HU222347B1 - 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU222347B1
HU222347B1 HU9303428A HU9303428A HU222347B1 HU 222347 B1 HU222347 B1 HU 222347B1 HU 9303428 A HU9303428 A HU 9303428A HU 9303428 A HU9303428 A HU 9303428A HU 222347 B1 HU222347 B1 HU 222347B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
furyl
paclitaxel
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9303428A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65640A (en
HU9303428D0 (en
Inventor
Shu-Hui Chen
Vittorio Farina
John F. Kadow
Gregory Roth
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/128,619 external-priority patent/US5380751A/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HU9303428D0 publication Critical patent/HU9303428D0/hu
Publication of HUT65640A publication Critical patent/HUT65640A/hu
Publication of HU222347B1 publication Critical patent/HU222347B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és ezek előállításáravonatkozik – az alábbi képletben (I) R1 jelentése 1–6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport, R2 jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport, Ra jelentése1–6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, Rb és Rc mindegyikénekjelentése hidroxicsoport vagy az őket hordozó szénatomok közöttegyüttesen egy kötést képeznek. A vegyületek gyógyászati készítményekhatóanyagaként alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya tumorellenes hatású paclitaxelszármazékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás emlőstumorok kezelésére.
A TAXOL® (paclitaxel) izolálását első ízben egy Észak-Amerikában honos tiszafafaj, a tiszafafélék (Taxaceae) családjába tartozó Taxus brevifolia NUTT. törzsének kérgéből végezték. A vegyület az (A) képletnek megfelelő szerkezettel rendelkezik. (A képletben külön jelöltük a 2-es, 6-os, 7-es és a 13-as szénatom helyzetét.)
A TAXOL® alkalmazását a közelmúltban engedélyezték petefészekrák kezelésére. ígéretes eredményeket értek el a mell-, vastagbél- és tüdőrák kezelési lehetőségeinek vizsgálatai során is (lásd: Donehower, R. C. etal., Ann. Int. Med., 1989,111, p 273).
A paclitaxel az antimitotikus hatóanyagok között kivételes anyagnak számít, mivel még kedvezőtlen körülmények között is elősegíti a tubulinból stabil mikrotubulusok kialakulását. A hatóanyag hozzákötődik a mikrotubulusokhoz, és a depolimerizációtól megóvva stabilizálja azokat, ezáltal megbontja a tubulin-mikrotubulus egyensúlyt, és ennek következményeképpen gátolja a mitózist. A paclitaxel hatásmechanizmusát, toxikológiáját, klinikai hatásosságát számos szakirodalmi helyen átfogó tanulmányokban elemezték a korábbiakban, így többek között a következő helyen: „Taxol: A Növel Investigational Antimicrotubule Agent”, J. Natl. Cancer Inst., 82: pp 1247-1259 (1990).
Annak felismerése óta, hogy a paclitaxel a rák kezelése során megkülönböztetett hatékonysággal rendelkezik, számos laboratóriumban indítottak be kutatási programot olyan paclitaxelanalógok tervezésére és előállítására, amelyek még jobb farmakológiai profillal rendelkeznek. Például ezeknek a programoknak az eredménye volt a (B) általános képletű Taxotere® felismerése [lásd: Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Sídé Chain Substituents and Variable C-2’ Configurations, J. Med. Chem., 34, pp 1176-1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, pp 992-998 (1991)].
A jelen találmány tumorellenes aktivitással rendelkező, szerkezetileg új paclitaxelszármazékokra vonatkozik.
A találmány olyan új, (I) általános képletű paclitaxelszármazékokra vonatkozik, amelyek képletében
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport,
R2 jelentése fenil-, fúril- vagy tienilcsoport,
Ra jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
Rb és Rc mindegyikének jelentése hidroxicsoport vagy az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek.
A találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények (kompozíciók) előállítására, amely készítmények emlősök tumoijainak az (I) általános képletű vegyületek segítségével végzett kezelésére alkalmasak.
A jelen találmány ismertetése során a „szénatomos” szó előtti szám, továbbá számok az adott csoportban lévő szénatomok számát, illetve a lehetséges szénatomszám alsó és felső határértékét jelölik. Például az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés olyan, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek legalább egy és legfeljebb hat szénatomot tartalmaznak, s magukban foglalják a következő csoportokat: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, t-butil-, n-pentil-, ζι-hexil-, 3-metil-pentil- vagy az ezekhez hasonló alkilcsoportok; az 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportok, vagy röviden alkoxicsoportok közé tartoznak például az olyan, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-oxi-csoportok, mint a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, ζ'-propoxi-, n-butoxi-, í-butoxi- (kerc-butil-oxi-), η-pentil-oxi-, n-hexiloxi- vagy a 3-metil-pentil-oxi-csoport.
A jelen találmány leírásában valamennyi, egyszer már definiált szimbólum mindaddig változatlan jelentéssel bír, amíg az esetleges változást külön nem jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását sokféle eljárás segítségével megvalósíthatjuk. A következő előállítási módszerek, ismertetések és egyedi példák csak illusztratív jellegűek, anélkül, hogy a találmány szerinti vegyületek bármely más eljárással történő szintézisének lehetőségeit a legkisebb mértékben is korlátoznák. Az alábbiakban bemutatott módszerek viszonylag egyszerűen módosíthatók és/vagy adaptálhatók olyan további, (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek konkrét leírása nem szerepel a találmány szerinti vegyületek alábbi előállítási példáiban.
Az (la) képletű vegyület egyik, találmány szerinti előállítási lehetőségét az I. reakcióvázlatban mutatjuk be. Amint az az I. reakcióvázlatban látható, ha a (Ha) képletű vegyületet DAST-dal (dietil-amino-kén-trifluoriddal) reagáltatjuk, a (Illa) képletű vegyületet nyerjük. A DAST-dal végzett reakció során sokféle oldószert alkalmazhatunk, magukban foglalva a következőket: metilén-klorid, tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, toluol, valamint az előbbiek egymással alkotott elegyei. A DAST-dal végzett reakció során a (Illa) képletű vegyület mellett melléktermékként (IVa) és (Va) képletű vegyületeket is nyerhetünk. Megfigyeltük, hogy a (Illa) képletű vegyület mennyiségének abban az esetben a legnagyobb a (IVa) és (Va) képletű vegyületek mennyiségére vonatkoztatott aránya, amikor a reakciót tetrahidrofurán és dietil-éter elegyében végezzük. A (Illa) képletű vegyületből eltávolítva a Cbzvédőcsoportot (benzil-oxi-karbonil-csoportot), az (la) képletű vegyülethez jutottunk.
Egy - a II. reakcióvázlatban bemutatott - általánosabb megoldás értelmében, ha az (la) képletű vegyületet egy észterredukáló ágenssel, így például (tetrabutil-ammónium)-bór-hidriddel reagáltatjuk, a C-13 oldallánc reduktív hasítása a (Via) képletű vegyületet eredményezi. A (Via) képletű vegyületet - lényegében azonos reakcióval, mint ami a IV. reakcióvázlat (a) lépésében látható - egy (VII) általános képletű vegyülettel kapcsolhatjuk, s a reakció egy (VIII) általános képletű vegyületet eredményez. A hidroxivédő R3 szubszti2
HU 222 347 Bl tuens eltávolításával egy (I1) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az előbbiekben már említett hidroxivédő csoportok olyan jellegűek, amelyek segítségével lehetőség van a hidroxicsoportok blokkolására vagy védelmére; az ilyen védőcsoportok a szakember számára jól ismertek. Előnyösen az ilyen csoportok eltávolítása során alkalmazott eljárások a molekula visszamaradó részében semmiféle észrevehető károsodást nem okoznak. A könnyen eltávolítható hidroxivédő csoportok közé tartoznak például következők: klór-acetil-, metoxi-metil-, 2,2,2-triklór-etiloxi-metil-, 2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, terc-butil-, benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szilil-, trifenil-szilil-, 1-etoxi-etil-csoport, valamint az előbbiekhez hasonló csoportok.
A paclitaxel és származékai 2’-hidroxicsoportja számára szolgáló védőcsoportok előnyös példái közé tartozik az 1-etoxi-etil-, a trietil-szilil-, a 2,2,2-triklór-etiloxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonil-csoport; ezek közül is még előnyösebb a benzil-oxi-karbonil-csoport, amely katalitikus hidrogenolízissel rendkívül egyszerűen eltávolítható. A találmány szerinti megoldás megvalósítása során felhasználható további védőcsoportok leírása megtalálható például a következő szakkönyv második fejezetében: Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Second Ed. (1991, John Wiley & Sons).
Egy, a III. reakcióvázlaton feltüntetett másik megoldás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet az I. reakcióvázlat (a) lépésének megfelelően - dietilamino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, s így egy (III) általános képletű vegyületet nyerünk. A (II) és (III) általános képletű vegyületben alkalmazott Ri szubsztituens jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport. Az R3 hidroxivédő csoportok) eltávolításával egy (I2) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (Π) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül a szakterületen több ismert - vagy adott esetben kisebb módosításokkal - módszer segítségével egyszerűen előállítható.
A (Π) általános képletű vegyületek egy további egyszerű előállítási lehetőségét mutatjuk be a IV. reakcióvázlaton. A TV. reakcióvázlat (a) lépésében egy (VII) általános képletű azetidinont egy (X) általános képletű vegyülettel (baccatin ΠΙ-származékkal) reagáltatunk; a (X) általános képletben R4 jelentése hidroxivédő csoport. A (VH) általános képletű azetidinonok jól ismertek. A vegyületek vagy a vegyületek prekurzorainak szintézisét például a következő szabadalmi leírásokban, illetve szakirodalmi helyeken ismertették: 0 400 971A2 számú európai szabadalmi bejelentés (Holton; a közrebocsátás napja: 1990. december 5.); 0 534 709 Al, 0 534 708 Al és 0 534 707 Al számú európai szabadalmi bejelentés (mindhárom: Holton; a közrebocsátás napja: 1993. március 31.); WO 93/06079 közrebocsátási számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés (Holton; a közrebocsátás napja: 1993. április 1.); Ojima et al., Tetrahedron, 48, (34), pp 6985-7012 (1992); Ojima ef al., Journal of Organic Chemistry, 56, pp 1681-1683 (1991); Ojima et al., Tetrahedron Letters, 33, (39), pp 5737-5740 (1990); Brieva ef al., Journal of Organic Chemistry, 58, pp 1068-1075 (1993); Palomo ef al., Tetrahedron Letters, 31, (44), pp 6429-6432 (1990); 552 041 számú európai szabadalmi bejelentés (Palomo ef al.; a közrebocsátás napja: 1993. július 21.) és az ehhez kapcsolódó 092,170 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja: 1993. július 14.).
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett eljárások könnyen alkalmazhatók, illetve adaptálhatók az olyan, a (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó származékok előállítására is, amelyek a jelen leírásban vagy a hivatkozott 12 szabadalmi leírásban konkrétan nem kerültek leírásra.
A 0 400 971 A2, 0 534 709 Al, 0 534 708 Al és a 0 534 707 Al számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a Tetrahedron, 48, (34), pp 6985-7012 (1992) és a Tetrahedron Letters, 34, (26), pp 4149-4152 (1993) szakirodalmi helyen olyan eljárásokat is ismertetnek, amelyek során a (VH) általános képletű azetidinonszármazékokat baccatin ΠΙ-származékok (C)13-hidroxicsoportjával vagy ennek fém-alkoxidjával reagáltatnak, s így különféle (C)13-oldalláncokat tartalmazó paclitaxelanalógokat nyernek. A IV. reakcióvázlat (a) lépésében a kapcsolási reakció előtt a (C)13-szénatomon lévő hidroxicsoportot előnyösen egy fém-alkoxiddá alakítják. A fém-alkoxid fémkationja előnyösen az I.A. vagy ILA.. csoport fémjei közül kerül kiválasztásra. A kívánt fém-alkoxid előállítását úgy végzik, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy erős fémbázissal reagáltatnak; az ilyen bázisok példájaként megemlíthető a lítium-diizopropil-amid, 1-6 szénatomos alkil-lítium, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, fenil-lítium, nátrium-hidrid, káliumhidrid, lítium-hidrid vagy más, az előbb említettekhez hasonló bázis. Például, ha lítium-alkoxidra van szükség, egy (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal reagáltatnak.
A (X) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül a szakterületen több ismert - vagy adott esetben kisebb módosításokkal - módszer segítségével egyszerűen előállítható. Például egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése trietil-szilil-csoport és Ri jelentése acetil-oxi-csoport, a 4,924,011 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Denis; 1990. május 8.) ismertetnek. Ezen túlmenően - amint az az V. reakcióvázlaton látható -, ha egy (IX) általános képletű vegyületet egy RL, RC(=O)L, R(CH2)tOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO2R, LCONROR, LCONHR, O=C=N-R általános képletű vegyülettel vagy ezek egy anhidridjével - az általános képletekben előforduló L jelentése egy jellegzetes kilépőcsoport, amilyen például a klóratom, brómatom, a mezilcsoport, trifluor-metánszulfonil-csoport vagy a tozilcsoport reagáltatunk, egy, a (X) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X1) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. Az V. reakcióvázlat szerinti eljárás során a C10 hidroxicsoport protonja deprotonálódásának megindításához általában szükség van egy bázis felhasználására. Az (a) lépésben történő felhasználás céljából külö3
HU 222 347 Bl nősen előnyös bázisként erős bázisok, amilyen például egy 1-6 szénatomos alkil-lítium, a lítium-bisz(trimetilszilil)-amid vagy más, hasonló bázisok körülbelül 1,1 ekvivalens mennyiségben végzett alkalmazása. A bázis segítségével végzett deprotonálási reakciót előnyösen egy aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, szokásosan -40 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R4 jelentése trietil-szilil-csoport, a 4 924 011 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Denis etal.; 1990. május 8.) ismerteti.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése trietil-szilil-csoporttól eltérő, részben ismertek, illetve a szakember számára kézenfekvő reakciók segítségével egyszerűen előállíthatók.
Amint azt a VI. reakcióvázlaton bemutatjuk, az (I3) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet ozmium-tetroxiddal és 4-metil-morfolin-N-oxiddal (NMO) reagáltatunk, majd ezt követően az így nyert (XII) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a hidroxivédő csoportot.
A mellékelt ábrákon szereplő általános, illetve szerkezeti képleteken igyekeztünk a valósághoz legközelebb álló módon bemutatni a találmány szerinti vegyületek szerkezetét. Ugyanakkor néhány, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyület más tautomer formákban is létezhet, amelyekben hidrogénatomok a molekulák más helyeire vándorolhatnak, s ennek megfelelően a molekulák atomjai közötti kémiai kötések is átrendeződnek. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a szerkezeti képletek magukban foglalják az összes olyan tautomerformát is, amelyekben a találmány szerinti molekulák egyáltalán előfordulhatnak.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív példáinak előállítását az alábbiakban illusztráló egyedi előállítási példák elsősorban a találmány jobb megértését szolgálják, s azok a találmány oltalmi körét semmilyen szempontból nem korlátozzák. Az itt példaszerűen bemutatott eljárások a találmány oltalmi körébe tartozó, de e helyen nem részletezett vegyületek előállítása érdekében értelemszerűen módosíthatók. Ugyanazon vegyületek előállítása során is végezhetők a szakemberek számára kézenfekvő változtatások.
Valamennyi hőmérsékleti értéket - hacsak másként nem jelöljük - °C egységben adjuk meg.
A magmágneses rezonanciaspektrumok (NMRspektrumok) jellemző kémiai eltolódásait (β) a referenciastandardként alkalmazott tetrametil-szilántól mért ppm (paris per millión) egységekben adjuk meg. Az •H-NMR spektrális adatok ismertetése során az egyes kémiai eltolódásokhoz tartozó relatív területek egy, a molekulában lévő egyedi funkcionális típus hidrogénatomszámával áll összefüggésben. Az egyes kémiai eltolódásokhoz tartozó szignálok multiplicitásának kifejezésére a következő jelöléseket alkalmazzuk: széles szingulett (broad singlet, bs); széles dublett (broad doublet, bd); széles triplett (broad triplet, bt), széles kvartett (broad quartet, bq); szingulett (singlet, s); multiplett (multiplet, m); dublett (doublet, d); kvartett (quartet, q); triplett (triplet, t); dublett dublettje (doublet of doublet, dd); triplett dublettje (doublet of triplet, dt); valamint kvartett dublettje (doublet of quartet, dq).
Az NMR-felvételek során oldószerként a következő anyagokat alkalmazzuk: DMSO-d6 (perdeutero-dimetil-szulfoxid), D2O (deuterált víz), CDC13 (deuterokloroform) és más, hagyományos deuterált oldószerek.
Az infravörös (IR) spektrális adatok közül csak azokat a v abszorpciós hullámszámértékeket (cm-·) adjuk meg, amelyek a funkcionális csoportok azonosítására szolgálnak.
A Johns-Manville Products Corporation által regisztráltatott Celite™ védjegy diatómaföldre vonatkozik.
A leírás során alkalmazott rövidítések megfelelnek a szakterületen szokásos és széleskörűen alkalmazott jelöléseknek. Néhány rövidítést a hozzájuk tartozó jelentésekkel együtt bemutatunk az alábbiakban:
MS: tömegspektrometria
HRMS: nagy felbontású tömegspektrometria (high resolution mass spectrometry)
DAST: dietil-amino-kén-trifluorid
Ac: acetilcsoport
Ph: fenilcsoport
Ar: arilcsoport
DCI: deszorpciós kémiai ionizáció
Y: hozam (yield)
v/v: térfogat/térfogat
FAB: gyorsatombombázás (fást atom bombardment)
ΝΟΒΑ: rw-nitro-benzil-alkohol
min: perc
h: óra
tBu: íerc-butil-csoport
Cbz: benzil-oxi-karbonil-csoport
Bz: benzoilcsoport
TES: trietil-szilil-csoport
1. példa
2’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-paclitaxel (Ila)
Paclitaxel (150 mg, 0,176 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amin (93 μΐ, 0,534 mmol, 3 ekvivalens) vízmentes metilén-kloriddal készült, kevertetett, szoba-hőmérsékletű oldatához benzil-(klór-formiátot) (klór-hangyasav-benzil-észtert; 75 μΐ, 0,525 mmol, 3 ekvivalens) adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet három órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegy térfogatát bepárlással 2 ml-re csökkentettük, majd a terméket szilikagéloszlopon, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva tisztítottuk. így a (Ila) képletű címvegyület 150 mg mennyiségét fehér por formájában nyertük (0,152 mmol, kitermelés: 86%).
Olvadáspont: 140-150 °C (bomlás közben).
[a]2D° -53,5° (c=0,2; 95% etanol).
•H-NMR (300 MHz, aceton-d^) 8 ppm: 1,18 (3H, s,
17-Hj), 1,92 (3H, s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3),
1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J=5,89 Hz, 7-OH,
D2O-dal lecserélve), 3,85 (1H, d, J=7,19 Hz, 3-H),
HU 222 347 Β1
3,9 (IH, s, 10-H, D2O-dal lecserélve), 4,17 (2H, AB q, 20-HJ, 4,25 (IH, m, 7-H), 4,97 (IH, d, J=9,56 Hz, 5-H), 5,19 (2H, AB q, OCtf2C6HJ, 5,54 (IH, d, J=5,5 Hz, 2’-H), 5,68 (IH, d, J=7,13 Hz, 2-H), 6,01 (IH, dd, J=5,5, 9,5 Hz, 3’-H), 6,17 (IH, bt, J=9,0 Hz, 13-H), 6,42 (IH, s, 10-H), 7,28-7,69 (16H, m), 7,87 (2H, „d”, J=8 Hz, 2-COOPA), 8,55 (IH, d, J=9,06 Hz, NH, D2O-dal lecserélve).
MS (FAB-NOBA/NAI+KI) m/e: 988 (M+H)+, 1010 (M+Na)+, 1026 (M+K)+.
vmax (cm-i): 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O).
UV (metanol:víz 1:1) Xmax (nm): 198 (ε 7,3xlO4), 230 (ε 2,7 x1ο4).
HRMS C55H5gNO16 összegképletre (MH+); számított: 988,3756;
talált: 988,3766.
Elementáranalízis C55H57NO16.H2O összegképletre: számított: C: 65,67; H: 5,92; N: 1,40;
talált: C: 65,99; H: 5,64, N: 1,33.
2. példa ’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxel (Illa)
2’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-paclitaxelt (Ha) (514 mg,
0,521 mmol) tetrahidrofurán (3 ml) és dietil-éter (6 ml) elegyében oldottunk. Az oldatot lehűtöttük -78 °C hőmérsékletre, majd dietil-amino-kén-trifluoridot (0,134 ml, 1,040 mmol) csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten három órán keresztül kevertettük, s ezt követően egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. Amikor a reakció teljessé vált az oldószert vákuum alatt részlegesen eltávolítottuk. A maradékot 30-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán mint eluens segítségével kromatografáltuk. A kívánt terméket 73 mg mennyiségben (kitermelés: 14,5%) nyertük. Ή-NMR (300 MHz, CDClj δ ppm: 8,15 (d,
J=7,l Hz, 2H), 7,71 (d, J=7,13 Hz, 2H), 7,63-7,24 (m, 16H), 6,90 (d, D2O-dal lecserélve, J=9,3 Hz, IH), 6,25 (széles t, IH), 6,21 (s, IH), 6,05 (dd, Jj=9,9 Hz, J2=5,6 Hz, IH), 5,96 (dd, ^=9,9 Hz, J2=2,7 Hz, IH), 5,86-5,82 (m, 2H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, IH), 5,18-5,09 (m, 3H), 4,37 (AB q, J=8,2 Hz, 2H), 4,00 (d, J=6,6 Hz, IH), 2,48-1,12 (m, 21H, benne: s, 2,44, 3H; s, 1,86, 3H; s, 1,84, 3H; s, 1,23, 3H; s, 1,13, 3H).
«C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ ppm: 205,5, 169,5,
169.1, 167,8, 167,1, 167,0, 154,1, 141,9, 139,9,
136.8, 134,3, 133,7, 133,5, 132,0, 130,2, 129,2,
129.1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,2, 126,6, 126,2,
81,2, 81,1, 78,8, 76,9, 76,3, 75,9, 75,7, 71,9, 70,7,
55,4, 52,7, 43,1, 41,4, 35,8, 25,4, 22,8, 22,1, 21,0,
20.8, 20,5,14,5.
3. példa
6,7-Dehidropaclitaxel (la)
2’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxelt (Illa) (19,6 mg, 0,020 mmol) etil-acetátban (0,5 ml) oldottunk fel. Katalitikus mennyiségű Pd/C-et (6,4 mg, 10 tömeg%, 0,006 mmol) adtunk az előbbi oldathoz, majd a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson hidrogenolizáltuk. Négy óra elteltével a keveréket szűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot 60 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexán segítségével kromatográfiásan tisztítottuk. A kívánt (la) képletű címvegyületet
16,7 mg mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 98,8%).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,14 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71-7,24 (m, 11H), 7,00 (d, D2O-dal lecserélve, J=9,0 Hz,
IH), 6,18 (m, 2H), 6,04 (dd, Jj=9,9 Hz, J2=5,6 Hz,
IH), 5,86-5,76 (m, 3H), 5,07 (d, J=5,6 Hz, IH),
4,75 (m, IH), 4,35 (AB q, J=8,2 Hz, 2H), 3,97 (d,
J=6,4 Hz, IH), 3,53 (d, J=4,8 Hz, IH),
2,37-1,12 [m, 21H, benne: 2,21 (s, 3H); 1,85 (s,
3H); 1,71 (s, 3H); 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 1,13 (s,
3H)].
«C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ ppm: 205,3, 172,5,
169.7, 169,6, 167,9, 141,1, 139,9, 138,0, 133,9,
133.8, 133,7, 132,0, 130,2, 129,2, 129,0, 128,7,
128,7, 128,3, 127,0, 126,9, 126,3, 81,2, 78,6, 77,2,
76,4, 75,8, 75,5, 73,2, 72,2, 55,5, 54,8, 43,0, 41,6,
35,9,26,4,22,7,21,6, 20,8,20,3,14,6.
MS (FAB): 836 (MH).
4. példa
6.7- Dehidrobaccatin III (Via)
6.7- Dehidropaclitaxelt (1,13 h, 1,35 mmol) feloldottunk 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridban (60 ml). Az oldathoz tetrabutil-ammónium-bór-hidridet (694 mg, 2,70 mmol) adtunk, majd az így nyert reakcióelegyet 5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A reakciót 10 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítottuk (kvencseltük), majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánkeverék mint eluens segítségével szilikagélen kromatografáltuk, s így egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. Ezt a nyersterméket metanolból átkristályosítottuk. Az átkristályosítás eredményeként a kívánt, (Via) képletű címvegyületet 630 mg mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 82%).
Olvadáspont: 224-230 °C (bomlás közben).
Ή-NMR (300 MHz, CDClj δ ppm: 8,15-8,09 (m,
2H), 7,64-7,58 (m, IH), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,46 (s, IH), 6,05 (dd, J=6,0, 9,0 Hz, IH), 5,86 (d,
J=12,0 Hz, IH), 5,79 (d, J=6,0 Hz, IH), 5,11 (d,
J=6,0 Hz, IH), 4,89-4,82 (m, IH), 4,35 (AB q,
J=6,0, 36,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J=6,0 Hz, IH),
2,35-2,18 [m, 10H, benne: 2,26 (s), 2,21 (s)], 2,01 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10-1,07 (m, 6H).
«C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,4, 170,2,
169.5, 166,8, 145,3, 139,7, 133,5, 132,4, 129,9,
129.2, 128,5, 126,1, 81,1, 80,9, 78,9, 78,6, 76,3,
76.2, 75,3, 67,7, 55,4, 44,1, 42,5, 41,6, 38,9, 26,2,
22.6.20.9.20.7.20.1.14.8.14.5.
HU 222 347 Bl
5. példa
6.7- Dehidro-2 ’-0-(trietil-szilil)-3 ’-(2-fiiril)-3 ’-Ndebenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (Villa)
6.7- Dehidrobaccatin III (42 mg, 0,074 mmol) száraz tetrahidrofüránnal (5 ml) készült oldatát inért atmoszféra alá helyeztük, majd szárazjég/aceton fürdőben -55 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egy fecskendő segítségével cseppenként lítium-hexametildiszilazánt (tetrahidrofüránnal készült 0,5 M oldat, 0,24 ml, 0,8 mmol) adtunk. Az így nyert halványsárga oldatot 5 percen keresztül kevertettük, majd körülbelül 5 perces időtartam alatt racém N-(í(-butoxi-karbonil)-4(2-füril)-azetidinon (Vlla) (130,8 mg, 0,35 mmol) tetrahidrofüránnal (2 ml) készült oldatát adtuk az előbbi oldathoz. A hűtőfürdőt ezt követően kicseréltük egy jég/sós víz fürdőre, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldat (25 ml) hozzáadásával leállítottuk, majd meghígítottuk etil-acetáttal (25 ml) és vízzel (2x25 ml) mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket színtelen olaj formájában nyertük, amelyet eluensként 7:3 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát elegyet alkalmazva szilikagélen tisztítottunk. A tisztítási eljárás eredményeként színtelen üveg formájában 59,5 mg mennyiségben nyertük a kívánt címvegyületet (kitermelés: 86%).
iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,14 (d,
J=9,0 Hz, 2H), 7,60-7,37 (m, 3H), 6,35-6,33 (m,
1H), 6,24-6,20 (m, 3H), 6,06 (dd, J=6,0, 9,0 Hz,
1H), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 2H),
5,11 (d, J=3,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,36 (AB q,
J=6,0, 39,0 Hz, 2H), 4,04 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),
1,90-1,14 [m, 23H, benne: 1,86 (s), 1,82 (s), 1,34 (s), 1,25 (s), 1,14 (s)], 0,87-0,73 (m, 9H),
0,55-0,37 (m, 6H).
i’C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,5, 171,1,
169.5, 166,9, 155,3, 152,0, 142,0, 141,8, 139,9,
133.6, 133,4, 130,1, 129,1, 128,6, 126,1, 110,6,
107,2, 81,2, 80,9, 80,1, 78,6, 76,5, 76,3, 75,9, 75,6,
72,3, 71,9, 55,4, 52,7, 43,0, 41,3, 35,6, 28,1, 26,0,
22,8, 21,9,20,7,20,3,14,5, 6,4,4,2.
6. példa
6.7- Dehidro-3 ’-(2-furil)-3 ’-N-debenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (lb)
A (Villa) képletű, 2-O-szilil-csoporttal védett szubsztrát (59,5 mg, 0,063 mmol) acetonitrillel (2 ml) készült oldatát sós víz/jég fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 1 N hidrogén-klorid-oldatot (0,5 ml, 6 ekvivalens) adtunk, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk etil-acetát (25 ml) és víz (10 ml) között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Fehér habot nyertünk. A nyersterméket - 10 térfogat% acetonitrilt (CH3CN) tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazásával - szilikagélen tisztítottuk. A kívánt terméket fehér hab formájában nyertük, 46 mg mennyiségben (kitermelés: 88%).
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,13 (d,
J=6,0 Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 3H), 6,37-6,30 (m,
2H), 6,31-6,20 (m, 2H), 6,06 (dd, J=6,0, 12,0 Hz,
1H), 5,87-5,83 (m, 2H), 5,35-5,23 (m, 2H), 5,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,37 (AB q, J=9,0,
42,0 Hz, 2H), 4,02 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,31 (széles s, 1H), 2,4-1,15 [m, 31H, benne: 2,40 (s), 2,23 (s), 1,85 (s), 1,79 (s), 1,35 (s), 1,25 (s), 1,15 (s)].
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,2, 169,4,
166,9, 142,3, 141,3, 139,7, 133,5, 130,0, 129,0,
128,5, 126,1, 110,5, 107,2, 81,1, 80,9, 78,5, 76,2,
75,7, 75,4, 72,2, 71,6, 55,3, 51,5, 42,9, 41,4, 35,5,
28,0,26,0, 22,5,21,6, 20,6,20,1,14,4.
HRMS C43H52NOi5 összegképletre (MH+);
számított: 822,3337; talált: 822,3364.
7. példa
6.7- Dehidro-3 ‘-(2-furil)-paclitaxel (Ic)
6.7- Dehidrobaccatin III (Via) (191,4 mg, 0,33 mmol) száraz tetrahidrofüránnal (5 ml) készült oldatát inért atmoszféra alá helyeztük, majd szárazjég/aceton fürdőben -55 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egy fecskendő segítségével cseppenként lítium-hexametil-diszilazánt (hexánnal készült 1 M oldat, 0,4 ml, 0,4 mmol) adtunk. Az így nyert halványsárga oldatot 5 percen keresztül kevertettük, majd körülbelül 5 perces időtartam alatt (3R,4S)-N-benzoil4-(2-füril)-azetidinon (Vlla’) (150,0 mg, 0,4 mmol) tetrahidrofüránnal (2 ml) készült oldatát adtuk az előbbi oldathoz. A hűtőfürdőt ezt követően kicseréltük egy jég/sós víz fürdőre, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldat (2 ml) hozzáadásával leállítottuk, majd meghígítottuk etil-acetáttal (25 ml) és vízzel (2x10 ml) mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Színtelen olaj formájában a nyers 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3’(2-füril)-paclitaxelt nyertük.
A nyers 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3’-(2-füril)paclitaxel (189 mg) acetonitrillel (2 ml) készült oldatát sós víz/jég fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük Az oldathoz 1 N hidrogén-klorid-oldatot (0,5 ml) adtunk, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk etil-acetát (25 ml) és víz (10 ml) között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Fehér habot nyertünk. A nyersterméket - 20 térfogat% acetonitrilt (CH3CN) tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazásával - szilikagélen tisztítottuk. A kívánt terméket fehér hab formájában nyertük, 140 mg mennyiségben (kitermelés: 51%).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,15 (d, J=9,
Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,61-7,37 (m,
HU 222 347 Β1
6H), 6,92 (d, J=9,0 Hz, IH), 6,38 (d, J=l,3 Hz,
2H), 6,21 (s, 2H), 6,06 (dd, J=6,0, 9,0 Hz, IH),
5,89-5,84 (m, 2H), 5,10 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,80 (dd, J=3,0, 6,0 Hz, IH), 4,36 (AB q, J=9,0,
36,0 Hz, 2H), 4,01 (d, J=6,0 Hz, IH), 3,58 (d,
J=6,0 Hz, IH), 2,43-1,74 [m, 17H, benne: 2,42 (s), 2,22 (s), 1,99 (s), 1,86 (s), 1,76 (s)],
1,23-1,10 [m, 6H, benne: 1,23 (s), 1,14 (s)]. «C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,1, 172,0,
169.6, 169,4, 166,9, 166,8, 150,7, 142,5, 141,0,
139.7, 133,8, 133,6, 133,2, 131,9, 130,0, 129,1,
128.5, 126,9, 126,1, 110,6, 107,8, 81,1, 81,0, 78,4,
76,3, 75,7, 75,4, 72,1, 71,5, 55,3, 50,0, 42,9, 41,5,
35.7, 26,9,26,2,22,5, 21,5,20,6,20,2,14,4.
8. példa
6.7- Dehidro-2 ’-O-(trietil-szilil)-3 ’-(2-tienil)-3 ’-Ndebenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (VlIIb)
A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint az 5. példában a (Villa) képletű 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3 ’-(2-fúril)-3 ’-N-debenzoil-N-(í-butoxi-karbonil)-paclitaxelt.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,14 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, IH), 7,49 (t,
J=9,0 Hz, 2H), 7,26-7,23 (m, IH), 6,99-6,93 (m,
2H), 6,23-6,19 (m, 2H), 6,06 (dd, J=3,0, 9,0 Hz,
IH), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,52-5,40 (m, 2H), 5,10 (d, J=6,0 Hz, IH), 4,55 (d, J=l,8 Hz, IH), 4,38 (AB q, J=9,0, 42,0 Hz, 2H), 4,03 (d, J=6,0 Hz,
IH), 2,47-2,2 [m, 8H, benne: 2,42 (s), 2,22 (s)],
1,88-1,73 [m, 7H, benne: 1,86 (s), 1,81 (s)],
1,43-1,14 [m, 15H, benne: 1,32 (s), 1,26 (s), 1,14 (s)], 0,90-0,81 (m, 9H), 0,59-0,42 (m, 6H). «C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,4,171,0,
169.5, 169,2, 166,9, 141,9, 139,9, 133,6, 133,4,
130,1, 129,1, 128,6, 126,8, 126,1, 124,6, 124,5,
81.2, 81,0, 80,1, 78,7, 76,2, 75,8, 75,7, 75,2, 71,2,
55.3, 53,7, 43,0, 41,3, 35,7, 28,1, 26,1, 22,9, 22,0,
20.7.20.4.14.5, 6,5,4,4.
9. példa
6.7- Dehidro-3 ’-(2-tienil)-3 ’-N-debenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (Id)
A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint a 6. példában az (lb) képletű 6,7-dehidro-3’-(2-fúril)3’-N-debenzoil-N-(if-butoxi-karbonil)-paclitaxelt. Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,13 (d,
J=6,0 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, IH), 7,49 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 7,26-7,24 (m, IH), 7,06 (d,
J=6,0 Hz, IH), 6,99-6,96 (m, IH), 6,22-6,19 (m,
2H), 6,04 (dd, J=3,0, 10,0 Hz, IH), 5,86-5,81 (m,
2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 5,08 (d, J=6,0 Hz, IH),
4,61 (dd, J=2,l, 5,4 Hz, IH), 4,35 (AB q, J=8,l,
39,0 Hz, 2H), 4,00 (d, J=6,0 Hz, IH), 3,56-3,53, (m, IH), 2,37-2,20 (m, 8H, benne: 2,37 (s), 2,22 (s)], 1,98-1,72 [m, 7H, benne: 1,96 (s), 1,86 (s),
1,75 (s)], 1,39-1,14 [m, 15H, benne: 1,33 (s), 1,24 (s),l,14(s)].
«C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,2,169,5,
169.4, 166,9, 154,9, 141,3, 139,8, 133,7, 133,6,
133.5, 130,1, 129,9, 129,1, 128,6, 126,9, 126,2,
125,3, 125,2, 81,1, 81,0, 80,3, 78,5, 76,3, 75,8,
75.5, 73,3, 72,3, 55,4, 52,7, 43,0, 41,5, 35,6, 28,1,
26,2,22,6,21,6,20,7, 20,2,14,4.
10. példa
A hidrobenzamid [PhCH(-N=CHPh)J előállítása
Mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 3 literes háromnyakú lombikba 1 liter tömény (körülbelül 30 tömeg%-os) ammónium-hidroxidot (14,8 mól) mértünk be. Az ammónium-hidroxidhoz egy részletben hozzáadtuk benzaldehid (265 g, 2,50 mól) 2-propanollal (500 ml) készült oldatát. A keveréket körülbelül 22 °C hőmérsékleten 43 órán keresztül erőteljesen kevertettük. A kapott szuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt anyagot vízzel (1 liter) mostuk. Vákuum alatti szárítást követően 97,4%-os kitermeléssel fehér, szilárd anyag formájában, 242,4 g mennyiségben nyertük a hidrobenzamidot.
Az előbbi eljárás szerint előállíthatjuk még a következő, R2CH(-N=CHR2)2 általános képletű bisz-imineket is:
hidrofuramid (R2 jelentése 2-fúrilcsoport), hidrotienamid (R2 jelentése 2-tienilcsoport).
11. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(fenil)-(benzilidén-imino)metil]-4-fenil-azetidin-2-on (XlVa)
Hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott 1 literes, háromnyakú gömblombikba hidrobenzamidot (30,00 g, 100,5 mmol) és etil-acetátot (150 ml) mértünk be. Argonatmoszféra alatt és kevertetés közben a reakciókeveréket 5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd trietil-amint (16,8 ml, 121 mmol) adtunk hozzá. Acetoxi-acetil-klorid (12,4 ml, 116 mmol) etil-acetáttal (300 ml) készült oldatát körülbelül 90 perc alatt hozzácsepegtettük az előbbi, lehűtött keverékhez. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten tartottuk, majd körülbelül 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre (20 °C) melegedett a keverék, s ekkor az egészet választótölcsérbe öntöttük. A szerves fázist erőteljesen mostuk a következő sorrendnek megfelelően telített, vizes ammónium-klorid-oldattal (150 ml, 100 ml), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (120 ml) és sós vízzel (120 ml). Ennél a lépésnél elvégezhetjük a címvegyület jellemzőinek meghatározása érdekében a vegyület elkülönítését, illetve kinyerését; a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítjuk. Ily módon a kívánt terméket vörös üvegszerű anyag formájában gyakorlatilag kvantitatív hozammal nyertük.
HPLC-tisztaság (terület): 87,9% (diasztereomerek
1:1 arányú keveréke).
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 8,45 (s, IH,
N=CH), 7,80-7,85 (m, IH, Ph), 7,60-7,65 (m, IH,
Ph), 7,26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H,
HU 222 347 Bl
Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN),
5,81 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8 Hz,
0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).
IR (KBr): v (cm-')=1763 (C=O), 1,641 (C=N).
UV (metanol): Xmax (nm)=216,252.
12. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on (XVa)
All. példa szerinti vegyület etil-acetátos (500 ml) oldatát argonatmoszféra alatt óvatosan egy olyan, 2 literes Parr-lombikba öntöttük át, amelyben előzetesen 10 tömeg%, palládiumot tartalmazó aktivált csontszenet (Pd/C; 6,00 g) helyeztünk el. A keveréket 20 órán keresztül hidrogénnel (405 kPa; 4 atm) reagáltattuk. Ezt követően a katalizátort Celite-rétegen történő átszűréssel eltávolítottuk. A kiszűrt anyagot felszuszpendáltuk etil-acetátban (200 ml), 10 percen keresztül kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal (100 ml) átöblítettük, majd a szűrleteket egyesítettük. A szerves fázist 10 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldattal (300 ml) mostuk, majd a szerves rétegeket a fehér csapadék (dibenzil-amin-hidroklorid) eltávolítás céljából zsugorított üvegszűrőn átszűrtük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal (100 ml) átöblítettük. A fázisokat elválasztottuk, majd a szerves réteget a 10 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldat egy újabb részletével (200 ml) mostuk. Az egyesített hidrogén-klorid-oldatos mosófolyadékokat etil-acetáttal (200 ml) ismételten extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (300 ml) és sóoldattal (250 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, s ezt követően vákuum alatti bepárlással 75 ml-es végtérfogatra töményítettük be. A keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítettük. A kiszűrt anyagot hexánnal (200 ml) mostuk, s így fehér tűkristályok formájában, 16,72 g mennyiségben (a hidrobenzamidra számítva 78,1%-os összkitermeléssel) nyertük a kívánt címvegyületet.
Olvadáspont: 150-151 °C.
HPLC-tisztaság (terület): 99,8%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 7,30-7,38 (m,
5H, Ph), 6,54 (széles s, deuterálással cserélhető,
1H, NH), 5,87 (dd, J=2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO).
IR (KBr): v (cm-')=3210 (N-H), 1755,1720 (C=O). KF: 0,17%.
Elementáranalízis CjjHuNOj összegképletre: számított: C: 64,38; H: 5,40; N: 6,83;
talált: C: 64,07; H: 5,34, N: 6,77.
13. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(2-furil)-(2-fitril-metilénimino)-metil]-4-(2-furil)-azetidin-2-on (XlVb)
A címvegyületet all. példa szerinti eljárással összhangban végeztük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a hidrobenzamid helyett hidrofuramidot alkalmaztunk, továbbá az ottani 100 mmol-os mennyiségekkel szemben ebben a példában az eljárást 18,6 mmol-os mennyiségekkel hajtottuk végre.
Ennek megfelelően a hidrofuramid (5,00 g,
18.6 mmol), trietil-amin (3,11 ml, 22,3 mmol) és az acetoxi-acetil-klorid (2,30 ml, 21,4 mmol) 90,4%-os kitermeléssel (6,192 g mennyiségben) eredményezte a halványvörös szirup formájában lévő címvegyületet. A termék a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke volt. 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 8,211 (s, 0,5H,
N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14-7,59 (m, 3H, furilcsoport), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furilcsoport), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furilcsoport), 6,10-6,53 (m, 6H, furilcsoport, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO).
IR (film): v (cm-')=1778,1753 (C=O), 1642 (C=N). UV (metanol): Xmax (nm)=220, 278.
14. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-4-(2-furil)-azetidin-2-on (XVb)
A címvegyületet a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton izoláltuk, valamint az eljárást az eredeti hidrofúramidmennyiség helyett 2,7 mmol-os mennyiségekkel hajtottuk végre.
Ennek megfelelően a 13. példa szerinti nyersterméket (1,00 g) etil-acetáttal (50 ml) ismételten feloldottuk, majd az oldatot 10% palládiumot tartalmazó aktivált csontszénhez (Pd/C, 150 mg) adtuk. A nyers, szilárd anyag tisztítását preparatív vékonyréteg-kromatográfia (2 mm szilikagél, elúció 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel) segítségével végeztük. így a sárga, szilárd anyag formájában lévő címvegyületet 386 mg mennyiségben (a hidrofuramidra vonatkoztatva 65,8%os összkitermeléssel) nyertük. Az így kapott terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítottuk. Olvadáspont: 118-119 °C.
HPLC-tisztaság (terület): 99,4%.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 7,44 (t,
J= 1,3 Hz, 2H, furilcsoport), 6,39 (d, J= 1,3 Hz, 1H, furilcsoport), 6,21 (széles s, deuterálással cserélhető, 1H, NH), 5,88 (dd, J=2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3CO).
IR (KBr): v (cm-')=3203 (N-H), 1756,1726 (C=O). UV (metanol): λ,^ (nm)=222.
15. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(2-tienil)-2-tienil-metilénimino)-metil]-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (XlVc)
A címvegyületet all. példa szerinti eljárással összhangban végeztük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a hidrobenzamid helyett hidrotienamidot alkalmaztunk.
Ennek megfelelően a hidrotienamid (30,0 g,
94.7 mmol), trietil-amin (15,84 ml, 114 mmol) és az
HU 222 347 BI acetoxi-acetil-klorid (11,6 ml, 108 mmol) viszkózus olaj formájában eredményezte a címvegyületet. A termék a diasztereomerek keveréke volt.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) 8 ppm: 8,52 (s, 1H),
8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,45 (d,
J=4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,37 (d,
1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m,
4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s,
3H), 1,86 (s, 3H).
16. példa (±)-cisz-3-(Acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (XVc)
A (XIVc) képletű (±)-c«z-3-aeetil-oxi-l-[(2-tienil)-2-tienil-metilén-imino)-metil]-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (0,431 g, 1,03 mmol) metilén-kloriddal (2,93 ml) készült, kevertetett oldatához 25 °C hőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk egy 75 térfogat%os ecetsavoldatot (0,35 jégecet és 0,15 ml víz). A reakciókeveréket forráshőmérsékletre melegítettük, majd visszafolyatás és kevertetés közben 2,5 órán keresztül forraltuk (refluxáltuk). A reakcióelegyet lehűtés után meghígítottuk 50 ml metilén-kloriddal, s ezt követően mostuk kétszer 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist ezt követően vákuum alatt bepároltuk, majd az így nyert barna olajat a lehető legkisebb mennyiségű metilén-kloridban feloldottuk, s az oldatot egy 100 mmx 12,5 mm (4”x0,5”) méretű, szilikagéllel töltött oszlopra vittük. Az elúciót egy 10 térfogat%-tól 60 térfogat%-ig emelkedő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexán oldószer segítségével (gradienselúció útján) végeztük. Először a kevésbé poláros melléktermékek jöttek le az oszlopról, majd ezt követően a kívánt címvegyületet nyertük. A fehér, szilárd anyag formájában lévő terméket 0,154 mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 75%).
Ή-NMR (CDClj) 8 ppm: 7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz,
1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (széles s, 1H), 5,86 (dd,
J=4,6,2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,83 (s,
3H).
13C-NMR(CDCl3)8ppm: 169,3,165,5,138,4,127,1,
127,07,126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
17. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-Júril)-azetidin-2on (XVIa)
A (XVb) képletű acetoxi-laktámot, azaz a (±)-cisz-3acetil-oxi-4-(2-fúril)-azetidin-2-ont (3,78 g, 19,4 mmol) metanolban (60 ml) kálium-karbonáttal (K2CO3, 20 mg, 0,14 mmol) kevertettünk 90 percen keresztül, majd az oldatot Dowex 50W-X8 ioncserélő gyantával semlegesítettük, s ezt követően szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot feloldottuk vízmentes tetrahidrofuránban (80 ml). Az így nyert oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd imidazolt (1,44 g, 21,2 mmol) és trietil-szililkloridot (TESC1, 3,4 ml, 20,2 mmol) adtunk hozzá.
A reakcióelegyet az előbbi hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, és szűrést követően bepároltuk. A maradékot szilikagélen, 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegy eluensként történő alkalmazásával kromatografáltuk. A színtelen olaj formájában nyert címvegyületet 4,47 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
IR (film): v (cm-1)=3276 (széles), 1768,1184,732. Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,38 (s, 1H),
6.39 (széles s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,05 (dd, J=4,6, 2,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J=4,6 Hz, 1H), 0,82 (t, J=8,5 Hz, 6H), 0,50 (dq, J=8,5,1,8 Hz, 9H).
13C-NMR (CDC13, 75,5 MHz) 8 ppm: 169,6, 150,4, 142,6,110,5,109,1, 79,6, 53,2, 6,4,4,4.
FABMS (DCI) M+H C13H21NO3Si összegképletre: számított: 268, talált: 268.
18. példa (± )-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-furil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-on (Vlla)
A (XVIa) képletű azatidinonszármazékot, azaz a (±)-cís,z-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-fúril)-azetidin-2-ont feloldottuk metilén-kloridban (30 ml), az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd diizopropil-etil-aminnal (1,5 ml, 8,6 mmol), difíerc-butilj-dikarbonáttal (2,0 g, 9,2 mmol) és katalitikus mennyiségű (dimetil-amino)-piridinnel (DMAP) kevertettük ezen a hőmérsékleten. Az oldatot meghígítottuk metilén-kloriddal, majd nátriumklorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően vákuum alatt bepároltuk. A bepárlási maradékot - eluensként 8:1 térfogatarányú hexán/etilacetát oldószerelegyet alkalmazva - szilikagélen kromatografáltuk. Viaszos szilárd anyag formájában nyertük a kívánt címvegyületet. A terméket 2,0 g mennyiségben (kitermelés: 70%) állítottuk elő.
IR (KBr): v (cm-')=1822, 1806, 1712, 1370, 1348, 1016.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,38 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 5,04 (AB q, J=12,4, 5,5 Hz, 2H),
1.39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75,5 MHz) 8 ppm: 165,7, 148,0,
147,7, 142,8, 110,5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,8, 6,3,4,4.
DCIMS M+H ClgH29NO5Si összegképletre: számított: 368, talált: 368.
19. példa (-t)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin2-on (XVIb)
A (XVc) képletű 3-acetoxi-laktám, azaz a (±)-cisz-3(acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (2,5 g, 11,8 mmol) és metanol (10 ml) oldatát telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) kezeltük, majd a kapott szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 órán keresztül
HU 222 347 Bl kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal (20 ml), majd vízzel (15 ml) mostuk. A vizes fázist többször ismételten extraháltuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt kővetően vákuum alatt bepároltuk. így sárga, szilárd anyagot kaptunk 1,7 g mennyiségben. A tisztítatlan anyagot feloldottuk száraz tetrahidrofuránban (20 ml), majd az oldatot jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Amikor az oldat elérte ezt a hőmérsékletet, imidazolt (752 mg, 1,1 ekvivalens) adtunk hozzá. ötperces kevertetés után trietil-klór-szilánt (1,85 ml, 1,1 ekvivalens) csepegtettünk a reakcióelegybe. Az így kapott szuszpenziót három órán keresztül változatlan hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítottuk. A szerves fázist vízzel (2x20 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket eluensként 7:3 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva - szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítottuk. A színtelen, szilárd anyag formájában lévő kívánt címvegyületet 1,5 g mennyiségben nyertük (kitermelés: 45%).
Olvadáspont: 70-71 °C.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,32-7,30 (m,
1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 0,82 (t, J=8 Hz, 9H), 0,55-0,46 (m, 6H).
J3C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 169,1, 139,7,
126,5,126,4,125,8, 79,4, 55,1, 6,3,4,4.
Alternatív eljárás :
A (XVc) képletű 3-acetoxi-laktám, azaz a (±)-c«z-3(acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (2,0 g, 9,37 mmol) és metanol (40 ml) oldatát kálium-karbonáttal (K2CO3, 60 mg, 0,43 mmol) 30 percen keresztül kevertettük, majd Dowex 50W-X8 ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot feloldottuk vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml). Az így nyert oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd imidazolt (0,85 g, 11,3 mmol) és trietil-szilil-kloridot (TESC1, 1,9 ml, 12,5 mmol) adtunk hozzá. A reakcióelegyet az előbbi hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, és szűrést követően bepároltuk. A maradékot szilikagélen, 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegy eluensként történő alkalmazásával kromatografáltuk. A színtelen olaj formájában nyert címvegyületet 2,13 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
20. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-on (VUb)
A (XVIb) képletű szilil-azetidinon-származékot, azaz a (±)-cixz-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin2-ont (425,7 mg, 1,48 mmol) feloldottuk metilén-kloridban (10 ml), majd jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz előbb katalitikus mennyiségű DMAP-t [(dimetil-amino)-piridint], ezt követően TESCl-ot (trietil-szilil-kloridot, 0,25 ml, 1,0 ekvivalens), majd di(íferc-butil)-dikarbonátot (288,4 mg, 1,2 ekvivalens) adtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül az előbbi hőmérsékleten kevertettük, s ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (5 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A szerves fázist vízzel (5 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot szilikagélrétegen átszűrtük, s a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában nyertük. Ezen az úton a címvegyületet 525,3 mg mennyiségben, s ennek megfelelően 93%-os hozammal állítottuk elő.
Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ ppm: 7,31-7,29 (m,
1H), 7,00-6,58 (m, 1H), 5,31 (d, J=6 Hz, 1H), 5,03 (d, J=6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (t, J=8 Hz, 9H),
0,56-0,47 (m, 6H).
13C-NMR (CDClj, 75,6 MHz) δ ppm: 165,5, 147,5,
136,4, 127,6, 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57,9, 27,7,
6,2,4,3.
21. példa
A 10-dezacetil-baccatin III C-10 pozíciójának szelektív átalakítására vonatkozó reprezentatív példa 10-Benzoil-10-dezacetil-7-(trietil-szilil)-baccatin III (Xia)
Az olyan, (IX) általános képletű baccatinszármazékot, amelyben R4 jelentése trietil-szilil-csoport (43,5 mg, 0,066 mmol), argonatmoszféra alatt feloldottuk száraz tetrahidrofuránban (1,0 ml). Az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd lassan n-butil-lítiumot (0,050 ml, 0,82 mmol, 1,6 M oldat) adtunk hozzá. Ötperces kevertetést követően benzoil-kloridot (0,030 ml, 0,26 mmol) mértünk a reakciókeverékhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeltük. Ezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük az elegyet, majd telített, vizes ammónium-klorid (2 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes közeget etil-acetáttal (2x5 ml) extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a vákuumban végzett bepárlást követően egy olajat kaptunk. Szilikagélen, 1:1 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával végzett gyorskormatográfiával (flash chromatography) 30 mg mennyiségben (kitermelés: 60%) nyertük a címvegyületet, azaz az olyan (X1) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése trietil-szilil-csoport és Rm jelentése benzoil-oxi-csoport (-OCOC6H5). A terméket hab formájában kaptuk.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,17-8,05 (m,
4H), 7,64-7,42 (m, 6H), 6,67 s, 6H), 6,67 (s, 1H),
5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,56 (dd,
1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30-2,0 (m, 18H), 1,92-1,80 (m, 1H),
1,72-1,62 (széles s, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 3H),
0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H).
HRMS (FAB/NOBA): C^HjAjSí (MH+) összegképletre:
számított: 762,3435, talált: 762,3427.
Az előbbi eljárás segítségével állíthatók elő a C10 karbonátok, szulfonátok, karbamátok, éterek stb. is.
HU 222 347 Β1
Jobb kitermelések érhetők el, ha lítium-hexametil-diszilazánt alkalmazunk.
22. példa ’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-6a-hidroxi- 7a-hidroxipaclitaxel (XHa)
2’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxel (100 mg, 0,1 mmol) száraz tetrahidrofúránnal (3 ml) készült oldatát jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz ezt követően piridint (24 μΐ, 0,3 mmol) és 4-metil-morfolin-N-oxidot (12 mg, 0,1 mmol) adtunk. A teljes feloldódás után katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxidot (2,5 mg, 0,01 mmol) adtunk az oldathoz, majd az így nyert sárga oldatot 96 óra időtartamra hűtőszekrénybe helyeztük. A kapott oldatot meghígítottuk etil-acetáttal (10 ml), majd telített, vizes nátrium-hidrogén-kafbonát-oldattal (5 ml) és utána vízzel (10 ml) mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket színtelen hab formájában nyertük, amelyet szilikagélen - eluensként 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva - kromatográfiás úton tisztítottunk. A tisztítást követően a kívánt címvegyületet színtelen hab formájában és 47 mg mennyiségben (kitermelés: 47%) állítottuk elő.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,12 (d,
J=6,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,60-7,29 (m, 16H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,24 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H),
5,71 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J=3,0 Hz, 1H),
5,27-5,13 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 2H), 4,33 (s,
2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,85 (d, J=6,0 Hz, 1H),
3,65 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H),
2,52 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,20-2,12 (m,
4H), 2,01 (s, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,11 (s,
3H).
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,9, 172,3,
169.3, 167,6, 167,1, 166,9, 154,0, 140,5, 136,6,
134,2, 133,7, 133,4, 132,9, 132,0, 130,2, 129,1,
128,9, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1,
126.4, 91,5, 84,1, 79,1, 77,9, 77,7, 77,6, 76,8, 76,6,
74,8, 72,0, 71,8, 70,7, 60,4, 57,6, 52,6, 42,6, 39,7,
36,0, 25,9,22,5,21,4, 21,0, 20,8,15,4,14,7,14,1.
HRMS C55H58NO17 összegképletre: számított: 1004,3705, talált: 1004,3691.
23. példa
6a.-Hidroxi-7o.-hidroxi-paclitaxel (le)
2’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-6a-hidroxi-7a-hidroxipaclitaxel (47 mg, 0,047 mmol) etil-acetáttal (3 ml) készült oldatát Parr-féle lombikba helyeztük, majd a lombikot argonnal átöblítettük. Palládium-szenet (20 mg) adtunk az oldathoz, majd a kapott szuszpenziót 276,8 kPa (40 psi) hidrogénnyomás alatt rázattuk. Háromórás reakcióidő elteltével a reakcióteret átszellőztettük és a szuszpenziót átszűrtük egy Celite-rétegen, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen - eluensként 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva - kromatográfiás úton tisztítottunk. A tisztítást követően a kívánt címvegyületet fehér hab formájában és 20,2 mg mennyiségben állítottuk elő (a visszanyert kiindulási anyag mennyiségének alapján számított kitermelés: 99%).
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,15 (dd, J=0,9,
8,0 Hz, 2H), 7,72 (dd, J=0,9, 9,0 Hz, 2H),
7,76-7,26 (m, 11H), 7,02 (d, J=9 Hz, 1H), 6,79 (s,
1H), 6,23 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,80 (dd, J=2,l,
8,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m,
1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (látszólagos t, J=4,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 2,83 (d, J=8,l Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,6, 172,6,
172.5, 139,9, 137,8, 133,6, 133,1, 131,8, 130,1,
128,9,128,7, 128,5,128,2,126,9,126,7, 91,4, 83,9,
78,9, 77,7, 77,5, 74,6, 73,0, 72,0, 71,8, 57,5, 54,7,
42.5, 39,5, 36,0,25,9, 22,4,21,1,20,7,15,2,14,6.
24. példa
Egér Ml 09 modell
Balb/cxDBA/2 F, hibrid egerekbe 0,5 ml 2 tömeg/térfogat%-os M109 tüdőráksejteket implantáltunk intraperitoneálisan, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: William Rose, „Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model far Screening Antitumor Drugs , Cancer Treatment Reports, 65, No. 3-4 (1981).
Az egereket a találmány szerinti vegyületek különböző dózisaival intraperitoneális injekciók útján kezeltük egyrészt a tumorimplantációt követő 1., 5. és 9. napon, másrészt pedig az implantáció utáni 5. és 8. napon. Az egerek túlélését a tumorimplantációt követően körülbelül 75-90 napon keresztül naponta vizsgáltuk. A kísérleti egerek egyik csoportját nem kezeltük a találmány szerinti vegyületekkel; ezek az állatok alkották a kontrollcsoportot.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelt egerek (T) közepes túlélési idejét összehasonlítottuk a kontroll- (C) egerek közepes túlélési idejével. Az egerek kezelt csoportjainál a két érték arányát felszoroztuk százzal. Az I. táblázatban az egyik találmány szerinti vegyület ennek megfelelő százalékos (% T/C) értékét mutatjuk be.
I. táblázat (IP M109 adatok)
Vegyület % T/C (mg/kg/injekció dózis; kezelési idő)
161% (60 mg/kg/inj.; 5. és 8. nap
A találmány szerinti vegyületek emlősökben tumorgátló hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány kiterjed az olyan emlőstumorok gátlási eljárására is, amely tumorok érzékenyek valamelyik (I) általános képletű vegyületre.
HU 222 347 Β1
A találmány magában foglalja az olyan gyógyászati készítményeket (kompozíciókat) is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, valamint egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható, inért vagy fiziológiai szempontból aktív hordozót, töltőanyagot, hígítószert vagy adjuvánst tartalmaznak. A paclitaxel vagy származékainak formálására (beleértve a hatóanyag dozírozását is) számos példa leírása megtalálható a szabadalmi vagy szakirodalmi dokumentumokban; ilyen például a 4,960,790 és a 4,814,470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ezekben ismertetett formálási példáknak megfelelően lehet a találmány szerinti vegyületeket is formálni. Például az új, találmány szerinti vegyületek beadhatók tabletták, pilulák, porkeverékek, kapszulák, injektálható oldatok, kúpok, emulziók, diszperziók, tápanyagpremixek stb. formájában. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény könnyen előállítható a vegyület és egy nemtoxikus, szerves gyógyszerészeti hordozóanyag vagy egy nemtoxikus, szervetlen gyógyszerészeti hordozóanyag összekeverésével. A készítmény adagolási egységenként szokásosan körülbelül 0,01-2500 mg, előnyösen 50-500 mg hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok példáiként a következőket említjük meg: mannit, karbamid, dextránok, laktóz, burgonya- vagy kukoricakeményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, etil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), kalcium-karbonát, etil-oleát, izopropil-mirisztát, benzil-benzoát, nátrium-karbonát, zselatin, kálium-karbonát, kovasav, valamint más, hagyományosan alkalmazott, elfogadható hordozóanyagok.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nemtoxikus segédanyagokat is, így például emulgeáló-, konzerváló-, nedvesítőszereket stb. Ezek közé tartoznak például a következő példák : szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát, poli(oxi-etilén)-monosztearát, gliceril-tripalmitát, dioktil-nátriumszulfoszukcinát, valamint az ezekhez hasonló tulajdonságú anyagok.
A találmány szerinti vegyületeket egy parenterális, injektálható gyógyászati készítményforma előállítása céljából liofilizálni, azaz fagyasztva szárítani (freeze drying) is lehet, és - kívánt esetben - más, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kiegészítő anyagokkal is keverhetők. A parenterális injekció útján történő beadásra alkalmas készítményforma összeállításához alkalmazhatunk vizet vagy fiziológiás sóoldatot, illetve felhasználhatjuk víz és egy szerves oldószer, például propilénglikol, etanol stb. keverékét.
A találmány szerinti vegyületeket a paclitaxelhez hasonlóan alkalmazhatjuk emlőstumorok kezelésére. A paclitaxel humán betegek esetén történő alkalmazásának módját, dozírozását és időbeli programozását korábban már behatóan tanulmányozták [lásd például: Ann. Int. Med., 111, pp 273-279 (1989)].
A találmány szerinti vegyületek alkalmazási dózisa számos tényezőtől függ. Befolyásolja például, hogy egyetlen alkalommal, többszöri felhasználással vagy naponkénti adagolással alkalmazzák-e. Függ az adott vegyülettől is, mivel az egyes vegyületek hatáserőssége eltérő lehet. A dózis megválasztásánál figyelembe kell venni a kezelés módját (a találmány szerinti készítmény beadási útját), a beteg testsúlyát, illetve a kezelendő terület nagyságát, valamint a betegség jellegét és előrehaladott voltát.
Az alkalmazási dózis nincs konkrét értékhez kötve; a szokásos hatékony mennyiség alatt azt értjük, hogy a készítmény egységnyi adagjából - adott esetben metabolikus úton - felszabaduló aktív anyag mennyisége elegendő legyen a kívánt farmakológiai és fiziológiai hatások eléréséhez.
A kezelés során alkalmazott dózis általában a következő tartományokba esik: a beteg testsúlyára vonatkoztatva körülbelül 0,8-8 mg/kg vagy a beteg felületi területére vonatkoztatva körülbelül 50-275 mg/m2. A rák kezelésében járatos onkológus - a paclitaxel és a paclitaxelszármazékok korábbi vizsgálatainak ismeretében - felesleges kísérletezés nélkül is képes meghatározni a találmány szerinti vegyületek hatékony alkalmazásának módját, illetve a találmány szerinti vegyület alkalmazandó mennyiségét.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport,
    Ra jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
    Rb és Rc mindegyikének jelentése hidroxicsoport vagy az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek, előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) i) egy (Ha) képletű vegyületet - a képletben
    Cbz jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport dietil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, így egy (Hla) képletű vegyületet nyerünk, ii) majd a benzil-oxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk, így egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) képletű vegyületet nyerünk; vagy (b) i) egy (Via) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R3 jelentése hidroxivédő csoport - reagáltatunk, s így egy (VHI) általános képletű vegyületet állítunk elő, ii) majd az R3 hidroxivédő csoportot a (VIII) általános képletű vegyületből eltávolítjuk, így egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I1) általános képletű vegyületet kapunk, vagy (c) i) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport - dietil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, s így egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő,
    HU 222 347 Bl ii) majd az R3 hidroxivédő csoportot a (III) általános képletű vegyületből eltávolítjuk, így egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I2) általános képletű vegyületet kapunk; vagy (d) i) egy (XIII) általános képletű vegyületet ozmium-tetroxiddal és 4-metil-morfolin-Noxiddal reagáltatunk, s így egy (XII) általános képletű vegyületet állítunk elő, ii) majd az R3 hidroxivédő csoportot a (XII) általános képletű vegyületből eltávolítjuk, így egy, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I3) általános képletű vegyületet kapunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése benzoilcsoport vagy íerc-butoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport,
    Ra jelentése acetil-oxi-csoport, valamint
    Rb és Rc az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-dehidro-7-dehidroxi-paclitaxel előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-dehidro-7-dehidroxi-3 ’-defenil-3 ’-(2-fiiril)-3 '-[N-debenzoil-N-fíerc-butoxi-karbonil)]-paclitaxel előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-dehidro-7-dehidroxi-3’-defenil-3’-(2-furil)-paclitaxel előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 6-dehidro-7-dehidroxi-3’-defenil-3’-(2-tienil)-3’-[N-debenzoil-N-(íercbutoxi-karbonil)]-paclitaxel előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése benzoilcsoport vagy ferc-butoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport,
    Ra jelentése acetil-oxi-csoport, valamint
    Rb és Rc jelentése hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás 6a-hidroxi-7a-hidroxi-paclitaxel előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk egymással.
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet, illetve annak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját összekeverjük egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel.
  10. 10. Az (I) általános képletű vegyületek, amely képletben
    Rí jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport,
    Ra 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
    Rb és Rc mindegyikének jelentése hidroxicsoport vagy az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek.
  11. 11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület - az (I) általános képletben
    R1 jelentése benzoilcsoport vagy Zerc-butoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport,
    Ra jelentése acetil-oxi-csoport, valamint
    Rb és Rc az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek.
  12. 12. 11. igénypont szerinti 6-dehidro-7-dehidroxipaclitaxel.
  13. 13. 11. igénypont szerinti 6-dehidro-7-dehidroxi3’-defenil-3’-(2-furil)-3’-[N-debenzoil-N-(terc-butoxikarbonil)]-paclitaxel.
  14. 14. 11. igénypont szerinti 6-dehidro-7-dehidroxi3 ’-defenil-3 ’-(2-furil)-paclitaxel.
  15. 15. 11. igénypont szerinti 6-dehidro-7-dehidroxi3 ’ -defenil-3 ’ -(2-tienil)-3 ’ - [N-debenzoil-N-(terc-butoxi-karbonil)]-paclitaxel.
  16. 16. Egy, a 10. igénypont szerinti vegyület - az (I) általános képletben
    Rí jelentése benzoilcsoport vagy íerc-butoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése fenilcsoport, furilcsoport vagy tienilcsoport,
    Ra jelentése acetil-oxi-csoport, valamint
    Rb és Rc jelentése hidroxicsoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti 6a-hidroxi-7a-hidroxipaclitaxel.
  18. 18. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy, a 10-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, illetve annak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza, egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal, segédanyaggal vagy hígítószerrel együttesen.
HU9303428A 1992-12-04 1993-12-03 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU222347B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98576192A 1992-12-04 1992-12-04
US08/128,619 US5380751A (en) 1992-12-04 1993-09-28 6,7-modified paclitaxels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303428D0 HU9303428D0 (en) 1994-04-28
HUT65640A HUT65640A (en) 1994-07-28
HU222347B1 true HU222347B1 (hu) 2003-06-28

Family

ID=26826766

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103602A HU221817B1 (hu) 1992-12-04 1993-12-03 6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására
HU9303428A HU222347B1 (hu) 1992-12-04 1993-12-03 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103602A HU221817B1 (hu) 1992-12-04 1993-12-03 6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0600517B1 (hu)
JP (1) JP3360186B2 (hu)
CN (1) CN1049433C (hu)
AT (1) ATE195939T1 (hu)
AU (1) AU668777B2 (hu)
CA (1) CA2109861C (hu)
CZ (1) CZ287599B6 (hu)
DE (1) DE69329327T2 (hu)
DK (1) DK0600517T3 (hu)
ES (1) ES2149188T3 (hu)
FI (1) FI109795B (hu)
GR (1) GR3034686T3 (hu)
HU (2) HU221817B1 (hu)
IL (1) IL107819A (hu)
MX (1) MX9307555A (hu)
NO (1) NO305756B1 (hu)
NZ (1) NZ250343A (hu)
PL (1) PL178135B1 (hu)
PT (1) PT600517E (hu)
SG (1) SG55014A1 (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5395850A (en) * 1994-03-10 1995-03-07 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-epoxy paclitaxels
GB9409131D0 (en) * 1994-05-09 1994-06-29 Erba Carlo Spa Unsaturated taxane compounds
FR2721026B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721025B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
FR2742753B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5773461A (en) * 1996-06-06 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-substituted paclitaxels
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
PL350028A1 (en) 2000-02-02 2002-10-21 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
WO2001057028A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6596737B2 (en) 2000-02-02 2003-07-22 Fsu Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes
DK2000545T3 (da) 2001-06-20 2011-11-28 Genentech Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til diagnose og behandling af lunge-tumor
NZ573740A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly kidney tumor - TAT184
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2003230874A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
JP2005528905A (ja) 2002-06-07 2005-09-29 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
ES2472690T3 (es) 2003-11-17 2014-07-02 Genentech, Inc. Anticuerpo contra CD22 para el tratamiento de tumores de origen hematopoy�tico
PE20050693A1 (es) 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
DE602006013275D1 (de) 2005-01-07 2010-05-12 Diadexus Inc Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
AU2007243946B2 (en) 2006-04-05 2012-11-29 Curis, Inc. Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling
ES2543350T3 (es) 2006-11-27 2015-08-18 Diadexus, Inc. Composiciones de anticuerpos de Ovr110 y métodos de uso
AU2008218199B2 (en) 2007-02-22 2013-10-31 Genentech, Inc. Methods for detecting inflammatory bowel disease
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CL2008002085A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b
PL2247620T3 (pl) 2008-01-31 2017-08-31 Genentech, Inc. Przeciwciała anty-CD79B i immunokoniugaty i sposoby stosowania
JP2011517455A (ja) 2008-03-31 2011-06-09 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン
WO2010120561A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Genentech, Inc. Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
MX2012004617A (es) 2009-10-22 2012-05-08 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago.
MX338694B (es) 2009-11-30 2016-04-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores.
PE20130214A1 (es) 2010-02-23 2013-03-11 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores
EP2566893A1 (en) 2010-05-03 2013-03-13 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
EP3773721A4 (en) 2018-04-13 2022-01-26 Genentech, Inc. STABLE ANTI-CD79B IMMUNOCONJUGATE FORMULATIONS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL107819A (en) 2000-06-29
CN1094041A (zh) 1994-10-26
CZ287599B6 (en) 2001-01-17
CA2109861A1 (en) 1994-06-05
FI109795B (fi) 2002-10-15
NO305756B1 (no) 1999-07-19
JP3360186B2 (ja) 2002-12-24
AU668777B2 (en) 1996-05-16
JPH06211823A (ja) 1994-08-02
PL178135B1 (pl) 2000-03-31
FI935381A0 (fi) 1993-12-01
CN1049433C (zh) 2000-02-16
NO934277D0 (no) 1993-11-26
IL107819A0 (en) 1994-04-12
DE69329327T2 (de) 2001-04-05
CZ260393A3 (en) 1994-07-13
HUT65640A (en) 1994-07-28
DE69329327D1 (de) 2000-10-05
NO934277L (no) 1994-06-06
ATE195939T1 (de) 2000-09-15
HU9303428D0 (en) 1994-04-28
FI935381A (fi) 1994-06-05
EP0600517B1 (en) 2000-08-30
NZ250343A (hu) 1996-11-26
HU221817B1 (hu) 2003-01-28
EP0600517A1 (en) 1994-06-08
PL301305A1 (en) 1994-06-13
PT600517E (pt) 2000-12-29
DK0600517T3 (da) 2000-10-30
CA2109861C (en) 1999-03-16
MX9307555A (es) 1995-01-31
SG55014A1 (en) 1998-12-21
GR3034686T3 (en) 2001-01-31
AU5212193A (en) 1994-06-16
ES2149188T3 (es) 2000-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222347B1 (hu) 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5380751A (en) 6,7-modified paclitaxels
KR100291771B1 (ko) 데옥시탁솔
US5294637A (en) Fluoro taxols
EP0671399B1 (en) 6,7-Epoxy paclitaxels
US6455575B2 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5254580A (en) 7,8-cyclopropataxanes
US5478854A (en) Deoxy taxols
JP3261550B2 (ja) フッソ化されたパクリタキセル類
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔
RU2131874C1 (ru) Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030408

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee