HU221817B1 - 6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására - Google Patents
6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221817B1 HU221817B1 HU0103602A HU0103602A HU221817B1 HU 221817 B1 HU221817 B1 HU 221817B1 HU 0103602 A HU0103602 A HU 0103602A HU 0103602 A HU0103602 A HU 0103602A HU 221817 B1 HU221817 B1 HU 221817B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- nmr
- solution
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 21
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N (e)-n-[[(e)-benzylideneamino]-phenylmethyl]-1-phenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=N/C(C=1C=CC=CC=1)\N=C\C1=CC=CC=C1 VUYRFIIFTJICNA-LKNRODPVSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N hydrofuramide Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/C(C=1OC=CC=1)\N=C\C1=CC=CO1 CYGDSXFTXXFMNI-OTYYAQKOSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N (3S,4S)-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 WOFZBULEMNEBJU-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N tert-butyl (2s,3s)-2-(furan-2-yl)-4-oxo-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 LCRFFKJLWDLVOR-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)C1C1=CC=CC=C1 ASDWIKWXDGXALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- PVDRCWIZQDOSTO-SFYZADRCSA-N [(3s,4s)-2-oxo-4-thiophen-2-ylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CS1 PVDRCWIZQDOSTO-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N tert-butyl (3s,4s)-2-oxo-4-thiophen-2-yl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CS1 SVOJWUFZJFBFCX-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- PVDRCWIZQDOSTO-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-4-thiophen-2-ylazetidin-3-yl) acetate Chemical compound N1C(=O)C(OC(=O)C)C1C1=CC=CS1 PVDRCWIZQDOSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N (3s,4s)-4-(furan-2-yl)-3-triethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@H]1C1=CC=CO1 MLYBHLRQIDFASG-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 1-silylazetidin-2-one Chemical class [SiH3]N1CCC1=O LDPZKDYZCJRNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- HRKCTGUVCOZBJK-SFYZADRCSA-N [(2S,3S)-2-(furan-2-yl)-4-oxoazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CO1 HRKCTGUVCOZBJK-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(furan-2-yl)-4-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CO1 PRIWJUWMAUKZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A találmány tárgya 6,7-dehidrobaccatin III (VIa) képletű vegyület, éseljárás ennek előállítására. Ez a vegyület hasznos köztes termék atumorellenes hatású paclitaxelszármazékok sokféle előállítási útjainakegyikében. ŕ
Description
A TAXOL® (paclitaxel) izolálását első ízben egy ÉszakAmerikában honos tiszafafaj, a tiszafafélék (Taxaceae) családjába tartozó Taxus brevifolia NUTT. törzsének kérgéből végezték. A vegyület az (A) képletnek megfelelő szerkezettel rendelkezik. (A képletben külön jelöltük a 2’-es, 6-os, 7-es és a 13-as szénatom helyzetét.)
A TAXOL® alkalmazását a közelmúltban engedélyezték petefészekrák kezelésére. ígéretes eredményeket értek el a mell-, vastagbél- és tüdőrák kezelési lehetőségeinek vizsgálatai során is (lásd Donehower, R. C. etal., Ann. Int. Med., 1989,111, p 273).
A paclitaxel az antimitotikus hatóanyagok között kivételes anyagnak számít, mivel még kedvezőtlen körülmények között is elősegíti a tubulinból stabil mikrotubulusok kialakulását. A hatóanyag hozzákötődik a mikrotubulusokhoz, és a depolimerizációtól megóvva stabilizálja azokat, ezáltal megbontja a tubulin-mikrotubulus egyensúlyt, és ennek következményeképpen gátolja a mitózist. A paclitaxel hatásmechanizmusát, toxikológiáját, klinikai hatásosságát számos szakirodalmi helyen átfogó tanulmányokban elemezték a korábbiakban, így többek között a következő helyen: „Taxol: A Növel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancerlnst., 82: pp 1247-1259 (1990).
Annak felismerése óta, hogy a paclitaxel a rák kezelése során megkülönböztetett hatékonysággal rendelkezik, számos laboratóriumban indítottak be kutatási programot olyan paclitaxelanalógok tervezésére és előállítására, amelyek még jobb farmakológiai profillal rendelkeznek. Például ezeknek a programoknak az eredménye volt a (B) általános képletű Taxotere® felismerése [lásd Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Sídé Chain Substituents and Variable C-2’ Configurations, J. Med. Chem., 34, pp 1176-1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, pp 992-998 (1991)].
A jelen találmány ezen tumorellenes aktivitással rendelkező (I) általános képletű, szerkezetileg új paclitaxelszármazékok sokféle előállítási útja egyikében köztes termékként szereplő 6,7-dehidrobaccatinra - (Via) képletű vegyület - és ennek előállítási eljárására vonatkozik. A (Via) képletű vegyület olyan új (I) általános képletű paclitaxelszármazékok előállításában vesz részt, amelyek képletében
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoport,
R2 jelentése fenil-, fúril- vagy tienilcsoport,
Ra jelentése 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
Rb és Rc mindegyikének jelentése hidroxicsoport vagy az őket hordozó szénatomok között együttesen egy kötést képeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként gyógyászati készítmények (kompozíciók) előállításához alkalmasak.
A jelen találmány ismertetése során a „szénatomos” szó előtti szám, továbbá számok az adott csoportban lévő szénatomok számát, illetve a lehetséges szénatomszám alsó és felső határértékét jelölik. Például az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés olyan, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek legalább egy és legfeljebb hat szénatomot tartalmaznak, s magukban foglalják a következő csoportokat: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, t-butil-, η-pentil-, n-hexil-, 3-metil-pentil- vagy az ezekhez hasonló alkilcsoportok, az 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoportok vagy röviden alkoxicsoportok közé tartoznak például az olyan, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-oxi-csoportok, mint a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, i-propoxi-, η-butoxi-, t-butoxi- (terc-butil-oxi-), η-pentil-oxi-, n-hexil-oxi- vagy a 3-metil-pentil-oxi-csoport.
A jelen találmány leírásában valamennyi, egyszer már definiált szimbólum mindaddig változatlan jelentéssel bír, amíg az esetleges változást külön nem jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását sokféle eljárás segítségével megvalósíthatjuk. Ezek egyik eljárási útjában játszik szerepet a (VIb) képletű vegyület. Azért, hogy a (Via) képletű vegyület szerepét világosabban szemléltessük az (I) általános képletű vegyületek előállításában és ezzel ipari alkalmazhatóságát bizonyítsuk, teljes egészében ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek minden előállítási eljárását.
A következő előállítási módszerek, ismertetések és egyedi példák csak illusztratív jellegűek, anélkül, hogy a találmány szerinti vegyületek bármely más eljárással történő szintézisének lehetőségeit a legkisebb mértékben is korlátoznák. Az alábbiakban bemutatott módszerek viszonylag egyszerűen módosíthatók és/vagy adaptálhatók olyan további, (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek konkrét leírása nem szerepel a találmány szerinti vegyületek alábbi előállítási példáiban.
Az (la) képletű vegyület egyik találmány szerinti előállítási lehetőségét az I. reakcióvázlatban mutatjuk be. Amint az az I. reakcióvázlatban látható, ha a (Ha) képletű vegyületet DAST-tal (dietil-amino-kén-trifluoriddal) reagáltatjuk, a (Illa) képletű vegyületet nyerjük. A DAST-tal végzett reakció során sokféle oldószert alkalmazhatunk, magukban foglalva a következőket: metilén-klorid, tetrahidrofúrán (THF), dietil-éter, toluol, valamint az előbbiek egymással alkotott elegyei. A DAST-tal végzett reakció során a (Illa) képletű vegyület mellett melléktermékként (IVa) és (Va) képletű vegyületeket is nyerhetünk. Megfigyeltük, hogy a (Illa) képletű vegyület mennyiségének abban az esetben a legnagyobb a (IVa) és (Va) képletű vegyületek mennyiségére vonatkoztatott aránya, amikor a reakciót tetrahidrofúrán és dietil-éter elegyében végezzük. A (Illa) képletű vegyületből eltávolítva a Cbz védőcsoportot (benziloxi-karbonil-csoportot), az (la) képletű vegyülethez jutottunk.
Egy - a II. reakcióvázlatban bemutatott - általánosabb megoldás értelmében, ha az (la) képletű vegyületet egy észterredukáló ágenssel, így például (tetrabutil-ammónium)-bór-hidriddel reagáltatjuk, a C-13 oldallánc reduktív hasítása a (Via) képletű vegyületet eredményezi. A (Via) képletű vegyületet - lényegében azonos reakcióval, mint ami a IV. reakcióvázlat (a) lépésében látható - egy (VII) általános képletű vegyület2
HU 221 817 Β1 tel kapcsolhatjuk, s a reakció egy (VIII) általános képletű vegyületet eredményez. A hidroxivédó R3 szubsztituens eltávolításával egy (I1) általános képletű vegyülethez jutunk.
Az előbbiekben már említett hidroxivédő csoportok olyan jellegűek, amelyek segítségével lehetőség van a hidroxicsoportok blokkolására vagy védelmére; az ilyen védőcsoportok a szakember számára jól ismertek. Előnyösen az ilyen csoportok eltávolítása során alkalmazott eljárások a molekula visszamaradó részében semmiféle észrevehető károsodást nem okoznak. A könnyen eltávolítható hidroxivédő csoportok közé tartoznak például következők: klór-acetil-, metoxi-metil-, 2,2,2-triklór-etiloxi-metil-, 2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, terc-butil-, benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil-, tri(l-6 szénatomos alkil)-szilil-, trifenil-szilil-, 1-etoxi-etil-csoport, valamint az előbbiekhez hasonló csoportok.
A paclitaxel és származékai 2’-hidroxicsoportja számára szolgáló védőcsoportok előnyös példái közé tartozik az 1-etoxi-etil-, a trietil-szilil-, a 2,2,2-triklór-etiloxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonil-csoport; ezek közül is még előnyösebb a benzil-oxi-karbonil-csoport, amely katalitikus hidrogenolízissel rendkívül egyszerűen eltávolítható. A találmány szerinti megoldás megvalósítása során felhasználható további védőcsoportok leírása megtalálható például a következő szakkönyv második fejezetében: Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis”, Second Ed. (1991, John Wiley & Sons).
Egy a III. reakcióvázlaton feltüntetett másik megoldás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet az I. reakcióvázlat (a) lépésének megfelelően - dietilamino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, s így egy (III) általános képletű vegyületet nyerünk. A (II) és (III) általános képletű vegyületben alkalmazott Rí szubsztituens jelentése
1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport. Az R3 hidroxivédő csoportok) eltávolításával egy (I2) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (II) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül a szakterületen több ismert vagy - adott esetben kisebb módosításokkal - ismert módszerek segítségével egyszerűen előállítható.
A (II) általános képletű vegyületek egy további egyszerű előállítási lehetőségét mutatjuk be a IV. reakcióvázlaton. AIV. reakcióvázlat (a) lépésében egy (VII) általános képletű azetidinont egy (X) általános képletű vegyülettel (baccatin III származékkal) reagáltatunk; a (X) általános képletben R4 jelentése hidroxivédő csoport. A (VII) általános képletű azetidinonok jól ismertek. A vegyületek vagy a vegyületek prekurzorainak szintézisét például a következő szabadalmi leírásokban, illetve szakirodalmi helyeken ismertették: 0400 971 A2. számú európai szabadalmi bejelentés (Holton; a közrebocsátás napja: 1990. december 5.); 0 534 709 Al., 0 534 708 Al. és 0 534 707 Al. számú európai szabadalmi bejelentés (mindhárom: Holton; a közrebocsátás napja: 1993. március 31.); WO 93/06079 közrebocsátási számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés (Holton; a közrebocsátás napja: 1993. április 1.); Ojima et al., Tetrahedron, 48, (34), pp 6985-7012 (1992); Ojima et al., Journal of Organic Chemistry, 56, pp 1681-1683 (1991); Ojima et al., Tetrahedron Letters, 33, (39), pp 5737-5740 (1990); Brieva et al., Journal of Organic Chemistry, 58, pp 1068-1075 (1993); Palomo etal., Tetrahedron Letters, 31, (44), pp 6429-6432 (1990); 552 041 számú európai szabadalmi bejelentés (Palomo et al., a közrebocsátás napja: 1993. július 21.) és az ehhez kapcsolódó 092,170 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1993. július 14.).
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett eljárások könnyen alkalmazhatók, illetve adaptálhatók az olyan, a (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó származékok előállítására is, amelyek a jelen leírásban vagy a hivatkozott 12 szabadalmi leírásban konkrétan nem kerültek leírásra.
A 0 400 971 A2, 0 534 709 Al., 0 534 708 Al. és a 0 534 707 Al. számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a Tetrahedron, 48, (34), pp 6985-7012 (1992) és a Tetrahedron Letters, 34, (26), pp 4149-4152 (1993) szakirodalmi helyen olyan eljárásokat is ismertetnek, amelyek során a (VII) általános képletű azetidinonszármazékokat baccatin III származékok (C)13-hidroxicsoportjával vagy ennek fém-alkoxidjával reagáltatnak, s így különféle (C)13-oldalláncokat tartalmazó paclitaxelanalógokat nyernek. AIV. reakcióvázlat (a) lépésében a kapcsolási reakció előtt a (C)13-szénatomon lévő hidroxicsoportot előnyösen egy fém-alkoxiddá alakítják. A fém-alkoxid fémkationja előnyösen az la vagy Ila csoport fémjei közül kerül kiválasztásra. A kívánt fém-alkoxid előállítását úgy végzik, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy erős fémbázissal reagáltatnak; az ilyen bázisok példájaként megemlíthető a lítium-diizopropil-amid, 1-6 szénatomos alkil-lítium, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, fenil-lítium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-hidrid vagy más, az előbb említettekhez hasonló bázis. Például, ha lítium-alkoxidra van szükség, egy (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofuránban w-butil-lítiummal reagáltatnak.
A (X) általános képlettel jellemezhető vegyületek közül a szakterületen több ismert vagy - adott esetben kisebb módosításokkal - ismert módszerek segítségével egyszerűen előállítható. Például egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése trietilszilil-csoport és Rí jelentése acetil-oxi-csoport, a 4,924,011. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Denis; 1990. május 8.) ismertetnek. Ezen túlmenően - amint az az V. reakcióvázlaton látható -, ha egy (IX) általános képletű vegyületet egy RL, RC(=O)L, R(CH2)tOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO2R, LCONR°R, LCONHR, O=C=N-R általános képletű vegyülettel vagy ezek egy anhidridjével - az általános képletekben előforduló L jelentése egy jellegzetes kilépőcsoport, amilyen például a klóratom, brómatom, a mezilcsoport, trifluor-metánszulfonil-csoport vagy a tozilcsoport - reagáltatunk egy a (X) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X1) általános képletű vegyüle3
HU 221 817 Β1 tét állíthatunk elő. Az V. reakcióvázlat szerinti eljárás során a C-10 hidroxicsoport protonja deprotonálódásának megindításához általában szükség van egy bázis felhasználására. Az (a) lépésben történő felhasználás céljából különösen előnyös bázisként erős bázisok, amilyen például egy 1-6 szénatomos alkil-lítium, a lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid vagy más, hasonló bázisok körülbelül 1,1 ekvivalens mennyiségben végzett alkalmazása. A bázis segítségével végzett deprotonálási reakciót előnyösen egy aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, szokásosan -40 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R4 jelentése trietil-szilil-csoport, a 4 924 011. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Denis et al.; 1990. május 8.) ismerteti.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése trietil-szilil-csoporttól eltérő, részben ismertek, illetve a szakember számára kézenfekvő reakciók segítségével egyszerűen előállíthatok.
Amint azt a VI. reakcióvázlaton bemutatjuk, az (I3) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet ozmium-tetroxiddal és 4-metil-morfolin-N-oxiddal (NMO) reagáltatunk, majd ezt követően az így nyert (XII) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a hidroxivédő csoportot.
A mellékelt ábrákon szereplő általános, illetve szerkezeti képleteken igyekeztünk a valósághoz legközelebb álló módon bemutatni a találmány szerinti vegyületek szerkezetét. Ugyanakkor néhány, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyület más tautomer formákban is létezhet, amelyekben hidrogénatomok a molekulák más helyeire vándorolhatnak, s ennek megfelelően a molekulák atomjai közötti kémiai kötések is átrendeződnek. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a szerkezeti képletek magukban foglalják az összes olyan tautomer formát is, amelyekben a találmány szerinti molekulák egyáltalán előfordulhatnak.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív példáinak előállítását az alábbiakban illusztráló egyedi előállítási példák elsősorban a találmány jobb megértését szolgálják, s azok a találmány oltalmi körét semmilyen szempontból nem korlátozzák. Az itt példaszerűen bemutatott eljárások a találmány oltalmi körébe tartozó, de e helyen nem részletezett vegyületek előállítása érdekében értelemszerűen módosíthatók. Ugyanazon vegyületek előállítása során is végezhetők a szakemberek számára kézenfekvő változtatások.
Valamennyi hőmérsékleti értéket - hacsak másként nem jelöljük - °C egységben adjuk meg.
A magmágneses rezonanciaspektrumok (NMRspektrumok) jellemző kémiai eltolódásait (δ) a referencia standardként alkalmazott tetrametil-szilántól mért ppm (paris per millión) egységekben adjuk meg. Az Ή-NMR spektrális adatok ismertetése során az egyes kémiai eltolódásokhoz tartozó relatív területek egy a molekulában lévő egyedi funkcionális típus hidrogénatomszámával áll összefüggésben. Az egyes kémiai eltolódásokhoz tartozó szignálok multiplicitásának kifejezésére a következő jelöléseket alkalmazzuk: széles szingulett (broad singlet, bs); széles dublett (broad doublet, bd); széles triplett (broad triplet, bt), széles kvartett (broad quartet, bq); szingulett (singlet, s); multiplett (multiplet, m); dublett (doublet, d); kvartett (quartet, q); triplett (triplet, t); dublett dublettje (doublet of doublet, dd); triplett dublettje (doublet of triplet, dt); valamint kvartett dublettje (doublet of quartet, dq).
Az NMR-felvételek során oldószerként a következő anyagokat alkalmazzuk: DMSO-d6 (perdeutero-dimetil-szulfoxid), D2O (deuterált víz), CDC13 (deuterokloroform) és más, hagyományos deuterált oldószerek.
Az infravörös (IR) spektrális adatok közül csak azokat a v abszorpciós hullámszámértékeket (cm1) adjuk meg, amelyek a funkcionális csoportok azonosítására szolgálnak.
A Johns-Manville Products Corporation által regisztráltatott Celite™ védjegy diatómafoldre vonatkozik.
A leírás során alkalmazott rövidítések megfelelnek a szakterületen szokásos és széleskörűen alkalmazott jelöléseknek. Néhány rövidítést a hozzájuk tartozó jelentésekkel együtt bemutatunk az alábbiakban:
MS : tömegspektrometria
HRMS : nagyfelbontású tömegspektrometria (high resolution mass spectrometry)
DAST : dietil-amino-kén-trifluorid
Ac : acetilcsoport
Ph fenilcsoport
Ar : arilcsoport
DCI : deszorpciós kémiai ionizáció
Y hozam (yield) v/v : térfogat/térfogat
FAB : gyorsatom bombázás (fást atom bombardment)
ΝΟΒΑ : zw-nitro-benzil-alkohol min perc h : óra tBu : íerc-butil-csoport
Cbz : benzil-oxi-karbonil-csoport
Bz : benzoilcsoport
TES : trietil-szilil-csoport
1. példa
2’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-paclitaxel (Ua)
Paclitaxel (150 mg, 0,176 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amin (93 μΐ, 0,534 mmol, 3 ekvivalens) vízmentes metilén-kloriddal készült, kevertetett, szoba-hőmérsékletű oldatához benzil-(klór-formiátot) (klór-hangyasav-benzil-észtert; 75 μΐ, 0,525 mmol, 3 ekvivalens) adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet három órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegy térfogatát bepárlással 2 ml-re csökkentettük, majd a terméket szilikagéloszlopon, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyet alkalmazva tisztítottuk. így a (Ila) képletű címvegyület 150 mg mennyiségét fehér por formájában nyertük (0,152 mmol, kitermelés: 86%).
Olvadáspont: 140-150 °C (bomlás közben).
[α]$ -53,5° (c=0,2; 95% etanol).
HU 221 817 Β1
Ή-NMR (300 MHz, aceton-d6) δ ppm: 1,18 (3H, s, 17-H3), 1,92 (3H, s, 16-H3), 1,66 (3H, s, 19-H3), 1,96 (3H, s, 18-H3), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J=5,89 Hz, 7-OH, D2O-val lecserélve), 3,85 (1H, d, J=7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-OH, D2O-val lecserélve), 4,17 (2H, AB q, 20-H2), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J=9,56 Hz, 5-H), 5,19 (2H, AB q, OCH2C6H5), 5,54 (1H, d, J=5,5 Hz, 2’-H), 5,68 (1H, d, J=7,13 Hz, 2-H), 6,01 (1H, dd, J=5,5, 9,5 Hz, 3’-H), 6,17 (1H, bt, J=9,0 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28-7,69 (16H, m), 7,87 (2H, „d”, J=8 Hz, 2-COOPA), 8,55 (1H, d, J=9,06 Hz, NT/, D2O-val lecserélve).
MS (FAB-NOBA/NAI+KI) m/e: 988 (M+H)+, 1010 (M+Na)+, 1026 (M+K)+.
vmax (cm-1): 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O).
UV (metanol:víz 1:1) λ^,. (nm): 198 (ε 7,3x1ο4), 230 (ε 2,7 x1ο4).
HRMS C55H58NO16 összegképletre (MH+); számított: 988,3756; talált: 988,3766.
Elementáranalízis C55HS7NO16H2O összegképletre: számított: C, 65,67; H, 5,92; N, 1,40;
talált: C, 65,99; H, 5,64, N, 1,33.
2. példa ’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxel (Illa)
2’-O-(Benzil-oxi-karbonil)-paclitaxelt (Ha) (514 mg,
0,521 mmol) tetrahidrofurán (3 ml) és dietil-éter (6 ml) elegyében oldottunk. Az oldatot lehűtöttük -78 °C hőmérsékletre, majd dietil-amino-kén-trifluoridot (0,134 ml, 1,040 mmol) csepegtettünk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten három órán keresztül kevertettük, s ezt követően egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. Amikor a reakció teljessé vált, az oldószert vákuum alatt részlegesen eltávolítottak. A maradékot 30-40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán mint eluens segítségével kromatografáltuk. A kívánt terméket 73 mg mennyiségben (kitermelés: 14,5%) nyertük.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,15 (d, J=1,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J=7,13 Hz, 2H), 7,63-7,24 (m, 16H), 6,90 (d, D2O-val lecserélve, J=9,3 Hz, 1H), 6,25 (széles t, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,05 (dd, ^=9,9 Hz, J2=5,6 Hz, 1H), 5,96 (dd, Jj=9,9 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 5,86-5,82 (m, 2H), 5,42 (d, J=2,5 Hz, 1H), 5,18-5,09 (m, 3H), 4,37 (AB q, J=8,2 Hz, 2H), 4,00 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,48-1,12 (m, 21H, benne: s, 2,44, 3H; s, 1,86, 3H; s, 1,84, 3H; s, 1,23, 3H; s, 1,13, 3H).
13C-NMR (CDC13,75 MHz) δ ppm: 205,5, 169,5,
169.1, 167,8, 167,1, 167,0, 154,1, 141,9, 139,9,
136,8, 134,3, 133,7, 133,5, 132,0, 130,2, 129,2,
129.1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,2, 126,6, 126,2,
81,2, 81,1, 78,8, 76,9, 76,3, 75,9, 75,7, 71,9, 70,7,
55,4, 52,7, 43,1, 41,4, 35,8, 25,4, 22,8, 22,1, 21,0,
20,8,20,5,14,5.
3. példa
6.7- Dehidropaclitaxel (la)
2’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxelt (Illa) (19,6 mg, 0,020 mmol) etil-acetátban (0,5 ml) oldottunk fel. Katalitikus mennyiségű Pd/C-et (6,4 mg, 10 tömeg%, 0,006 mmol) adtunk az előbbi oldathoz, majd a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson hidrogenolizáltuk. Négy óra elteltével a keveréket szűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot 60 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével kromatográfiásan tisztítottuk. A kívánt (la) képletű címvegyületet 16,7 mg mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 98, 8%).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,14 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,7 Hz, 2H), 1,71-7,24 (m, 11H), 7,00 (d, D2O-val lecserélve, J=9,0 Hz,
1H), 6,18 (m, 2H), 6,04 (dd, J, =9,9 Hz J2=5,6 Hz,
1H), 5,86-5,76 (m, 3H), 5,07 (d, J=5,6 Hz, 1H),
4,75 (m, 1H), 4,35 (AB q, J=8,2 Hz, 2H), 3,97 (d,
J=6,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J=4,8 Hz, 1H),
2,37-1,12 [m, 21H, benne: 2,21 (s, 3H); 1,85 (s,
3H); 1,71 (s, 3H); 1,36 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); 1,13 (s,3H)J.
13C-NMR (CDC13,75 MHz) δ ppm: 205,3, 172,5,
169.7, 169,6, 167,9, 141,1, 139,9, 138,0, 133,9,
133.8, 133,7, 132,0, 130,2, 129,2, 129,0, 128,7,
128,7, 128,3, 127,0, 126,9, 126,3, 81,2, 78,6, 77,2,
76,4, 75,8, 75,5, 73,2, 72,2, 55,5, 54,8, 43,0, 41,6,
35,9, 26,4, 22,7, 21,6, 20,8,20,3,14,6.
MS (FAB): 836 (MH).
4. példa
6.7- Dehidrobaccatin 111 (Via)
6.7- Dehidropaclitaxelt (1,13 h, 1,35 mmol) feloldottunk 2 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridban (60 ml). Az oldathoz tetrabutil-ammónium-bórhidridet (694 mg, 2,70 mmol) adtunk, majd az így nyert reakcióelegyet 5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A reakciót 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk (kvencseltük), majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánkeverék mint eluens segítségével szilikagélen kromatografáltuk, s így egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. Ezt a nyersterméket metanolból átkristályosítottuk. Az átkristályosítás eredményeként a kívánt, (Via) képletű címvegyületet 630 mg mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 82%).
Olvadáspont: 224-230 °C (bomlás közben).
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,15-8,09 (m,
2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,05 (dd, J=6,0, 9,0 Hz, 1H), 5,86 (d,
J=12,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,11 (d,
J=6,0 Hz, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (AB q,
J=6,0, 36,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J=6,0 Hz, 1H),
2,35-2,18 [m, 10H, benne: 2,26 (s), 2,21 (s)], 2,01 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10-1,07 (m, 6H).
HU 221 817 Β1
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,4, 170,2,
169,5, 166,8, 145,3, 139,7, 133,5, 132,4, 129,9,
129.2, 128,5, 126,1, 81,1, 80,9, 78,9, 78,6, 76,3,
76.2, 75,3, 67,7, 55,4, 44,1, 42,5, 41,6, 38,9, 26,2,
22,6,20,9,20,7, 20,1,14,8,14,5.
5. példa
6.7- Dehidro-2 ’-O-(trietil-szilil)-3 ’-(2-furil)-3 ’-Ndebenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (Villa)
6.7- Dehidrobaccatin III (42 mg, 0,074 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatát inért atmoszféra alá helyeztük, majd szárazjég/aceton fürdőben -55 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egy fecskendő segítségével cseppenként lítium-hexametildiszilazánt (tetrahidrofuránnal készült 0,5 M oldat, 0,24 ml, 0,8 mmol) adtunk. Az így nyert halványsárga oldatot 5 percen keresztül kevertettük, majd körülbelül 5 perces időtartam alatt racém N-(í-butoxi-karbonil)-4(2-furil)-azetidinon (Vlla) (130,8 mg, 0,35 mmol) tetrahidrofuránnal (2 ml) készült oldatát adtuk az előbbi oldathoz. A hűtőfürdőt ezt követően kicseréltük egy jég/sós víz fürdőre, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldat (25 ml) hozzáadásával leállítottuk, majd meghígítottuk etil-acetáttal (25 ml) és vízzel (2x25 ml) mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket színtelen olaj formájában nyertük, amelyet eluensként 7:3 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát elegyet alkalmazva szilikagélen tisztítottunk. A tisztítási eljárás eredményeként színtelen üveg formájában 59,5 mg mennyiségben nyertük a kívánt címvegyületet (kitermelés: 86%).
iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,14 (d, J=9,
Hz, 2H), 7,60-7,37 (m, 3H), 6,35-6,33 (m, 1H),
6,24-6,20 (m, 3H), 6,06 (dd, J=6,0, 9,0 Hz, 1H),
5,87-5,84 (m, 2H), 5,30 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,11 (d,
J=3,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,36 (AB q, J=6,0,
39,0 Hz, 2H), 4,04 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H),
2,45-2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,14 [m,
23H, benne: 1,86 (s), 1,82 (s), 1,34 (s), 1,25 (s),
1,14 (s)j, 0,87-0,73 (m, 9H), 0,55-0, 37 (m, 6H). i’C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,5, 171,1,
169.5, 166,9, 155,3, 152,0, 142,0, 141,8, 139,9,
133.6, 133,4, 130,1, 129,1, 128,6, 126,1, 110,6,
107.2, 81,2, 80,9, 80,1, 78,6, 76,5, 76,3, 75,9, 75,6,
72,3, 71,9, 55,4, 52,7, 43,0, 41,3, 35,6, 28,1, 26,0,
22,8, 21,9,20,7,20,3,14,5, 6,4,4,2.
6. példa
6.7- Dehidro-3 ’-(2-furil)-3 ’-N-debenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (Ib)
A (Villa) képletű, 2-O-szilil-csoporttal védett szubsztrát (59,5 mg, 0,063 mmol) acetonitrillel (2 ml) készült oldatát sós víz/jég fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 1 N hidrogén-klorid-oldatot (0,5 ml, 6 ekvivalens) adtunk, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük.
Az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk etil-acetát (25 ml) és víz (10 ml) között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Fehér habot nyertünk. A nyersterméket - 10 térfogat% acetonitrilt (CH3CN) tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazásával - szilikagélen tisztítottuk. A kívánt terméket fehér hab formájában nyertük, 46 mg mennyiségben (kitermelés: 88%).
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,13 (d,
J=6,0 Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 3H), 6,37-6,30 (m,
2H), 6,31-6,20 (m, 23 2H), 6,06 (dd, J=6,0,
12,0 Hz, 1H), 5,87-5,83 (m, 2H), 5,35-5,23 (m,
2H), 5,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,37 (AB q, J=9,0, 42,0 Hz, 2H), 4,02 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,31 (széles s, 1H), 2,4-1,15 [m, 31H, benne: 2,40 (s), 2,23 (s), 1,85 (s), 1,79 (s), 1,35 (s), 1,25 (s), 1,15 (s)].
i’C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,2, 169,4,
166,9, 142,3, 141,3, 139,7, 133,5, 130,0, 129,0,
128,5, 126,1, 110,5, 107,2, 81,1, 80,9, 78,5, 76,2,
75,7, 75,4, 72,2, 71,6, 55,3, 51,5, 42,9, 41,4, 35,5,
28,0, 26,0, 22,5,21,6, 20,6, 20,1,14,4.
HRMS C43H52NO15 összegképletre (MH+);
számított: 822,3337; talált: 822,3364.
7. példa
6.7- Dehidro-3 ’-(2-furil)-paclitaxel (le)
6.7- Dehidrobaccatin III (Via) (191,4 mg, 0,33 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatát inért atmoszféra alá helyeztük, majd szárazjég/aceton fürdőben -55 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egy fecskendő segítségével cseppenként lítium-hexametil-diszilazánt (hexánnal készült 1 M oldat, 0,4 ml, 0,4 mmol) adtunk. Az így nyert halványsárga oldatot 5 percen keresztül kevertettük, majd körülbelül 5 perces időtartam alatt (3R, 45)-N-benzoil4-(2-furil)-azetidinon (Vlla’) (150,0 mg, 0,4 mmol) tetrahidrofuránnal (2 ml) készült oldatát adtuk az előbbi oldathoz. A hűtőfürdőt ezt követően kicseréltük egy jég/sós víz fürdőre, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. A reakciót telített ammónium-klorid-oldat (2 ml) hozzáadásával leállítottuk, majd meghígítottuk etil-acetáttal (25 ml) és vízzel (2x10 ml) mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Színtelen olaj formájában a nyers 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3’(2-furil)-paclitaxelt nyertük.
A nyers 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3’-(2-furil)paclitaxel (189 mg) acetonitrillel (2 ml) készült oldatát sós víz/jég fürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz 1 N hidrogén-klorid-oldatot (0,5 ml) adtunk, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk etilacetát (25 ml) és víz (10 ml) között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Fehér habot nyertünk. A nyersterméket - 20 térfogat%
HU 221 817 Β1 acetonitrilt (CHjCN) tartalmazó metilén-klorid eluensként történő alkalmazásával - szilikagélen tisztítottuk. A kívánt terméket fehér hab formájában nyertük, 140 mg mennyiségben (kitermelés: 51%).
Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ ppm: 8,15 (d,
J=9,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,61-7,37 (m, 6H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,38 (d,
J=l,3 Hz, 2H), 6,21 (s, 2H), 6,06 (dd, J=6,0,
9,0 Hz, 1H), 5,89-5,84 (m, 2H), 5,10 (d,
J=6,0 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=3,0, 6,0 Hz, 1H),
4,36 (AB q, J = 9,0, 36,0 Hz, 2H), 4,01 (d,
J=6,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,43-1,74 [m, 17H, benne: 2,42 (s), 2,22 (s), 1,99 (s), 1,86 (s), 1,76 (s)], 1,23-1,10 [m, 6H, benne: 1,23 (s),
1,14 (s)].
'3C-NMR (CDClj, 75,6 MHz) δ ppm: 205,1, 172,0,
169.6, 169,4, 166,9, 166,8, 150,7, 142,5, 141,0,
139.7, 133,8, 133,6, 133,2, 131,9, 130,0, 129,1,
128.5, 126,9, 126,1, 110,6, 107,8, 81,1, 81,0, 78,4,
76,3, 75,7, 75,4, 72,1, 71,5, 55,3, 50,0, 42,9, 41,5,
35.7, 26,9, 26,2, 22,5, 21,5, 20,6, 20,2,14,4.
8. példa
6.7- Dehidro-2 ’-O-(trietil-szilil)-3 ’-(2-tieníl)-3 ’-Ndebenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (VlIIb)
A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint az 5. példában a (Villa) képletű 6,7-dehidro-2’-O-(trietil-szilil)-3 ’-(2-furil)-3 ’-N-debenzoil-N-(if-butoxi-karbonil)-paclitaxelt.
Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ ppm: 8,14 (d,
J=9,0 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (t,
J=9,0 Hz, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,99-6,93 (m,
2H), 6,23-6,19 (m, 2H), 6,06 (dd, J=3,0, 9,0 Hz,
1H), 5,87-5,84 (m, 2H), 5,52-5,40 (m, 2H), 5,10 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J=l,8 Hz, 1H), 4,38 (AB q, J=9,0, 42,0 Hz, 2H), 4,03 (d, J=6,0 Hz,
1H), 2,47-2,2 [m, 8H, benne: 2,42 (s), 2,22 (s)],
1,88-1,73 [m, 7H, benne: 1,86 (s), 1,81 (s)],
1,43-1,14 [m, 15H, benne: 1,32 (s), 1,26 (s), 1,14 (s)], 0,90-0,81 (m, 9H), 0,59-0,42 (m, 6H). 13C-NMR (CDClj, 75,6 MHz) δ ppm: 205,4 171,0,
169.5, 169,2, 166,9, 141,9, 139,9, 133,6, 133,4,
130,1, 129,1, 128,6, 126,8, 126,1, 124,6, 124,5,
81.2, 81,0, 80,1, 78,7, 76,2, 75,8, 75,7, 75,2, 71,2,
55.3, 53,7, 43,0, 41,3, 35,7, 28,1, 26,1, 22,9, 22,0,
20.7, 20,4,14,5, 6,5,4,4.
9. példa
6.7- Dehidro-3 ’-(2-tienil)-3 ’-N-debenzoil-N-(t-butoxi-karbonil)-paclitaxel (Id)
A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint a 6. példában az (Ib) képletű 6,7-dehidro-3’-(2-furil)3’-N-debenzoil-N-(i-butoxi-karbonil)-paclitaxelt. Ή-NMR (300 MHz, CDClj) δ ppm: 8,13 (d,
J = 6,0 Hz, 2H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,49 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,06 (d,
J=6,0 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,22-6,19 (m,
2H), 6,04 (dd, J=3,0, 10,0 Hz, 1H), 5,86-5,81 (m,
2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 5,08 (d, J=6,0 Hz, 1H),
4,61 (dd, J=2,l, 5,4 Hz, 1H), 4,35 (AB q, J=8,l,
39,0 Hz, 2H), 4,00 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 2,37-2,20 [m, 8H, benne: 2,37 (s), 2,22 (s)], 1,98-1,72 [m, 7H, benne: 1,96 (s), 1,86 (s),
I, 75 (s)], 1,39-1,14 [m, 15H, benne: 1,33 (s), 1,24 (s), 1,14 (s)].
13C-NMR (CDClj, 75,6 MHz) δ ppm: 205,2 169,5,
169.4, 166,9, 154,9, 141,3, 139,8, 133,7, 133,6,
133.5, 130,1, 129,9, 129,1, 128,6, 126,9, 126,2,
125,3, 125,2, 81,1, 81,0, 80,3, 78,5, 76,3, 75,8,
75.5, 73,3, 72,3, 55,4, 52,7, 43,0, 41,5, 35,6, 28,1,
26,2,22,6, 21,6,20,7,20,2,14,4.
10. példa
A hidrobenzamid [PhCH(-N=CHPh)J előállítása
Mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 3 literes háromnyakú lombikba 1 liter tömény (körülbelül 30 tömeg%-os) ammónium-hidroxidot (14,8 mol) mértünk be. Az ammónium-hidroxidhoz egy részletben hozzáadtuk benzaldehid (265 g, 2,50 mol) 2-propanollal (500 ml) készült oldatát. A keveréket körülbelül 22 °C hőmérsékleten 43 órán keresztül erőteljesen kevertettük. A kapott szuszpenziót szűrtük, majd a kiszűrt anyagot vízzel (1 liter) mostuk. Vákuum alatti szárítást követően 97,4%-os kitermeléssel fehér, szilárd anyag formájában, 242,4 g mennyiségben nyertük a hidrobenzamidot.
Az előbbi eljárás szerint előállíthatjuk még a következő, R2CH(-N=CHR2)2 általános képletű bisz-imineket is:
hidrofuramid (R2 jelentése 2-furilcsoport), hidrotienamid (R2 jelentése 2-tienilcsoport).
II. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(fenil)-(benzilidén-imino)metill-4-fenil-azetidin-2-on (XlVa)
Hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott 1 literes, háromnyakú gömblombikba hidrobenzamidot (30,00 g, 100,5 mmol) és etil-acetátot (150 ml) mértünk be. Argonatmoszféra alatt és kevertetés közben a reakciókeveréket 5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd trietil-amint (16,8 ml, 121 mmol) adtunk hozzá. Acetoxi-acetil-klorid (12,4 ml, 116 mmol) etil-acetáttal (300 ml) készült oldatát körülbelül 90 perc alatt hozzácsepegtettük az előbbi, lehűtött keverékhez. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten tartottuk, majd körülbelül 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre (20 °C) melegedett a keverék, s ekkor az egészet választótölcsérbe öntöttük. A szerves fázist erőteljesen mostuk a következő sorrendnek megfelelően telített, vizes ammónium-klorid-oldattal (150 ml, 100 ml), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (120 ml) és sós vízzel (120 ml). Ennél a lépésnél elvégezhetjük a címvegyület jellemzőinek meghatározása érdekében a vegyület elkülönítését, illetve kinyerését; a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuum alatti bepárlással eltávolítjuk. Ily módon a kívánt terméket vörös üvegszerű
HU 221 817 Β1 anyag formájában gyakorlatilag kvantitatív hozammal nyertük.
HPLC-tisztaság (terület): 87,9% (diasztereomerek 1:1 arányú keveréke).
•H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80-7,85 (m, 1H, Ph), 7,60-7,65 (m, 1H, Ph), 7,26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).
IR(KBr): v(cm-i)=1763 (C=O), 1641 (C=N).
UV(metanol): Xmax(nm)=216,252.
12. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-4-fenil-azetidin-2-on (XTa)
All. példa szerinti vegyület etil-acetátos (500 ml) oldatát argonatmoszféra alatt óvatosan egy olyan, 2 literes Parr-lombikba öntöttük át, amelyben előzetesen 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktivált csontszenet (Pd/C; 6,00 g) helyeztünk el. A keveréket 20 órán keresztül hidrogénnel (405 kPa; 4 atm) reagáltattuk. Ezt követően a katalizátort Celit-rétegen történő átszűréssel eltávolítottuk. A kiszűrt anyagot felszuszpendáltuk etilacetátban (200 ml), 10 percen keresztül kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal (100 ml) átöblítettük, majd a szűrleteket egyesítettük. A szerves fázist 10 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldattal (300 ml) mostuk, majd a szerves rétegeket a fehér csapadék (dibenzil-amin-hidroklorid) eltávolítás céljából zsugorított üvegszűrőn átszűrtük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal (100 ml) átöblítettük. A fázisokat elválasztottuk, majd a szerves réteget a 10 tömeg%-os hidrogén-klorid-oldat egy újabb részletével (200 ml) mostuk. Az egyesített hidrogén-klorid-oldatos mosófolyadékokat etil-acetáttal (200 ml) ismételten extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal (300 ml) és sóoldattal (250 ml) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, s ezt követően vákuum alatti bepárlással 75 ml-es végtérfogatra töményítettük be. A keveréket 4 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítettük. A kiszűrt anyagot hexánnal (200 ml) mostuk, s így fehér tűkristályok formájában, 16,72 g mennyiségben (a hidrobenzamidra számítva 78,1%-os összkitermeléssel) nyertük a kívánt címvegyületet.
Olvadáspont: 150-151 °C.
HPLC-tisztaság (terület): 99,8%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 7,30-7,38 (m,
5H, Ph), 6,54 (széles s, deuterálással cserélhető,
1H, NH), 5,87 (dd, J=2,7,4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO). IR(KBr): v (cm-i)=3210 (N-H), 1755,1720 (C=O). KF: 0,17%.
Elementáranalízis 0ηΗπΝΟ3 összegképletre: számított: C, 64,38; H, 5,40; N, 6,83;
talált: C, 64,07; H, 5,34, N, 6,77.
13. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(2-furil)-(2-furil-metilénimino)-metil]-4-(2-furil)-azetidin-2-on (XlVb)
A címvegyületet all. példa szerinti eljárással összhangban végeztük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a hidrobenzamid helyett hidrofuramidot alkalmaztunk, továbbá az ottani 100 mmol-os mennyiségekkel szemben ebben a példában az eljárást 18,6 mmol-os mennyiségekkel hajtottuk végre.
Ennek megfelelően a hidrofuramid (5,00 g,
18,6 mmol), trietil-amin (3,11 ml, 22,3 mmol) és az acetoxi-acetil-klorid (2,30 ml, 21,4 mmol) 90,4%-os kitermeléssel (6,192 g mennyiségben) eredményezte a halványvörös szirup formájában lévő címvegyületet. A termék a diasztereomerek 1:1 arányú keveréke volt.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 8,211 (s, 0,5H,
N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14-7,59 (m, 3H, furilcsoport), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, fürilcsoport), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, furilcsoport), 6,10-6,53 (m, 6H, furilcsoport, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO).
IR (film): v (αη-·)=1778,1753 (C=O), 1642 (C=N). UV (metanol): kmax (nm)=220,278.
14. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-4-(2-fiiril)-azetidin-2-on (XVb)
A címvegyületet a 12. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton izoláltuk, valamint az eljárást az eredeti hidrofuramidmennyiség helyett 2,7 mmol-os mennyiségekkel hajtottuk végre.
Ennek megfelelően a 13. példa szerinti nyersterméket (1,00 g) etil-acetáttal (50 ml) ismételten feloldottuk, majd az oldatot 10% palládiumot tartalmazó aktivált csontszénhez (Pd/C, 150 mg) adtuk. A nyers, szilárd anyag tisztítását preparatív vékonyréteg-kromatográfia (2 mm szilikagél, elúció 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel) segítségével végeztük. így a sárga, szilárd anyag formájában lévő címvegyületet 386 mg mennyiségben (a hidrofúramidra vonatkoztatva 65,8%-os összkitermeléssel) nyertük. Az így kapott terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítottuk.
Olvadáspont: 118-119 °C.
HPLC-tisztaság (terület): 99,4%.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 7,44 (t,
J=l,3 Hz, 2H, furilcsoport), 6,39 (d, J=l,3 Hz,
1H, furilcsoport), 6,21 (széles s, deuterálással cserélhető, 1H, NH), 5,88 (dd, J=2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3CO).
IR (KBr): v (cm-i)=3203 (N-H), 1756,1726 (C=O). UV (metanol): kmax (nm)=222.
HU 221 817 Β1
75. példa (±)-cisz-3-Acetil-oxi-l-[(2-tieml)-(2-tienil-metilénimino)-metil]-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (XIVc)
A címvegyületet all. példa szerinti eljárással összhangban végeztük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a hidrobenzamid helyett hidrotienamidot alkalmaztunk.
Ennek megfelelően a hidrotienamid (30,0 g,
94,7 mmol), trietil-amin (15,84 ml, 114 mmol) és az acetoxi-acetil-klorid (11,6 ml, 108 mmol) viszkózus olaj formájában eredményezte a címvegyületet. A termék a diasztereomerek keveréke volt.
•H-NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm: 8,52 (s, 1H),
8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,45 (d,
J=4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,37 (d,
1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m,
4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s,
3H), 1,86 (s, 3H).
16. példa (±)-cisz-3-(Acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (XVc)
A (XIVc) képletű (±)-cisz-3-acetil-oxi-l-[(2-tienil)2-tienil-metilén-imino)-metil]-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (0,431 g, 1,03 mmol) metilén-kloriddal (2,93 ml) készült, kevertetett oldatához 25 °C hőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk egy 75 térfogat%-os ecetsavoldatot (0,35 jégecet és 0,15 ml víz). A reakciókeveréket forráshőmérsékletre melegítettük, majd visszafolyatás és kevertetés közben 2,5 órán keresztül forraltuk (refluxáltuk). A reakcióelegyet lehűtés után meghígítottuk 50 ml metilén-kloriddal, s ezt követően mostuk kétszer 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist ezt követően vákuum alatt bepároltuk, majd az így nyert barna olajat a lehető legkisebb mennyiségű metilén-kloridban feloldottuk, s az oldatot egy 100 mm χ 12,5 mm (4”x0,5”) méretű, szilikagéllel töltött oszlopra vittük. Az elúciót egy 10 térfogat%-tól 60 térfogat%-ig emelkedő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexán oldószer segítségével (gradienselúció útján) végeztük. Először a kevésbé poláros melléktermékek jöttek le az oszlopról, majd ezt követően a kívánt címvegyületet nyertük. A fehér, szilárd anyag formájában lévő terméket 0,154 mennyiségben állítottuk elő (kitermelés: 75%).
•H-NMR (CDC13) δ ppm: 7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz,
1H), 7,03 (m, 2H), 6,75 (széles s, 1H), 5,86 (dd,
J=4,6,2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,83 (s,
3H).
•3C-NMR(CDCl3)öppm: 169,3, 165,5,138,4,127,1,
127,07,126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
17. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-fiiril)-azetidin-2-on (XVIa)
A (XVb) képletű acetoxi-laktámot, azaz a (±)-cisz-3acetil-oxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ont (3,78 g, 19,4 mmol) metanolban (60 ml) kálium-karbonáttal (K2CO3, 20 mg, 0,14 mmol) kevertettünk 90 percen keresztül, majd az oldatot Dowex 50W-X8 ioncserélő gyantával semlegesítettük, s ezt követően szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot feloldottuk vízmentes tetrahidrofuránban (80 ml). Az így nyert oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd imidazolt (1,44 g, 21,2 mmol) és trietil-szililkloridot (TESC1, 3,4 ml, 20,2 mmol) adtunk hozzá. A reakcióelegyet az előbbi hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, és szűrést követően bepároltuk. A maradékot szilikagélen, 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegy eluensként történő alkalmazásával kromatografáltuk. A színtelen olaj formájában nyert címvegyületet 4,47 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
IR (Film): v (cm')=3276 (széles), 1768,1184, 732. •H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,38 (s,
1H), 6,39 (széles s, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,05 (dd, J=4,6, 2,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J=4,6 Hz, 1H), 0,82 (t, J=8,5 Hz, 6H), 0,50 (dq, J=8,5, 1,8 Hz, 9H).
•3C-NMR (CDC13, 75,5 MHz) δ ppm: 169,6, 150,4,
142,6,110,5, 109,1, 79,6, 53,2,6,4,4,4.
FABMS (DCI) M+H C13H21NO3Si összegképletre: számított: 268, talált: 268.
18. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-furil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-on (Vlla)
A (XVIa) képletű azatidinonszármazékot, azaz a (±)-císz-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-furil)-azetidin-2-ont feloldottuk metilén-kloridban (30 ml), az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd diizopropil-etil-aminnal (1,5 ml, 8,6 mmol), di(íerc-butil)-dikarbonáttal (2,0 g,
9,2 mmol) és katalitikus mennyiségű (dimetil-amino)piridinnel (DMAP) kevertettük ezen a hőmérsékleten. Az oldatot meghígítottuk metilén-kloriddal, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően vákuum alatt bepároltuk. A bepárlási maradékot - eluensként 8:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva szilikagélen kromatografáltuk. Viaszos szilárd anyag formájában nyertük a kívánt címvegyületet. A terméket 2,0 g mennyiségben (kitermelés: 70%) állítottuk elő.
IR (KBr): v (cm~i)=1822, 1806, 1712, 1370, 1348, 1016.
•H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,38 (m, 1H), 6,34 (m, 2H), 5,04 (AB q, J=12,4, 5,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, 6H).
•3C-NMR (CDC13, 75,5 MHz) δ ppm: 165,7, 148,0,
147,7, 142,8, 110,5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,8,
6,3, 4,4.
DCIMS M+H ClgH29NO5Si összegképletre: számított : 368, talált: 368.
HU 221 817 Β1
19. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin2-ort (XVIb)
A (XVc) képletű 3-acetoxi-laktám, azaz a (±)cí’sz-3-(acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (2,5 g,
11,8 mmol) és metanol (10 ml) oldatát telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) kezeltük, majd a kapott szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal (20 ml), majd vízzel (15 ml) mostuk. A vizes fázist többször ismételten extraháltuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, s ezt követően vákuum alatt bepároltuk. így sárga, szilárd anyagot kaptunk 1,7 g mennyiségben. A tisztítatlan anyagot feloldottuk száraz tetrahidrofúránban (20 ml), majd az oldatot jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Amikor az oldat elérte ezt a hőmérsékletet, imidazolt (752 mg, 1,1 ekvivalens) adtunk hozzá. Ötperces kevertetés után trietil-klór-szilánt (1,85 ml, 1,1 ekvivalens) csepegtettünk a reakcióelegybe. Az így kapott szuszpenziót három órán keresztül változatlan hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítottuk. A szerves fázist vízzel (2 χ 20 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket - eluensként 7:3 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát oldószerelegyet alkalmazva - szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítottuk. A színtelen, szilárd anyag formájában lévő kívánt címvegyületet 1,5 g mennyiségben nyertük (kitermelés: 45%).
Olvadáspont: 70-71 °C.
JH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,32-7,30 (m,
1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 0,82 (t, J=8 Hz, 9H), 0,55-0,46 (m, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 169,1, 139,7,
126,5,126,4,125,8, 79,4, 55,1, 6,3,4,4.
Alternatív eljárás:
A (XVc) képletű 3-acetoxi-laktám, azaz a (±)cisz-3-(acetil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-on (2,0 g, 9,37 mmol) és metanol (40 ml) oldatát kálium-karbonáttal (K2CO3,60 mg, 0,43 mmol) 30 percen keresztül kevertettük, majd Dowex 50W-X8 ioncserélő gyantával semlegesítettük és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, és a maradékot feloldottuk vízmentes tetrahidrofúránban (50 ml). Az így nyert oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd imidazolt (0,85 g, 11,3 mmol) és trietilszilil-kloridot (TESC1,1,9 ml, 12,5 mmol) adtunk hozzá. A reakcióelegyet az előbbi hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, és szűrést követően bepároltuk. A maradékot szilikagélen, 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegy eluensként történő alkalmazásával kromatografáltuk. A színtelen olaj formájában nyert címvegyületet 2,13 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
20. példa (±)-cisz-3-(Trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-azetidin-2-on (VUb)
A (XVIb) képletű szilil-azetidinon-származékot, azaz a (±)-cwz-3-(trietil-szilil-oxi)-4-(2-tienil)-azetidin-2-ont (425,7 mg 1,48 mmol) feloldottuk metilénkloridban (10 ml), majd jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz előbb katalitikus mennyiségű DMAP-t [(dimetil-amino)-piridint], ezt követően TESCl-t (trietil-szilil-kloridot, 0,25 ml, 1,0 ekvivalens), majd di(íerc-butil)-dikarbonátot (288,4 mg,
1,2 ekvivalens) adtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül az előbbi hőmérsékleten kevertettük, s ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (5 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A szerves fázist vízzel (5 ml) mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot szilikagélrétegen átszűrtük, s a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. A kívánt terméket színtelen olaj formájában nyertük. Ezen az úton a címvegyületet 525,3 mg mennyiségben, s ennek megfelelően 93%-os hozammal állítottuk elő.
iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 7,31-7,29 (m,
1H), 7,00-6,58 (m, 1H), 5,31 (d, J=6 Hz, 1H), 5,03 (d, J=6 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (t, J=8 Hz, 9H),
0,56-0,47 (m, 6H).
13C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 165,5, 147,5,
136,4, 127,6, 126,2, 126,1, 83,3, 77,3, 57,9, 27,7,
6,2,4,3.
21. példa
A 10-dezacetil-baccatin 111C—10pozíciójának szelektív átalakítására vonatkozó reprezentatív példa 10-Benzoil-10-dezacetil-7-(trietil-szilil-baccatin)
III (Xi a)
Xl olyan, (IX) általános képletű baccatinszármazékot, amelyben R4 jelentése trietil-szilil-csoport (43,5 mg, 0,066 mmol), argonatmoszféra alatt feloldottuk száraz tetrahidrofúránban (1,0 ml). Az oldatot -40 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd lassan n-butil-lítiumot (0,050 ml, 0,82 mmol, 1,6 M oldat) adtunk hozzá. Ötperces kevertetést követően benzoil-kloridot (0,030 ml, 0,26 mmol) mértünk a reakciókeverékhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra emeltük. Ezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük az elegyet, majd telített, vizes ammónium-klorid (2 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes közeget etil-acetáttal (2x5 ml) extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a vákuumban végzett bepárlást követően egy olajat kaptunk. Szilikagélen, 1:1 térfogatarányú hexánkeverék/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával végzett gyorskromatográfiával (flash chromatography) 30 mg mennyiségben (kitermelés: 60%) nyertük a címvegyületet, azaz az olyan (X1) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése trietil-szilil-csoport és Rm jelentése benzoil-oxi-csoport (-OCOC6H5). A terméket hab formájában kaptuk.
iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,17-8,05 (m,
4H), 7,64,-7,42 (m, 6H), 6,67 (s, 6H), 6,67 (s, 1H),
5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,56 (dd,
HU 221 817 Β1
1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30-2,0 (m, 18H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,72-1,62 (széles s, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H).
HRMS (FAB/NOBA): ¢4^54(^ jSi (MH+) összegképletre:
számított: 762,3435, talált: 762,3427.
Az előbbi eljárás segítségével állíthatók elő a
C-10 karbonátok, szulfonátok, karbamátok, éterek stb. is. Jobb kitermelések érhetők el, ha lítium-hexametildiszilazánt alkalmazunk.
22. példa '-0-(Benzil-oxi-karbonil)-6a.-hidroxi- 7a.-hidroxipaclitaxel (XHa)
2’-O-Benzil-oxi-karbonil-6,7-dehidropaclitaxel (100 mg, 0,1 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (3 ml) készült oldatát jeges vizes fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz ezt követően piridint (24 μΐ, 0,3 mmol) és 4-metil-morfolin-N-oxidot (12 mg, 0,1 mmol) adtunk. A teljes feloldódás után katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxidot (2,5 mg, 0,01 mmol) adtunk az oldathoz, majd az így nyert sárga oldatot 96 óra időtartamra hűtőszekrénybe helyeztük. A kapott oldatot meghígítottuk etil-acetáttal (10 ml), majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (5 ml) és utána vízzel (10 ml) mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt bepároltuk. A nyersterméket színtelen hab formájában nyertük, amelyet szilikagélen - eluensként 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva - kromatográfiás úton tisztítottunk. A tisztítást követően a kívánt címvegyületet színtelen hab formájában és 47 mg mennyiségben (kitermelés: 47%) állítottuk elő.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,12 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,60-7,29 (m, 16H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,24 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=3,0,9,0 Hz, 1H), 5,71 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J=3,0 Hz, 1H), 5,27-5,13 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 4H), 2,01 (s, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
13C-NMR (CDClj, 75,6 MHz) δ ppm: 205,9, 172,3,
169.3, 167,6, 167,1, 166,9, 154,0, 140,5, 136,6,
134,2, 133,7, 133,4, 132,9, 132,0, 130,2, 129,1,
128,9, 128,8, 128,7, 128,6, 128,5, 128,4, 127,1,
126.4, 91,5, 84,1, 79,1, 77,9, 77,7, 77,6, 76,8, 76,6,
74,8, 72,0, 71,8, 70,7, 60,4, 57,6, 52,6, 42,6, 39,7, 36,0, 25,9, 22,5, 21,4,21,0, 20,8,15,4,14,7,14,1.
HRMS Ο55Η58ΝΟ17 összegképletre: számított: 1004, 3705, talált: 1004,3691.
23. példa
6a.-Hidroxi-7a.-hidroxi-paclitaxel (le)
2’-0-(Benzil-oxi-karbonil)-6a-hidroxi-7a-hidroxipaclitaxel (47 mg, 0,047 mmol) etil-acetáttal (3 ml) készült oldatát Parr-féle lombikba helyeztük, majd a lombikot argonnal átöblítettük. Palládium-szenet (20 mg) adtunk az oldathoz, majd a kapott szuszpenziót
276,8 kPa (40 psi) hidrogénnyomás alatt rázattuk. Háromórás reakcióidő elteltével a reakcióteret átszellőztettük és a szuszpenziót átszűrtük egy Celit-rétegen, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen - eluensként 20 térfogat% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva - kromatográfiás úton tisztítottunk. A tisztítást követően a kívánt címvegyületet fehér hab formájában és
20,2 mg mennyiségben állítottuk elő (a visszanyert kiindulási anyag mennyiségének alapján számított kitermelés: 99%).
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 8,15 (dd, J=0,9,
8,0 Hz, 2H), 7,72 (dd, J=0,9, 9,0 Hz, 2H),
7,76-7,26 (m, 11H), 7,02 (d, J=9 Hz, 1H), 6,79 (s,
1H), 6,23 (t, J=9,0 Hz, 1H), 5,80 (dd, J=2,l,
8,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m,
1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,15 (látszólagos t, J=4,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,69-3,60 (m, 2H), 2,83 (d, J=8,l Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
C-NMR (CDC13, 75,6 MHz) δ ppm: 205,6, 172,6,
172,5, 139,9, 137,8, 133,6, 133,1, 131,8, 130,1,
128.9, 128,7, 128,5, 128,2, 126,9, 126,7, 91,4,
83.9, 78,9, ΊΊ,Ί, 77,5, 74,6, 73,0, 72,0, 71,8, 57,5,
54,7, 42,5, 39,5, 36,0, 25,9, 22,4, 21,1, 20,7, 15,2,
14,6.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületeket a pacütaxelhez hasonlóan alkalmazhatjuk emlőstumorok kezelésére. A paclitaxel humán betegek esetén történő alkalmazásának módját, dozírozását és időbeli programozását korábban már behatóan tanulmányozták [lásd például Ann. Int. Med., 111, pp 273-279 (1989)].
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (Via) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (la) képletű vegyületet egy észterredukáló ágenssel reagáltatjuk, majd a (Via) képletű vegyületet elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterredukáló ágensként (tetrabutil-ammónium)-bór-hidriddel reagáltatunk.
- 3. A (Via) képletű vegyület.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98576192A | 1992-12-04 | 1992-12-04 | |
US08/128,619 US5380751A (en) | 1992-12-04 | 1993-09-28 | 6,7-modified paclitaxels |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU221817B1 true HU221817B1 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=26826766
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9303428A HU222347B1 (hu) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
HU0103602A HU221817B1 (hu) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | 6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9303428A HU222347B1 (hu) | 1992-12-04 | 1993-12-03 | 6,7-Módosított paclitaxelszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0600517B1 (hu) |
JP (1) | JP3360186B2 (hu) |
CN (1) | CN1049433C (hu) |
AT (1) | ATE195939T1 (hu) |
AU (1) | AU668777B2 (hu) |
CA (1) | CA2109861C (hu) |
CZ (1) | CZ287599B6 (hu) |
DE (1) | DE69329327T2 (hu) |
DK (1) | DK0600517T3 (hu) |
ES (1) | ES2149188T3 (hu) |
FI (1) | FI109795B (hu) |
GR (1) | GR3034686T3 (hu) |
HU (2) | HU222347B1 (hu) |
IL (1) | IL107819A (hu) |
MX (1) | MX9307555A (hu) |
NO (1) | NO305756B1 (hu) |
NZ (1) | NZ250343A (hu) |
PL (1) | PL178135B1 (hu) |
PT (1) | PT600517E (hu) |
SG (1) | SG55014A1 (hu) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
GB9409131D0 (en) * | 1994-05-09 | 1994-06-29 | Erba Carlo Spa | Unsaturated taxane compounds |
FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5773461A (en) * | 1996-06-06 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-substituted paclitaxels |
US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
IT1317731B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Indena Spa | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
KR20020002417A (ko) | 2000-02-02 | 2002-01-09 | 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 | 항종양제로서의 c7 카르바모일옥시 치환된 탁산 |
EP1165551B1 (en) | 2000-02-02 | 2008-07-16 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
MXPA03011985A (es) | 2001-06-20 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores. |
KR101008758B1 (ko) | 2001-09-18 | 2011-01-14 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물 |
EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ535925A (en) | 2002-04-16 | 2008-06-30 | Genentech Inc | An isolated antibody that binds to a particular polypeptide |
US7705195B2 (en) | 2002-06-07 | 2010-04-27 | Genentech, Inc. | Screening method |
EP2161283B1 (en) | 2003-11-17 | 2014-06-04 | Genentech, Inc. | Compositions comprising antibodies against CD79b conjugated to a growth inhibitory agent or cytotoxic agent and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
ES2343746T3 (es) | 2005-01-07 | 2010-08-09 | Diadexus, Inc. | Composiciones de anticuerpo ovr110 y metodos de uso. |
CA2647277A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling |
AU2007325283B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-30 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
ES2379413T3 (es) | 2007-02-22 | 2012-04-25 | Genentech, Inc. | Procedimientos para detectar la enfermedad inflamatoria del intestino |
CN101802012B (zh) | 2007-07-16 | 2014-08-06 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
US9845355B2 (en) | 2007-07-16 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
IL287292B (en) | 2008-01-31 | 2022-09-01 | Genentech Inc | and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine- |
WO2009145981A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
SG174992A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
WO2011050194A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating hepsin activation of macrophage-stimulating protein |
CA2781887C (en) | 2009-11-30 | 2018-03-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
CA2787657A1 (en) | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
BR112012028010A2 (pt) | 2010-05-03 | 2017-09-26 | Genentech Inc | anticorpo isolado, célula, ácido nucleíco isolado, método de identificação de um primeiro anticorpo que se liga a um epítopo antigênico tat425 ligado or um anticorpo, métodos de inibir o crescimento de uma célula, de tratamento terapêutico de determinação da presença de uma proteína de tat425 e de diagnóstico da presença de um tumor em um mamífero |
CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
MX2020010729A (es) | 2018-04-13 | 2021-03-09 | Genentech Inc | Formulaciones de inmunoconjugado anti-cd79b estables. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
-
1993
- 1993-11-24 CA CA002109861A patent/CA2109861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 NO NO934277A patent/NO305756B1/no unknown
- 1993-12-01 CZ CZ19932603A patent/CZ287599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 MX MX9307555A patent/MX9307555A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 IL IL10781993A patent/IL107819A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 FI FI935381A patent/FI109795B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 NZ NZ250343A patent/NZ250343A/en unknown
- 1993-12-03 SG SG1996002081A patent/SG55014A1/en unknown
- 1993-12-03 HU HU9303428A patent/HU222347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 DE DE69329327T patent/DE69329327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 JP JP34215393A patent/JP3360186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 AU AU52121/93A patent/AU668777B2/en not_active Ceased
- 1993-12-03 ES ES93119554T patent/ES2149188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 AT AT93119554T patent/ATE195939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 EP EP93119554A patent/EP0600517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-03 PT PT93119554T patent/PT600517E/pt unknown
- 1993-12-03 DK DK93119554T patent/DK0600517T3/da active
- 1993-12-03 CN CN93120068A patent/CN1049433C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-03 PL PL93301305A patent/PL178135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 HU HU0103602A patent/HU221817B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-26 GR GR20000402373T patent/GR3034686T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ287599B6 (en) | 2001-01-17 |
ATE195939T1 (de) | 2000-09-15 |
NO305756B1 (no) | 1999-07-19 |
FI935381A (fi) | 1994-06-05 |
CZ260393A3 (en) | 1994-07-13 |
CN1094041A (zh) | 1994-10-26 |
NZ250343A (hu) | 1996-11-26 |
AU668777B2 (en) | 1996-05-16 |
HU222347B1 (hu) | 2003-06-28 |
DK0600517T3 (da) | 2000-10-30 |
GR3034686T3 (en) | 2001-01-31 |
JPH06211823A (ja) | 1994-08-02 |
FI935381A0 (fi) | 1993-12-01 |
PL178135B1 (pl) | 2000-03-31 |
HU9303428D0 (en) | 1994-04-28 |
DE69329327T2 (de) | 2001-04-05 |
EP0600517A1 (en) | 1994-06-08 |
NO934277D0 (no) | 1993-11-26 |
CA2109861C (en) | 1999-03-16 |
FI109795B (fi) | 2002-10-15 |
AU5212193A (en) | 1994-06-16 |
HUT65640A (en) | 1994-07-28 |
MX9307555A (es) | 1995-01-31 |
SG55014A1 (en) | 1998-12-21 |
CA2109861A1 (en) | 1994-06-05 |
PT600517E (pt) | 2000-12-29 |
NO934277L (no) | 1994-06-06 |
IL107819A0 (en) | 1994-04-12 |
DE69329327D1 (de) | 2000-10-05 |
PL301305A1 (en) | 1994-06-13 |
ES2149188T3 (es) | 2000-11-01 |
IL107819A (en) | 2000-06-29 |
EP0600517B1 (en) | 2000-08-30 |
JP3360186B2 (ja) | 2002-12-24 |
CN1049433C (zh) | 2000-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221817B1 (hu) | 6-Dehidro-7-dehidroxibaccatin III és eljárás előállítására | |
RU2125998C1 (ru) | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения | |
KR100291771B1 (ko) | 데옥시탁솔 | |
US5254580A (en) | 7,8-cyclopropataxanes | |
US5294637A (en) | Fluoro taxols | |
US5395850A (en) | 6,7-epoxy paclitaxels | |
US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
JP3261550B2 (ja) | フッソ化されたパクリタキセル類 | |
JP3208517B2 (ja) | 7,8−シクロプロパタキサン類 | |
RU2131874C1 (ru) | Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 | |
PL173650B1 (pl) | Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021107 |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |