JP3360186B2 - ６，７位を修飾したパクリタキセル類 - Google Patents
６，７位を修飾したパクリタキセル類Info
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- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する化合
物を提供する。
物を提供する。
【０００２】
【従来の技術】タキソール（ＴＡＸＯＬ、パクリタキセ
ル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））は最初西部イチイ、タキ
サス ブレビフオリア ナット（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ Ｎｕｔ）（タキサ科）の樹皮より単離さ
れ、下記の構造（（Ｃ）２′−，６−，７−位及び１３
位が示されている）をもつ化合物である：
ル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））は最初西部イチイ、タキ
サス ブレビフオリア ナット（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ Ｎｕｔ）（タキサ科）の樹皮より単離さ
れ、下記の構造（（Ｃ）２′−，６−，７−位及び１３
位が示されている）をもつ化合物である：
【０００３】
【化３】
【０００４】この化合物は最近卵巣癌の治療薬として米
国で承認された；又、乳癌、大腸癌及び肺癌を含む研究
で有望な結果が報告されている。ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｗ．
Ｐ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔ・Ｍｅｄ．，１９８９，１１
１，ｐ２７３参照。パクリタキセルは、たとえ不利な条
件のもとでもチューブリンから安定な微小管の集合を促
進することに関しては、抗有糸分裂薬の中でも特異な薬
剤である。この薬剤は微小管と結合し、微小管が脱重合
しないように安定化し、チューブリン−微小管の平衡を
阻害して有糸分裂を抑制する。パクリタキセルの作用機
作、毒性、臨床効果などは数多くの論文、例えばローウ
インスキー（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ）ら、タキソール：新規
な抗微小管治験薬（ｉｎ Ｔａｘｏｌ：Ａ Ｎｏｖｅｌ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇｅｎｔ），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：ｐｐ１２４７−１２５９に
考察されている。癌治療においてその有意な効果が発見
されて以来、多くの研究機関がよりよい薬理学性質を探
求するためにパクリタキセル同族体をデザインするプロ
グラムを開始した。そのようなプログラムより例えば以
下の構造をもつタキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）が発見
されることとなった。
国で承認された；又、乳癌、大腸癌及び肺癌を含む研究
で有望な結果が報告されている。ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｗ．
Ｐ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔ・Ｍｅｄ．，１９８９，１１
１，ｐ２７３参照。パクリタキセルは、たとえ不利な条
件のもとでもチューブリンから安定な微小管の集合を促
進することに関しては、抗有糸分裂薬の中でも特異な薬
剤である。この薬剤は微小管と結合し、微小管が脱重合
しないように安定化し、チューブリン−微小管の平衡を
阻害して有糸分裂を抑制する。パクリタキセルの作用機
作、毒性、臨床効果などは数多くの論文、例えばローウ
インスキー（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ）ら、タキソール：新規
な抗微小管治験薬（ｉｎ Ｔａｘｏｌ：Ａ Ｎｏｖｅｌ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇｅｎｔ），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：ｐｐ１２４７−１２５９に
考察されている。癌治療においてその有意な効果が発見
されて以来、多くの研究機関がよりよい薬理学性質を探
求するためにパクリタキセル同族体をデザインするプロ
グラムを開始した。そのようなプログラムより例えば以
下の構造をもつタキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）が発見
されることとなった。
【０００５】
【化４】
【０００６】「Ａ環の側鎖の除去とＣ−２′位の立体配
位が変化した生物学的に活性なタキソール誘導体（Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘｏｌ Ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄｅｌｅｔｅｄ Ａ−Ｒ
ｉｎｇ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎ
ｔｓ ａｎｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｃ−２′ Ｃｏｎｆ
ｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
４，ｐｐ１１７６−１１８４（１９９１）；タキソール
同族体の構造とその抗有糸分裂作用との相関関係（Ｒｅ
ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ Ａｎａｌｏｇｕ
ｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，
ｐｐ９９２−９９８（１９９１）参照。
位が変化した生物学的に活性なタキソール誘導体（Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘｏｌ Ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄｅｌｅｔｅｄ Ａ−Ｒ
ｉｎｇ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎ
ｔｓ ａｎｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｃ−２′ Ｃｏｎｆ
ｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
４，ｐｐ１１７６−１１８４（１９９１）；タキソール
同族体の構造とその抗有糸分裂作用との相関関係（Ｒｅ
ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ Ａｎａｌｏｇｕ
ｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ
Ａｃｔｉｖｉｔｙ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，
ｐｐ９９２−９９８（１９９１）参照。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】パクリタキセルの６位
及び７位の置換基とその抗腫瘍活性との相関関係はまだ
十分に探求されていない。６位及び７位を修飾した構造
的に新規な、より抗腫瘍活性の強いパクリタキセル誘導
体を提供することである。
及び７位の置換基とその抗腫瘍活性との相関関係はまだ
十分に探求されていない。６位及び７位を修飾した構造
的に新規な、より抗腫瘍活性の強いパクリタキセル誘導
体を提供することである。
【０００８】
【発明の要約】本発明は式Ｉのパクリタキセル誘導体：
【０００９】
【化５】
【００１０】式中Ｒ1 は−ＣＯＲz （但しＲZ はＲＯ−
又はＲである）を表わし、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-6 シクロアル
キル、又は式−Ｗ−Ｒx 〔但しＷは結合、Ｃ2-6 アルケ
ンジイル又は−（ＣＨ2 ）t −（但しｔは１〜６であ
る）を表わし、そしてＲx はナフチル、フエニル、又は
ヘテロアリールであり、そしてＲx は１〜３個の同じで
あるか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換されていても
よい〕の基を表わし、Ｒa は−ＯＣＯＲ、ＯＨ、−Ｏ
Ｒ、−ＯＳＯ2 Ｒ、−ＯＣＯＮＲ0 Ｒ、−ＯＣＯＮＨ
Ｒ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ、又は−ＯＣＯＯＲを表
わし、Ｒb 及びＲc は両者ともヒドロキシであるか又は
それらが結合している炭素原子と一緒になって結合を表
わし；そしてＲ及びＲ0 は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルキ
ニル、又は１〜３個の同じであるか又は異なったＣ1-6
アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基
で任意に置換されたフエニルを表わす、但し、Ｒa がＯ
Ｈであり且つＲb 及びＲc がそれらが結合している炭素
原子と一緒になって結合を形成するときは、Ｒ2 はメチ
ル又はフェニルではなく、そしてＲ1 は−Ｃ（Ｏ）Ｃ
2-6 アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-6 アルキニル、又は
１〜３個の同じか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で置換されたフェ
ニルである）を提供する。
又はＲである）を表わし、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-6 シクロアル
キル、又は式−Ｗ−Ｒx 〔但しＷは結合、Ｃ2-6 アルケ
ンジイル又は−（ＣＨ2 ）t −（但しｔは１〜６であ
る）を表わし、そしてＲx はナフチル、フエニル、又は
ヘテロアリールであり、そしてＲx は１〜３個の同じで
あるか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換されていても
よい〕の基を表わし、Ｒa は−ＯＣＯＲ、ＯＨ、−Ｏ
Ｒ、−ＯＳＯ2 Ｒ、−ＯＣＯＮＲ0 Ｒ、−ＯＣＯＮＨ
Ｒ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ、又は−ＯＣＯＯＲを表
わし、Ｒb 及びＲc は両者ともヒドロキシであるか又は
それらが結合している炭素原子と一緒になって結合を表
わし；そしてＲ及びＲ0 は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルキ
ニル、又は１〜３個の同じであるか又は異なったＣ1-6
アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基
で任意に置換されたフエニルを表わす、但し、Ｒa がＯ
Ｈであり且つＲb 及びＲc がそれらが結合している炭素
原子と一緒になって結合を形成するときは、Ｒ2 はメチ
ル又はフェニルではなく、そしてＲ1 は−Ｃ（Ｏ）Ｃ
2-6 アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-6 アルキニル、又は
１〜３個の同じか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で置換されたフェ
ニルである）を提供する。
【００１１】本発明は又薬理学的な製剤（組成物）及び
式Ｉで示される化合物による哺乳動物の腫瘍を治療する
方法を提供する。
式Ｉで示される化合物による哺乳動物の腫瘍を治療する
方法を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明はパクリタキセル
誘導体式Ｉを提供する：
誘導体式Ｉを提供する：
【００１３】
【化６】
【００１４】式中Ｒ1 は−ＣＯＲz （但しＲZ はＲＯ−
又はＲである）を表わし、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-6 シクロアル
キル、又は式−Ｗ−Ｒx 〔但しＷは結合、Ｃ2-6 アルケ
ンジイル又は−（ＣＨ2 ）t −（但しｔは１〜６であ
る）を表わし、そしてＲx はナフチル、フエニル、又は
ヘテロアリールであり、そしてＲ x は１〜３個の同じで
あるか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換されていても
よい〕の基を表わし、Ｒa は−ＯＣＯＲ、ＯＨ、−Ｏ
Ｒ、−ＯＳＯ2 Ｒ、−ＯＣＯＮＲ0 Ｒ、−ＯＣＯＮＨ
Ｒ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ、又は−ＯＣＯＯＲを表
わし、Ｒb 及びＲc は両者ともヒドロキシであるか又は
それらが結合している炭素原子と一緒になって結合を表
わし；そしてＲ及びＲ0 は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルキ
ニル、又は１〜３個の同じであるか又は異なったＣ1-6
アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基
で任意に置換されたフエニルを表わす、但し、Ｒ a がＯ
Ｈであり且つＲ b 及びＲ c がそれらが結合している炭素
原子と一緒になって結合を形成するときは、Ｒ 2 はメチ
ル又はフェニルではなく、そしてＲ 1 は−Ｃ（Ｏ）Ｃ
2-6 アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ 2-6 アルキニル、又は
１〜３個の同じか又は異なったＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6
アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ 3 基で置換されたフェ
ニルである）を提供する。
又はＲである）を表わし、Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-6 シクロアル
キル、又は式−Ｗ−Ｒx 〔但しＷは結合、Ｃ2-6 アルケ
ンジイル又は−（ＣＨ2 ）t −（但しｔは１〜６であ
る）を表わし、そしてＲx はナフチル、フエニル、又は
ヘテロアリールであり、そしてＲ x は１〜３個の同じで
あるか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ
シ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換されていても
よい〕の基を表わし、Ｒa は−ＯＣＯＲ、ＯＨ、−Ｏ
Ｒ、−ＯＳＯ2 Ｒ、−ＯＣＯＮＲ0 Ｒ、−ＯＣＯＮＨ
Ｒ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ2 ）t Ｒ、又は−ＯＣＯＯＲを表
わし、Ｒb 及びＲc は両者ともヒドロキシであるか又は
それらが結合している炭素原子と一緒になって結合を表
わし；そしてＲ及びＲ0 は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ
2-6 アルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルキ
ニル、又は１〜３個の同じであるか又は異なったＣ1-6
アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基
で任意に置換されたフエニルを表わす、但し、Ｒ a がＯ
Ｈであり且つＲ b 及びＲ c がそれらが結合している炭素
原子と一緒になって結合を形成するときは、Ｒ 2 はメチ
ル又はフェニルではなく、そしてＲ 1 は−Ｃ（Ｏ）Ｃ
2-6 アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ 2-6 アルキニル、又は
１〜３個の同じか又は異なったＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6
アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ 3 基で置換されたフェ
ニルである）を提供する。
【００１５】本明細書中で記号“Ｃ”の後に付した数字
は基が含んでいる炭素の数を示している。例えばＣ
１−６アルキルという表示は炭素原子１個から６個から
なる直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、そのなかに
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、３−メチルペンチル基、又はそのような
アルキル基が含まれる；Ｃ２−６アルケニル基には直鎖
又は分枝鎖のアルケニル基例えばビニル基、アリル基、
１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メチルアリル
基、１，１−ジメチルアリル基、１−ヘキセニル基、２
−ヘキセニル基、又はそのような基を包含し；Ｃ３−６
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を包含
し；Ｃ２−６アルキニル基は直鎖又は分枝したアルキニ
ル基、例えばエチニル基、プロパルギル基（２−プロピ
ニル基とも云う）、１−プロピニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、４−メチル−
２−ペンチニル基、及びそのような基を包含し；Ｃ
２−６アルケンジイル基はエチレン−１，２−ジイル基
（ビニレン基とも云う）、２−メチル−２−ブテン−
１，４−ジイル基、２−ヘキセン−１，６−ジイル基、
及びそのような基を包含し；Ｃ１−６アルキルオキシ基
（アルコキシ基）は直鎖又は分枝鎖のアルキルオキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基（ｔ−ブチルオキシ基とも云う）、ｎ−ペンチルオキ
シ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、又は３−メチルペンチル
オキシ基など数多く包含する；ヘテロアリール基は、イ
オウ原子、酸素原子、窒素原子より選ばれた少なくとも
１個のヘテロ原子を含む、但しイオウ原子は１個、酸素
原子は１個又は窒素原子は４個を限度とする５員環の芳
香環を包含し；ヘテロアリール基は又窒素原子１個から
４個を含む６員環の芳香環をも包含する；ハロゲンはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。ヘテロアリール
基の例としてはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリア
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、テ
トラゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサトリアゾリ
ル基、ピリジル基、ピミジル基、ピラジニル基、ピリダ
ジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基、などのよ
うな環化合物を包含する。アゼチジノンはアゼチジン−
２−オンを意味する。本明細書中ではすべての記号は一
度定義したものはそれが再定義されるまでは同じ意義を
表わす。
は基が含んでいる炭素の数を示している。例えばＣ
１−６アルキルという表示は炭素原子１個から６個から
なる直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、そのなかに
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、３−メチルペンチル基、又はそのような
アルキル基が含まれる；Ｃ２−６アルケニル基には直鎖
又は分枝鎖のアルケニル基例えばビニル基、アリル基、
１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、メチルアリル
基、１，１−ジメチルアリル基、１−ヘキセニル基、２
−ヘキセニル基、又はそのような基を包含し；Ｃ３−６
シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を包含
し；Ｃ２−６アルキニル基は直鎖又は分枝したアルキニ
ル基、例えばエチニル基、プロパルギル基（２−プロピ
ニル基とも云う）、１−プロピニル基、２−ブチニル
基、３−ブチニル基、１−ヘキシニル基、４−メチル−
２−ペンチニル基、及びそのような基を包含し；Ｃ
２−６アルケンジイル基はエチレン−１，２−ジイル基
（ビニレン基とも云う）、２−メチル−２−ブテン−
１，４−ジイル基、２−ヘキセン−１，６−ジイル基、
及びそのような基を包含し；Ｃ１−６アルキルオキシ基
（アルコキシ基）は直鎖又は分枝鎖のアルキルオキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基（ｔ−ブチルオキシ基とも云う）、ｎ−ペンチルオキ
シ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、又は３−メチルペンチル
オキシ基など数多く包含する；ヘテロアリール基は、イ
オウ原子、酸素原子、窒素原子より選ばれた少なくとも
１個のヘテロ原子を含む、但しイオウ原子は１個、酸素
原子は１個又は窒素原子は４個を限度とする５員環の芳
香環を包含し；ヘテロアリール基は又窒素原子１個から
４個を含む６員環の芳香環をも包含する；ハロゲンはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。ヘテロアリール
基の例としてはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリア
ゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、テ
トラゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサトリアゾリ
ル基、ピリジル基、ピミジル基、ピラジニル基、ピリダ
ジニル基、トリアジニル基、テトラジニル基、などのよ
うな環化合物を包含する。アゼチジノンはアゼチジン−
２−オンを意味する。本明細書中ではすべての記号は一
度定義したものはそれが再定義されるまでは同じ意義を
表わす。
【００１６】式Ｉで示される化合物の合成は広範囲の方
法で達成することが出来る。以下の合成法、説明、及び
特定の実施例はただ説明することを目的とするものであ
って本発明の化合物を他の方法で合成することを規制し
限定するものであると解釈すべきではない。本明細書に
開示した方法は、特別には開示していない式Ｉの追加化
合物の合成のために容易に改良乃至は応用できるもので
ある。
法で達成することが出来る。以下の合成法、説明、及び
特定の実施例はただ説明することを目的とするものであ
って本発明の化合物を他の方法で合成することを規制し
限定するものであると解釈すべきではない。本明細書に
開示した方法は、特別には開示していない式Ｉの追加化
合物の合成のために容易に改良乃至は応用できるもので
ある。
【００１７】１つの実施態様として、式Ｉａの化合物は
反応式Ｉの工程によって合成することが出来る。この反
応工程に於て式ＩＩａの化合物をＤＡＳＴで処理すると
式ＩＩＩａの化合物が得られる。このＤＡＳＴを用いる
反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジエチルエーテル、トルエン、又はそれらの混合溶媒を
包含するさまざまな溶媒で行うことが出来る。化合物Ｉ
ＩＩａに加えてこのＤＡＳＴ反応では副生成物として化
合物ＩＶａ及びＶａが得られる。この反応をＴＨＦとジ
エチルエーテルとの混合溶媒中で行うと、化合物ＩＶａ
又はＶａに対して化合物ＩＩＩａが最も高い比率で得ら
れることが観察された。式ＩＩＩａの化合物からＣｂｚ
基を除去すると式Ｉａの化合物が得られる。
反応式Ｉの工程によって合成することが出来る。この反
応工程に於て式ＩＩａの化合物をＤＡＳＴで処理すると
式ＩＩＩａの化合物が得られる。このＤＡＳＴを用いる
反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジエチルエーテル、トルエン、又はそれらの混合溶媒を
包含するさまざまな溶媒で行うことが出来る。化合物Ｉ
ＩＩａに加えてこのＤＡＳＴ反応では副生成物として化
合物ＩＶａ及びＶａが得られる。この反応をＴＨＦとジ
エチルエーテルとの混合溶媒中で行うと、化合物ＩＶａ
又はＶａに対して化合物ＩＩＩａが最も高い比率で得ら
れることが観察された。式ＩＩＩａの化合物からＣｂｚ
基を除去すると式Ｉａの化合物が得られる。
【００１８】反応式ＩＩのより一般的な実施態様は、式
Ｉａの化合物をテトラブチルアンモニウムボロヒドリド
のようなエステル還元剤で処理するとＣ−１３側鎖が還
元的に分解し式ＶＩａの化合物が得られる。式ＶＩａの
化合物を式ＶＩＩのアゼチジノン化合物と反応式ＩＶの
工程（ａ）と同様な方法（後述）でカップリングさせる
と式ＶＩＩＩの化合物が得られる。水酸基の保護基Ｒ３
を除去することにより式Ｉ１の化合物が得られる。
Ｉａの化合物をテトラブチルアンモニウムボロヒドリド
のようなエステル還元剤で処理するとＣ−１３側鎖が還
元的に分解し式ＶＩａの化合物が得られる。式ＶＩａの
化合物を式ＶＩＩのアゼチジノン化合物と反応式ＩＶの
工程（ａ）と同様な方法（後述）でカップリングさせる
と式ＶＩＩＩの化合物が得られる。水酸基の保護基Ｒ３
を除去することにより式Ｉ１の化合物が得られる。
【００１９】ここで使用している水酸基保護基はヒドロ
キシ機能を保護する基であり、当業者にとってはよく知
られた基である。好ましくは該基は分子の残余部分をい
ささかも損うことなく除去出来る基である。このような
容易に除去できる水酸基保護基の例は、クロロアセチル
基、メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シメチル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフエニルメチル基、
トリＣ１−６アルキルシリル基、トリフエニルシリル
基、１−エトキシエチル基などのような基を包含する。
キシ機能を保護する基であり、当業者にとってはよく知
られた基である。好ましくは該基は分子の残余部分をい
ささかも損うことなく除去出来る基である。このような
容易に除去できる水酸基保護基の例は、クロロアセチル
基、メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シメチル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフエニルメチル基、
トリＣ１−６アルキルシリル基、トリフエニルシリル
基、１−エトキシエチル基などのような基を包含する。
【００２０】パクリタキセル及びその誘導体の２′−ヒ
ドロキシ基に対する好ましい保護基は１−エトキシエチ
ル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルであ
り；より好ましい基はベンジルオキシカルボニルであ
り、これは接触還元によって便宜に除去することが出来
る。使用可能な他の適宜な基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９１年 Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版）第２版、第２章に
記載されており；それは本明細書中に引用として掲げら
れている。
ドロキシ基に対する好ましい保護基は１−エトキシエチ
ル、トリエチルシリル、２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルであ
り；より好ましい基はベンジルオキシカルボニルであ
り、これは接触還元によって便宜に除去することが出来
る。使用可能な他の適宜な基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９１年 Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版）第２版、第２章に
記載されており；それは本明細書中に引用として掲げら
れている。
【００２１】もう一つの一般的な実施態様として反応式
Ｉの工程（ａ）に示したように、式ＩＩの化合物をＤＡ
ＳＴと反応させて式ＩＩＩの化合物を得ることが出来る
（反応式ＩＩＩ）。ここで示されているＲｊは−ＯＣＯ
Ｒ，Ｈ，−ＯＲ，−ＯＲ３，−ＯＳＯ２Ｒ，−ＯＣＯＮ
Ｒ０Ｒ，−ＯＣＯＮＨＲ，−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｔＲ，
又は−ＯＣＯＯＲを表わしている。水酸基の保護基Ｒ３
を除去すると式Ｉ２の化合物が得られる。
Ｉの工程（ａ）に示したように、式ＩＩの化合物をＤＡ
ＳＴと反応させて式ＩＩＩの化合物を得ることが出来る
（反応式ＩＩＩ）。ここで示されているＲｊは−ＯＣＯ
Ｒ，Ｈ，−ＯＲ，−ＯＲ３，−ＯＳＯ２Ｒ，−ＯＣＯＮ
Ｒ０Ｒ，−ＯＣＯＮＨＲ，−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｔＲ，
又は−ＯＣＯＯＲを表わしている。水酸基の保護基Ｒ３
を除去すると式Ｉ２の化合物が得られる。
【００２２】式ＩＩで示される多くの化合物は当業者に
とっては周知の化合物であるか又は周知の工程、或いは
周知工程を少し改良した方法で容易に得られる化合物で
ある。例えばＲｊがＨである式ＩＩの化合物は１９９３
年４月１日に出版されたＰＣＴ明細書ＷＯ９３／０６０
９３号に記載されている一般法によって合成することが
出来、この明細書は本明細書中に参考として全内容が引
用されている。
とっては周知の化合物であるか又は周知の工程、或いは
周知工程を少し改良した方法で容易に得られる化合物で
ある。例えばＲｊがＨである式ＩＩの化合物は１９９３
年４月１日に出版されたＰＣＴ明細書ＷＯ９３／０６０
９３号に記載されている一般法によって合成することが
出来、この明細書は本明細書中に参考として全内容が引
用されている。
【００２３】更に説明すると、式ＩＩの化合物は反応式
ＩＶの工程によって容易に合成することが出来る。この
反応式の工程（ａ）に於いてアゼチジノンＶＩＩはＲ４
が水酸基保護基である式Ｘの化合物（バッカチンＩＩＩ
の誘導体）と反応させる。式ＶＩＩで表わされるアゼチ
ジノンの通常の化合物は周知の化合物である。それらの
化合物の合成或いはそれらの前駆体の合成はＨｏｌｔｏ
ｎによる欧州特許明細書第０，４００，９７１号Ａ２
（１９９０年１２月５日出版）；Ｈｏｌｔｏｎによる欧
州特許明細書第０，５３４，７０９号Ａ１、第０，５３
４，７０８号Ａ１及び第０，５３４，７０７号Ａ１（い
づれも１９９３年３月３１日出版）；Ｈｏｌｔｏｎによ
るＰＣＴ明細書ＷＯ９３／０６０７９号（１９９３年４
月１日出版）；オジマら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４
８，Ｎｏ．３４，ｐｐ６９８５−７０１２（１９９
２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ１６８１−１６８３（１９９
１）；及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
３３，Ｎｏ．３９，ｐｐ５７３７−５７４０（１９９
２）；Ｂｒｉｅｖａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
８，ｐｐ１０６８−１０７５（１９９３）；Ｐａｌｏｍ
ｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３
１，Ｎｏ．４４，ｐｐ６４２９−６４３２（１９９
０）；欧州特許明細書第５５２，０４１号（１９９３年
７月２１日出版）；及び本発明者による審査中のアメリ
カ特許明細書第０９２，１７０（１９９３年７月１４日
出願）：に報告されており、以上１２の出版物はすべて
本明細書中にその全体が参考として引用されている。式
ＶＩＩの範囲内に入る他のアゼチジノン化合物を合成す
るために容易に改良することが出来るその方法は、本明
細書又は上記の１２の参考文献又は他の文献には特定し
て報告はされていないが当業者にとっては自明のことで
あろう。
ＩＶの工程によって容易に合成することが出来る。この
反応式の工程（ａ）に於いてアゼチジノンＶＩＩはＲ４
が水酸基保護基である式Ｘの化合物（バッカチンＩＩＩ
の誘導体）と反応させる。式ＶＩＩで表わされるアゼチ
ジノンの通常の化合物は周知の化合物である。それらの
化合物の合成或いはそれらの前駆体の合成はＨｏｌｔｏ
ｎによる欧州特許明細書第０，４００，９７１号Ａ２
（１９９０年１２月５日出版）；Ｈｏｌｔｏｎによる欧
州特許明細書第０，５３４，７０９号Ａ１、第０，５３
４，７０８号Ａ１及び第０，５３４，７０７号Ａ１（い
づれも１９９３年３月３１日出版）；Ｈｏｌｔｏｎによ
るＰＣＴ明細書ＷＯ９３／０６０７９号（１９９３年４
月１日出版）；オジマら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４
８，Ｎｏ．３４，ｐｐ６９８５−７０１２（１９９
２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，５６，ｐｐ１６８１−１６８３（１９９
１）；及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
３３，Ｎｏ．３９，ｐｐ５７３７−５７４０（１９９
２）；Ｂｒｉｅｖａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
８，ｐｐ１０６８−１０７５（１９９３）；Ｐａｌｏｍ
ｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３
１，Ｎｏ．４４，ｐｐ６４２９−６４３２（１９９
０）；欧州特許明細書第５５２，０４１号（１９９３年
７月２１日出版）；及び本発明者による審査中のアメリ
カ特許明細書第０９２，１７０（１９９３年７月１４日
出願）：に報告されており、以上１２の出版物はすべて
本明細書中にその全体が参考として引用されている。式
ＶＩＩの範囲内に入る他のアゼチジノン化合物を合成す
るために容易に改良することが出来るその方法は、本明
細書又は上記の１２の参考文献又は他の文献には特定し
て報告はされていないが当業者にとっては自明のことで
あろう。
【００２４】欧州特許明細書第０，４００，９７１号Ａ
２、第０，５３４，７０９号Ａ１、第０，５３４，７０
８号Ａ１、及び第０，５３４，７０７号Ａ１；及びＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，Ｎｏ．３４，ｐｐ６９８５
−７０１２（１９９２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，Ｎｏ．２６，ｐｐ４１４９−４
１５２（１９９３）に記載されている工程により式ＶＩ
ＩのアセチジノンをバッカチンＩＩＩの（Ｃ）１３位の
水酸基又はその金属アルキルオキシドと反応させると
（Ｃ）１３位の側鎖が変化したパクリタキセル同族体が
得られる。反応式ＩＶの工程（ａ）によりカップリング
する前に（Ｃ）１３位の水酸基を金属アルキルオキシド
に変換するのが良策である。該金属アルキルオキシドの
金属カチオンはＩａ又はＩＩａ族の金属より選ぶのがよ
い。所望の金属アルキルオキシドの形成は、式ＩＩの化
合物をリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ１−６アルキ
ルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、フエニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化リチウムなどのような強い金属塩基と反応
させることによって達成できるであろう。例えばもしリ
チウムアルキルオキシドが所望の場合は、式ＩＩの化合
物をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でｎ−ブ
チルリチウムと反応させるのがよい。
２、第０，５３４，７０９号Ａ１、第０，５３４，７０
８号Ａ１、及び第０，５３４，７０７号Ａ１；及びＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，Ｎｏ．３４，ｐｐ６９８５
−７０１２（１９９２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，Ｎｏ．２６，ｐｐ４１４９−４
１５２（１９９３）に記載されている工程により式ＶＩ
ＩのアセチジノンをバッカチンＩＩＩの（Ｃ）１３位の
水酸基又はその金属アルキルオキシドと反応させると
（Ｃ）１３位の側鎖が変化したパクリタキセル同族体が
得られる。反応式ＩＶの工程（ａ）によりカップリング
する前に（Ｃ）１３位の水酸基を金属アルキルオキシド
に変換するのが良策である。該金属アルキルオキシドの
金属カチオンはＩａ又はＩＩａ族の金属より選ぶのがよ
い。所望の金属アルキルオキシドの形成は、式ＩＩの化
合物をリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ１−６アルキ
ルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、フエニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化リチウムなどのような強い金属塩基と反応
させることによって達成できるであろう。例えばもしリ
チウムアルキルオキシドが所望の場合は、式ＩＩの化合
物をテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でｎ−ブ
チルリチウムと反応させるのがよい。
【００２５】式Ｘの化合物は当業者にとって周知の化合
物であるか又は少し改良した或いは改良していない周知
の工程によって容易に得ることが出来る化合物であるか
のいづれかである。例えば式Ｘの化合物（式中Ｒ４はト
リエチルシリルであり、Ｒｊはアセチルオキシである）
がＤｅｎｉｓらにより米国特許第４，９２４，０１１号
（１９９０年５月８日発行）に報告されている。更に反
応式Ｖに示されているように式ＩＸの化合物をＲＬ，Ｒ
Ｃ（＝Ｏ）Ｌ，Ｒ（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｌ，ＲＯＣ
（＝Ｏ）Ｌ，ＬＳＯ２Ｒ，ＬＣＯＮＲ０Ｒ，ＬＣＯＮＨ
Ｒ，Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ又はそれらの無水物（式中Ｌは塩
素、臭素、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基
又はトシル基のような典型的な脱離基を表わす）と反応
させると式Ｘの範囲内である式Ｘ１の化合物が得られ
る。ここで示したＲｍは−ＯＲ，−ＯＣＯＲ，−ＯＳＯ
２Ｒ，−ＯＣＯＮＲ０Ｒ，−ＯＣＯＮＨＲ，−ＯＣＯＯ
（ＣＨ２）ｔＲ，又はＯＣＯＯＲを表わす。塩基は通常
反応式Ｖの工程に於いてＣ−１０水酸基のプロトンを最
初に引き抜く働きをする。工程（ａ）に於ける特に有用
な塩基はＣ１−６アルキルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドのような強塩基であり、１．１
当量使用される。塩基によるプロトンの引抜きは好まし
くはテトロヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で
行われ、通常−４０℃〜０℃の範囲内の低温で行われ
る。式ＩＸの化合物（式中Ｒ４はトリエチルシリルであ
る）の合成はＤｅｎｉｓらによる米国特許第４，９２
４，０１１号（１９９０年５月８日発行）に記載されて
いる。式ＩＸの化合物（式中Ｒ４はトリアルキルシリル
以外の基である）は周知の化合物であるか又は当業者に
とっては自明である工程によって容易に合成出来る化合
物であるかのいづれかである。
物であるか又は少し改良した或いは改良していない周知
の工程によって容易に得ることが出来る化合物であるか
のいづれかである。例えば式Ｘの化合物（式中Ｒ４はト
リエチルシリルであり、Ｒｊはアセチルオキシである）
がＤｅｎｉｓらにより米国特許第４，９２４，０１１号
（１９９０年５月８日発行）に報告されている。更に反
応式Ｖに示されているように式ＩＸの化合物をＲＬ，Ｒ
Ｃ（＝Ｏ）Ｌ，Ｒ（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｌ，ＲＯＣ
（＝Ｏ）Ｌ，ＬＳＯ２Ｒ，ＬＣＯＮＲ０Ｒ，ＬＣＯＮＨ
Ｒ，Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ又はそれらの無水物（式中Ｌは塩
素、臭素、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基
又はトシル基のような典型的な脱離基を表わす）と反応
させると式Ｘの範囲内である式Ｘ１の化合物が得られ
る。ここで示したＲｍは−ＯＲ，−ＯＣＯＲ，−ＯＳＯ
２Ｒ，−ＯＣＯＮＲ０Ｒ，−ＯＣＯＮＨＲ，−ＯＣＯＯ
（ＣＨ２）ｔＲ，又はＯＣＯＯＲを表わす。塩基は通常
反応式Ｖの工程に於いてＣ−１０水酸基のプロトンを最
初に引き抜く働きをする。工程（ａ）に於ける特に有用
な塩基はＣ１−６アルキルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドのような強塩基であり、１．１
当量使用される。塩基によるプロトンの引抜きは好まし
くはテトロヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で
行われ、通常−４０℃〜０℃の範囲内の低温で行われ
る。式ＩＸの化合物（式中Ｒ４はトリエチルシリルであ
る）の合成はＤｅｎｉｓらによる米国特許第４，９２
４，０１１号（１９９０年５月８日発行）に記載されて
いる。式ＩＸの化合物（式中Ｒ４はトリアルキルシリル
以外の基である）は周知の化合物であるか又は当業者に
とっては自明である工程によって容易に合成出来る化合
物であるかのいづれかである。
【００２６】反応式ＶＩに示されているように式Ｉ３の
化合物は式ＸＩＩＩの化合物をオスミウムテトラオキシ
ド及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）と
反応させ、続いて水酸基の保護基であるＲ３を式ＸＩＩ
の化合物より除去することによって得ることが出来る。
化合物は式ＸＩＩＩの化合物をオスミウムテトラオキシ
ド及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）と
反応させ、続いて水酸基の保護基であるＲ３を式ＸＩＩ
の化合物より除去することによって得ることが出来る。
【００２７】
【化７】
【００２８】
【化８】
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】
【化１１】
【００３２】
【化１２】
【００３３】
【実施態様の説明】本明細書中に示されている構造式
は、本発明による化合物の構造を最もよく表わしている
ものと考えられる。しかし本発明の範囲内にある化合物
は互変異性体として存在する場合もあり、水素原子が分
子の他の位置に移動し、分子の中の原子間の化学結合も
その結果移動している場合もある。それ故構造式がいか
なる互変異性体をも包含しているものであることを理解
すべきである。
は、本発明による化合物の構造を最もよく表わしている
ものと考えられる。しかし本発明の範囲内にある化合物
は互変異性体として存在する場合もあり、水素原子が分
子の他の位置に移動し、分子の中の原子間の化学結合も
その結果移動している場合もある。それ故構造式がいか
なる互変異性体をも包含しているものであることを理解
すべきである。
【００３４】以下の実施例は本発明の代表化合物の合成
について説明されているものであり、本発明の領域或い
は範囲を限定するものであると理解すべきではない。本
発明に包含される化合を合成するためにその方法は多様
に変化させ得るものであり特定されたものではない。更
にいくらか異なった形式で同じ化合物を合成する方法の
変法は当業者にとっては自明のことであろう。
について説明されているものであり、本発明の領域或い
は範囲を限定するものであると理解すべきではない。本
発明に包含される化合を合成するためにその方法は多様
に変化させ得るものであり特定されたものではない。更
にいくらか異なった形式で同じ化合物を合成する方法の
変法は当業者にとっては自明のことであろう。
【００３５】温度は特に説明を加えないかぎり摂氏
（Ｃ）で表わされている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トル特性に化学シフト（δ）を用い基準物質テトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の１比（ｐｐｍ）で
示されている。プロトンＮＭＲのデータに於いては化学
シフトに対応した相対面積は分子中の特定の基の水素原
子の数に対応している。化学シフトの分裂は巾広い一重
項（ｂｓ）、巾広い二重項（ｂｄ）、巾広い三重項（ｂ
ｔ）、巾広い四重項（ｂｑ）、一重項（ｓ）、多重項
（ｍ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、
二重の二重項（ｄｄ）、二重の三重項（ｄｔ）、及び二
重の四重項（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲの測定に用
いられる溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６（多重水素化ジメチルス
ルホキシド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重クロロ
ホルム）及び他の便宜な重水素化された溶媒である。赤
外線スペクトルは同定することが出来る波数（ｃ
ｍ−１）のみが示されている。
（Ｃ）で表わされている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トル特性に化学シフト（δ）を用い基準物質テトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の１比（ｐｐｍ）で
示されている。プロトンＮＭＲのデータに於いては化学
シフトに対応した相対面積は分子中の特定の基の水素原
子の数に対応している。化学シフトの分裂は巾広い一重
項（ｂｓ）、巾広い二重項（ｂｄ）、巾広い三重項（ｂ
ｔ）、巾広い四重項（ｂｑ）、一重項（ｓ）、多重項
（ｍ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、
二重の二重項（ｄｄ）、二重の三重項（ｄｔ）、及び二
重の四重項（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲの測定に用
いられる溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６（多重水素化ジメチルス
ルホキシド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重クロロ
ホルム）及び他の便宜な重水素化された溶媒である。赤
外線スペクトルは同定することが出来る波数（ｃ
ｍ−１）のみが示されている。
【００３６】セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）はＪｏｈｎｓｏ
ｎ−Ｍａｎｏｉｌｌｅ社の製品であるケイソウ土であ
る。
ｎ−Ｍａｎｏｉｌｌｅ社の製品であるケイソウ土であ
る。
【００３７】本明細書に使用されている略語は当業者に
よって通常広く用いられているものでありそのいくつか
を下記に示す： ＭＳ ：質量分析スペクトル ＨＲＭＳ：高分解質量スペクトル ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルフルトリフルオリド Ａｃ ：アセチル基 Ｐｈ ：フエニル基 Ａｒ ：アリール基 ＤＣＩ ：化学イオン脱着 Ｙ ：収量 ｖ／ｖ ：量／量 ＦＡＢ ：高速原子衝撃 ＮＯＢＡ：ｍ−ニトロベンジルアルコール ｍｉｎ ：分 ｈ ：時間 ｔＢｕ ：三級ブチル基 Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｚ ：ベンゾイル ＴＥＳ ：トリエチルシリル
よって通常広く用いられているものでありそのいくつか
を下記に示す： ＭＳ ：質量分析スペクトル ＨＲＭＳ：高分解質量スペクトル ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルフルトリフルオリド Ａｃ ：アセチル基 Ｐｈ ：フエニル基 Ａｒ ：アリール基 ＤＣＩ ：化学イオン脱着 Ｙ ：収量 ｖ／ｖ ：量／量 ＦＡＢ ：高速原子衝撃 ＮＯＢＡ：ｍ−ニトロベンジルアルコール ｍｉｎ ：分 ｈ ：時間 ｔＢｕ ：三級ブチル基 Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｚ ：ベンゾイル ＴＥＳ ：トリエチルシリル
【００３８】
実施例１ ２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パ
クリタキセル（ＩＩａ）
クリタキセル（ＩＩａ）
【００３９】
【化１３】
【００４０】無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のパクリタ
キセル（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５３４
ｍｍｏｌ，３当量）の攪拌した、室温の溶液にベンジル
クロロホルメイト（７５μＬ，０．５２５ｍｍｏｌ，３
当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間
攪拌した。反応混合物を２ｍｌまで濃縮し、生成物をシ
リカゲルカラムを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１
で溶出して精製し、表記化合物ＩＩａを１５０ｍｇ
（０．１５２ｍｍｏｌ，収量８６％）白色粉末として得
た。
キセル（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５３４
ｍｍｏｌ，３当量）の攪拌した、室温の溶液にベンジル
クロロホルメイト（７５μＬ，０．５２５ｍｍｏｌ，３
当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で３時間
攪拌した。反応混合物を２ｍｌまで濃縮し、生成物をシ
リカゲルカラムを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１
で溶出して精製し、表記化合物ＩＩａを１５０ｍｇ
（０．１５２ｍｍｏｌ，収量８６％）白色粉末として得
た。
【００４１】
【表１】
【００４２】実施例２ ２′−Ｏ−ベンジルオキシカル
ボニル−６，７−デハイドロパクリタキセル（ＩＩＩ
ａ）
ボニル−６，７−デハイドロパクリタキセル（ＩＩＩ
ａ）
【００４３】
【化１４】
【００４４】２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）
パクリタキセル（ＩＩａ）（５１４ｍｇ，０．５２１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中
に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ
（０．１３４ｍＬ，１．０４０ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、それから室温で
一夜放置した。反応完了後溶媒を一部減圧で留去し、残
留物を３０−４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出す
るカラムクロマトを行って所望の生成物７３ｍｇ（収量
１４．５％）を得た。
パクリタキセル（ＩＩａ）（５１４ｍｇ，０．５２１ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中
に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ
（０．１３４ｍＬ，１．０４０ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、それから室温で
一夜放置した。反応完了後溶媒を一部減圧で留去し、残
留物を３０−４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出す
るカラムクロマトを行って所望の生成物７３ｍｇ（収量
１４．５％）を得た。
【００４５】
【表２】
【００４６】 実施例３ ６，７−デヒドロパクリタキセル（Ｉａ）
【００４７】
【化１５】
【００４８】２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−
６，７−デヒドロパクリタキセル（ＩＩＩａ）（１９．
６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍ
Ｌ）に溶解した。触媒量のＰｄ／Ｃ（６．４ｍｇ，１０
％，０．００６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、大気圧
で水素化分解を行った。４時間後混合物を濾過し、濾液
を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフ（６０％ＥｔＯＡ
ｃで溶出）で精製して所望の化合物Ｉａ １６．７ｍｇ
（収量９８．８％）を得た；
６，７−デヒドロパクリタキセル（ＩＩＩａ）（１９．
６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍ
Ｌ）に溶解した。触媒量のＰｄ／Ｃ（６．４ｍｇ，１０
％，０．００６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、大気圧
で水素化分解を行った。４時間後混合物を濾過し、濾液
を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフ（６０％ＥｔＯＡ
ｃで溶出）で精製して所望の化合物Ｉａ １６．７ｍｇ
（収量９８．８％）を得た；
【００４９】
【表３】
【００５０】実施例４ ６，７−デヒドロバッカチンＩ
ＩＩ（ＶＩａ）
ＩＩ（ＶＩａ）
【００５１】
【化１６】
【００５２】ジクロロメタン／２％メタノール（６０ｍ
Ｌ）中の６，７−デヒドロパクリタキセル（１．１３
ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニ
ウムボロヒドリド（６９４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）で
反応させ、その反応溶液を室温で５時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を中
止し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフ（１０％ヘキサン中
酢酸エチルで溶出）を行ない、白色の固体を得、メタノ
ールより再結晶を行った（６３０ｍｇ，収量８２％）；
Ｌ）中の６，７−デヒドロパクリタキセル（１．１３
ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニ
ウムボロヒドリド（６９４ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）で
反応させ、その反応溶液を室温で５時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を中
止し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフ（１０％ヘキサン中
酢酸エチルで溶出）を行ない、白色の固体を得、メタノ
ールより再結晶を行った（６３０ｍｇ，収量８２％）；
【００５３】
【表４】
【００５４】実施例５ ６，７−デヒドロ−２′−Ｏ−
トリエチルシリル−３′−（２−フリル）−３′−Ｎ−
デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルパクリタキ
セル（ＶＩＩＩａ）
トリエチルシリル−３′−（２−フリル）−３′−Ｎ−
デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルパクリタキ
セル（ＶＩＩＩａ）
【００５５】
【化１７】
【００５６】乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の
６，７−デヒドロバッカチンＩＩＩ（４２ｍｇ，０．０
７４ｍｍｏｌ）の溶液を不活性ガスでフラッシュし、ド
ライアイス／アセトン浴で−５５℃に冷却した。この溶
液にリチウムヘキサメチルジシラザン（０．５Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液、０．２４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を注射筒を用
いて滴下した。得られた淡黄色の溶液を５分間攪拌し、
ラセミ体のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−フ
リル）アセヂジノン（ＶＩＩａ）（１３０．８ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。冷却浴を氷／ブ
リン浴にかえ、反応溶液を０℃、１時間撹拌した。飽和
ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を加えて反応を中止し、酢酸
エチル（２５ｍＬ）で稀釈し、水洗（２×１０ｍＬ）し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して所望の生成
物を粗、無色油状物質として得た。粗生成物はヘキサン
／酢酸エチル（７：３）溶液を溶出液としたシリカゲル
カラムクロマトグラフにより精製した。この工程により
所望生成物を無色ガラス状物質として得た（５９．５ｍ
ｇ，収量８６％）；
６，７−デヒドロバッカチンＩＩＩ（４２ｍｇ，０．０
７４ｍｍｏｌ）の溶液を不活性ガスでフラッシュし、ド
ライアイス／アセトン浴で−５５℃に冷却した。この溶
液にリチウムヘキサメチルジシラザン（０．５Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液、０．２４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を注射筒を用
いて滴下した。得られた淡黄色の溶液を５分間攪拌し、
ラセミ体のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−フ
リル）アセヂジノン（ＶＩＩａ）（１３０．８ｍｇ，
０．３５ｍｍｏｌ）を５分間で加えた。冷却浴を氷／ブ
リン浴にかえ、反応溶液を０℃、１時間撹拌した。飽和
ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を加えて反応を中止し、酢酸
エチル（２５ｍＬ）で稀釈し、水洗（２×１０ｍＬ）し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して所望の生成
物を粗、無色油状物質として得た。粗生成物はヘキサン
／酢酸エチル（７：３）溶液を溶出液としたシリカゲル
カラムクロマトグラフにより精製した。この工程により
所望生成物を無色ガラス状物質として得た（５９．５ｍ
ｇ，収量８６％）；
【００５７】
【表５】
【００５８】実施例６ ６，７−デヒドロ−３′−（２
−フリル）−３′−Ｎ−デベンゾイルＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルパクリタキセル（Ｉｂ）
−フリル）−３′−Ｎ−デベンゾイルＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニルパクリタキセル（Ｉｂ）
【００５９】
【化１８】
【００６０】アセトニトル（２ｍＬ）中の２′−Ｏ−シ
リルで保護した基質ＶＩＩＩａ（５９．５ｍｇ，０．０
６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷／ブリン浴で０℃に冷却し
た。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ，６当量）を
加え、そして反応溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒減
圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０
ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮して白色泡状物質を得た。この粗物質をＣＨ２Ｃｌ
２中の１０％ ＣＨ３ＣＮを溶出液としたシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した。所望の物質は白色泡状物質と
して単離された（４６ｍｇ，収量８８％）；
リルで保護した基質ＶＩＩＩａ（５９．５ｍｇ，０．０
６３ｍｍｏｌ）の溶液を氷／ブリン浴で０℃に冷却し
た。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ，６当量）を
加え、そして反応溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒減
圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０
ｍＬ）間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濃縮して白色泡状物質を得た。この粗物質をＣＨ２Ｃｌ
２中の１０％ ＣＨ３ＣＮを溶出液としたシリカゲルカ
ラムクロマトで精製した。所望の物質は白色泡状物質と
して単離された（４６ｍｇ，収量８８％）；
【００６１】
【表６】
【００６２】実施例７ ６，７−デヒドロ−３′−（２
−フリル）パクリタキセル（Ｉｃ）
−フリル）パクリタキセル（Ｉｃ）
【００６３】
【化１９】
【００６４】テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６，７
−デヒドロバッカチンＩＩＩ（ＶＩａ）（１９１．４ｍ
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を不活性ガスでフラッシ
ュしそしてドライアイス／アセトン浴で−５５℃に冷却
した。この溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン（１
Ｍヘキサン溶液、０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を注射
筒を用いて滴下した。得られた淡黄色の溶液を５分間撹
拌し、つづいて（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−４−
（２−フリル）アセチジノン（ＶＩＩａ′）（１５０．
０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）溶液を５分間で加えた。冷却浴を氷／ブリン浴に交
換し反応溶液を０℃にて１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液（２ｍＬ）を加えて反応を中止し、酢酸エチル
（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗滌し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると６，７
−デヒドロ−２′−Ｏ−トリエチルシリル−３′−（２
−フリル）パクリタキセルが無色、油状粗物質として得
られた。
−デヒドロバッカチンＩＩＩ（ＶＩａ）（１９１．４ｍ
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を不活性ガスでフラッシ
ュしそしてドライアイス／アセトン浴で−５５℃に冷却
した。この溶液にリチウムヘキサメチルジシラザン（１
Ｍヘキサン溶液、０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を注射
筒を用いて滴下した。得られた淡黄色の溶液を５分間撹
拌し、つづいて（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−４−
（２−フリル）アセチジノン（ＶＩＩａ′）（１５０．
０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
Ｌ）溶液を５分間で加えた。冷却浴を氷／ブリン浴に交
換し反応溶液を０℃にて１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液（２ｍＬ）を加えて反応を中止し、酢酸エチル
（２５ｍＬ）で稀釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗滌し
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮すると６，７
−デヒドロ−２′−Ｏ−トリエチルシリル−３′−（２
−フリル）パクリタキセルが無色、油状粗物質として得
られた。
【００６５】この粗６，７−デヒドロ−２′−Ｏ−トリ
エチルシリル−３′−（２−フリル）パクリタキセル
（１８９ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を氷／
ブリン浴中で０℃に冷却した。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ
（０．５ｍＬ）を加え１時間０℃で攪拌した。それから
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と
水（１０ｍＬ）間で分配した。有機層部分を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し濃縮して白色泡状物質を得た。この粗生成物
をＣＨ２Ｃｌ２中２０％のアセトニトリルを溶出液とし
たシリカゲルクロマトグラフで精製した。表記の物質を
白色泡状として得た（１４０ｍｇ，収量５１％）；
エチルシリル−３′−（２−フリル）パクリタキセル
（１８９ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を氷／
ブリン浴中で０℃に冷却した。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ
（０．５ｍＬ）を加え１時間０℃で攪拌した。それから
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）と
水（１０ｍＬ）間で分配した。有機層部分を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し濃縮して白色泡状物質を得た。この粗生成物
をＣＨ２Ｃｌ２中２０％のアセトニトリルを溶出液とし
たシリカゲルクロマトグラフで精製した。表記の物質を
白色泡状として得た（１４０ｍｇ，収量５１％）；
【００６６】
【表７】
【００６７】実施例８ ６，７−デヒドロ−２′−Ｏ−
トリエチルシリル−３′−（２−チエニル）−３′−Ｎ
−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルパクリタ
キセル（ＶＩＩＩｂ）
トリエチルシリル−３′−（２−チエニル）−３′−Ｎ
−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルパクリタ
キセル（ＶＩＩＩｂ）
【００６８】
【化２０】
【００６９】表題の化合物を実施例５での化合物ＶＩＩ
Ｉａの合成と同様な工程で合成した；
Ｉａの合成と同様な工程で合成した；
【００７０】
【表８】
【００７１】実施例９ ６，７−デヒドロ−３′−（２
−チエニル）−３′−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルパクリタキセル（Ｉｄ）
−チエニル）−３′−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルパクリタキセル（Ｉｄ）
【００７２】
【化２１】
【００７３】表題の化合物は実施例６に於ける化合物Ｉ
ｂの場合と同様な工程によって合成した；
ｂの場合と同様な工程によって合成した；
【００７４】
【表９】
【００７５】実施例１０ ヒドロベンヅアミド、ＰｈＣ
Ｈ（−Ｎ＝ＣＨＰｈ）２の合成 攪拌機及び温度計を装備した３Ｌ−三頚フラスコに１Ｌ
の濃ＮＨ４ＯＨ（約３０％）（１４．８ｍｏｌ）を充填
した。２−プロパノール５００ｍｌ中のベンヅアルデヒ
ド（２６５ｇ，２．５０ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。
この混合溶液を激しく約２２℃で４３時間撹拌した。得
られたスラリーを濾過し、濾過ケーキは水（１Ｌ）で洗
った。減圧下で乾燥した後、ヒドロベンヅアミド２４
２．４ｇが白色固体（ｍ．ｐ．１００−１０２℃）とし
て収量９７．４％で得られた。
Ｈ（−Ｎ＝ＣＨＰｈ）２の合成 攪拌機及び温度計を装備した３Ｌ−三頚フラスコに１Ｌ
の濃ＮＨ４ＯＨ（約３０％）（１４．８ｍｏｌ）を充填
した。２−プロパノール５００ｍｌ中のベンヅアルデヒ
ド（２６５ｇ，２．５０ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。
この混合溶液を激しく約２２℃で４３時間撹拌した。得
られたスラリーを濾過し、濾過ケーキは水（１Ｌ）で洗
った。減圧下で乾燥した後、ヒドロベンヅアミド２４
２．４ｇが白色固体（ｍ．ｐ．１００−１０２℃）とし
て収量９７．４％で得られた。
【００７６】上記の方法は一般式Ｒ２ＣＨ（−Ｎ＝ＣＨ
Ｒ２）２で示されるビスイミン類の合成に適用すること
が出来る：例として ヒドロフラミド（Ｒ２＝２−フリル） ヒドロチェナミド（Ｒ２＝２−チエニル）
Ｒ２）２で示されるビスイミン類の合成に適用すること
が出来る：例として ヒドロフラミド（Ｒ２＝２−フリル） ヒドロチェナミド（Ｒ２＝２−チエニル）
【００７７】実施例１１ （±）−シス−３−アセチル
オキシ−１−〔（フエニル）（ベンジリデンイミノ）メ
チル〕−４−フエニルアゼチジン−２−オン（ＸＩＶ
ａ）
オキシ−１−〔（フエニル）（ベンジリデンイミノ）メ
チル〕−４−フエニルアゼチジン−２−オン（ＸＩＶ
ａ）
【００７８】
【化２２】
【００７９】温度計、磁気撹拌機及び滴下ロートと備え
た１Ｌの三頚丸底フラスコにヒドロベンヅアミド（３
０．００ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１
５０ｍＬ）を充填した。アルゴン気流下撹拌しながら混
合液を５℃に冷却しそしてトリエチルアミン（１６．８
ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。それからアセトキシ
アセチルクロリド（１２．４ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を９０分で加えた。この
温度で１６時間維持したのち反応溶液は２０℃（１．５
時間）に温め、分液ロートに移した。有機層はＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液（飽和）（１５０ｍＬ，１００ｍＬ）、ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（飽和）（１２０ｍＬ）及びブリン（１２
０ｍＬ）で連続して洗った。この段階で有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を除いて表題の化合
物を単離し生成物の性質を知ることが出来る。この工程
により所望の化合物を赤色ガラス状粗物質として定量的
に得られた。
た１Ｌの三頚丸底フラスコにヒドロベンヅアミド（３
０．００ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１
５０ｍＬ）を充填した。アルゴン気流下撹拌しながら混
合液を５℃に冷却しそしてトリエチルアミン（１６．８
ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。それからアセトキシ
アセチルクロリド（１２．４ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）の
酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液を９０分で加えた。この
温度で１６時間維持したのち反応溶液は２０℃（１．５
時間）に温め、分液ロートに移した。有機層はＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液（飽和）（１５０ｍＬ，１００ｍＬ）、ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（飽和）（１２０ｍＬ）及びブリン（１２
０ｍＬ）で連続して洗った。この段階で有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を除いて表題の化合
物を単離し生成物の性質を知ることが出来る。この工程
により所望の化合物を赤色ガラス状粗物質として定量的
に得られた。
【００８０】ＨＰＬＣ純度（面積）：８７．９％（１：
１のジアステレオ異性体の混合物）
１のジアステレオ異性体の混合物）
【００８１】
【表１０】
【００８２】実施例１２ （±）−シス−３−アセチル
オキシ−４−フエニルアセチジン−２−オン（ＸＶａ）
オキシ−４−フエニルアセチジン−２−オン（ＸＶａ）
【００８３】
【化２３】
【００８４】実施例１１の化合物の酢酸エチル（５００
ｍＬ）溶液をアルゴン気流下１０％パラジウム−炭素
（６．００ｇ）の入った２．０Ｌのパールのフラスコに
注意深く移した。この混合物を水素（４気圧）で２０時
間処理し、触媒をセライトのパッドを通して濾去した。
濾過ケーキは酢酸エチル（２００ｍＬ）にスラリーと
し、撹拌（１０分）し、濾過した。濾過ケーキは酢酸エ
チル（１００ｍＬ）で洗い、洗液は濾液と合わせた。有
機層を１０％ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗い、両層はガ
ラスロートを通して濾過し白色沈でん（ジベンジルアミ
ン・ＨＣｌ）を除き、その沈でんを酢酸エチル（１００
ｍＬ）で洗った。２層を分離し、有機層を１０％ ＨＣ
ｌ（２００ｍＬ）で洗った。合した１０％ ＨＣｌの洗
液を再び酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗い、合した有機
層はＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）（３００ｍＬ）とブリ
ン（２５０ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し減圧下濃縮して最後に７５ｍＬにした。この
混合液を４℃に冷却し、沈でんした生成物を濾過して分
離した。濾過ケーキはヘキサン（２００ｍＬ）で洗って
１６．１２ｇ（ヒドラゾベンヅアミドからの収量７８．
１％）の表題化合物を白色針状物質として得た。
ｍＬ）溶液をアルゴン気流下１０％パラジウム−炭素
（６．００ｇ）の入った２．０Ｌのパールのフラスコに
注意深く移した。この混合物を水素（４気圧）で２０時
間処理し、触媒をセライトのパッドを通して濾去した。
濾過ケーキは酢酸エチル（２００ｍＬ）にスラリーと
し、撹拌（１０分）し、濾過した。濾過ケーキは酢酸エ
チル（１００ｍＬ）で洗い、洗液は濾液と合わせた。有
機層を１０％ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗い、両層はガ
ラスロートを通して濾過し白色沈でん（ジベンジルアミ
ン・ＨＣｌ）を除き、その沈でんを酢酸エチル（１００
ｍＬ）で洗った。２層を分離し、有機層を１０％ ＨＣ
ｌ（２００ｍＬ）で洗った。合した１０％ ＨＣｌの洗
液を再び酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗い、合した有機
層はＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）（３００ｍＬ）とブリ
ン（２５０ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し減圧下濃縮して最後に７５ｍＬにした。この
混合液を４℃に冷却し、沈でんした生成物を濾過して分
離した。濾過ケーキはヘキサン（２００ｍＬ）で洗って
１６．１２ｇ（ヒドラゾベンヅアミドからの収量７８．
１％）の表題化合物を白色針状物質として得た。
【００８５】
【表１１】
【００８６】実施例１３ （±）−シス−３−アセチル
オキシ−１−〔（２−フリル）（２−フリルメチレンイ
ミノ）メチル〕−４−（２−フリル）アゼチジン−２−
オン（ＸＩＶｂ）
オキシ−１−〔（２−フリル）（２−フリルメチレンイ
ミノ）メチル〕−４−（２−フリル）アゼチジン−２−
オン（ＸＩＶｂ）
【００８７】
【化２４】
【００８８】表題の化合物は実施例１１の工程に従って
合成した。但しヒドロベンヅアミドの代りにヒドロフラ
ミドを用い又反応は１８．６ｍｍｏｌ（１００ｍｍｏｌ
に対して）のスケールで行った。即ち、ヒドロフラミド
（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（３．１１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）及びアセトキシア
セチルクロリド（２．３０ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）よ
り６．１９２ｇ（収量９０．４％）の表題化合物を淡赤
色シロップ状化合物として得た。ジアステレオマー１：
１の混合物であった；
合成した。但しヒドロベンヅアミドの代りにヒドロフラ
ミドを用い又反応は１８．６ｍｍｏｌ（１００ｍｍｏｌ
に対して）のスケールで行った。即ち、ヒドロフラミド
（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（３．１１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）及びアセトキシア
セチルクロリド（２．３０ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ）よ
り６．１９２ｇ（収量９０．４％）の表題化合物を淡赤
色シロップ状化合物として得た。ジアステレオマー１：
１の混合物であった；
【００８９】
【表１２】
【００９０】実施例１４ （±）−シス−３−（アセチ
ルオキシ）−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン
（ＸＶｂ）
ルオキシ）−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン
（ＸＶｂ）
【００９１】
【化２５】
【００９２】表題化合物は実施例１２記載の工程に従っ
て合成した、但し生成物は分取型ＴＬＣで単離し、又反
応は出発物質のヒドロフラミドの量を基本にして２．７
ｍｍｏｌのスケールで行った。即ち、実施例１３の粗生
成物（１．００ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解
し、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）に加えた。
粗生成物を分取用ＴＬＣ（２ｍｍシリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン １：１で溶出）で精製して３８６ｍｇ
（６５．８％，ヒドロフラミドより補正した収量）の表
題の化合物を黄色固体として得た。この化合物は酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶した。
て合成した、但し生成物は分取型ＴＬＣで単離し、又反
応は出発物質のヒドロフラミドの量を基本にして２．７
ｍｍｏｌのスケールで行った。即ち、実施例１３の粗生
成物（１．００ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解
し、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）に加えた。
粗生成物を分取用ＴＬＣ（２ｍｍシリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン １：１で溶出）で精製して３８６ｍｇ
（６５．８％，ヒドロフラミドより補正した収量）の表
題の化合物を黄色固体として得た。この化合物は酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶した。
【００９３】
【表１３】
【００９４】実施例１５ （±）−シス−３−アセチル
オキシ−１−〔（２−チエニル）（２−チエニルメチレ
ンイミノ）メチル〕−４−（２−チエニル）アゼチジン
−２−オン（ＸＩＶｃ）
オキシ−１−〔（２−チエニル）（２−チエニルメチレ
ンイミノ）メチル〕−４−（２−チエニル）アゼチジン
−２−オン（ＸＩＶｃ）
【００９５】
【化２６】
【００９６】表題の化合物は実施例１１記載の工程に従
って合成した、但しヒドロベンヅアミドの代りにヒドロ
チエナミドを使用した。即ちヒドロチエナミド（３０
ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８
４ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロ
リド（１１．６ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）より表題化合物
を粘稠な油状物質とて得た。
って合成した、但しヒドロベンヅアミドの代りにヒドロ
チエナミドを使用した。即ちヒドロチエナミド（３０
ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８
４ｍＬ，１１４ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロ
リド（１１．６ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）より表題化合物
を粘稠な油状物質とて得た。
【００９７】生成物はジオステレオマーの混合物であっ
た。
た。
【００９８】
【表１４】
【００９９】実施例１６ （±）−シス−３−（アセチ
ルオキシ）−４−（２−チエニル）アゼチジン−２−オ
ン（ＸＶｃ）
ルオキシ）−４−（２−チエニル）アゼチジン−２−オ
ン（ＸＶｃ）
【０１００】
【化２７】
【０１０１】酢酸の７０％水溶液（０．３５ｍＬ氷酢酸
＋０．１５ｍＬ水）を化合物ＸＩＶｃ（０．４３１ｇ，
１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９３ｍＬ）
溶液に２５℃で一気に加えた。反応混合物は２．５時間
加熱還流し、攪拌した。反応溶液は５０ｍＬのジクロロ
メタンで稀釈し、飽和重ソウ水７５ｍＬで２回洗い、そ
れから飽和ブリン溶液５０ｍＬで洗った。有機抽出液は
減圧下濃縮し、褐色油状物質を得、これを最小限のジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（４″×０．
５″）に装填した。溶出は１０〜６０％のＥｔＯＡｃの
ヘキサン溶液で勾配溶出を行うと極性の小さい副生成物
がまず得られ、続いて表題の化合物が白色固体（０．１
５４ｇ，収量７５％）として得られた。
＋０．１５ｍＬ水）を化合物ＸＩＶｃ（０．４３１ｇ，
１．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９３ｍＬ）
溶液に２５℃で一気に加えた。反応混合物は２．５時間
加熱還流し、攪拌した。反応溶液は５０ｍＬのジクロロ
メタンで稀釈し、飽和重ソウ水７５ｍＬで２回洗い、そ
れから飽和ブリン溶液５０ｍＬで洗った。有機抽出液は
減圧下濃縮し、褐色油状物質を得、これを最小限のジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（４″×０．
５″）に装填した。溶出は１０〜６０％のＥｔＯＡｃの
ヘキサン溶液で勾配溶出を行うと極性の小さい副生成物
がまず得られ、続いて表題の化合物が白色固体（０．１
５４ｇ，収量７５％）として得られた。
【０１０２】
【表１５】
【０１０３】実施例１７ （±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−
オン（ＸＶＩａ）
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−
オン（ＸＶＩａ）
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】アセトキシラクタムＸＶｂ（３．７８ｇ，
１９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液をＫ
２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えて９０
分撹拌し、それからＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８を加えて
中性とし濾過した。濾液は濃縮し、残渣は無水ＴＨＦ８
０ｍＬに溶解し、イミダゾール（１．４４ｇ，２１．２
ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（トリエチルシリルクロリ
ド、３．４ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３
０分攪拌した。この溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブリン
で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣は
シリカゲルでクロマト（３：１ ヘキサン／酢酸エチル
で溶出）を行って表題の化合物４．４７ｇ（収量８６
％）無色油状物質として得た；
１９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液をＫ
２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えて９０
分撹拌し、それからＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８を加えて
中性とし濾過した。濾液は濃縮し、残渣は無水ＴＨＦ８
０ｍＬに溶解し、イミダゾール（１．４４ｇ，２１．２
ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（トリエチルシリルクロリ
ド、３．４ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３
０分攪拌した。この溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブリン
で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣は
シリカゲルでクロマト（３：１ ヘキサン／酢酸エチル
で溶出）を行って表題の化合物４．４７ｇ（収量８６
％）無色油状物質として得た；
【０１０６】
【表１６】
【０１０７】実施例１８ （±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアセチジン−２−オン（ＶＩＩａ）
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアセチジン−２−オン（ＶＩＩａ）
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】ジクロロメタン３０ｍＬ中のアセチジノン
ＸＶＩａ（２．０５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に触媒
量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え更にジ
イソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．６ｍｍｏ
ｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．０ｇ，９．
２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で攪拌した。その溶液をジク
ロロメタンで稀釈し、ブリンで洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲルでカラムクロマト
（８：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行ない２．
０ｇ（収量７０％）の表題化合物をワックス状固体とし
て得た；
ＸＶＩａ（２．０５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に触媒
量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え更にジ
イソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．６ｍｍｏ
ｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．０ｇ，９．
２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で攪拌した。その溶液をジク
ロロメタンで稀釈し、ブリンで洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲルでカラムクロマト
（８：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行ない２．
０ｇ（収量７０％）の表題化合物をワックス状固体とし
て得た；
【０１１０】
【表１７】
【０１１１】実施例１９ （±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−２
−オン（ＸＶＩｂ）
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−２
−オン（ＸＶＩｂ）
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】３−アセトキシラクタムＸＶｃ（２．５
ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶
解し、飽和重ソウ水（１０ｍＬ）で処理し、得られたス
ラリーを室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル
（２０ｍＬ）で稀釈し、水（１５ｍＬ）で洗った。水層
は酢酸エチルで数回酢酸エチルで逆抽出し、合した有機
層は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色固体（収量
１．７ｇ）を得た。粗物質は乾燥テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷／水の浴で５℃に
冷却した。それからイミダゾール（７５２ｍｇ，１．１
当量）を加えた。５分間攪拌したのちトリエチルクロロ
シラン（１．８５ｍＬ，１．１当量）を滴下した。得ら
れた懸濁液をその温度で３時間撹拌した；それから固体
を濾過して除いた。有機層は水（２×２０ｍＬ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル
７：３で溶出）で精製し所望の化合物を無色固体（１．
５ｇ，４５％）として得た。
ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶
解し、飽和重ソウ水（１０ｍＬ）で処理し、得られたス
ラリーを室温で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル
（２０ｍＬ）で稀釈し、水（１５ｍＬ）で洗った。水層
は酢酸エチルで数回酢酸エチルで逆抽出し、合した有機
層は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色固体（収量
１．７ｇ）を得た。粗物質は乾燥テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を氷／水の浴で５℃に
冷却した。それからイミダゾール（７５２ｍｇ，１．１
当量）を加えた。５分間攪拌したのちトリエチルクロロ
シラン（１．８５ｍＬ，１．１当量）を滴下した。得ら
れた懸濁液をその温度で３時間撹拌した；それから固体
を濾過して除いた。有機層は水（２×２０ｍＬ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗物質はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル
７：３で溶出）で精製し所望の化合物を無色固体（１．
５ｇ，４５％）として得た。
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】別工程：メタノール４０ｍＬ中のアセトキ
シラクタムＸＶｃ（２．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）の溶
液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え
３０分攪拌し、その溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８で
中和しそして濾過した。濾液は濃縮し、残渣は５０ｍＬ
の無水ＴＨＦに溶解し、イミダゾール（０．８５ｇ，１
１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（１．９ｍＬ，１２．
５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分攪拌した。溶液を酢
酸エチルで稀釈し、ブリンで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル ３：１で溶出）を行うと２１．３
ｇ（収量８６％）の表題化合物が無色油状物質として得
られた。
シラクタムＸＶｃ（２．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）の溶
液にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え
３０分攪拌し、その溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８で
中和しそして濾過した。濾液は濃縮し、残渣は５０ｍＬ
の無水ＴＨＦに溶解し、イミダゾール（０．８５ｇ，１
１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（１．９ｍＬ，１２．
５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分攪拌した。溶液を酢
酸エチルで稀釈し、ブリンで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル ３：１で溶出）を行うと２１．３
ｇ（収量８６％）の表題化合物が無色油状物質として得
られた。
【０１１６】実施例２０ （±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアセチジン−２−オン（ＶＩＩｂ）
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアセチジン−２−オン（ＶＩＩｂ）
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】シリルアゼチジノンＸＶＩｂ（４２５．７
ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、氷／水浴中で５℃に冷却した。この溶液
を触媒量のＤＭＡＰを加え続いてＴＥＳＣｌ（０．２５
ｍＬ，１．０当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
（３８８．４ｍｇ，１．２当量）を加えた。２時間５℃
で攪拌したのち飽和重ソウ水（５ｍＬ）を加えて反応を
中止し、有機層は水（５ｍＬ）で洗い、乾燥し、シリカ
ゲルの短いカラムを通し、濃縮して所望の生成物を無色
油状物質（５２５．３ｍｇ，９３％）として得た；
ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、氷／水浴中で５℃に冷却した。この溶液
を触媒量のＤＭＡＰを加え続いてＴＥＳＣｌ（０．２５
ｍＬ，１．０当量）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート
（３８８．４ｍｇ，１．２当量）を加えた。２時間５℃
で攪拌したのち飽和重ソウ水（５ｍＬ）を加えて反応を
中止し、有機層は水（５ｍＬ）で洗い、乾燥し、シリカ
ゲルの短いカラムを通し、濃縮して所望の生成物を無色
油状物質（５２５．３ｍｇ，９３％）として得た；
【０１１９】
【表１９】
【０１２０】実施例２１ １０−デスアセチルバッカチ
ンＩＩＩのＣ−１０位を修飾する代表例：１０−ベンゾ
イル−１０−デスアセチル−７−トリエチルシリルバッ
カチンＩＩＩ（Ｘ１ａ） アルゴン気流下式ＩＸのバッカチン誘導体（Ｒ４＝Ｓｉ
Ｅｔ３；４３．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液
を−４０℃に冷却しｎ−ＢｕＬｉ（０．０５０ｍＬ，
０．８２ｍｍｏｌ，１．６Ｍ溶液）をゆっくり加えた。
５時間攪拌したのちベンゾイルクロリド（０．０３０ｍ
Ｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃
に温めた。反応混合物を１．５時間攪拌したのち塩化ア
ンモニウムの飽和溶液（２ｍＬ）中にあけて反応を中止
した。水溶液は酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状物質を得た。
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ（５０％酢
酸エチル ヘキサン溶液で溶出）により表題の化合物
（３０ｍｇ，収量６０％、式Ｘ１の化合物、Ｒ４＝Ｓｉ
（Ｅｔ）３，Ｒｍ＝ＯＣＯＣ６Ｈ５）を泡状物質として
得た；
ンＩＩＩのＣ−１０位を修飾する代表例：１０−ベンゾ
イル−１０−デスアセチル−７−トリエチルシリルバッ
カチンＩＩＩ（Ｘ１ａ） アルゴン気流下式ＩＸのバッカチン誘導体（Ｒ４＝Ｓｉ
Ｅｔ３；４３．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液
を−４０℃に冷却しｎ−ＢｕＬｉ（０．０５０ｍＬ，
０．８２ｍｍｏｌ，１．６Ｍ溶液）をゆっくり加えた。
５時間攪拌したのちベンゾイルクロリド（０．０３０ｍ
Ｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃
に温めた。反応混合物を１．５時間攪拌したのち塩化ア
ンモニウムの飽和溶液（２ｍＬ）中にあけて反応を中止
した。水溶液は酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状物質を得た。
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ（５０％酢
酸エチル ヘキサン溶液で溶出）により表題の化合物
（３０ｍｇ，収量６０％、式Ｘ１の化合物、Ｒ４＝Ｓｉ
（Ｅｔ）３，Ｒｍ＝ＯＣＯＣ６Ｈ５）を泡状物質として
得た；
【０１２１】
【表２０】
【０１２２】この方法を用いてＣ−１０炭酸エステル、
スルホン酸エステル、カルバミン酸エステル、エーテル
などが合成できる。収量はリチウムヘキサメチルジシラ
ザンを使用した場合は良好となるであろう。
スルホン酸エステル、カルバミン酸エステル、エーテル
などが合成できる。収量はリチウムヘキサメチルジシラ
ザンを使用した場合は良好となるであろう。
【０１２３】実施例２２ ２′−Ｏ−ベンジルオキシカ
ルボニル−６α−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシパクリ
タキセル（ＸＩＩａ）
ルボニル−６α−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシパクリ
タキセル（ＸＩＩａ）
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の
２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−６，７−デヒド
ロパクリタキセル（１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶
液を氷／水浴中で５℃に冷却した。この溶液にピリジン
（２４μＬ，０．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え
た。完全な溶液になってから触媒量のオスミウムテトラ
オキシド（２．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、得
られた黄色の溶液を冷蔵庫中に９６時間放置した。その
溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で稀釈し、飽和重ソウ水
（５ｍＬ）で洗い、つづいて水（１０ｍＬ）で洗った。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して粗生成物を無色
泡状物質として得た。生成物はシリカゲルクロマトグラ
フ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＣＨ３ＣＮで溶出）で精製
して所望の化合物を白色泡状物質（４７ｍｇ，収量４７
％）として得た；
２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−６，７−デヒド
ロパクリタキセル（１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶
液を氷／水浴中で５℃に冷却した。この溶液にピリジン
（２４μＬ，０．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え
た。完全な溶液になってから触媒量のオスミウムテトラ
オキシド（２．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、得
られた黄色の溶液を冷蔵庫中に９６時間放置した。その
溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で稀釈し、飽和重ソウ水
（５ｍＬ）で洗い、つづいて水（１０ｍＬ）で洗った。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して粗生成物を無色
泡状物質として得た。生成物はシリカゲルクロマトグラ
フ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＣＨ３ＣＮで溶出）で精製
して所望の化合物を白色泡状物質（４７ｍｇ，収量４７
％）として得た；
【０１２６】
【表２１】
【０１２７】実施例２３ ６α−ヒドロキシ−７α−ヒ
ドロキシパクリタキセル（Ｉｅ）
ドロキシパクリタキセル（Ｉｅ）
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】酢酸エチル（３ｍＬ）中の２′−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−６α−ヒドロキシ−７α−ヒド
ロキシパクリタキセル（４７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏ
ｌ）をパールの容器に充填しアルゴンガスでパージし
た。パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、得られた懸
濁液を水素気圧４０ｐｓｉで振盪した。３時間後水素圧
を落し、懸濁液を短いセライトのカラムを通過させ、続
いて濃縮した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフ
（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＣＨ３ＣＮで溶出）で精製し
て所望の化合物を白色泡状物質として得た（２０．２
ｇ，収量９９％、出発物質の回収で補正した）；
ジルオキシカルボニル−６α−ヒドロキシ−７α−ヒド
ロキシパクリタキセル（４７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏ
ｌ）をパールの容器に充填しアルゴンガスでパージし
た。パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、得られた懸
濁液を水素気圧４０ｐｓｉで振盪した。３時間後水素圧
を落し、懸濁液を短いセライトのカラムを通過させ、続
いて濃縮した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフ
（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ ＣＨ３ＣＮで溶出）で精製し
て所望の化合物を白色泡状物質として得た（２０．２
ｇ，収量９９％、出発物質の回収で補正した）；
【０１３０】
【表２２】
【０１３１】実施例２４ 本明細書中に記載の工程、実施例に従って以下の式Ｉ２
の特定のパクリタキセル誘導体を合成することが出来
る：
の特定のパクリタキセル誘導体を合成することが出来
る：
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】
【化３６】
【０１３５】
【化３７】
【０１３６】実施例２５ 本明細書中に記載の工程及び実施例に従って以下の式Ｉ
３の特定のパクリタキセル誘導体を合成することが出来
る：
３の特定のパクリタキセル誘導体を合成することが出来
る：
【０１３７】
【化３８】
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】
【化４０】
【０１４０】実施例２６ 生物学的データ マウスＭ１０９モデル ウイリアム ローズ（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒｏｓｅ）によ
って“抗癌剤をスクリーニングするためのモデルとして
のマジソン１０９肺癌の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ ａｓａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ）”，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５
Ｎｏ．３−４（１９８１）に記載されているようにＢａ
ｌｂ／ｃ × ＤＢＡ／２Ｆ１ハイブリッドマウスにＭ
１０９肺癌細胞の２％（ｗ／ｖ）ブライを０．５ｍＬ腹
腔内に移植した。
って“抗癌剤をスクリーニングするためのモデルとして
のマジソン１０９肺癌の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ ａｓａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ）”，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５
Ｎｏ．３−４（１９８１）に記載されているようにＢａ
ｌｂ／ｃ × ＤＢＡ／２Ｆ１ハイブリッドマウスにＭ
１０９肺癌細胞の２％（ｗ／ｖ）ブライを０．５ｍＬ腹
腔内に移植した。
【０１４１】マウスは移植後１、５、９日め、又は５、
８日めのいづれかの日程のスケジュールで、いろいろの
用量で試験したい化合物を腹腔内に投与した。マウスは
移植後７５−９０日の間毎日その生存を調査した。試験
群ごとの１群は処置せずコントロールとした。
８日めのいづれかの日程のスケジュールで、いろいろの
用量で試験したい化合物を腹腔内に投与した。マウスは
移植後７５−９０日の間毎日その生存を調査した。試験
群ごとの１群は処置せずコントロールとした。
【０１４２】薬物処置のマウスの中間生存時間（Ｔ）を
コントロールマウスの中間生存時間（Ｃ）と比較した。
それぞれの薬物処置群のマウスに対してこの２つの評価
値の比に１００を乗じて百分比（％ Ｔ／Ｃ）で表わ
し、代表的な化合物について表Ｉに示した。
コントロールマウスの中間生存時間（Ｃ）と比較した。
それぞれの薬物処置群のマウスに対してこの２つの評価
値の比に１００を乗じて百分比（％ Ｔ／Ｃ）で表わ
し、代表的な化合物について表Ｉに示した。
【０１４３】
【表２３】
【０１４４】本発明による式Ｉの化合物は哺乳類につい
て抗腫瘍活性を示す。本発明のもう一つの観点は、式Ｉ
の化合物に対して感受性のある哺乳類の腫瘍を阻害する
方法に関することである。
て抗腫瘍活性を示す。本発明のもう一つの観点は、式Ｉ
の化合物に対して感受性のある哺乳類の腫瘍を阻害する
方法に関することである。
【０１４５】本発明は又、薬理学的に許容出来る、活性
のない、或いは生理学的に活性な担体、賦形剤、稀釈剤
又は補助剤の１つ又はそれ以上と組み合わせた式Ｉの化
合物を含有した医薬品組成物（製剤）を提供する。パク
リタキセル又はその誘導体の製剤の例は（使用されるで
あろう用量を含めて）、多くの文献に記載されている。
例えば米国特許第４，９６０，７９０号及び同国特許第
４，８１４，４７０号中に開示されており、又かかる例
にしたがって本発明の化合物も製剤することが出来るで
あろう。例えば、本新規化合物は、錠剤、丸剤、粉末混
合物、カプセル、注射剤、溶液剤、坐剤、乳剤、分散
剤、食品添加剤、及びその他の適宜な形態で投与可能で
ある。本発明の化合物を含有する医薬製剤は便宜には無
毒性の薬理学的有機担体又は無毒性の薬理学的無機担体
と混合することが出来、通常０．０１ｍｇ〜２５００ｍ
ｇ、又は高用量単位として好適には５０〜５００ｍｇを
含有する。典型的な薬理学的に許容出来る担体として
は、例えばマンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、
ポテト及びトウモロコシでんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、
エチルセルローズ、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カ
ルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭
酸カリウム、ケイ酸及び他の慣用の担体である。
のない、或いは生理学的に活性な担体、賦形剤、稀釈剤
又は補助剤の１つ又はそれ以上と組み合わせた式Ｉの化
合物を含有した医薬品組成物（製剤）を提供する。パク
リタキセル又はその誘導体の製剤の例は（使用されるで
あろう用量を含めて）、多くの文献に記載されている。
例えば米国特許第４，９６０，７９０号及び同国特許第
４，８１４，４７０号中に開示されており、又かかる例
にしたがって本発明の化合物も製剤することが出来るで
あろう。例えば、本新規化合物は、錠剤、丸剤、粉末混
合物、カプセル、注射剤、溶液剤、坐剤、乳剤、分散
剤、食品添加剤、及びその他の適宜な形態で投与可能で
ある。本発明の化合物を含有する医薬製剤は便宜には無
毒性の薬理学的有機担体又は無毒性の薬理学的無機担体
と混合することが出来、通常０．０１ｍｇ〜２５００ｍ
ｇ、又は高用量単位として好適には５０〜５００ｍｇを
含有する。典型的な薬理学的に許容出来る担体として
は、例えばマンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、
ポテト及びトウモロコシでんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、
エチルセルローズ、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カ
ルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭
酸カリウム、ケイ酸及び他の慣用の担体である。
【０１４６】医薬製剤は、乳化剤、保存剤、湿潤剤、例
えばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノ
ールアミン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ト
リパルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジオクチル
ナトリウムなどのような非毒性補助剤を含有することが
出来る。
えばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノ
ールアミン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ト
リパルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジオクチル
ナトリウムなどのような非毒性補助剤を含有することが
出来る。
【０１４７】本発明の化合物は凍結乾燥することがで
き、必要ならば他の薬理学的に許容出来る賦形剤と組み
合わせて非経口、即ち注射剤とすることができる。この
ような投与形態としては、製剤は、水（通常生理食塩
水）、又は水とプロピレングリコール、エタノールなど
のような有機溶剤との混合物中で再構成することが出来
る。
き、必要ならば他の薬理学的に許容出来る賦形剤と組み
合わせて非経口、即ち注射剤とすることができる。この
ような投与形態としては、製剤は、水（通常生理食塩
水）、又は水とプロピレングリコール、エタノールなど
のような有機溶剤との混合物中で再構成することが出来
る。
【０１４８】本発明の化合物は哺乳類の腫瘍の治療にパ
クリタキセルと同様使用することが出来る。ヒトの癌患
者についてのパクリタキセルの投与の形式、用量及びス
ケジュールは精力的に研究されている。例えばＡｎｎ．
Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１１，ｐｐ２７３−２７９（１９８
９）を参照されたい。本発明の化合物について投与すべ
き用量は、それが単回投与であれ、多回投与であれ、又
毎日投与であれ投与経路の選択、患者のサイズ及び患者
の容態によって使用する特定の化合物の潜在効力がまち
まちであるのでその用量も変化することになるであろ
う。投与用量は明確に規定するものではないが通常は有
効な量、或いはその望ましい薬理学的および生理学的効
果を達成し、活性な薬物を代謝的に放出することができ
る投与製剤の薬理学的に活性なフリー型とモル基準で当
量の量である。投与用量の範囲は一般的には体重につき
０．８〜８ｍｇ／Ｋｇであるか又は患者につき５０〜２
７５ｍｇ／ｍ２である。癌治療の分野に習熟した腫瘍学
者であれば不必要な実験をすることなくパクリタキセル
又はその誘導体についてなされた早期の研究を参考にす
ることによって本発明の化合物の効果的な投与に関する
適宜なプロトコールを確認することが出来るであろう。
クリタキセルと同様使用することが出来る。ヒトの癌患
者についてのパクリタキセルの投与の形式、用量及びス
ケジュールは精力的に研究されている。例えばＡｎｎ．
Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１１，ｐｐ２７３−２７９（１９８
９）を参照されたい。本発明の化合物について投与すべ
き用量は、それが単回投与であれ、多回投与であれ、又
毎日投与であれ投与経路の選択、患者のサイズ及び患者
の容態によって使用する特定の化合物の潜在効力がまち
まちであるのでその用量も変化することになるであろ
う。投与用量は明確に規定するものではないが通常は有
効な量、或いはその望ましい薬理学的および生理学的効
果を達成し、活性な薬物を代謝的に放出することができ
る投与製剤の薬理学的に活性なフリー型とモル基準で当
量の量である。投与用量の範囲は一般的には体重につき
０．８〜８ｍｇ／Ｋｇであるか又は患者につき５０〜２
７５ｍｇ／ｍ２である。癌治療の分野に習熟した腫瘍学
者であれば不必要な実験をすることなくパクリタキセル
又はその誘導体についてなされた早期の研究を参考にす
ることによって本発明の化合物の効果的な投与に関する
適宜なプロトコールを確認することが出来るであろう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 407/12 Ｃ０７Ｄ 407/12 409/12 409/12 (72)発明者 ヴィットリオ ファリナ アメリカ合衆国コネチカット州 06107 ウエストハートフォード セッジウィ ック ロード 54 (72)発明者 グレゴリィ ロス アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チェシャイア フラグラ アベニュー 53 (72)発明者 ジョン カドウ アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード クオリイ ラ ン ９ (56)参考文献 欧州特許出願公開253738（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 A61K 31/00 - 31/381 C07D 407/00 - 407/12 C07D 409/00 - 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉで示される化合物。 【化１】 （式中Ｒ1 は−ＣＯＲz （但しＲZ はＲＯ−又はＲであ
る）を表わし、 Ｒ2 はＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
キニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、又は式−Ｗ−Ｒx 〔但
しＷは結合、Ｃ2-6 アルケンジイル又は−（ＣＨ2 ）t
−（但しｔは１〜６である）であり、そしてＲx はナフ
チル、フエニル、又はヘテロアリールであり、そしてＲ
x は１〜３個の同じか又は異なったＣ1-6アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換
されていてもよい〕の基を表わし、 Ｒa は−ＯＣＯＲ、ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＳＯ2 Ｒ、−Ｏ
ＣＯＮＲ0 Ｒ、−ＯＣＯＮＨＲ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ2 ）
t Ｒ、又は−ＯＣＯＯＲを表わし、 Ｒb 及びＲc は両者ともヒドロキシであるか又はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって結合を表わし、
そしてＲ及びＲ0 は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 ア
ルケニル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ2-6 アルキニル、
又は１〜３個の同じか又は異なったＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で任意に置換
されたフエニルを表わす、 但し、Ｒa がＯＨであり且つＲb 及びＲc がそれらが結
合している炭素原子と一緒になって結合を形成するとき
は、Ｒ2 はメチル又はフェニルではなく、そしてＲ1 は
−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6 アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-6 アル
キニル、又は１〜３個の同じか又は異なったＣ1-6 アル
キル、Ｃ1-6 アルコキシ、ハロゲン又は−ＣＦ3 基で置
換されたフェニルである。） - 【請求項２】 Ｒ1 がベンゾイル又はｔ−ブトキシカル
ボニルであり、Ｒ2がフエニル、フリル、又はチエニル
であり、Ｒa がアセチルオキシであり又Ｒb及びＲc が
それらが結合している炭素と一緒になって結合を表わす
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ６，７−デヒドロパクリタキセルである
請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ６，７−デヒドロ−３′−（２−フリ
ル）−３′−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルパクリタキセルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 ６，７−デヒドロ−３′−（２−フリ
ル）パクリタキセルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項６】 ６，７−デヒドロ−３′−（２−チエニ
ル）−３′−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルパクリタキセルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1 がベンゾイル又はｔ−ブトキシカル
ボニルであり、Ｒ2がフエニル、フリル、又はチエニル
であり、Ｒa がアセチルオキシであり、そしてＲb 及び
Ｒc がヒドロキシである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 ６α−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシパ
クリタキセルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいづれか一つの項に記載
の化合物を有効成分とする腫瘍治療薬。 - 【請求項１０】 式： 【化２】 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US128,619 | 1980-03-10 | ||
| US98576192A | 1992-12-04 | 1992-12-04 | |
| US08/128,619 US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1993-09-28 | 6,7-modified paclitaxels |
| US985,761 | 1993-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211823A JPH06211823A (ja) | 1994-08-02 |
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ID=26826766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34215393A Expired - Fee Related JP3360186B2 (ja) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | ６，７位を修飾したパクリタキセル類 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3360186B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69329327T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2149188T3 (ja) |
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| HU (2) | HU222347B1 (ja) |
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| PT (1) | PT600517E (ja) |
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| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
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| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
| GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
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| HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
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