-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(18)의 제조
9:1 CH3OH-HOAc(2㎖)내 2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(15, 0.0080g, 0.0079밀리몰)을 실온에서 N2하에 3시간 동안 활성 Zn 가루(0.020g)와 함께 교반시킨 후, 추가의 Zn 가루(0.050g)를 첨가하고, 1.25시간 동안 더 교반을 계속한다. 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하고, 여액을 증발시킨 후, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 그리고 H2O로 2회 세척한다. 수성 세척물을 합하여 CH2Cl2로 역추출시킨다. CH2Cl2추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시켜, 백색 고체(0.008g)를 수득한다. 고체를 실리카겔(2개의 이. 머크 A형 로바 칼럼, 3㎖ 분별액 3㎖)상에서 CH2Cl2내 용액을 사용하여 칼럼에 가하고 40% EtOAc-헥산으로 칼럼을 용출시키면서 크로마토그래피한다. 순수한 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18)이 분별액 31 내지 51에서 용출된다.
실시예 15박카틴-Ⅲ-7-O-트리플레이트(20)의 제조
CH2Cl2(21㎖) 및 피리딘(18.1㎖)내 박카틴-Ⅲ(5.25g, 8.93밀리몰)의 용액을 -30℃의 욕에서 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.76㎖, 6.31g, 22.3밀리몰)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 교반시키고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응은 4시간후에 완료되며; 포화 수성 NH4Cl(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출시킨다. 유기 추출물을 1M 수성 NaHSO4(50㎖), 포화 수성 NaHCO3(2×50㎖), 포화 수성 NaCl로 연속 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시킨다. 용액을 제거하는 동안 용액이 40℃ 보다 높게 가온되지 않도록 주의한다. 담황색 고체를 수득하고, 이를 실리카겔(75mm 칼럼의 6" 실리카겔,분별액 125㎖)상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 물질을 CH2Cl2용액 중의 칼럼에 가하고, 칼럼을 5% CH3CN-CH2Cl2로 용출시킨다. 분별액 19 내지 35에 원하는 7-O-트리플레이트(20)(고체)가 함유되어 있었다.
실시예 16 Δ 6,7-박카틴-Ⅲ(21)의 제조
THF(6㎖)내 박카틴-Ⅲ-7-O-트리플레이트(20, 0.97g, 1.35밀리몰) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.01㎖, 1.03g, 6.76밀리몰)의 용액을 실온에서1시간 동안, 50℃에서 2.5시간 동안 및 환류온도에서 3시간 동안 교반시키면, 그 후 반응이 완료된다. EtOAc를 첨가하고,용액을 포화 수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사(0.876g)를 실리카겔(45mm 칼럼의 6" 실리카겔)상에서 CH2Cl2(1㎖) 중의 용액을 사용하여 칼럼에 가하면서 플래쉬 크로마토그래피한다. 칼럼을 10% CH3CN-CH2Cl2(1ℓ), 15% CH3CN-CH2Cl2(0.5ℓ) 및 20% CH3CN-CH2Cl2(0.5ℓ)로 용출시킨다. 원하는 물질을 함유하는 분별액을 TLC에 의해 검출하고, 합하여Δ 6,7-박카틴-Ⅲ(21)을 수득한다.
실시예 17 Δ 6,7-13-케토-박카틴 Ⅲ(22)의 제조
Δ 6,7-박카틴 Ⅲ(100mg, 0.17밀리몰)을 CH2Cl22㎖에 용해시키고, 300mg의 활성 MnO2를 첨가한다. TLC 결과, 18시간 후에 출발물질이 남아 있지 않았으며, 이 때반응물을 셀라이트로 여과시키고, 진공에서 농축시켜,Δ 6,7-13-케토-박카틴 Ⅲ(22)을 수득한다.
실시예 18 Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(23)의 제조
Δ 6,7-13-케토-박카틴 Ⅲ(22, 90mg, 0.16밀리몰)을 HOAc 750㎕에 용해시키고, 활성 Zn 560mg을 첨가한다. TLC 결과 1시간 후 출발물질이 남아있지 않았으며, 반응물을 셀라이트에 통과시키고, 진공에서 농축시켜,Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(23)을 수득한다.
실시예 197-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24a,b)의 제조
조질의 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카복실산칼륨염(116mg, 0.25밀리몰)을 CH2Cl2와 5% NaHSO4용액 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출시킨다. 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨을 통하여 여과시키고, 진공에서 농축시켜, (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산(4a,b) 112mg을 수득한다.Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(23, 94mg, 0.16밀리몰)을 톨루엔 1㎖에 용해시킨다. (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산(4a,b) 전부를 CH2Cl2용액에 첨가한다. 이 용액에 DCC(60mg, 0.29밀리몰) 및 DMAP(10mg, 0.08밀리몰)를 첨가한다. 밤새 교반시킨 후, 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 여액을 진공에서 농축하고, 10% EtOH:톨루엔 중의 이. 머크 A형 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 10% EtOAc:톨루엔(25㎖), 15% EtOAc:톨루엔(40㎖), 20% EtOAc:톨루엔(100㎖), 및 25% EtOAc:톨루엔(50㎖)으로 용출시켜 분별액 3㎖를 수획한다. 분별액 27 내지 37에서 덜 극성인 이성질체 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24a)가 발견된다. 분별액 44 내지 54에서 더 극성인 이성절제 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24b)가 발견된다.
덜 극성인 이성질체 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24a)에 대한 데이타;
더 극성인 이성질체 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24b)에 대한 데이타;
실시예 2013-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(18)의 제조
7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(24b, 36mg, 0.037밀리몰)를 메탄올 800㎕에 용해시키고, 아세트산 200㎕를 첨가한다. 17시간 동안 교반시킨 후, TLC한 결과 반응은 대략 50% 완료되었고 20시간후에도 더 이상의 변화는 없었다. 따라서, 추가의 메탄올 400㎕ 및 아세트산 100㎕를 첨가한다. 41시간 후에, 추가의 아세트산 150㎖를 첨가한다. 48시간 후, 반응물을 5% NaHCO3, 염수 및 EtOAc 사이에 분배시킨다. 층을 분리하여 수성 층을 EtOAc를 사용하여 다시 추출시킨다. 유기 층을합하여 Na2SO4를 통하여 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 25% EtOAc:톨루엔에 충진시킨 실리카겔 4g상에서 잔사를 크로마토그래피한다. 칼럼을 20% EtOAc:톨루엔(20㎖), 25% EtOAc:톨루엔(40㎖) 및 33% EtOAc:톨루엔(24㎖)으로 용출시켜 분별액 2㎖를 수득한다. 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18)은 분별액 19 내지 33에서 발견된다. 분별액 14 내지 18을 혼합하여, 20% EtOAc:톨루엔에 충진시킨 실리카겔 1g 상에서 다시 크로마토그래피한다. 칼럼을 20% EtOAc:톨루엔(10㎖), 33% EtOAc:톨루엔(6㎖), 및 50% EtOAc:톨루엔(6㎖)으로 용출시켜, 분별액 0.5㎖를 수획한다. 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18)은 분별액 25 내지 34에서 발견된다. 물성 데이타는 실시예 14의 것과 일치한다.
실시예 21N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세린 메틸 에스테르(26)의 제조
(2R,3S)-β-페닐-이소세린 메틸 에스테르(4.35g, 22밀리몰)를 무수 THF 100㎖에 용해시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 t-부틸 이소시아네이트(2.8㎖, 25밀리몰)를 첨가한다. 15분 후에 TLC한 결과, 일부 출발물질이 남아 있었으므로, 이소시아네이트 0.5㎖를 추가로 첨가한다. 1시간 후에 TLC한 결과, 출발물질이 남아있지 않았으므로 용매를 진공에서 농축시킨다.
실시예 22(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스테르(28a및28b)의 제조
N-t-부틸-β-페닐-이소세린 메틸 에스테르(26, 68mg, 0.23밀리몰)를 무수 THF 5㎖에 용해시키고, 이 용액을 2,4-디메톡시 벤즈알데하이드 디메틸 아세탈(70mg, 0.33밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(6mg, 0.02밀리몰)로 처리하고, 이 용액을 가온시켜 환류시킨다. 용매 약 2㎖를 비등시켜 45분 동안 3회 제거하고, 새 THF 2㎖를 다시 공급하였을 때, TLC한 결과 출발물질이 없었다. 용매를 진공에서 농축시키고, 1:3의 EtOAc:헥산에 충진시킨 실리카겔 7g상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 1:3의 EtOAc:헥산 80㎖, 1:2의 EtOAc:헥산 45㎖, 2:3의 EtOAc:헥산 30㎖, 및 1:1의 EtOAc:헥산 30㎖로 용출시켜, 분별액 3㎖를 수획한다.
덜 극성인 이성질체인 (4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스테르(28a)는 분별액 21 내지 31에서 발견되었다.
더 극성인 이성질체인 (4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스테르(28b)는 분별액 33 내지 42에서 발견되었다.
덜 극성인 생성물(28a)
더 극성인 생성물(28b)
실시예 23(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(29a)의 제조
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스테르(실시예 22,28a, 6.27g, 14.2밀리몰)를 메탄올(50㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 여기에 물(6㎖)내 탄산칼륨(2.50g, 18.1밀리몰)의 용액을 첨가한다. 6시간 후, 반응물을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 잔사를 동결 건조시킨다. 탄산칼륨염과 혼합된 정량의 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(29a)을 분말로서 수득한다.
실시예 23a(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(29b)의 제조
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 메틸 에스테르(실시예 22,28b, 0.98g, 2,2밀리몰)를 메탄올(50㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 여기에 물(1.1㎖)내 탄산칼륨(0.39g, 2.5밀리몰)의 용액을 첨가한다. 5시간 후, 반응물을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하고, 잔사를 동결건조시킨다. 탄산칼륨염과 혼합된 정량의 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(29b)을 분말로서 수득한다.
실시예 24(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산(30a)의 제조
(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 칼륨염(29a, 실시예 23)을 염화메틸렌과 1N HCl 0.9㎖를 함유한 물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하여 수성 층을 염화메틸렌으로 다시 추출시킨다. 유기 층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 이로써 (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐5-옥사졸리딘카복실산(30a)을 고체로서 수득한다.
실시예 257-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(31a)의 제조
(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산(3밀리몰, 실시예 24,30a)을 염화메틸렌(11㎖)-톨루엔(5㎖) 20㎖에 용해시킨다. 여기에 7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(1.0g, 1.4밀리몰, 3, 실시예 2), 4-디메틸아미노 피리딘(93mg, 0.76밀리몰) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.63g, 3.1밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 톨루엔으로 희석시키고 여과시킨다. 여액을 1N 염산, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔 60상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 농축하여 고체로서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(31a)를 제공한다.
실시예 267-TES-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(32a) 및 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(32b)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(31a, 실시예 25, 0.102g, 0.092밀리몰)를 실온에서 불활성 대기하에 65시간 동안 아세트산(4㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물중에서 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 (30-70) 및 (40-60) 아세톤-헥산중의 실리카겔 60상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분별액 4㎖를 수획한다. 분별액 13 내지 22를 농축하여 7-TES-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(32a)을 수득한다. 분별액 35 내지 40을 농축하여 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(32b)을 수득한다.
(32a)에 대한 데이터;
(32b)에 대한 데이터;
실시예 27 Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(31a, 실시예 26, 460mg, 0.413밀리몰)를 아세토니트릴(0.5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 트리에틸 아민 하이드로플루오라이드(0.5㎖)로 처리한다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 중탄산나트륨, 5% 수성 중황산나트륨 및 포화 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 HPLC급 실리카겔 50g상에서 헥산내 30% 내지 40% 아세톤으로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분별액 10㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 주요 생성물 스폿은 분별액 24 내지 30에서 발견되며, 이를 합하고 진공하에 증발시켜,Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a)를 수득한다.
실시예 287-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(34a)의 제조
CH2Cl2(0.4㎖) 및 피리딘(0.15㎖) 내Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a, 63mg, 0.063밀리몰)의 용액을 -78℃의 욕에서 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(33㎕, 0.20밀리몰)을 첨가하여 반응물을 고화시킨다. 반응물이 용융될 때까지 가온시킨 다음 다시 냉각시킨다. 1시간 후 반응물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반시킨다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 부어 넣고,이 혼합물을 CH2Cl2로 추출시킨다. 유기 추출물을 1M 수성 NaHSO4(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(3g)상에서 헥산내 30% 아세톤으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 1㎖를 수획한다. 분별액 17, 18을 농축하여 7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(34a)를 수득한다.
실시예 297-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산에스테르(35a)의 제조
증류시킨 디옥산내 7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(34a, 실시예 28)의 용액을 나트륨 아지드 수용액으로 처리한다. 반응물을 질소하에 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트-염화메틸렌 혼합물증의 실리카겔 60상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 증발시켜, 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(35a)를 수득한다.
실시예 3013-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(36)의 제조
실시예 5의 과정에 따라, 7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카복실산 에스테르(35a)를 불활성 대기하에 4일 동안 실온에서 아세트산 및 물의 4:1 혼합물중에서 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔 60(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피시킨다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 증발시켜, 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(36)을 수득한다.
실시예 3113-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(36) 및 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(37)의 제조
아세트산:메탄올(80:20) 2㎖ 내Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-[(4S,5R)-N-t-부틸아미노카보닐-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르]-7-트리플레이트(0.20g, 0.18밀리몰)의 용액을 실온에서 1.3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔 60상에서 크로마토그래피하면, 7,19-메타노-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ으로 부분 전환이 일어난다. 상기 칼럼으로부터 용출된 생성물을 에틸 아세테이트-염화메틸렌중에서 다시 크로마토그래피하여 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(37, 70mg) 및 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(36,41mg)을 수득한다.
13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-트리플루오로메탄설포닐
-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(37)에 대한 데이터;
13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(36)에 대한 데이터;
실시예 3213-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(38)의 제조
실시예 16의 과정에 따라, THF내 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(37) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 용액을 실온에서 1시간 동안, 50℃에서 2.5시간 동안 및 환류온도에서 3시간 동안 교반시키면, 그 후 반응이 완료된다. EtOAc를 첨가하고, 이 용액을 포화 수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 CH2Cl2내 용액을 사용하여 칼럼에 적용시켜 크로마토그래피한다. 칼럼을 아세토니트릴-염화메틸렌 혼합물로 용출시킨다. 원하는 물질을 함유하는 분별액을 TLC로 검출하고 합하여, 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(38)을 수득한다.
실시예 337-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(39a)의 제조
실시예 16의 과정에 따라, THF 내 7-트리플루오로메탄설포닐-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카복실산 에스테르(34a) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 용액을 실온에서 1시간, 50℃에서 2.5시간, 및 환류온도에서 3시간 동안 교반시키면, 그 후 반응이 완료된다. EtOAc를 첨가하고, 이 용액을 포화 수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시킨다. 칼럼을 아세토니트릴-염화메틸렌 혼합물로 용출시킨다. 원하는 물질을 함유하는 분별액을 TLC로 검출하고 합하여, 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카복실산 에스테르(39a)를 수득한다.
실시예 3413-[N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(38)의 제조
실시예 5의 과정에 따라, 7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(39a)를 불활성 대기하에 4일동안 실온에서 아세트산 및 물의 4:1 혼합물중에서 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔 60(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피한다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 증발시켜, 13-[N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(38)을 수득한다.
실시예 357-(O-에톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(40a)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a)를 염화메틸렌중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 클로로에틸 에틸 에테르 및 디이소프로필에틸 아민으로 처리한다. 반응물을 2일동안 교반시키고, TLC에 의해 반응의 완료를 확인한다. 그 다음, 반응물을 염화메틸렌-물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 다시 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 합하고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 아세톤-헥산 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분별액을 TLC에 의해 확인하고, 이를 합하여 진공하에 증발시키면, 7-(O-에톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(40a)를 수득한다.
실시예 367-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(41)의 제조
실시예 5의 과정에 따라, 7-(O-에톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(40a)를 불활성 대기하에 4일동안 실온에서 아세트산 및 물의 4:1 혼합물중에서 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 수회 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔 60(230내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피한다.TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 증발시켜, 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41)을 수득한다.
실시예 377-(O-에톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(42a)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a, 70mg, 0.070밀리몰)를 염화메틸렌 1㎖중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 클로로메틸 에틸 에테르(32㎕, 0.35밀리몰) 및 디이소프로필에틸 아민(61㎕, 0.35밀리몰)으로 처리한다. 1시간 후, 반응물을 추가의 디이소프로필에틸 아민(5㎕)으로 처리한다. 반응물을 2일동안 교반시키고, TLC한 결과 반응은 여전히 미완성이었다. 추가의 클로로메틸 에틸 에테르(15㎕) 및 디이소프로필에틸 아민(30㎕)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 더 교반시킨다. 그 다음, 반웅물을 염화메틸렌-물 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 다시 추출시킨다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔(10g)상에서 (10-90)아세톤-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 3㎖를 수획하여 이를 TLC에 의해 분석한다. 분별액 9 내지 20에서 불순한 생성물이 발견되었다. 이들을 합하여 진공하에 증발시키고, 잔사를 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (10-90)아세톤-헥산으로 용출시키면서 다시 크로마토그래피한다. 분별액 3㎖를 수획한다. 분별액 10 내지 15에서 생성물이 발견되며, 이를 합하고, 진공하에 증발시켜, 7-에톡시메틸-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(42a)를 수득한다.
TLC(실리카겔 GF): (20-80)에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.59.
실시예 387-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(43)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(42a, 45mg, 0.043밀리몰)를 실온에서 아세트산(1.5㎖) 및 물(0.5㎖)의 혼합물중에서 교반시킨다. 반응을 TLC로 분석한 결과 3시간안에 완료된다. 그 다음 반응물을 동결-건조시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼림상에서 (25-75) 내지 (35-65) 아세톤-헥산의 구배를 사용하여 용출시키면서 HPLC에 의해 정제한다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 7 내지 11에서 생성물이 발견되며, 이들을 합하여 진공하에 증발시켜, 고체로서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소박카틴 Ⅲ(43)을 수득한다.
TLC(실리카겔 60): (30-70)아세톤-헥산; Rf:0.24.
실시예 397-데옥시-7β,8β-메타노-박카틴 Ⅲ(44)의 제조
증류시킨 디옥산(1.5㎖)내 7-트리플루오로메탄설포닐-박카틴 Ⅲ(87mg, 0.12밀리몰)의 용액을 나트륨 아지드 수용액(0.10g,물 0.30㎖내 NaN31.5밀리몰)으로 처리한다. 반응물을 질소하에 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 25% 에틸 아세테이트-염화메틸렌중의 실리카겔 60상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. TLC에 의해 생성물을 함유하는 것으로 밝혀진 분별액을 증발시켜, 결정으로서 7-데옥시-7β,8β-메타노-박카틴 Ⅲ(44)을 수득한다.
실시예 407-α-아지도-박카틴 Ⅲ(45)의 제조
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.0㎖)내 7-트리플루오로메탄설포닐-박카틴 Ⅲ(102mg, 0.14밀리몰), 나트륨 아지드(13mg, 0.20밀리몰) 및 18-크라운-6(32mg, 0.12밀리몰)의 혼합물을 불활성 대기하에 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 조생성물을 15% 에틸 아세테이트-염화메틸렌 중의 실리카겔 60 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 염화메틸렌-헥산으로부터 결정화하여 더 정제함으로써 7-α-아지도-박카틴 Ⅲ(45)을 수득한다.
실시예 4113-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(46)의 제조
13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(7, 60mg, 0.071밀리몰)을 갓 증류시킨 피리딘(0.7㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 용액을 얼음욕중에서 냉각시키고, 트리에틸실릴 클로라이드(13㎕, 0.078밀리몰)로 처리한다.반응을 TLC 분석한다. 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간후에도 반응이 일어나지 않았다. 따라서, TES 클로라이드를 총 12당량이 첨가될 때까지 상기 분량을 반복하여 첨가하면, 반응이 완료되어 가는 것을 볼 수 있다. 총 18시간의 반응 시간이 필요하다. 그 다음, 반응물을 물-에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출시킨다. 유기 층을 합하여, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 톨루엔을 첨가하고, 다시 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔(10g)상에서 (30-70) 아세톤-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이들을 TLC로 분석한다. 분별액 7 내지 11을 합하여 진공하에 증발시켜, 고체로서 13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(46)을 수득한다.
TLC(실리카겔 60): 30-70 아세톤-헥산; Rf:0.43.
실시예 427-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(47)의 제조
13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(46, 59mg,0.061밀리몰)을 염화메틸렌(0.5㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 디이소프로필에틸 아민(55㎕, 0.31밀리몰) 및 클로로메틸 에틸 에테르(28㎕, 0.305밀리몰)로 처리한다. 반응을 TLC 분석한 결과, 3.5일만에 반응이 완료되는 것으로 나타났다. 조반응 혼합물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (20-80)아세톤-헥산으로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제한다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이들을 TLC에 의해 분석한다. 분별액 10 내지 16에서 생성물이 발견되며, 이들을 합하고, 진공하에 증발시켜, 고체로서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(47)을 수득한다.
TLC(실리카겔 60): (25-75) 아세톤-헥산; Rf:0.50.
실시예 437-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(47, 62mg, 0.061밀리몰)을 (80-20) 아세트산-물(4㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 반응을 TLC 분석한 결과, 반응이 24시간만에 완료되는 것으로 나타났다. 그 다음, 반응물을 동결-건조시킨다. 조생성물을 이. 머크 A형 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (25-75)아세톤-헥산으로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제한다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이들을 TLC에 의해 분석한다. 분별액 17 내지 24에서 생성물이 발견되며, 이들을 합하고, 진공하에 증발시켜, 고체로서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41)을 수득한다.
TLC(실리카겔 60): (25-75) 아세톤-헥산; Rf:0.33.
실시예 4413-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(48)의 제조
13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(32b)으로 출발하여 실시예 41의 과정에 따라, 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(48)을 제조한다.
실시예 457-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(49)의 제조
13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴Ⅲ(48)으로 출발하여 실시예 42의 과정에 따라, 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(49)을 제조한다.
실시예 467-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(43)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(49)으로 출발하여 실시예 43의 과정에 따라, 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(43)을 제조한다.
실시예 477-트리에틸실릴-12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b)의 제조
EtOAc(1.2ℓ)내 (4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘 카복실산 칼륨염(9.63g, 19.2밀리몰)의 슬러리를, pH가 2 미만이 될 때까지 5% NaHSO4용액을 첨가하면서 세게 교반시킨다. 층을 분리하고 EtOAc를 더 많은 양의 5% NaHSO4용액으로 세척한다. EtOAc 층을 합하여, 반-포화된 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압에서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc(50㎖)에 다시 용해시키고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발시킨다. 톨루엔을 첨가하고, 2회 더 증발시켜, 오일(10.37g)을 수득한다. 오일을 CH2Cl2(60㎖, 아르곤으로퍼징됨) 및 톨루엔(75㎖, 아르곤으로 퍼징됨)에 용해시킨 다음, 4-디메틸아미노피리딘(0.965g, 7.91밀리몰)을 첨가한다. 용액을 아르곤으로 퍼징시키고, CH2Cl2(125㎖) 및 톨루엔(65㎖) 내 7-TES-12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)(11.3밀리몰, 아르곤으로 퍼징됨)의 용액에 첨가한다. 이 산을 추가의 CH2Cl2(2×15㎖)에 이어 톨루엔(10㎖)으로 세정한다. 용액을 실온에서 합한 직후, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(4.66g, 22.6밀리몰)를 첨가한다. TLC에 의해, 반응이 1시간 후에 완료함을 확인한다. 추가의 0.75시간 후에 반응물을 톨루엔으로 희석시키고, 얼음-물 욕으로 냉각시킴으로써 후처리한다. 침전된 고체(디사이클로헥실우레아, DCU)를 여과에 의해 제거한다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHSO4용액 및 5% NaHCO3용액으로 세척한다. NaHCO3세척하는 동안 더 많은 양의 DCU가 침전되며, 이를 셀라이트로 여과시켜 제거한다. 반-포화 염수로세척함으로서 후처리를 완료한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 연속 연결된 마이클-밀러(Michel-Miller)(47×450mm, 에이스 글래스(Ace Glass)) 칼럼에 충진된 40 내지 63㎛의 실리카겔(790g)상에서 크로마토그래피한다. 샘플을 최소량의 아세톤에 가하고, 20% 아세톤/헥산(3ℓ), 25% 아세톤/헥산(4ℓ) 및 30% 아세톤/헥산으로 용출시켜, 각각 분별액 50㎖를 수획한다. 분별액 100 내지 104(0.50g)에 불순물이 함유되어 있었으며, 이를 제 2 크로마토그래피하여 제거한다. 분별액 105 내지 127(14.31g)에 불순물로서 DCU가 함유되어 있었으며, 이를 최소량의 EtOAc를 사용하여 칼럼에 가함으로써 40 내지 63㎛의 실리카겔(2개의 마이클-밀러 47×450mm 칼럼)상에서 제 2 크로마토그래피하여 제거한다. 생성물을 10% EtOAc/톨루엔으로 용출시켜, 각각 50㎖의 분별액을 수획한다. 분별액 24 내지 40(1.30g, 7%)에서 7-트리에틸실릴-12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a, 덜 극성인 이성질체)가 제일 먼저 용출된다.
분별액 41 내지 62(5.14g, 28%)에는 이성질체 혼합물이 함유되어 있다.
분별액 63 내지 130(7.08g, 38%)에는 7-트리에틸실릴-12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51b, 더 극성인 이성질체)가 함유되어 있다.
TLC: Rf(15% 에틸 아세테이트/톨루엔)=0.22, 0.33(두 이성질체 생성물에 대하여).
실시예 48N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔(52)의 제조
MeOH(35㎖)내 7-트리에틸실릴-12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b; 646.5mg, 0.564밀리몰)의 용액을 얼음욕으로 0 내지 10℃로 냉각시킨다. 그 동안, 약간 냉각된 MeOH(30㎖)에 아세틸 클로라이드(0.46㎖)를 서서히 첨가하여 MeOH내 HCl 0.1 몰 용액을 제조한다. 이 용액을 (51a,b)의 용액에 한 분량으로 첨가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨다. TLC(50% 아세톤/헥산 및 5% CH3CN/CH2Cl2)에 의해 출발물질의 소멸, 및 오르토-에스테르 중간생성물 및 생성물의 출현을 확인하고, 1.5시간 후 청색 용액에 물(6.2㎖)을 첨가한다. 덜 극성인 오르토-에스테르 중간생성물은 추가의 1시간안에 원하는 생성물로 전환된다. 반응혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 포화 Na2CO3(200㎖) 수용액을 첨가한다. 유기 층의 약 절반을 회전 증발기에 의해 제거하여 회수율을 최대화한다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출시키고, 유기 층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 여과시키고, 진공하에 증발시킨다. 30mm 칼럼에서 6인치의 실리카겔을 사용하여 조질의 고체(0.589g)를 플래쉬 크로마토그래피한다. 용출 용매는 42.5% EtOAc/헥산(250㎖), 45% EtOAc/헥산(250㎖) 및 50% EtOAc/헥산(250㎖)이고, 분별액 20㎖를 수획한다. 분별액 13 내지 16을 합하고, 용매를 증발시키고, 아세톤/헥산으로 대체한다. 감압하에 아세톤-헥산을 증발시켜, 백색 고체로서 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔(0.434g, 87%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 40% 아세톤/헥산; 출발물질 Rf:0.53, (52) Rf:0.33, 오르토-에스테르 Rf=0.39.
실시예 49N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-2'-트리에틸실릴-l2,13-이소탁솔(53
)의 제조
질소 대기하에 갓 증류한 피리딘(60㎖)내 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔(52; 6.61g, 7.48밀리몰)의 용액을 얼음-물 욕으로 0℃로 냉각시킨다. 클로로트리에틸실란(5.0㎖, 30.6밀리몰)을 3분에 걸쳐 주사기로 적가한다. 내부에서 모니터링한 온도는 1℃보다 많이 숭온되지 않는다. 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거한다. TLC에 의해 반응이 1시간후 완료함을 확인한다. 후처리 과정은 EtOAc(600㎖)로 희석시키고, 반-포화 CuSO4(2×100㎖), 포화 CuSO4(2×50㎖), 물(2×100㎖), NaHCO3(1×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하는 것을 포함한다. 수성 층을 모두 역추출시킨다. 유기 층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시켜, 기름기 있는 백색 고체 8.23g(이론 수득량=7.47g)을 수득한다. 고체를 마이클-밀러(47×450mm) 칼럼에서 40 내지 63㎛의 실리카겔 400g상에서 크로마토그래피한다. 샘플을 최소량의 EtOAc에 가하고, 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜, 각각 50㎖의 분별액을 수획한다. 분별액 25 내지 45에서 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-2'-트리에틸실릴-12,13-이소탁솔을 수득한다(6.45g, 86%).
TLC(실리카겔); 1:1 EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.27, 생성물 Rf=0.62.
실시예 50N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔-7-O-트리플레이트(5
4)의 제조
CH2Cl2(12.2㎖) 및 피리딘(4.12㎖) 내 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-2'-트리에틸실릴-12,13-이소탁솔(53; 2.0g)의 용액을 33% MeOH/물/무수 얼음 욕중에서 -30℃로 냉각시킨다. 트리플산 무수물(2.02㎖)을 5분에 걸쳐 주사기로 서서히 적가하고, 온도를 -14℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가를 끝내고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 분취량의 황색-오렌지색 용액을 6시간에 걸쳐 얻고 이를 EtOAc 및 포화 CuSO4수용액으로 급냉시킨다. 유기 층을 TLC(25% EtOAC/헥산)로 확인한 결과, 6시간 후에는 단지 미량의 출발물질이 발견된다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 포화 CuSO4수용액(100㎖)으로 급냉시킨다. 층을 분리하고 유기 층을 별도로 포화 황산구리 수용액(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척한다. 물 세척물을 EtOAc(25㎖)로 역추출시키고, 이를 주요 유기 층과 합한 다음, 포화 NaHCO3수용액 및 NaCl 용액으로 각각 세척한다. 유기 층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고, 용매를 회전증발기에 의해 제거한다. 잔여 오일을 소량의 아세톤에 용해시키고, 흐려질 때까지 헥산을 첨가한다. 용매를 제거하고, 잔사에 고진공을 적용시켜, 황색 고체(2.20g, 97%)로서 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔-7-O-트리플레이트(54)를 수득한다.
TLC(실리카겔); 50% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.35, 트리플레이트 (54) Rf:0.57.
실시예 512'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(55) 및 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(56)의 제조
에틸렌 디클로라이드(95㎖)내 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔-7-O-트리플레이트(54; 1.02g)의 용액을 오일 욕중에서 1.5시간 동안 55 내지 65℃에서 실리카겔(35g, EM, 40 내지 63마이크로몰)과 함께 교반시킨다. 분취량을 여과시키고, 여액을 TLC(5% CH2CN/CH2Cl2)한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 중간 소결 유리 여과기로 여과시키고, 세정제로서 아세톤(600㎖)을 사용한다. 용매를 진공하에 제거한다. 조절의 고체(1.1g)를 55mm의 칼럼에서 6인치의 실리카겔을 사용하여 플래쉬-크로마토그래피한다. 용출 용매는 6% CH3CN/CH2Cl2(750㎖), 8%(750㎖), 10%(750㎖) 및 12%(750㎖)이고, 분별액 40㎖를 수획한다. 분별액을 합하여 농축시키고, 아세톤/헥산을 첨가하고, 다시 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 분별액 29 내지 37에 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(56; 0.174g, 18%)이 함유되어 있다.
1H NMR 스펙트럼은 하기 실시예 57에 기술된 (56)의 스펙트럼과 동일하다.
분별액 41 내지 64에 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(55; 0.659g, 67%)이 함유되어 있다.
TLC(실리카겔); 25% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.63, 사이클로프로판 (55)Rf:0.35, 올레핀 (56) Rf=0.43.
실시예 522'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(57) 27548-PJD-152의 제조
암모늄 포름에이트(0.96g) 및 10% Pd/C(0.44g)를 MeOH(18㎖) 및 THF(12㎖) 내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(55; 1.343g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 TLC(50% EtOAc/헥산)에 의해 모니터링한 결과, 2시간 교반 후 반응이 완료된다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, EtOAc(150㎖)로 세정한다. 여액을 포화 NaHCO3수용액(100㎖)으로 세척한다. 수성 층을 EtOAc로 역추출시키고, 유기 층을 합하여 포화 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 고체에 고진공을 적용시켜, 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(1.114g)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 50% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.64, 아민 (57) Rf:0.42.
실시예 532'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,
8β-메타노-12,13-이소탁솔(58)의 제조
THF(10㎖)내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(57; 0.438g), 트리에틸아민(88㎕) 및 디-t-부틸디카보네이트(0.125g)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. TLC(50% EtOAc/헥산)에 의해 반응의 완료를 결정한다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)에 의해 희석시키고, 생성된 유기 층을 포화 NaHCO3수용액 및 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 고체에 고진공을 적용시켜, 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(0.495g)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 50% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.45, (58) Rf:0.66.
실시예 54N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(17)의 제조
CH3CN(2.45㎖)내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(58; 0.49g)의 용액을 Et3N(HF)3(1.47㎖)로 처리하고, 실온에서 교반시킨다. TLC(50% EtOAc/헥산) 분석한 결과, 반응이 30분 후에 완료되는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 유기 층을 포화 NaHCO3수용액 및 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 충을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 고체(0.422g)에 고진공을 적용시킨다. 조질의 고체를 30mm의 칼럼내 6인치의 실리카겔을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다. 용출 용매는 42.5% EtOAc/헥산(300㎖), 45%(200㎖) 및 50%(200㎖)이고, 분별액 20㎖를 수획한다. 분별액 9 내지 14에는 N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔 0.308g(71%)이 함유되어 있었다.
TLC(실리카겔); 50% EtOAc/헥산; 출발물질 Rf:0.70, (17) Rf:0.47.
실시예 552'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(59)(({2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-[(t-부틸)아미노카보닐아미노]-α-트리에틸실릴옥시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-도데카하이드로-11-하이드록시-8,13,13-트리메틸-5-옥소-4,4a;7,11-비스메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
THF(15㎖) 및 Et3N(18㎕) 내 조절의 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(57; 1.11g) 및 t-부틸이소시아네이트(0.6㎖, 5.25밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 고진공하에 둔다. 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(59; 1.225g)을 수득한다.
실시예 56N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-l2,13-이소탁솔(36)(({2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-[(t-부틸)아미노카보닐아미노]-α-하이드록시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-도데카하이드로-11-하이드록시-8,13,13-트리메틸-5-옥소-4,4a;7,11-비스메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
상기(17)의 제조에 대하여 기술된 과정을 사용하여, CH3CN(6㎖)내 조질의 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(59; 1.225g) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(3.66㎖)의 용액을 0℃에서 제조한 다음, 1시간 동안 교만하면서 실온으로 가온시킨다. 후처리 및 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후, N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(36; 0.919g, 1.10밀리몰; 55로부터81%)을 수득한다.
실시예 572'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(56)의 제조
톨루엔(180㎖)내 N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-12,13-이소탁솔-7-O-트리플레이트(54; 2.348g) 및 DBU(3.11㎖)의 용액을 60℃의 오일 욕에서 4시간 동안 가열시킨다. 미량의 출발물질이 TLC(5% CH3CN/CH2Cl2)에 의해 확인된다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 생성된 유기 층을 포화 CuSO4수용액, 물, 포화 NaHCO3수용액 및 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조질의 고체(2.07g)를 55mm의 칼럼에서 6인치의 실리카겔을 사용하여 플래쉬-크로마토그래피한다. 용출 용매는 4% CH3CN/CH2Cl2(1000㎖), 5%(1000㎖), 6%(1000㎖), 8%(1000㎖) 및 15%(1000㎖)이고, 분별액 40㎖를 수획한다. 분별액 27 내지 74에는 백색 고체로서 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(56; 1.43g, 68%)이 함유되어 있었다.
TLC(실리카겔); 5% CH3CN/CH2Cl2; 출발물질 Rf:0.64,올레핀 (56) Rf:0.47, 사이클로프로판 (55) Rf:0.36.
분별액 82 내지 90에는 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-벤질옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(55; 0.14g, 7%)이 함유되어 있었다.1H NMR 스펙트럼은 실시예 51에 기술된 (55)의 스펙트럼과 동일하다.
실시예 582'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(60)((
{2aR-[2aα,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-아미노-α-트리에틸실릴옥시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-데카하이드로-11-하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
상기(57)의 제조에 대하여 기술된 과정을 사용하여, MeOH(23㎖) 및 THF(12.6㎖)내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-14-벤질옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(56; 1.721g, 175밀리몰) 및 암모늄 포름에이트(1.07g, 16.97밀리몰)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐과 함께 10분에 이어 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 후처리한 후, 2'-트리에틸실릴-N- 데벤조일-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(60; 1.47g)을 수득한다.
실시예 592'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,
7-12,13-이소탁솔(61)(({2aR-[2aα,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β[(t-부틸)옥시-카보닐아미노]-α-하이드록시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-데카하이드로-11-하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
(58)의 제조에 대하여 기술된 과정을 사용하여, THF(12㎖) 및 Et3N(0.10㎖) 내 조질의 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(60; 0.515g) 및 디-t-부틸 디카보네이트("BOC 무수물", 0.147g, 0.675밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 추가의 디-t-부틸 카보네이트(0.013g, 0.059밀리몰)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 더 교반시킨다. 후처리한 후, 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(61; 0.546g)을 수득한다.
실시예 60N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(
18)(({2aR-[2aα,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-[(t-부틸)옥시카보닐-아미노]- α -하이드록시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-데카하이드로-11-하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
(17)의 제조에 대하여 기술한 과정을 사용하여, CH3CN(2.7㎖)내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(61, 0.546g)(선행 실험에서 얻은) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.64㎖)의 용액을 0 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 후처리한 후, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-데벤조일-N-(t-부틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(18; 0.445g, 0.547밀리몰,56으로부터 87%)을 수득한다.
실시예 612'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ
6,7-12,13-이소탁솔(62)(({2aR-[2aα,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-[(t-부틸)아미노카보닐아미노]-α-트리에틸실릴옥시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-데카하이드로-11-하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
(59)의 제조에 대하여 기술한 과정을 사용하여, THF(19㎖) 및 Et3N(16㎕) 내 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(60; 0.956g) 및 t-부틸이소시아네이트(0.52㎖, 4.52밀리몰)의 용액을 얼음 욕 온도에서 제조한 다음 가온시키고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 후처리한 후, 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(62; 1.027g)을 수득한다.
실시예 62N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(38)(({2aR-[2aα,4aβ,6β,7α,9,(αR *,βS *),11α,12α,12aα,12b α]}-β-[(t-부틸)아미노-카보닐아미노]-α-하이드록시벤젠프로피온산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-데카하이드로-11-하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카[3,4]벤즈[1,2-b]-옥세트-9-일 에스테르))의 제조
(17)의 제조에 대하여 기술한 과정을 사용하여, CH3CN(5㎖) 내 조질의 2'-트리에틸실릴-N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(62;1.02g) 및 Et3N(HF)3의 용액을 0℃에서 제조한 다음 실온으로 1시간 동안 가온시키면서 교반시킨다. 후처리한 후, 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(38; 0.842g, 1.01밀리몰, 56으로부터 수율 91%)을 수득한다.
실시예 63(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(63)의 제조
출발물질로 13-(N-Cbz-2-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(53), 및 클로로메틸 에틸 에테르 대신에 클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여, 실시예 45의 과정에 따라, (O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(63)을 제조한다.
실시예 647-(O-메톡시메틸)-l3-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64)의 제조
출발물질로 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-2'-TES-2-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ 대신에 (O-메톡시-메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(63)을 사용하여, 실시예 43의 과정에 따라, 7-(O-메톡시페닐)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64)을 제조한다.
실시예 657-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64, 450mg, 0.485밀리몰)을 메탄올(7.5㎖) 및 무수 THF(5㎖) 중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 이 용액에 암모늄 포름에이트(225mg) 및 10% Pd/C(125mg)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음 얼음 욕에서 냉각시키고, 0℃를 유지시키면서 반응을 HPLC 분석한다. 총 55분의 반응시간이 지난 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 용액을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트-톨루엔으로 2회 다시 증발시켜, 7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 40-60 에틸 아세테이트-헥산; Rf:출발점.
실시예 667-(O-메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(66)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65, 0.194밀리몰)을 무수 THF(1㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 무수 THF(0.4㎖)내 디-t-부틸 디카보네이트(43mg, 0.197밀리몰)에 이어 트리에틸아민(0.26㎖)으로 처리한다. 반응을 HPLC 분석하고, 3.5시간 후에 추가의 디-t-부틸 디카보네이트(5mg)를 첨가한다. 5.5시간 반응시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 B형 이. 머크 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (50-50)에틸 아세테이트-헥산을 용출시키면서 HPLC하여 정제한다. 분별액 7㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 39 내지 46에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 밝혀졌고, 이들을 합하여 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(66, 수율 71%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 60-40 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.69.
실시예 677-(O-메톡시메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(67)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65, 0.485밀리몰)을 무수 THF(5㎖)중에서 질소하에 0℃에서 교반시키고, 이 용액을 t-부틸이소시아네이트(75㎖)로 처리한다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온시킨다. 반응을 HPLC 분석하고, 밤새 놔둔다. 18시간 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 (50-50) 내지 (60-40) 에틸 아세테이트-헥산의 구배로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분별액 15㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 44 내지 66에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났으며, 이들을 합하고, 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(67, 수율 85%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (50-50) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.33.
실시예 687-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(68)의 제조
출발물질로 13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(46) 대신에 13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(53)을 사용하여, 실시예 42의 과정을 따라, 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(68)을 제조한다.
실시예 697-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(69)의 제조
출발물질로 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(47) 대신에 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(68)을 사용하여, 실시예 43의 과정을 따라, 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(69)을 제조한다.
실시예 707-(O-에톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(70)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(69, 99mg, 0.105밀리몰)을 메탄올(2㎖) 및 무수 THF(1㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 이 용액에 암모늄 포름에이트(50mg) 및 10% Pd/C(30mg)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음 얼음욕에서 냉각시키고, 반응을 HPLC 분석한다. 총 35분의 반응시간이 지난 후, 촉매를 여과하여 제거한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-톨루엔으로 2회 다시 증발시켜, 7-(O-에톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(70)을 수득한다.
HPLC(버사팩(Versapack) C18); 229nm; 1㎖/분; (25-75-0.2) 물-아세토니트릴-TFA; 체류시간: 3.80분.
실시예 717-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(70, 0.531밀리몰)을 무수 THF(3㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 무수 THF(1㎖)내 디-t-부틸 디카보네이트(116mg)에 이어 트리에틸아민(0.076㎖)으로 처리한다. 반응을 HPLC 분석하고, 2시간 후 추가의 디-t-부틸 디카보네이트(15mg)를 첨가한다. 4.5시간의 반응시간이 지난 후, 메탄올(0.05㎖)을 첨가한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 염화메틸렌-톨루엔으로 2회 다시 증발시킨다. 조생성물을 B형 이. 머크 예비충진 실리카겔 칼럼상에서 (30-70)아세톤-헥산으로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제한다. 분별액 15㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 18 내지 22에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났고, 이들을 합하고 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41, 82%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); 30-70 아세톤-헥산; Rf:0.33.
실시예 727-(O-에톡시메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(43)의 제조
7-(O-에톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(70, 0.105밀리몰)을 무수 THF(1㎖)중에서 질소하에 0℃에서 교반시키고, 이 용액을 t-부틸이소시아네이트(20㎕)로 처리한다. 5분 후 반응물을 실온으로 가온시킨다. 반응을 HPLC 분석하고, 50분 동안 진행시킨다. 그 다음, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 (30-70)아세톤-헥산으로 용출시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 분별액 7㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 50 내지 67에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났고, 이들을 합하고 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(43, 74%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (30-70) 아세톤-헥산; Rf:0.22.
실시예 737-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-(페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a,b, 100mg, 0.10밀리몰)를 아세토니트릴(1㎖)중에서 질소하에 0℃에서 교반시킨다. 이 용액에 디메틸 설파이드(0.060㎖)를 주사기로 첨가한 다음 5분의 시간을 두고 벤조일 퍼옥사이드를 4회(매회 25mg씩) 첨가한다. 30분까지 모두 용해되었으며, TLC한 결과 2시간 후 반응이 완료되었다.
반응물을 에틸 아세테이트-5% 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 수성 상을 분리한 후, 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(10g)상에서 (40-60) 및 (50-50) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 4㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 19 내지 40에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났고, 이들을 합하고, 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b, 72mg, 수율 68%)를 수득한다.
TLC(실리카겔); (50-50) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.47.
실시예 747-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b, 72mg, 0.068밀리몰)를 (80-20)아세트산-물(5㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 5시간 후 TLC한 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 그 다음, 반응물을 동결-건조시킨다. 잔사를 실리카겔(13g)상에서 (50-50) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 4㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 11 내지 24에 백색 고체로서 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72, 57mg, 92%)이 함유되어 있는 것으로 나타났다.
TLC(실리카겔); 50-50 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.39.
실시예 757-(O-메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)의 제조
5% 중탄산나트륨, 물 및 에탄올로 미리 세척한 라니 니켈(8㎖)을 질소하에 0℃에서 교반시킨다. 여기에 주사기로 무수 에탄올(10㎖)내 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72, 100mg, 0.11밀리몰)을 첨가한다. 온도는 전체 반응 및 이하에 기술하는 후속 세척 과정에 걸쳐 0℃로 유지시킨다. 반응을 TLC 분석하고, 4시간 동안 반응을 진행시켰을 때, 반응이 완료된 것으로 판단되었다. 그 다음, 라니 니켈을 정치시키고, 상부 액체 층을 흡입하여 제거한다. 잔여 라니 니켈을 THF(40㎖)로 처리하고, 이 혼합물을 2분 동안 교반시킨다. 니켈을 정치시킨 후, 액체를 상기와 같이 제거한다. 상기 세척 과정을 9회 반복한다. 모든 세척물을 합하여 진공하에 증발시켜, 고체 65mg을 수득한다. 잔사를 실리카겔(10g)상에서 에틸 아세테이트-헥산(50-50, 100㎖) 및 (60-40, 200㎖)으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 13 내지 18에 회수된 출발물질이 함유되어 있고, 분별액 19 내지 28에 백색 고체로서 7-(O-메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73, 43mg, 43%)이 함유되어 있는 것으로 나타났다.
TLC(실리카겔); (50-50) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.33.
실시예 76 Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(74a,b)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐 -5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b, 215mg, 0.188밀리몰)를 아세토니트릴(0.75㎖) 및 98% 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.25㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 반응을 TLC 분석한 결과, 7.5시간 후 반응이 완료되는 것으로 나타났다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 중탄산나트륨, 5% 중황산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔(20g)상에서 (40-60) 아세톤-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 7㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 13 내지 22를 합하고 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산에스테르(74a,b, 182mg, 수율 94%)를 수득한다.
TLC(실리카겔); (40-60) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.23.
실시예 777-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(74a,b, 215mg, 0.208밀리몰)를 염화메틸렌(1㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 클로로메틸 메틸 에테르(97㎕, 1.25밀리몰) 및 디이소프로필 에틸 아민(225㎕, 1.25밀리몰)으로 처리한다. 반응을 TLC 분석한다. 21시간 후 반응은 미완성인 것으로 나타났다. 따라서, 추가의 클로로메틸 메틸 에테르(48㎕, 0.62밀리몰) 및 디이소프로필 에틸 아민(112㎕, 0.62밀리몰)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 반응시켰을 때, 반응이 완료되는 것으로 나타났다. 그 다음, 반응물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 5% 중황산나트륨 및 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(20g)상에서 (40-60) 아세톤-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 5㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 17 내지 26을 합하고, 진공하에증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b, 224mg, 수율 100%)를 수득한다.
TLC(실리카겔); (40-60) 아세톤-헥산; Rf:0.44.
실시예 787-(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b, 224mg, 0.208밀리몰)를 (80-20)아세트산-물(9㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 반응을 TLC 분석한 결과, 4.5시간만에 반응이 완료한 것으로 나타났다. 그 다음, 반응물을 동결-건조시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼(25g)상에서 (40-60) 내지 (60-40) 에틸 아세테이트-헥산의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분별액 7㎖를 수획하고, 이를 TLC로 분석한다. 분별액 38 내지 60에서 생성물이 발견되었으며, 이들을 합하고, 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64, 180mg,수율 93%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (40-60) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.19.
실시예 797-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(69)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(74a,b, 1.9g, 1.84밀리몰)를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 이 용액을 클로로메틸에틸 에테르(850㎕, 9.2밀리몰) 및 디이소프로필에틸 아민(2㎖, 11밀리몰)으로 처리한다. 밤새 교반한 후, TLC한 결과 반응이 약 40% 완료된 것으로 나타났다. 추가의 클로로메틸에틸 에테르(850㎖, 9.2밀리몰) 및 디이소프로필에틸 아민(2㎖, 11밀리몰)을 24시간 간격을 두고 2회 첨가한 후, 반응물을 2일 더 교반시킨다. 이 때, TLC한 결과 출발물질이 남아있지 않았으므로 반응물을 EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배시킨다. 유기 층을 5% NaHCO3에 이어 염수로 다시 추출시킨다. 유기 층을 Na2SO4로 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사에 (80-20) 아세트산-물(100㎖)을 첨가한다. 4시간 후 TLC한 결과, 출발물질이 남아있지 않았으므로, 반응 혼합물을 동결건조시킨다. 잔사를 (1-2) 에틸 아세테이트-헥산중에 충진된 실리카겔(200g)상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2를 사용하여 생성물을 첨가한다. 칼럼을 1.5ℓ의 (2-3)에틸 아세테이트-헥산(2-3, 1.5ℓ; 1-1, 1ℓ; 및 2-1, 500㎖)으로 용출시켜, 분별액 50㎖를 수획하였다. 분별액 34 내지 51에서 7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(69, 1.45g, 수율 82%)이 발견되었다.
MS: 이론치 94.3912, 실측치 942.3901.
실시예 8013-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(76)의 제조
13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(53, 100mg, 0.1밀리몰)을 무수 THF(1㎖) 및 메탄올(1㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시키고, 이 용액을 암모늄 포름에이트(45mg) 및 10% Pd/C(25mg)로 처리한다. 10분 후, 반웅물을 얼음욕에서 냉각시키고, TLC에 의해 반응의 완료가 확인될 때까지 60분 동안진행시킨다. 그 다음, 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 합하고, 세척물을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 및 에틸 아세테이트-헥산으로 1회 다시 증발시켜, 백색 고체로서 13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(76, 88mg, 100%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (50-50) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.67.
실시예 8113-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(77)의 제조
13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(76, 88mg, 0.1밀리몰)을 무수 THF(1㎖)중에서 질소하에 0℃에서 교반시킨다. 이 용액에 t-부틸 이소시아네이트(0.02㎖)를 주사기에 의해 첨가한다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 이를 TLC로 분석한다. 1시간 후, 반응물을 다시 얼음욕에서 냉각시키고, t-부틸 이소시아네이트(0.02㎖)로 처리한다. 그 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 밤새 반응을 진행시킨다. 그 다음 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔(10g)상에서 크로마토그래피한다. 칼럼을 에틸 아세테이트-헥산(30-70, 200㎖) 및 (40-60, 100㎖)로 용출시킨다. 분별액 3㎖를 수획하고, 이들을 TLC로 분석한다. 분별액 22 내지 72에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났고 이들을 합하여 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 13-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(77, 87mg, 92%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (40-60) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.81.
실시예 827-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(78)의 제조
13-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(77, 87mg, 0.091밀리몰)을 아세토니트릴(1㎖)중에서 질소하에 0℃에서 교반시킨다. 이 용액에 디메틸 설파이드(0.055㎖)를 주사기에 의해 첨가한 다음, 5분의 간격을 두고 벤조일 퍼옥사이드를 4회 첨가한다(각 25mg 분량씩). 4시간 후, TLC한 결과 반응이 완료된 것으로 확인되었다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트-5% 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔(10g)상에서 에틸 아세테이트-헥산(30-70)으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 4㎖를 수획하고, 이들을 TLC로 분석한다. 분별액 9 내지 21에 순수한 생성물이 함유되어 있었고, 이들을 합하여 진공하에 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(78, 73mg, 78%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (30-70)에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.47.
실시예 837-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(78, 73mg, 0.071밀리몰)을 (80-20) 아세트산-물(7㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 1시간 후 TLC 분석하여 반응의 완료를 확인한 후 반응물을 동결-건조시킨다. 잔사를 실리카겔(10g)상에서 (50-50) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 분별액 4㎖를 수획하고, 이들을 TLC로 분석한다. 분별액 12 내지 30에 순수한 생성물이 함유되어 있는 것으로 나타났고, 이를 증발시켜, 백색 고체로서 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72, 50mg, 77%)을 수득한다.
TLC(실리카겔); (50-50) 에틸 아세테이트-헥산; Rf:0.24.
실시예 84
A부: 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴-10-데스아세틸박카틴 Ⅲ(80a)의 제조
실온의 피리딘 3㎖ 내 10-DAB 1.04g의 용액을 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴클로라이드(PDMSCl) 1.03g으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시키고 HPLC한 결과 반응이 99% 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 물에 부어 넣고 생성물을 에틸 아세테이트로 단리한다. 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 건조시킨 후, 포옴(foam) 1.34g을 수득한다.
B부: 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴-박카틴 Ⅲ(81a)의 제조
A부에서 얻은 조질의 물질을 피리딘 8㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 그 다음, 아세틸 클로라이드(0.735㎖)를 서서히 첨가한다. 용액은 진한 슬러리로 되며, 이를 0℃에서 6.5시간 동안 교반시킨 다음 -20℃의 동결기예 밤새 둔다. 다음날 아침, 반응을 메탄올로 정지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 단리한다. 에틸 아세테이트 용액을 오일로 농축시키고, 과량의 피리딘을 톨루엔으로 공비 증류시켜 제거한다. 조생성물을 실리카겔상에서 40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 크로마토그래피하여, 2-(3-메틸부틸)디메틸실릴-박카틴 Ⅲ 1.14g(84%)을 수득한다.
실시예 85사이클로헥실메틸실릴-10-DAB(80b)의 제조
피리딘 2㎖ 내 10-DAB 182mg의 용액을 실온에서 사이클로헥실디메틸실릴 클로라이드(CDMSCl) 0.3㎖로 처리한다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 에탄올로 반응정지시킨 다음, 물에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 생성물을 단리한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 40% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여, 순수한 실릴 유도체 131mg을 수득한다. (주의: 교반 시간을 늘리면 과실릴화가 상당히 일어나, 사이클로헥실디메틸실릴-10-DAB(80b)의 수율이 감소한다.)
실시예 86
실시예 84 및 85에 예시한 대로, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 실릴 보호기를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 피터(Peter G. M. Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis, 2판", pp74-83, 윌리, 뉴욕, 1991]을 참조한다.
트리부틸디메틸실릴(TBDMS)이 박카틴 Ⅲ에 완전히 도입될 수 없음이 보고된 바 있으며, 이는 문헌[Journal of the American Chemical Society(JACS), 110, 5917(1988)]중의 각주를 참조한다. 지금까지 시도한 반응 조건하에서 TBDMS의 박카틴 Ⅲ으로의 도입은 성공한 바 없다. 그러나, 당해 분야에 공지된 반응 조건하에TBDMS 및 트리이소프로필실릴(TIPS)을 박카틴 Ⅲ 뿐만 아니라 이소-박카틴 Ⅲ으로 도입할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 8710-데아세틸박카틴-7-O-트리플레이트(82)의 제조
CH2Cl2(50㎖) 및 피리딘(50㎖) 내 10-데아세틸박카틴(10-DAB, 10.0g, 0.0184밀리몰)의 교반중인 용액을 -30℃로 냉각시키고, 트리플산 무수물(3.85㎖, 6.42g, 0.0229몰)을 20분에 걸쳐 첨가한다. 첨가하는 동안, 용액의 온도는 -15℃ 미만으로 고정시키고, 첨가한 후 30분 동안 -20 내지 -25℃로 유지시킨다. 이 때 TLC(20% AcCN-CH2Cl2) 분석한 결과, 생성물 대 출발물질의 비는 약 1:3이었다. 그 다음, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 때 TLC한 결과, 3개의 스폿이 나타났는데, 가장 극성인 화합물 및 가장 비극성인 화합물의 스폿은 작았으며 중간 크기의 스폿이 주된 것이었다. 이 때, 반응 혼합물을 하기 실시예 88에 기술한 대로 아세틸화하거나 또는 이하에 기술하는 대로 후처리할 수도 있다.
반응 혼합물을 먼저 CH2Cl2(2.5ℓ)로 희석시키고, 이 용액을 1M NaHSO4(3×1ℓ), 포화 NaHCO3(2×1ℓ) 및 50%포화 NaCl(1ℓ)로 연속 세척한다. 각각의 수성 세척물을 CH2Cl2(각각 100㎖)로 역추출시키고,유기 층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시킨다. CH2Cl2를 용매로서 사용하는 경우 반응 성분이 실리카겔상으로 이동하지 않고, 7-O-트리플레이트는 비교적 불용성이기 때문에, 추출물 전체(3ℓ)를 플래쉬 실리카겔 칼럼(CH2Cl2중에 충진된 72mm 직경의 28cm의 칼럼)에 직접 적용시킨다.칼럼을 다음의 용매로 용출시킨다: CH2Cl2(1.5ℓ), CH2Cl2(2ℓ)내 7.5% AcCN, CH2Cl2(2ℓ)내 10% AcCN, CH2Cl2(3ℓ)내 20% AcCN, 및 AcCN(2ℓ). 분별액 20 내지 22(각각 200㎖)에 비스-트리플레이트 1.89g(0.00233몰, 12%)이 함유되어 있었다. 분별액 31 내지 37에 화합물(82) 7.57g(0.01122몰, 61%)이 함유되어 있고, 분별액 42 내지 47에 회수된 10-DAB 118g(12%)이 함유되어 있었다.
10-데아세틸박카틴-7-O-트리플레이트(82)의 스펙트럼 데이터:
실시예 88박카틴 Ⅲ-7-O-트리플레이트(83, 화합물(20)과 같음)의 제조
실시예 87로부터 얻은 0℃의 반응 혼합물에 아세트산 무수물(43.5㎖, 47.1g, 0.461몰)을 첨가한다. 첨가한 후, 반응 용액을 50℃의 오일 욕중에서 15분 동안 가온시킨 다음, TCL한 결과 주요 트리플화 생성물이 새로운 물질로 약 90% 전환되었음을 알수 있었다. 반응물을 얼음 욕중에서 냉각시키고, 첨가 깔대기로부터 30분에 걸쳐 물(50㎖)을 첨가하여 급냉시키면서 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. 열을 더 이상 제거하지 않고 EtOAc(50㎖)와 혼합물을 교반시킨다. 이 혼합물을 EtOAc(500㎖)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5% NaHSO4(2×500㎖), 포화 NaHCO3(3×500㎖) 및 포화 NaCl(500㎖)로 세척한다. 각 수성 층을 동일한 EtOAc 50㎖로 역추출시킨다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 조생성물(14.5g)을 CH2Cl2(150㎖ 및 두 50㎖의 세정액)에 용해시키고, 플래쉬 실리카겔 칼럼(80mm 직경의 칼럼에 무수 충진된 7인치의 칼럼)에 적용시킨다. 칼럼을 CH2Cl2(500㎖), CH2Cl2(1ℓ)내 5% AcCN, CH2Cl2(2ℓ)내 7.5% AcCN, CH2Cl2(2ℓ)내 10% AcCN, 및 AcCN(2ℓ)으로 용출시킨다. 박카틴 Ⅲ-7-O-트리플레이트(83)는 분별액 11 내지 19에서 용출되었고(7.36g, 0.0102몰, 10-DAB로부터 55%); CDCl3에서의1H NMR 스펙트럼은 박카틴 Ⅲ으로부터 실시예 15에서 유도된 화합물(20)에 대해 기술한 스펙트럼과 동일하다.
실시예 8913-케토박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(84)의 제조
박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(83, 100mg, 0.17밀리몰)를 염화메틸렌(2㎖)에 용해시키고, 용액을 이산화망간(300mg, 3.45밀리몰)으로 처리하고, 이 용액을 18시간 동안 교반시키고나서, TLC 분석한 결과 반응은 아직 완료되지 않았다. 추가의 이산화망간(100mg, 1.15밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 3시간 더 교반시킨다. 그 다음, 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 진공하에 농축시켜, 13-케토박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(84, 90mg)를 수득한다.
실시예 91 Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(85)의 제조
13-케토박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(84)로 출발하여, 실시예 2에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)의 제조에 기술된 대로,Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(85)를 제조한다.
실시예 927-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-카보벤질옥시-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(86a,b)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-7-트리플레이트(85)로 출발하여, 실시예 47에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(86a,b)를 제조한다.
실시예 937-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(87)의 제조
7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ, 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(86a,b)로 출발하여, 실시예 48에서 13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(52)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(87)을 제조한다.
실시예 947-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(54)의 제조
실시예 49에서 13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(53)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(54)을 제조한다. 이 물질은 실시예 50에서 제조한 화합물(54)과 동일한 TLC 및 HPLC에 관한 물리적 데이터를 제공한다.
실시예 9513-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β -메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(88)의 제조
7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(54) 대신에 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(87)으로 출발하여, 실시예 51에서 13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(55)에 대하여 기술한 대로, 13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(88)을 제조한다.
실시예 9613-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(89)의 제조
13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소 -박카틴 Ⅲ(55) 대신에 13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(88)으로 출발하여, 실시예 52에서 13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(57)의 제조에 대하여 기술한대로, 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(89)을 제조한다.
실시예 9713-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(17)의 제조
13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(57) 대신에 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(89)으로 출발하여, 실시예 53에서 13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(58)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(17)을 제조한다.
실시예 9813-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(36)의 제조
13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(57) 대신에 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(89)으로 출발하여, 실시예 55에서 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(59)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(36)을 제조한다.
실시예 9913-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(90)의 제조
7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(54) 대신에 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(87)으로 출발하여, 실시예 57에서 13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(56)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(90)을 제조한다.
실시예 10013-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(91)의 제조
13-(N-Cbz-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(56) 대신에 13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(90)으로 출발하여, 실시예 58에서 13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(60)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(91)을 제조한다.
실시예 10113-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18)의 제조
13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(56) 대신에 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(91)으로 출발하여, 실시예 59에서 13-(N-Boc-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(61)의 제조에 대해 기술한 대로, 13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18)을 제조한다.
실시예 10213-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(38)의 제조
13-(2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(60) 대신에 13-(β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(91)으로 출발하여, 실시예 61에서 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-2'-TES-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(62)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(38)을 제조한다.
실시예 10310-데아세틸-13-케토-박카틴 Ⅲ(93)의 제조
삼산화크롬(10.3g, 0.103밀리몰)을 진한 황산(8.7㎖)과 물(30㎖)의 혼합물에 용해시켜 죤스(Jones) 시약을 제조한다. 아세톤(1.6㎖)내 10-데아세틸박카틴 Ⅲ(92, 23mg, 0.043밀리몰)의 용액을 -50℃로 냉각시킨다. 여기에 죤스 시약(11㎕, 0.028밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 20분 동안 교반시킨 다음, 2-프로판올로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜, 조생성물 25mg을 수득한다. 생성물을 아세톤-헥산 혼합물중의 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 10-데아세틸-13-케토-박카틴 Ⅲ(93, 5.3mg, 수율 23%)을 수득한다. 출발물질(12mg, 52%)도 또한 회수한다.
TLC(실리카겔 GF); (50-50) 아세톤-헥산중에서 생성물의 Rf=0.44; 출발물질의 Rf=0.31.
실시예 10410-데아세틸-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(94)의 제조
13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2) 대신에 10-데아세틸-13-케토-박카틴 Ⅲ(93)으로 출발하여, 실시예 2에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(94)을 제조한다.
실시예 10510-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(95)의 제조
10-데아세틸-박카틴 Ⅲ(79) 대신에 10-데아세틸-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(94)으로 출발하여, 실시예 87에서 10-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(82)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(95)을 수득한다.
실시예 1067-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(85)의 제조
10-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-데아세틸-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(95)을 사용하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(85)을 제조한다.
실시예 10710-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(96)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(74a,b) 대신에 10-데아세틸-박카틴 Ⅲ(92)으로 출발하여, 실시예 77에서 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(96)을 제조한다.
실시예 1087-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(97)의 제조
10-데아세틸-7-트리플루오로메탄설포닐-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(96)으로 출발하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(97)을 제조한다.
실시예 10913-케토-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(98)의 제조
7-TES-박카틴 Ⅲ(1) 대신에 7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(97)으로 출발하여, 실시예 1에서 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-케토-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(98)을 제조한다.
실시예 1107-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(99)의 제조
13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2) 대신에 13-케토-7-(O-메톡시메틸)-박카틴 Ⅲ(98)으로 출발하여, 실시예 2에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(99)을 제조한다.
실시예 1117-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3) 대신에 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(99)으로 출발하여, 실시예 3에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(5a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b)를 제조한다.
실시예 11210-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(100)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a,b) 대신에 13-데아세틸-박카틴 Ⅲ(92)으로 출발하여, 실시예 73에서 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(100)을 제조한다.
실시예 1137-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(101)의 제조
10-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(100)으로 출발하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(101)을 제조한다.
실시예 11413-케토-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(102)의 제조
7-TES-박카틴 Ⅲ(1) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(101)으로 출발하여, 실시예 1에서 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-케토-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(102)을 제조한다.
실시예 1157-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)의 제조
13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2) 대신에 13-케토-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(102)으로 출발하여, 실시예 2에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)을 제조한다.
실시예 1167-(0-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(104a,b)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)으로 출발하여 실시예 47에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(104a,b)를 제조한다.
실시예 1177-(O-메틸티오메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(105)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(104a,b)로 출발하여, 실시예 74에 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(105)을 제조한다.
실시예 1187-(O-메틸티오메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(106)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(105)으로 출발하여, 실시예 65에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(106)을 제조한다.
실시예 1197-(O-메틸티오메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(107)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(106)으로 출발하여, 실시예 66에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(66)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(107)을 제조한다.
실시예 1207-(O-메틸티오메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(106)으로 출발하여, 실시예 67에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(67)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)을 제조한다.
실시예 12110-데아세틸-7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(108)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72) 대신에 10-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(100)으로 출발하여, 실시예 75에서 7-(O-메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(108)을 제조한다.
실시예 1227-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(109)의 제조
10-데아세틸-7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-아세틸-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(108)을 사용하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(109)을 제조한다.
실시예 1237-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(109)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-박카틴 Ⅲ(101)으로 출발하여, 실시예 75에서 7-(O-메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(109)을 제조한다.
실시예 12413-케토-7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(110)의 제조
7-TES-박카틴 Ⅲ(1) 대신에 7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(109)으로 출발하여, 실시예 1에서 13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2)의 제조에 대하여 기술한 대로, 13-케토-7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(110)을 제조한다.
실시예 1257-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(111)의 제조
13-케토-7-TES-박카틴 Ⅲ(2) 대신에 13-케토-7-(O-메틸)-박카틴 Ⅲ(110)으로 출발하여, 실시예 2에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(111)을 제조한다.
실시예 1267-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(112a,b)의 제조
7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(3) 대신에 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(111)으로 출발하여, 실시예 47에서 7-TES-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(51a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(112a,b)를 제조한다.
실시예 1277-(O-메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(113)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b) 대신에 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(112a,b)로 출발하여, 실시예 74에서 7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(113)을 제조한다.
실시예 1287-(0-메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(114)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(64) 대신에 7-(O-메틸)-13-(N-Cbz-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(113)으로출발하여, 실시예 65에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(114)을 제조한다.
실시예 1297-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(115)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65) 대신에 7-(O-메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(114)으로 출발하여, 실시예 66에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(66)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(115)을 제조한다.
실시예 1307-(O-메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)의 제조
7-(O-메톡시메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(65) 대신에 7-(O-메틸)-13-(β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(114)으로 출발하여, 실시예 67에서 7-(O-메톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(67)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)을 제조한다.
실시예 13110-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(116)의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(74a,b) 대신에 10-데아세틸-박카틴 Ⅲ(94)으로 출발하여, 실시예 77에서 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(75a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(116)을 제조한다.
실시예 1327-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(99)의 제조
10-데아세틸-7-트리플루오로메탄설포닐-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-데아세틸-7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(116)으로 출발하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메톡시메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(99)을 제조한다.
실시예 13310-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(117)의제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(33a,b) 대신에 10-데아세틸-Δ 12,13-박카틴 Ⅲ(94)으로 출발하여, 실시예 73에서 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-(t-부틸아미노카보닐)-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(71a,b)의 제조에 대하여 기술한 대로, 10-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(117)을 제조한다.
실시예 1347-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)의 제조
10-데아세틸-7-트리플루오로메탄설포닐-박카틴 Ⅲ(82) 대신에 10-데아세틸-7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(117)으로 출발하여, 실시예 88에서 7-(O-트리플루오로메탄설포닐)-박카틴 Ⅲ(83)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)을 제조한다.
실시예 1357-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(111)의 제조
7-(O-메틸티오메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(72) 대신에 7-(O-메틸티오메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(103)으로 출발하여, 실시예 75에서 7-(O-메틸)-13-(N-t-부틸아미노카보닐-β-페닐이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(73)의 제조에 대하여 기술한 대로, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(111)을 제조한다.
실시예 136
A부
옥사졸린산(2.60g, 9.73밀리몰)을 환저 플라스크에 투입하고, 톨루엔(20㎖)에 슬러리화시킨다. 실온에서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(960mg, 4.65밀리몰)를 첨가하고, 20분 동안 교반시킨다. 톨루엔(15㎖)내 7-2-(3-메틸부틸) 디메틸실릴옥시 박카틴 Ⅲ(1.0g, 1.40밀리몰)에 이어 촉매성 4-피롤리디노피리딘을 첨가한다. 실온에서 혼합물을 교반시킨다. 1시간 후, TLC에 의해 반응의 완료를 확인하였다. 20% NaHCO3(50㎖)로 급냉시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 거친 프리트(frit)에서 여과시켜, DCU를 제거하고, 상을 분리시킨다. 수성 상을 메틸 t-부틸에테르(35㎖)로 역추출시킨다. 유기 상을 합하여 50% NaHCO3(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 농축하여 고체로 만든다. 3:1의 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 커플링된 에스테르(118)를 수득한다.
B부
커플링된 에스테르(1.16g, 1.2밀리몰)를 환저 플라스크에 투입하고, MeOH(11㎖)에 용해시킨다. 실온에서 1N HCl(1.25㎖, 1.25밀리몰)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 2시간 동안 환류시킨 후, TLC에 의해 반응의 완료를 확인한다. 실온으로 냉각시킨다. NaHCO3(535mg/H2O 10㎖)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 진공하에 MeOH를 제거한 다음, 혼합물을 EtOAc(2×25㎖)로 추출시킨다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 고체로 만든다. TLC에 의해 고체가 O-벤조일염과 탁솔의 혼합물임을 확인한다. 고체를 소량의 EtOAc에 용해시키고,트리에틸아민 2방울을 첨가한다. 밤새 놔둔다. 16시간 후, 이동이 완료되었고, 조질의 고체를 1.5:1의 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 탁솔을 수득한다.
실시예 137
7-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴옥시 박카틴 Ⅲ 대신에 7-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴옥시-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 136의 일반적인 과정에 따라,Δ 12,13-이소탁솔을 제조한다.
실시예 1387-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-탁솔(119)의 제조
AcOH 12㎖ 및 물 1.5㎖ 내 실시예 136, A부의 생성물(화합물118) 1.02g의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 단리한 후, 크로마토그래피에 의해 단리하여, 화합물(119) 680mg을 수득한다.
제조예 A2'-{[(2,2,2-트리클로로에틸)옥시]카보닐}탁솔의 제조에 대하여 기술한 대로[마그리(Magri, N. F.); 킹스톤의 문헌(J. Org. Chem., 1986,51, 797)], 2'-{[(2,2,2-트리클로로에틸)옥시]카보닐}-Δ 12,13-이소탁솔을 제조한다.
제조예 B2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-Δ 12,13-이소-탁솔, 7-메탄설포네이트
얼음욕 온도에서 교반중인 CH2Cl2내 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-Δ 12,13-이소-탁솔(1당량) 및 피리딘(5당량)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.2당량)를 적가한다. 반응 혼합물을 가온시키고, TLC에 의해 반응의 완료를 확인할 때까지 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출시키고, 이들 추출물을 묽은 수성 산, 묽은 수성 NaHCO3및 물로 연속 세척한 다음, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 조질의 반응 생성물을 수득한다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물을 수득한다.
제조예 C2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7α-클로로-Δ 2,13-이소-탁솔
N,N-디메틸포름아미드(DMF)내 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-Δ 12,13-이소-탁솔, 7-메탄설포네이트(1당량)의 용액을 염화칼륨(10당량)과 함께 교반시킨다. 상전이 촉매를 첨가하고, 반응 혼합물을 가온시켜 반응속도를 증가시킨다. 반응의 추이를 TLC로 분석한다. 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하여, 반응 혼합물을후처리한다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 조질의 반응 생성물 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 순수한 표제 화합물을 수득한다.
제조예 D7-데옥시-7α-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔의 제조
9:1의 메탄올/아세트산 내 2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7α-클로로-Δ 12,13-이소탁솔의 용액을 실온에서 활성 아연과 함께 교반시킨다. 90분 후, 여과에 의해 아연을 제거함으로써 반응물을 후처리하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 이 용액을 0.1N수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3및 물로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2로 역추출시키고, 유기 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체를 수득한다.
제조예 E7-데옥시-7β-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔
2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-에피-Δ 12,13-이소-탁솔로 출발하여 실시예 A, B, C, D 및 E의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다.
적당한 금속염(예: 나트륨 브로마이드 또는 칼륨 브로마이드; 및 나트륨 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드; 또는 나트륨 아지드 또는 칼륨 아지드)을 사용하여 실시예 15 및 11의 일반적인 과정에 따라, 실시예 15의 과정에서 다음 화합물을 제조한다: 7-데옥시-7α-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔; 7-데옥시-7β-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔; 7-데옥시-7α-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔; 7-데옥시-7β-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔; 7-데옥시-7α-아지도-Δ 12,13-이소-탁솔; 및 7-데옥시-7β-아지도-Δ 12,13-이소-탁솔.
R6이 H이고, R8이 메틸이고, R7이 염소, 브롬 또는 요오드 원자인 구조식(xii)의 화합물도 또한, 예컨대 카스트로(Castro, B. R.)의 문헌[Organic Reactions, 1983,29, pp 1-162]에 기술된 다수의 실시예 및 실험 조건에 따라 적당히 보호시킨 선구물질(예컨대, R1이 -C6H5이고; R2가 -NHC(O)C6H5이고; R3이 H이고; R4가 -OTROC이고; R5가 H이고; R30이 -OCOCH3이며; X7이 OH인 화학식(I)의 화합물)을 반응시켜 제조할 수 있다.
매튜(Mathew, A. E.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1992,35, 145]; 미국 특허 제 4,960,790 호; 미국 특허 제 4,942,184 호; 미국 특허 제 5,059,699 호에 제공된 방법에 의해 2'-하이드록실 기가 에스테르화된 7-데옥시-7-할로-Δ 12,13-이소-탁솔의 유도체를 원하는 7-데옥시-7-할로-Δ 12,13-이소-탁솔로부터 직접 제조한다.
매튜 등의 일반적인 과정(예컨대, 미국 특허 제 4,960,790 호, 제 4,924,184 호 및 제 5,059,699호를 참조)에 따라(적당한 7-데옥시-7-할로-Δ 12,13-이소-탁솔 유사체를 대체시키는 것을 제외하고), 다음 화합물들을 제조한다:
2'-숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)-숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2'-숙시닐-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)-숙시닐-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7-클로로-Δ 12,13-이소-탁소테어;
2'-숙시닐-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)-숙시닐-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7-브로모-Δ 12,13-이소탁소테어;
2'-숙시닐-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;
2'-글루타릴-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-[C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(2-설포에틸아미도)-숙시닐-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(글리실)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-류실)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-리실)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-데옥시-7-요오도-Δ 12,13-이소탁소테어; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염(상기 화합물이 산성 또는 염기성 작용기를 함유할 경우).
실시예 138N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소-탁솔(화합물36)의 유화 배합물
N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-12,13-이소탁솔(화합물36)의 샘플 14.5mg을 칭량하고, 프로브 초음파처리하면서 물 0.5g에 첨가한다. 0.5g의 오일[미글리올(Miglyol) 810] 분취량을 4시간 동안 혼합시키면서 첨가한다. 그 다음, 인지질(난 레시틴) 및 글리세린을 함유하는 수성 상의 분취량을 오일-약제 혼합물에 첨가하여, 인지질 12.5mg/g, 글리세린 22.5mg/g 및 약제 6mg/g을 함유하는 20% 오일 유화액을 수득한다. 혼합물을 초음파처리에 의해 예비균질화시킨 후, 에멀지플렉스(EmulsiFlex) B3으로 최종 유화시킨다. 평균 입경 240nm(광산란에 의해 측정함)를 갖는 물리적으로 안정한 유화액이 얻어진다.
실시예 139N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(화합물38)의 유화 배합물
N-데벤조일-N-(t-부틸)아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-12,13-이소탁솔(화합물38)의 샘플 70mg을 칭량하고, 프로브 초음파처리하면서 물 1g에 첨가한다. 4.0g의 오일(미글리올 810) 분취량을 36시간 동안 혼합시키면서 첨가한다. 오일/물/약제 혼합물을 원심분리시키고, 오일 상을 제거하고, 측정검사하고, 3개의 상이한 분취량으로 나눈 다음, 3.4, 6.9 및 13.8mg 약제/g오일로 희석시킨다. 그 다음, 인지질(난 레시틴) 및 글리세린을 함유하는 수성 상의 분취량을 오일-약제 혼합물에 첨가하여, 인지질 12.5mg/g, 글리세린 22.5mg/g 및 약제 0.7, 1.4 또는 2.8mg약제/g을 함유하는 20% 오일 유화액을 수득한다. 혼합물을 초음파처리에 의해 예비균질화시킨 후, 에멀지플렉스 B3으로 최종 유화시킨다. 평균 입경 200 내지 215nm(광산란에 의해 측정함)를 갖는 물리적으로 안정한 유화액이 얻어진다.
Δ 12,13-이소-탁솔 7-에테르의 제조 과정은 다음과 같다.
제조예 1: 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
필요없는 액은 따라 버리면서 수소화나트륨(광유중 55% 분산액, 43mg, 1밀리몰)을 무수 n-헥산으로 3회 세척한다. 무수 DMF(6㎖)내Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 그 다음, 생성된 혼합물을 요오드화메틸(82㎕, 1.3밀리몰)로 처리하고, 60분 동안 더 교반시킨다. 그 다음, 반응물을 5% 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 제조한다.
반피(Banfi, L.); 베르나르디(Bernardi, A.); 콜럼보(Columbo, L.); 제나리(Gennari, C.); 스콜라스티코(Scolastico, C.)의 문헌[J. Org. Chem.,1984,49, 3784]을 참조한다.
제조예 2: 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰), 요오드화메틸(1.2밀리몰), 테트라플루오로붕산은(1.2밀리몰) 및 탄산은(2밀리몰)을 아세토니트릴(5㎖)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 여과시킨다. 여액을 물, 5% 수성 중탄산염으로 추출시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 수득한다.
바티아(Bhatia, S. K.); 하쥬(Hajdu, J.)의 문헌[Tetrahedron Lett.1987,28, 271]을 참조한다.
제조예 37-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰), 2,6-디-t-부틸 피리딘(2.3밀리몰) 및 시안화수은(5.8mg, 0.023밀리몰)을 염화메틸렌(4.5㎖)에 용해시키고, 용액을 메틸 트리플루오로메탄 설포네이트(0.24㎖, 2.2밀리몰)로 처리한다. 용액을 환류하에 50시간 동안 가열한 다음, 메탄올(0.2㎖)로 처리한다. 그 다음, 반응물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 수득한다.
문헌[J. Carbohyd. Chem. 1986,5, 115]을 참조한다.
메틸 에테르의 탈보호
제조예 47-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41)의 제조
7-(O-메틸)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(1밀리몰)를 (80-20) 아세트산-물(4㎖)중에서 질소하에 실온에서 교반시킨다. 반응을 TLC로 분석한 결과, 24시간만에 반응이완료된 것으로 나타났다. 그 다음, 반응물을 동결-건조시킨다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ을 수득한다.
알릴 에테르 합성
제조예 57-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
염화메틸렌내Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐) -4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰)의 용액을 알릴 트리클로로아세트이미데이트(2밀리몰) 및 트리플루오로메탄 설폰산(25㎕)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응물을 여과시키고, 여액을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 그 다음, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 수득한다.
베셀(Wessel H-P.); 이버슨(Iverson, T.); 번들(Bundle, D. R.)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.1985, 2247]을 참조한다.
제조예 67-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
필요없는 액은 따라 버리면서 수소화나트륨(광유중 55% 분산액, 43mg, 1밀리몰)을 무수 n-헥산으로 3회 세척한다. 무수 DMF(6㎖)내Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰)의 용액을 0℃에서 첨가하고,생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 그 다음, 생성된 혼합물을 알릴 브로마이드(1.3밀리몰)로 처리하고, 60분 동안 더 교반시킨다. 그 다음, 반응물을 5% 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 수득한다.
클루스터맨(Kloosterman, M.); 드 니이(de Nijs, M. P.); 반 붐(van Boom, J. H.)의 문헌[J. Carbohyd. Chem.,1986,5, 2247]을 참조한다.
제조예 77-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 제조
아르곤 대기하에, 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0.025밀리몰) 및 1,4-비스(비페닐포스피노)부탄(0.1밀리몰)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 첨가한다. 이 용액을 테트라하이드로푸란(2㎖)내Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르(10a, 1밀리몰) 및 알릴에틸 카보네이트로 처리한다. 65℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르를 수득한다.
라크미리(Lakhmiri, R.); 로스트(Lhoste. P.); 시누(Sinou, D.)의 문헌[Tetrahedron Lett.1989,30, 4669]을 참조한다.
7-(O-알릴)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ-13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실산 에스테르의 탈보호
제조예 4에서 7-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ을 탈보호시킨 것과 유사한 방식으로, 보호된 알릴 에테르를 7-(O-알릴)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ으로 탈보호시킬 수 있다.
카르보니(Carboni, J. M.); 파리나(Farina, V.); 스리니바사(Srinivasa, R.), 하우크(Hauck, S. I.); 호로비츠(Horowitz, S. B.); 링겔(Ringel, I.)의 문헌[J. Med. Chem,1993,36, 513]에 기술된 과정에 따라, 실시예 5, 7, 26의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-이소-탁솔을 사용하여, 다음의 7-에스테르Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-아세틸-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7,10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-아세틸-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-프로피오닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-프로피오닐-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-프로피오닐-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-프로피오닐-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-부티릴-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-부티릴-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-부티릴-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-부티릴-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-벤조일-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-벤조일-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-벤조일-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-벤조일-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(4-메틸벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(4-메틸벤조일)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(4-메틸벤조일)-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(4-메틸벤조일)-Δ 12,13-이소-탁솔.
데니스; 그린; 게오나르드(Guenard, D.); 게리트-보겔라인(Gueritte-Vogelein, F.); 만가탈(Mangatal, L.); 포티어(Potier, P.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc.1988,110, 5917]에 기술된 과정에 따라, 실시예 5, 7, 26의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-이소-탁솔을 사용하여, 다음의 7-실릴 에테르Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-(O-트리메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-트리메틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-트리메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-트리에틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-트리에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리이소프로필실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리이소프로필실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-트리이소프로필실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-트리이소프로필실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-t-부틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-t-부틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-t-부틸디메틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-t-부틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ; 및
7-(O-에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ.
데니스; 그린; 게오나르드; 게리트-보겔라인; 만가탈; 포티어의 문헌[J. Am. Chem. Soc.1988,110, 5917]에 기술된 과정에 따라, 실시예 84 및 85의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-10-DAB-이소-탁솔(94)을 사용하여, 다음의 7-실릴 에테르Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-트리-n-부틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-i-프로필디에틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-10-디아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-Δ 12,13-이소-탁솔.
데니스; 그린; 게오나르드; 게리트-보겔라인; 만가탈; 포티어의 문헌[J. Am. Chem. Soc.1988,110, 5917]에 기술된 과정에 따라, 실시예 84 및 85의 적당한 출발물질 및 10-DAB-이소-탁솔(94)을 사용하여, 다음의 7-실릴 에테르 탁솔 유사체들을 제조한다:
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-탁솔;
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-탁소테어;
7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-10-디아세틸-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-탁솔;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-탁솔;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-탁소테어;
7-(O-트리-n-부틸실릴)-10-디아세틸-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-트리-n-부틸실릴)-탁솔;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-탁솔;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-탁소테어;
7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-10-디아세틸-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-탁솔;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-탁솔;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-탁소테어;
7-(O-i-프로필디에틸실릴)-10-디아세틸-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-i-프로필디에틸실릴)-탁솔;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-탁솔;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-탁소테어;
7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-10-디아세틸-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-탁솔.
마그리; 킹스톤; 지트랑가리(Jitrangari, C.); 피카리엘로(Piccariello, T.)의 문헌[J. Org, Chem.1986,51, 3239]에 기술된 과정에 따라, 실시예 5, 7, 26의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-이소-탁솔을 사용하여, 다음의 7-카보네이트Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-(O-메틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-메틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-메틸카보네이트)-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-메틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-에틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-에틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-에틸카보네이트)-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-에틸카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-프로필카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-프로필카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-프로필카보네이트)-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-프로필카보네이트)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2,2,2-트리클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2,2,2-트리클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(2,2,2-트리클로로에틸)카보네이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(2,2,2-트리클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2-클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(2-클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(2-클로로에틸)카보네이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(2-클로로에틸)카보네이트]-Δ 12,13-이소-탁솔.
유럽 특허원 제 524 093 A1 호에 기술된 과정에 따라, 실시예 5, 7, 26의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-이소-탁솔을 사용하여, 다음의 7-카바메이트Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-[O-(N-메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(N-메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(N-메틸)카바메이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(N-메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(N,N-디메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(N,N-디메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(N,N-디메틸)카바메이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(N,N-디메틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(N-에틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-[O-(N-에틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-[O-(N-에틸)카바메이트]-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어;
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-[O-(N-에틸)카바메이트]-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-모폴리노카보닐)-Δ 12,13-이소-탁솔;
7-(O-모폴리노카보닐)-Δ 12,13-이소-탁소테어;
7-(O-모폴리노카보닐)-10-아세틸-Δ 12,13-이소-탁소테어; 및
N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-(O-모폴리노카보닐)-Δ 12,13-이소-탁솔.
실시예 36 및 38에 기술된 과정을 따라, 실시예 5, 7, 26의 적당한 출발물질 및Δ 12,13-이소-탁솔을 사용하여, 다음의 7-카바메이트Δ 12,13-이소-탁솔 유사체들을 제조한다:
7-(O-메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-에틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-에틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-프로필)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-프로필)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-알릴)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-알릴)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-벤질)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-벤질)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-메톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-메톡시에톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-메톡시에톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-벤질옥시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-벤질옥시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ;
7-(O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸)-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ; 및
7-(O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸)-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ.
탁솔 및 다른 출발 탁솔 유사체들은 공지되어 있거나 또는 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 문헌[The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther. Vol 52, pp 1-34, 1991]; 및 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제 4,814,470 호, 제 4,857,653 호, 제 4,942,184호, 제 4,924,011 호, 제 4,924,012 호, 제 4,960,790호, 제 5,015,744 호, 제 5,059,699 호, 제 5,136,060 호, 제 5,157,049 호, 제 4,876,399 호, 제 5,227,400 호, 제 5,254,580 호; 및 PCT 공개 공보 제 WO 92/09589 호, 유럽 특허원 90305845.1 호(공개 특허 공보 제 A2 0 400 971 호), 제 89400935.6 호(공개 특허 공보 제 A1 0 366 841 호) 및 제 90402333.0 호(공개 특허 공보 제 0 414 610 A1 호), 제 87401669.4 호(제 A1 0 253 739 호), 제 92308608.6 호(A1 0 534 708 호), 제 92308609.4 호(제 A1 534 709 호), 및 PCT 공개 공보 제 WO 91/17977 호, 제 WO 91/17976 호, 제 WO 91/13066 호, 제 WO 91/13053 호를 참조한다.
본 발명의 화합물을 약학 제제에 그 자체로서 배합하거나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 특히 비독성인 약학적으로 허용가능한 부가 염 또는 허용가능한 염기성 염으로서 배합할 수 있다. 이들 염은 통상의 화학적 방법에 따라 산성 또는 염기성 기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반적으로, 적합한 용매 또는 각종 용매 혼합물중에서 유리 염기 또는 산을 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염 형성 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염을 제조한다. 예를 들면, 유리 염기를 적당한 산의 수용액에 용해시키고, 표준의 기법(예컨대, 용액의 증발)에 의해 염을 회수할 수 있다. 또 다르게는, 유리 염기를 저급 알카노일, 에테르, 알킬 에스테르 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 에테르, 에틸아세테이트 및 에틸아세테이트-에테르 용액 등)에 용해시킨 후, 적당한 산으로 처리하여 상응하는 염을 제조할 수 있다. 염은 표준의 회수 기법, 예컨대 원하는 염을 용액으로부터 여과시키면서 동시에 분리하는방법에 의해 회수하거나, 또는 염이 불용성인 용매를 첨가하여 염을 침전시켜 용매로부터 염을 회수할 수 있다.
본 발명의 탁솔 유도체는 그의 세포독성 항종양 활성으로 인해 암의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 탁솔 유도체를 관절염, 특히 류마티즘성 관절염에 사용할 수 있다[본원에 참조로 인용된 문헌(관절염 및 류마티즘, 32, 839, 1994; 및 Nature, 368, 757(1994) 참조]. 또한, 혈관성형술 후의 동맥의 재발협착증을 예방하는데 본 발명의 탁솔 유도체를 사용할 수 있다.
신규 화합물을 정제, 환제, 분말 혼합물, 캡슐, 주사물, 용액, 좌약, 유화액, 분산액, 식품 프리믹스 및 다른 적합한 형태로 투여가능하다. 이 화합물을 함유하는 약학제제를 편리하게는 비독성 약학 유기 담체 또는 비독성 약학 무기 담체와 보통 단위 투여량당 약 0.01mg 내지 2500mg 이상, 바람직하게는 50 내지 500mg으로 혼합한다. 약학적으로 허용가능한 전형적인 담체는, 예컨대 만니톨, 우레아, 덱스트란, 락토즈, 감자 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸 셀룰로즈, 폴리(비닐피롤리돈), 칼슘 카보네이트, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 탄산나트륨, 젤라틴, 탄산칼륨, 규산 및 다른 통상적으로 사용되는 허용가능한 담체이다. 약학 제제는 또한 유화제, 방부제 및 습윤제 등과 같은 비독성 보조물질(예컨대, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트,글리세릴 트리팔미테이트 및 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 등)을 함유할 수도 있다.
활성물질을 함유하는 정제의 전형적인 제조방법의 예는, 먼저 약제를 젤라틴, 아카시아 점액, 또는 에틸 셀룰로즈 등과 같은 비독성 결합제와 혼합시키는 것이다. 혼합은 적합하게는 표준의 V-블렌더에서, 통상적으로 무수 조건하에 수행한다. 그 다음, 갓 제조한 혼합물을 통상적인 정제기에 의해 슬러그(slug)로 만들고, 슬러그를 정제로 제작할 수 있다. 갓 제조한 정제를 피복시키거나, 또는 피복시키지 않은 채로 둘 수 있다. 대표적인 적합한 피복제는 쉘락(shellac), 메틸셀룰로즈, 카나우바(carnauba) 왁스 및 스티렌-말레산 공중합체 등을 비롯한 비독성 피복제이다. 경구투여의 경우, 0.01mg, 5mg, 25mg, 50mg, 500mg등 내지 2500mg을 함유하는 압착 정제를 상기 개시내용에 비추어, 당해 분야에 널리 공지되고, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Chapter 39, Mack Publishing Co. 1965]에 기술된 제작 기법에 의해 제조할 수 있다.
정제를 배합하기 위하여, 활성 화합물, 옥수수 전분, 락토즈, 인산이칼슘 및 탄산칼슘을 통상의 V-블렌더에서 모든 성분들이 균일하게 서로 혼합될 때까지 무수 조건하에 균일하게 블렌딩시킨다. 그 다음,옥수수 전분 페이스트를 10% 페이스트로서 제조하고, 이를 방금 제조한 혼합물과 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 블렌딩시킨다. 그 다음, 혼합물을 표준의 섬세한 메쉬의 체를 통과시키고, 무수 대기중에서 건조시킨 다음, 칼슘 스테아레이트와 블렌딩시키고, 정제로 압착시키고, 필요하다면 피복시킨다. 10, 50, 100, 150mg 등을 함유하는 다른 정제를 비숫한 방식으로 제조한다.
하기의 제형(I)은 본 발명의 화합물을 포함하는 정제 제형의 예이다:
[표 1]
경구 용도를 위한, 100mg 내지 2500mg을 함유하는 캡슐의 제조방법은, 본질적으로 활성 화합물을 비독성 담체와 혼합시키고, 혼합물을 중합체성 시이드(통상적으로는 젤라틴 등)에 봉입하는 것으로 구성된다. 캡슐은 화합물을 식용의 상용성 담체내 균질한 분산액에 봉입시켜 제조한, 당해 분야에 공지된 연질 형태의 캡슐일 수 있거나, 또는 본질적으로 비독성 고체(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 또는 탄산칼슘 등)와 혼합된 신규 화합물로 구성되는 경질 캡슐일 수 있다. 단독의 신규 화합물 또는 2종 이상의 신규 화합물 25mg, 75mg 및 125mg등을 함유하는 캡슐은, 예컨대 다음과 같이 제조한다:
[표 2]
상기 성분들을 표준의 블렌더에서 함께 블렌딩시킨 다음, 시판중인 캡슐에 투입한다. 더 고농도의 활성 약제를 사용하는 경우, 이에 상응하여 락토즈의 양이감소한다. 본 발명의 화합물은 동결 건조시키고, 필요하다면 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합시켜, 비경구 주사 투여에 적합한 제제를 제조할 수도 있다. 이러한 투여의 경우, 제제를 물(규정, 염수) 또는 물과 유기 용매(예: 프로필렌 글리콜 및 에탄올 등)의 혼합물에 재구성할 수 있다.
투여량은, 물론 1회 투여이든지, 복합 투여이든지 또는 일일 투여이든지, 화합물, 선택한 투여 경로, 용기의 크기 및 환자 상태의 특질의 가변적인 잠재력 때문에, 사용한 본 발명의 특정 화합물에 따라 변할 것이다. 투여량은 한정된 범위에 속하지 않으나, 보통 유효량이거나 또는 원하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻기 위한 활성약제의 대사에 의한 방출시 투여 제제로부터 생성된 약리학적 활성있는 유리 형태의 몰을 기준으로 동량일 것이다.
전형적으로는 본 발명의 화합물은 암 치료 과정 당 환자 당 1 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 200mg의 양으로 정맥내 주사하여 투여할 수 있으며, 정확한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르다. 주사하기에 적합한 처방의 예는 폴리소르베이트 알콜 및 탈수 알콜(예컨대, 1:1)의 혼합물내 본 발명의 화합물의 용액을 사용하여, 물 내 5% 덱스트로즈로 희석시킨 다음, 주입하거나 또는 주사하는 것이다.
전형적으로는 본 발명의 화합물은 암 치료 과정 당 환자 당 1 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 600mg의 양으로 경구 투여할 수 있으며, 정확한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다르다.
화학식(I)의 화합물((Ⅱ), (Ⅱa), (Ⅲ), (Ⅲa), (IV), (IVa), (V), (Va) 및(VI)을 포함하여)은, 인간 난소 종양, 유방 종양 및 악성 흑색종, 폐 종양, 위 종양, 결장 종양, 두부 및 경부 종양 및 백혈병을 비롯한, 탁솔이 활성이 보인 것과 동일한 암에 유용하다. 예컨대, 탁솔의 임상적 약리학은 에릭(Eric K. Rowinsky) 및 로스(Ross C. Donehower)의 문헌[The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., Vol 52, pp 35-84, 1991]에 검토되어 있다. 탁솔에 대한 임상 및 예비임상적 연구는 월리암(William J. Slichenmyer) 및 대니얼(Daniel D. Von Hoff)의 문헌[A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, Vol. 2, pp 519-530, 1991]에 검토되어 있다.
본 발명의 7-데옥시-7β,8β-메타노-이소-탁솔 화합물(화학식(Ⅱ))의 생물학적 활성은 널리 공지된 과정을 사용하여 확인된 바 있다 예를 들어, L1210 마우스 류케미아 카시노마(leukemia carcinoma) 배양세포에서 탁솔 자체와 화합물(17)의 세포독성을 비교한 결과, 7-데옥시-7β,8β-메타노-이소-탁솔의 IC90(90% 생육 저해 농도)은 0.017 개체의 미생물/㎖이고, 탁솔의 IC90은 0.018 개체의 미생물/㎖인 것으로 나타났다. 가스킨(F. Gaskin) 등의 문헌[J. Mol. Biol.,89:737, 1974]의 방식과 동일한 방식으로 수행한 시험관내 튜블린(tubulin) 중합 측정검사에서, 7-데옥시-7β,8β-메타노-탁솔은 탁솔과 매우 유사한 방식으로 20℃, 시험관내에서 튜블린 중합을 유도할 수 있었다.
본 발명의 7-데옥시-7-할로-이소-탁솔 화합물(화학식(Ⅲ))의 생물학적 활성은 널리 공지된 과정을 사용하여 확인된 바 있다. 예를 들어, A2780(인간 난소암) 배양세포에서 탁솔 자체와 화합물(16)의 세포독성을 비교한 결과, 7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔의 IC90(90% 생육 저해 농도)은 0.0029 개체의 미생물/㎖이고, 탁솔의 IC90은 0.017 개체의 미생물/㎖인 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 A2780 인간 난소암에 대하여 널리 공지된 과정을 사용하여 더 확인하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 표준의 널리 공지된 과정[페레즈(Perez, R. P.); 오드와이어(O'Dwyer, P. J.); 헨델(Handel, L. M.); 오졸즈(Ozols, R. F.); 헤밀턴(Hamilton, T. C.)의 문헌(Int. J. Cancer 1991, 48, 265); 알리(Alley, M. C.); 스쿠디에로(Scudiero, D. A.); 몽크스(Monks, A.); 허시(Hursey, M. L.); 체르빈스키(Czerwinski, M. J.); 파인(Fine, D. L.) 등의 문헌(Cancer Res. 1988, 48:589)]을 사용하여 결과를 수득하였다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 L1210 류케미아에 대하여 널리 공지된 과정에 의해 더 확인하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 표준의 널리 공지된 과정[리(Li, L, H.); 쿠엔첼(Kuentzel, S, L.); 머크(Murch, L. L.); 샤이고가(Pschigoga, L. M.); 및 크루에거(W C. Krueger)의 문헌("Comparative biological and biochemical effects of nogalamycin and its analogs on L1210 leukemia", Cancer Res. 39:4816-4822(1979)]을 사용하여 결과를 수득하였다. 결과는 처리하지 않은 대조용 세포의 증식의 50%로 세포 증식을 저해하는데 필요한 약제 농도인 IC50으로서 표현한다. 수치가 작을수록 더 높은 활성을 나타낸다.
다수의 인간 종양은 소위 복합약제 내성(MDR)이라는 현상으로 인해 화학치료제에 내성을 갖는 것으로 널리 공지되어 있다. 복합약제 내성을 갖는 세포는 탁솔, 탁소테어 및 다른 화학치료제(예: 독소루비신, 빈블라스틴 및 에토포시드)를 비롯한 다양한 약제에 내성을 갖는다. 이 복합약제 내성은 탁솔 및 탁소테어를 비롯한 일부 치료제의 성공을 제한하는 확실한 한 원인이다. 그러므로, 이 복합약제 내성을 극복하고, 복합약제 내성(MDR) 세포를 탁솔 또는 탁소테어보다 더 효과적으로 사멸시킬 수 있는 탁솔 또는 탁소테어 유사체의 개발은 임상에서 복합약제 내성 종양에 대한 더 우수한 효능을 제공할 것으로 예상된다. 본 특허에 기술된 몇몇 화합물을, 복합약제 내성을 극복하고 복합약제 내성 세포를 사멸시키는 능력에 대하여 시험하였다.
복합약제 비내성(비-MDR) 세포주(KB-3-1)에 대한 탁솔 유사체의 사멸력을 MDR 세포주(KB-V1)에 대한 학술 유사체의 사멸력과 비교하기 위하여 시험관내 측정검사하였다[쉔(Shen) 등의 문헌(J. Biol. Chem. 261:7762, 1986); 모스만(Mossman, T. J.)의 문헌(Immunol. Methods, 65:55-63, 1983); 아브라함(Abraham) 등의 문헌(Cancer Res. 54:5889, 1994)]. 고도의 약제 유출 펌프작용을 하는 P-당단백질을 나타내는 KB-V1을 사용하였다(p170)(쉔등의 상기 문헌, 1986). P-당단백질 펌프작용이 과도하게 나타나는 것이 상기 세포에서의 약제 내성의 주요 원인인 것으로 생각된다[엔디콧(Endicott) 및 링(Ling)의 문헌(Ann. Rev. Biochem. 58:137,1989)]. 임의의 유사체가 P-당단백질 약제 유출 펌프를 통과하여 복합약제 내성을 갖는 세포를 사멸시킬 수 있는지의 여부를 평가하기 위하여 측정검사를 수행하였다. KB-3-1 및 KB-V1의 IC50(저해량)을 결정하고, KB-V1의 IC50대 KB-3-1의 IC50의 비도 또한 제공하였다. IC50은 세포의 50%를 사멸시키는데 필요한 약제량의 정도를 나타낸다. 큰 비(IC50KB-V1/IC50KB-3-1)는 약제감응성 세포를 사멸시키는데 필요한 양에 비하여 내성 세포를 사멸시키는데 고농도의 시험 화합물이 필요함을 나타낸다. 큰비를 갖는 화합물은 내성 세포의 약제 내성 메카니즘을 효과적으로 극복하지 못한다. 이와는 반대로, 작은 비를 갖는 화합물은 내성과 감응성을 갖는 세포를 모두 사멸시키는데 효과적이고, 감응성 세포에 비하여 내성 세포를 사멸시키는데 훨씬 더 작은 증분의 약제가 필요하다.
그러므로, 더 낮은 비를 갖는 화합물은 복합약제 내성 세포를 더 효과적으로 사멸시킴으로써 암 치료에 이점을 제공할 것이다.
수득한 비는 아래의 표에 나타나 있으며, 20×104내지 5×104이다. 약제 내성 세포를 더 효과적으로 사멸시키는, 더 낮은 비를 갖는 화합물에는 화합물(7), 화합물(17), 화합물(18),화합물(38) 및 화합물(6)이 있으며; 그 비는 34 내지 300이다. 비교로서, 탁솔과 탁소테어는 내성을 극복하는데 매우 비효과적이고, 평균 비는 7,570이다. 몇몇 시험 화합물은 또한 마우스에 이식된 복합약제 내성 종양의 생육을 지연시키는데 탁솔 또는 탁소테어보다 더 효과적이었다. 이러한 결과는 상기 신규한 탁솔 유사체들이 탁소테어보다 암 환자의 내성 종양 세포를 사멸시키는데 더 효과적일 수도 있고, 상기 유사체들을 위한 새로운 치료 범위를 설정할 수 있음을 제시한다.
혈관성형술에서의 용도로 화학식(I)의 화합물을 사용할 경우, 경구 투여 경로가 이들을 전신 투여하는 한 방법이다. 그러나, 또 다르게는 이들 화합물을 다른 통상의 투여 경로에 의해 투여함으로써 전신 활성을 얻을 수 있다.
치료를 받는 환자 또는 동물은 성공적인 경피 경내강 관상동맥 혈관성형술(PTCA)또는 기관 이식 후의 관상동맥 바이패스(by-pass) 이식편, 혈관 수술, 재발협착증과 관련된, 손상 혈관에서의 동맥폐색을 예방하는데 유효한 양의 약제를 주기적으로 투여받아야 한다.
이러한 유효 투여량은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 쉽게 결정한다. 투여량은 경구적, 비경구적으로 투여하거나 또는 카테터(catheter)에 의해 손상 혈관 부위에 국소적으로 투여할 수 있다. 초기에 약제의 1일 투여량(0.01 내지 200mg/kg)을 투여하고 허용할 수 있을 때까지 계속하여 더 많은 양을 투여할 수 있다. 바람직한 투여법은 적은 국소활성량을 환자에게 경구 또는 비경구 투여에 의해 1일 1회 투여하는 것이며, 적은 국소활성량(1ng/kg 내지 1mg/kg)을 국소에 설치된 카테터에 의해 또는 적당한 제형으로 주입시킴에 의해 혈관 차단시 투여할 수도 있다.
바람직한 투여법은 환자에게 1일 1회 투여하는 것이지만, 더 균일한 혈청 농도의 약제를 수득하는데는 1일 다회 투여(예컨대, 1일 4 내지 6회)가 바람직하다. 따라서, 1일 약제 투여량을 4회로 투여하는 경우, 상기 각 투여량은 내성에 따라투여량 당 환자 당 약 50mg/kg 이상일 수 있다.
유사한 양, 예컨대 0.01 내지 200mg/kg/일을 인간을 제외한 포유동물에 사용한다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
KB-V-1 복합약제 내성 세포 및 KB-3-1 약제감응성 세포를 사멸시키는 화합물의 능력
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상기에서,
R10은 -C(O)CH3이고,
R14는 -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬(바람직하게는 t-부틸), -C(O)OCH2CX3(이 때, X는 할로임), -C(O)OCH2CH2SiR20(이 때, R20은 C1-C6알킬임) 또는 Si(R16)3이다.
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상기에서,
R10은 -C(O)CH3이고,
R14는 -C(O)C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬(바람직하게는 t-부틸), -C(O)OCH2CX3(이 때, X는 할로임), -C(O)OCH2CH2SiR20(이 때, R20은 C1-C6알킬임) 또는 -Si(R16)3이다.
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상기에서,
R17은 -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 6임), -C(O)C1-C10알킬, -C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)페닐; -C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)나프틸; -C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)O페닐; -C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)O나프틸; -C(O)OC1-C10알킬, -C(O)NHC1-C10알킬, -C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)NH페닐; -C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)NH나프틸; -C(O)CH2CHCHCl2, -C(O)OCH2CCl3, -SiR16[여기에서, R16은 C1-C6알킬 또는 사이클로(C5-C8)알킬이며, 단 2개 이상의 R16잔기는 C1-C6알킬임], -CH2-O-C1-C6알킬, -CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 또는 -CH2-O-CH2-CXqH3-q(여기에서, q는 0 내지 3임)이고,
X는 할로겐이다.
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* ex는 실시예를 나타냄.
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Claims (22)
- 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 화합물의 경우):상기 식에서,X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,R2는 -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬, -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알릴티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬, -NHC(O)NHPh(이하, Ph는 "페닐"을 나타냄); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3, 프탈이미도, -NHC(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -NHC(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -NHC(S)NHC(CH3)3및 -NHC(O)NHC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되고,R3은 -H, -NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만 R2및 R3둘다 -H인 것은 아니고,R4는 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3)(이하, Ac는 "아세틸"을 나타냄),-OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고, R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 -C1-C4알킬이고, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6및 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고,R5는 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니고,R6은 R7이 α-R71:β-R72일 때 -H:-H이고, 이 때 R71과 R72중 하나는 -H이고, R71과 R72중 다른 하나는 -X7(이 때, X7은 할로 또는 아지도(-N3)임)이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-H:β-R74일 때 -H:-H이고, 이 때 R74및 R8은 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고,R6은 R7이 R75:R76일 때 R65:R66이고, 이 때 R65와 R66중 하나는 R75와 R76중 하나와 함께 이들이 결합된 탄소 원자간에 제 2 결합을 형성하고, R65와 R66중 다른 하나는 -H이고, R75와 R76중 다른 하나는 -H이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-R81:β-R82일 때 -H:-H이고, 이 때 R81과 R82중 하나는 -H이고, R81과 R82중 다른 하나는 -OH 또는 -H이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-R91:β-R92일 때 -H:-H이고, 이 때 R91과 R92중 하나는 -H이고, R91과 R92중 다른 하나는 -W이고, 이 때 W는 -O-C1-C6알킬, -O-C3-C6사이클로알킬, -O-(CH2)n페닐(이 때, n은 1 내지 6임), -O-C(O)C1-C10알킬, -O-C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)페닐; -O-C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)나프틸; -O-C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O페닐; -O-C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O나프틸; -O-C(O)O-C1-C10알킬, -O-C(O)NHC1-C10알킬, -O-C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH페닐; -O-C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH나프틸; -O-C(O)OCH2CHCl2, -O-C(O)OCH2CCl3, -Si(R16)3[여기에서, R16은 C1-C6알킬 또는 사이클로(C5-C8)알킬이며, 단 2개 이상의 R16잔기는 C1-C6알킬임], -O-CH2-O-C1-C6알킬, -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기서, n은 1 내지 3임); 및 -O-CH2-O-CH2-CXqH3-q(여기에서, q는 0 내지 3이고, X는 할로겐임)로 구성된 그룹에서 선택되며, R8은 -CH3이고,R30은 -H, -OH 또는 -OC(O)CH3이다.
- 제 1 항에 있어서,R2가 -NHC(O)C6H5이고, R4가 하이드록시이고, R3및 R5가 -H이며, R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 -NHC(O)OC(CH3)3이고, R1이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4가 하이드록시이며, R3및 R5가 -H인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7이 R75:R76일 때 R6이 R65:R66이고, 이 때 R65와 R66중 하나가 R75와 R76중 하나와 함께 이들이 결합된 탄소 원자간에 제 2 결합을 형성하고, R65와 R66중 다른 하나가 -H이고, R75와 R76중 다른 하나가 -H이며, R8이 -CH3인 화합물.
- 제 4 항에 있어서,7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔 및 10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7이 α-R71:β-R72일 때 R6이 -H:-H이고, 이 때 R71과 R72중 하나가 -H이고, R71과 R72중 다른 하나가 -X7(이 때, X7은 할로 또는 아지도(-N3)임)이며, R8이 -CH3인 화합물.
- 제 6 항에 있어서,7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔, 7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔, 10-아세틸-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어, 및 10-아세틸-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7이 α-H:β-R74일 때 R6이 -H:-H이고, 이 때 R74와 R8이 함께 사이클로프로필 기를 형성하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서,7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔 및 10-아세틸-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7이 α-R81:β-R82일 때 R6이 -H:-H이고, R81과 R82중 하나가 -H이고, R81과 R82중 다른 하나가 -OH이며, R8이 -CH3인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7이 α-R91:β-R92일 때 R6이 -H:-H이고, 이 때 R91과 R92중 하나가 -H이고, R91과 R92중 다른 하나가 -W이고, 이 때 W가 -O-C1-C6알킬, -O-C3-C6사이클로알킬,-O-(CH2)n페닐(이 때, n은 1 내지 6임), -O-C(O)C1-C10알킬, -O-C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)페닐; -O-C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)나프틸; O-C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 O-C(O)O페닐; -O-C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O나프틸; -O-C(O)OC1-C10알킬, -O-C(O)NHC1-C10알킬, -O-C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH페닐; -O-C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH나프틸; -O-C(O)OCH2CHCl2, -O-C(O)OCH2CCl3, -Si(R16)3(여기에서, R16은 C1-C6알킬임), -O-CH2-O-C1-C6알킬, -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 및 -O-CH2-O-CH2-CXqH3-q(여기에서, q는 0 내지 3이고, X는 할로겐임)로 구성된 그룹에서 선택되며, R8이 -CH3인 화합물.
- 제 11 항에 있어서,W가 프로피오닐; O-(2,2-디클로로에틸)카보네이트, O-(2-클로로에틸)카보네이트; O-메틸; O-프로필; O-알릴; O-메톡시메틸; O-에톡시메틸; O-메톡시에톡시메틸; O-벤질옥시메틸, O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메틸; 및 O-(2,2,2-트리클로로에톡시)메톡시메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;2'-숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;2'-글루타릴-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(글리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-류실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-이소류실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-발릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-리실)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;2'-글루타릴-7-데옥시 -7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(글리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-발릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-리실)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-피발로일-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-n-헥실아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-숙시닐-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;2'-글루타릴-7-데옥시 -7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(글리실)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-류실)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-발릴)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-리실)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-글루타밀)-7-데옥시 -7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7α-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-숙시닐-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;2'-글루타릴-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(글리실)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-류실)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-발릴)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-리실)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7β-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[{(2,2,2-트리클로로에틸)옥시}카보닐]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔 포름에이트;2'-글루타릴-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(β-설포프로피오닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(2-설포에틸아미도)숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(3-설포프로필아미도)숙시닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(트리에틸실릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(t-부틸디메틸실릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디에틸아미노프로피오닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(N,N-디메틸글리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(글리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-류실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-이소류실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-발릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-페닐알라닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-프롤릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-리실)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-글루타밀)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;2'-(L-아르기닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;N-데벤조일-N-테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-아다만토일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔; 및N-데벤조일-N-페닐아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 항종양 유효량의 하나 이상의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(산성 또는 염기성 작용기를 함유하는 화합물의 경우), 및 비독성 약학 유기 담체 또는 비독성 약학 무기 담체를 포함하는 약학 조성물:상기 식에서,X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,R2는 -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-C10알킬, -NHC(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)페닐; -NHC(O)C(CH3)=CHCH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2페닐, -NH2, -NHSO2-4-메틸페닐, -NHC(O)(CH2)3COOH, -NHC(O)-4-(SO3H)페닐, -OH, -NHC(O)-1-아다만틸, -NHC(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -NHC(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)OC1-C10알킬, -NHC(O)NHC1-C10알킬, -NHC(O)NHPh; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -NHC(O)NHPh; -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)OC(CH2CH3)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)2CH2Cl, -NHC(O)OC(CH3)2CH2CH3, 프탈이미도, -NHC(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -NHC(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -NHC(S)NHC(CH3)3및 -NHC(O)NHC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되고,R3은 -H, -NHC(O)페닐 및 -NHC(O)OC(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택되며, 단 R2와 R3중 하나는 -H이지만 R2및 R3둘다 -H인 것은 아니고,R4는 -H이거나 또는 -OH, -OAc(-OC(O)CH3), -OC(O)OCH2C(Cl)3, -OCOCH2CH2NH3 +HCOO-, -NHC(O)페닐, -NHC(O)OC(CH3)3, -OCOCH2CH2COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OCO(CH2)3COOH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, -OC(O)-Z-C(O)-R'[여기에서, Z는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), -CH=CH-, 1,2-사이클로헥산 또는 1,2-페닐렌이고, R'는 -OH, -OH 염기, -NR'2R'3, -OR'3, -SR'3또는 -OCH2C(O)NR'4R'5이고, 이 때 R'2는 -H 또는 -CH3이고, R'3은 -(CH2)nNR'6R'7또는 (CH2)nN+R'6R'7R'8X-이고, 이 때 n은 1 내지 3이고, R'4는 -H 또는 C1-C4알킬이고, R'5는 -H, -C1-C4알킬, 벤질, 하이드록시에틸, -CH2CO2H 또는 디메틸아미노에틸이고, R'6과 R'7은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이거나 또는 R'6과 R'7은 NR'6R'7의 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노 또는 N-메틸피페리지노 기를 형성하고, R'8은 -CH3, -CH2CH3또는 벤질이고, X-는 할라이드이고, 염기는 NH3, (HOC2H4)3N, N(CH3)3, CH3N(C2H4)2NH, NH2(CH2)6NH2, N-메틸글루카민, NaOH 또는 KOH임], -OC(O)(CH2)nNR2R3[이 때, n은 1 내지 3이고, R2는 -H 또는 -C1-C3알킬이고, R3은 -H 또는 -C1-C3알킬임], -OC(O)CH(R")NH2[이 때, R"는 -H, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2페닐, -(CH2)4NH2, -CH2CH2COOH 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로 구성된 그룹에서 선택됨], 아미노산 프롤린 잔기, -OC(O)CH=CH2, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3 -Y+, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3 -Y+(이 때, Y+는 Na+또는 N+(Bu)4임), 및 -OC(O)CH2CH2C(0)OCH2CH2OH로 구성된 그룹에서 선택되고,R5는 -H 또는 -OH이며, 단 R5가 -OH이면 R4는 -H이고, R5가 -H이면 R4는 -H가 아니고,R6은 R7이 α-R71:β-R72일 때, -H:-H이고, 이 때 R71과 R72중 하나는 -H이고, R71과 R72중 다른 하나는 -X7(이 때, X7은 할로 또는 아지도(-N3)임)이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-H:β-R74일 때 -H:-H이고, 이 때 R74와 R8이 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고,R6은 R7이 R75:R76일 때 R65:R66이고, 이 때 R65와 R66중 하나는 R75와 R76중 하나와 함께 이들이 결합된 탄소 원자간에 제 2 결합을 형성하고, R65와 R66중 다른 하나는 -H이고, R75와 R76중 다른 하나는 -H이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-R81:β-R82일 때 -H:-H이고, 이 때 R81과 R82중 하나는 -H이고, R81과 R82중 다른 하나는 -OH 또는 -H이며, R8은 -CH3이고,R6은 R7이 α-R91:β-R92일 때 -H:-H이고, 이 때 R91과 R92중 하나는 -H이고, R91과 R92중 다른 하나는 -W이고, 이 때 W는 -O-C1-C6알킬, -O-C3-C6사이클로알킬, -O-(CH2)n페닐(이 때, n은 1 내지 6임), -O-C(O)C1-C10알킬, -O-C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)페닐; -O-C(O)나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)나프틸; -O-C(O)O페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O페닐; -O-C(O)O나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)O나프틸; -O-C(O)O-C1-C10알킬, -O-C(O)NHC1-C10알킬, -O-C(O)NH페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH페닐; -O-C(O)NH나프틸; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-C(O)NH나프틸; -O-C(O)OCH2CHCl2, -O-C(O)OCH2CCl3, -Si(R16)3[여기에서, R16은 C1-C6알킬 또는 사이클로(C5-C8)알킬이며, 단 2개 이상의 R16잔기는 C1-C6알킬임], -O-CH2-O-C1-C6알킬, -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기에서, n은 1 내지 3임); 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -O-CH2-O-(CH2)n페닐(여기서, n은 1 내지 3임); 및-O-CH2-O-CH2-CXqH3-q(여기에서, q는 0 내지 3이고, X는 할로겐임)로 구성된 그룹에서 선택되며, R8은 -CH3이고,R30은 -H, -OH 또는 -OC(O)CH3이다.
- 제 1 항에 있어서,10-아세틸-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁소테어;10-아세틸-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁소테어;10-아세틸-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁소테어;13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(7);10-데아세틸-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(8);7-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(12);2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(13);2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7b,8b-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(14);2'-Troc-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴Ⅲ(15);13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(16);13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-7b,8b-메타노-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(17);13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(18);7-TES-13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(32a);13-(N-(t-부틸아미노카보닐)-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(32b);7-에톡시메틸-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(41); 및7-메톡시메틸-13-(N-Boc-β-페닐 이소세리닐)-Δ 12,13-이소-박카틴 Ⅲ(66)으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,N-데벤조일-N-테트라하이드로푸란-3-일옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-아다만토일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-페닐아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-피발로일-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-n-헥실아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-피발로일-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-n-헥실아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-메틸-1-사이클로헥실라노일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(1-페닐-1-사이클로펜타노일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-프탈이미도-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-부틸아미노티오카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-t-아밀옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-네오펜틸옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔; 및N-데벤조일-N-(3-메틸-3-펜틸)옥시카보닐-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7β,8β-메타노-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-7-플루오로-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(1-나프틸)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(2-나프틸)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-브로모페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(3,4-디메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-니트로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-메틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-플루오로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-클로로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-플루오로페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-클로로벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-브로모벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔;N-데벤조일-N-(4-t-부틸벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔; 및N-데벤조일-N-(4-메톡시벤조일)-3'-데스페닐-3'-(4-메톡시페닐)-7-데옥시-Δ 6,7-Δ 12,13-이소-탁솔로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 하기 화학식(8)의 화합물:상기 식에서,X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,R30과 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(이 때, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(이 때, R20은 C1-C6알킬임) 및 -OSi(R16)3[이 때, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택된다.
- 제 18 항에 있어서,7-[O-2-(3-메틸부틸)디메틸실릴]-이소-박카틴 Ⅲ;7-(O-트리-n-부틸실릴)-이소-박카틴 Ⅲ;7-(O-사이클로헥실디메틸실릴)-이소-박카틴 Ⅲ;7-(O-i-프로필디에틸실릴)-이소-박카틴 Ⅲ; 및7-(O-사이클로헵틸디메틸실릴)-이소-박카틴 Ⅲ으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
- 탈수제의 존재하에 하기 화학식(7)의 옥사졸리딘 유리산을 하기 화학식(8)의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식(Ia)의 화합물의 제조 방법:상기 식에서,R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은 C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고;X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된그룹에서 선택되고,R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,R11은 -(OC1-C2알킬)n(여기에서, n은 1 내지 3임)으로 치환된 페닐이고,R12는 -C(O)H, -C(O)C1-C10알킬, -C(O)페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 -C(O)페닐; -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2페닐, -SO2-4-메틸페닐, -C(O)(CH2)3COOH, -C(O)-4-(SO3H)페닐, -C(O)-1-아다만틸, -C(O)O-3-테트라하이드로푸라닐, -C(O)O-4-테트라하이드로피라닐, -C(O)CH2C(CH3)3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OC1-C10알킬, -C(O)NHC1-C10알킬; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 치환된 -C(O)NHPh; -C(O)C3-C8사이클로알킬, -C(O)C(CH2CH3)2CH3, -C(O)C(CH3)2CH2Cl, -C(O)C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-1-페닐-1-사이클로펜틸, -C(O)-1-메틸-1-사이클로헥실, -C(S)NHC(CH3)3, -C(O)NHC(CH3)3및 -C(O)NHPh로 구성된 그룹에서 선택된다.
- 탈수제의 존재하에 하기 화학식(7')의 옥사졸린 유리산을 하기 화학식(8)의 박카틴 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식(I'a)의 제조 방법:상기 식에서,R30및 R34는 동일하거나 또는 상이하며, -OC(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -OC(O)OCH2CX3(여기에서, X는 할로임), -OC(O)OCH2CH2Si(R20)3(여기에서, R20은 C1-C6알킬임), 및 -OSi(R16)3[여기에서, R16은 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6알킬 및 사이클로(C5-C8)알킬로 구성된 그룹에서 선택됨]으로 구성된 그룹에서 선택되고,X2는 -H, -C1-C4알킬, -C1-C3알콕시, 할로, -C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, -C2-C6디알킬아미노, 벤질옥시메틸, 시아노, 아지드(N3) 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택되고,R1은 -CH3, -C6H5; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 2-푸릴, 2-티에닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 그룹에서 선택되고,R'11은 -C1-C10알킬, 페닐; 1개, 2개 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 하이드록시 또는 니트로로 치환된 페닐; 1-아다만틸, 3-테트라하이드로푸라닐, 4-테트라하이드로피라닐 및 -CH2C(CH3)3으로 구성된 그룹에서 선택된다.
- 제 1 항에 있어서,R2가 -NHC(O)NHC(CH3)3이고, R1이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R4가 하이드록시이며, R3과 R5가 -H인 화합물.
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