PL173650B1 - Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III - Google Patents
Nowy związek 7-a-fluorobakatyna IIIInfo
- Publication number
- PL173650B1 PL173650B1 PL93319105A PL31910593A PL173650B1 PL 173650 B1 PL173650 B1 PL 173650B1 PL 93319105 A PL93319105 A PL 93319105A PL 31910593 A PL31910593 A PL 31910593A PL 173650 B1 PL173650 B1 PL 173650B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compound
- iii
- give
- Prior art date
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III
o wzorze 1, w którym Rc oznacza α-fluor
oraz Rd oznacza CH3.
Description
Przedmiotem wynalazku jest 7-a-fluorobakatyna III o wzorze 1. Jest to związek stanowiący związek pośredni w syntezie fluorowanych pochodnych taksoli o wzorze 2 w którym R1 oznacza -CORZ, w którym Rz oznacza RO- lub R, Rg oznacza C1- alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-6 cykloalkil, lub rodnik o wzorze -W-Rz, w którym W oznacza wiązanie, C2-6 alkenodiyl lub -(CH2)t w którym t jest 1 do 6, a Rx oznacza naftyl, furyl, tienyl lub fenyl, a ponadto Rx może być ewentualnie podstawiony jednym - trzema takimi samymi lub różnymi podstawnikami, grupą C1-6 alkilową lub grupą C1-6 alkoksylową, chlorowcem lub grupami -CF3, R2 oznacza grupę -OCOR, wodór, grupę -OH, -OR, -OSO2R, -OCONR^R, -OCONHR, -OCOO(CH2),R lub -OCOOR, zaś R i R° oznaczają niezależnie C1-6 alkil, C2-6 alkenyl, C2-6 alkinyl, C3-6 cykloalkil lub fenyl, ewentualnie podstawione jednym - trzema takimi samymi lub różnymi grupami C1-6 alkilową lub C1-6 alkoksylową, chlorowcem lub grupami -CF3. Związki o wzorze 2 charakteryzują się aktywnością przeciwnowotworową. Taksol został po raz pierwszy wyizolowany z kory pnia cisu Western Yew, Taxus brevifolia Nutt (Taxaceae) i ma budowę określoną wzorem 3 (ze wskazanymi pozycjami 2'-, 7'-, 10'-, i 13'-). W próbach klinicznych taksol wykazał obiecujące wyniki w zwalczaniu zaawansowanego raka jajników, sutka oraz innych przypadków raka. Taksol został ostatnio zatwierdzony do leczenia przerzutowego raka jajników.
Taksol jest wyjątkiem wśród leków antymitotycznych, gdyż wspomaga gromadzenie trwałych mikrotubuli z tubulin, nawet w warunkach niekorzystnych z innych przyczyn. Lek ten wiąże mikrotubule stabilizując je przed depolimeryzacją, dzięki czemu zakłóca równowagę tubulina-mikrotubula, a w konsekwencji inhibituje mitozę.
W ostatnich latach wprowadzenie fluoru do związków aktywnych farmakologicznie doprowadziło do odkrycia pewnych znaczących i nieoczekiwanych wyników.
Wynalazek dotyczy nowego związku o nazwie 7-a-fluorobakatyna III przedstawionego wzorem 1 w którym Rc oznacza α-fluor oraz Rd oznacza CH3.
Synteza fluorowanej pochodnej taksolu o wzorze 2 może być przeprowadzana różnymi metodami. W jednej z takich metod prowadzi się syntezę zgodnie ze schematem 1. W tym procesie 2'-hydroksy chroniony taksol o wzorze 4 poddawany jest reakcji z trójfluorkiem dietyloaminosiarczku (DAST) dając pochodną 7-a-fluorotaksolu o wzorze 5 w dodatku do pochodnej 7,8-cyldopropataksolu o wzorze 6 (etap a). Etap a) może być prowadzony w różnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, eter etylowy, toluen, 1,1-dimetoksyetan (DME) itd. Zaobserwowano że jeżeli etap a) prowadzi się w mieszaninie THF/eter etylowy lub około 10:1 do 8:1 toluenu do tetrahydrofuranu, to można otrzymać wyższe stosunki 7-<a-fluorotaksolu o wzorze 5 do 7,8-cylkopropataksolu o wzorze 6.
Związek o wzorze 5 można oddzielić od związku o wzorze 6, albo mieszaninę tę można użyć w etapie b) bez rozdzielania, a produkt o wzorze 7 oddzielić od związku o wzorze 8 po etapie b). Rozdzielanie związków może być dokonane dowolną metodą jak chromatografia, frakcjonowana krystalizacja itp. Szczególnie dogodną metodą rozdzielania jest HPLC (wysokosprawna ciśnieniowa chromatografia cieczowa).
Używane tu określenie R3 oznacza znaną grupę ochronną grupy hydroksylowej.
173 650
Używane tu określenie znane grupy ochronne grupy hydroksylowej są ugrupowaniami, które mogą być stosowane do blokowania lub ochrony funkcji hydroksylowej. Korzystnie są to takie grupy które można usunąć sposobami nie powodującymi żadnego uszczerbku dla pozostałej części cząsteczki.
Przykładami takich łatwo usuwalnych grup ochronnych są chloroacetyl, metoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, Illrz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, difenylometyl, triCi-6 alkil, trifenylosilil i podobne.
Szczególnie korzystną grupą ochronną dla związków o wzorze 5 jest benzyloksykarbonyl, który można usunąć dogodnie przez katalityczną hydrogenolizę albo triCi-6 alkilosifil który może być usunięty przez jon fluorku.
Zgodnie ze schematem 2 otrzymuje się związek o wzorze 9 stanowiący pochodną związku o wzorze 2. W schemacie tym łańcuch boczny C-13 usuwa się, poprzez redukcję, ze związku o wzorze 7 czynnikiem redukującym, takim jak borowodorek tetrabutyloamoniowy, otrzymując w etapie a) 7-a-fluorobakatynę III o wzorze 1 - związek stanowiący przedmiot niniejszego zgłoszenia. Związek ten reaguje następnie z azetydynonem o wzorze 10 w etapie b). Korzystne jest przekształcenie grupy hydroksylowej przy węglu 03 (zaznaczonym gwiazdką) w alkoholan metalu przed rozszczepieniem. Kation metalu tego alkoholanu jest wybrany korzystnie z grupy la lub Ila metali.
Tworzenie potrzebnego alkoholanu metalu może być dokonane w reakcji związku o wzorze 2 z mocną zasadą metalu, taką jak diizopropyloamidek litu, fenylolit, Ci_6 alkilolit bis(trimetylosililo)amidek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek litu lub podobna zasada. Usunięcie grupy R3 ze związku o wzorze 11 w etapie c) daje związek stanowiący pochodną związku o wzorze 2.
Poniżej podane są przykłady które ilustrują sposób wytwarzania związku stanowiącego przedmiot wynalazku, jak również jego użyteczność w syntezie związków o wzorze 2.
Przykład I. N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo-2'-O-trielylosililo-7-afluorotaksol
Mieszaninę 7-a-fluorotaksołu i 2'-0-benzyloksykarbonylo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (572 mg, mieszanina 3:2) traktowano przez noc borowodorkiem tetrabutyloamoniowym (286 mg, 1,111 mmola) w suchym dichlorometanie (7 ml) w temperaturze pokojowej. Nadmiar borowodorku zdezaktywowano kwasem octowym (0,4 ml); rozpuszczalnik odparowano, otrzymując surowy produkt. Produkt ten oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (który eluowano 50% octanem etylu w heksanie), otrzymując 271 mg mieszaniny 7-a-fluorobakatyny III i 8-demetylo-7,8cyklopropabakatyny III jako białej piany. Widmo NMR było zgodne z tą budową.
Roztwór mieszaniny 7-a-fluorobakatyny IH i 8-demetylo-7,8-cyklopropabakatyny III (130 mg) w suchym THF (1 ml) ochłodzono do -40°C i dodano kroplami, w atmosferze argonu, n-butylolit (1,63 M w heksanie, 0,164 ml, 0,260 mmola). Po 15 minutach dodano roztwór l-IIIrz-butoksykarbonylo-(3R,4S)-cis-3-trietylosililoksy-4-fenyloazetydynonu (203 mg, 0,530 mmola) w suchym THF (0,5 ml) i mieszaninę ogrzano do 0°C. Pozwolono na przebieg reakcji przez 90 minut w 0°C i przerwano go nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu osuszono, przesączono i odparowano w próżni otrzymując surowy olej. Olej ten oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując 143 mg mieszaniny tytułowego związku oraz N-IIIrz.-butoksykarbonylo-2' -0-trietylosililo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu jako białej piany; XH-NMR (uzyskana mieszanina, 300 MHz, CDC13), ó 8,14 (d, 2H), 7,45-7,17 (m, 8H), 6,56 (s, 0,6H, H-10), 6,32 (s, 0,4H, H-10), 6,28 (m, 1H, H-13), 5,72 (d, 0,6H, H-10), 5,62 (d, 1H, H-5), 5,44 (m, 1H, H-3'), 5,28 (wymienialny m, 1H, N-H), 5,00 (d, 1H, H-5), 4,70-4,45 (Μ, 1H, H-7), 4,50 (bs, 1H, H-2'), 4,40-4,35 (m, 2H, H-20), 4,05 (d, 1H, H-3), 2,63-1,15 (m, 32H), 0,73 (m, 9H), 0,34 (m, 6H).
173 650
Przykład II. N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo-7-a-fluorotaksol
Do roztworu zawierającego mieszaninę N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo2'-O-trietylosililo-7-a-fluorotaksolu i N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo-2'-O-trietylosililo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu (100 mg) w acetonitrylu (1 ml) w -5°C dodano wodny HC1 (0,0192 ml, 0,30 mmola, 36% roztwór). Mieszaninę reakcyjną mieszano 10 minut i rozcieńczono octanem etylu (1,5 ml). Fazę organiczną przemyte wodą, osuszono, przesączono i odparowano, otrzymując pozostałość, którą następnie oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym (który eluowano 40% octanem etylu w heksanie) otrzymując 73 mg mieszaniny tytułowego produktu i N-debenzoilo-N-IIIrz.-butoksykarbonylo-8-demetylo-7,8-cyklopropataksolu jako piany; XH-NMR (uzyskana mieszanina, 300 MHz, CDCI3) ó 8,11 (m, 2H), 7,60-7,22 ((m, 8H), 6,50 (s, 0,6H, H-10), 6,30 (s, 4H, H-10), 6,22 (m, 1H, H13), 5,72 (d, 0,6H, H-2), 5,61 (d, 0,4H, H-2), 5,50-5,42 (m, 1H, H-3'), 5,28 (wymienialny bd, 1H, N-H), 5,00 (d, 1H, H5), 4,70-4,40 (m, 1H, H-7), 4,60 (bs, 1H, H-2'), 4,40-4,23 (m, 2H, H-20), 4,02 (d, 1H, H-3), 3,40 (wymienialny bs, 1H, O-H), 2,65-1,10 (m, 32H). HRMS obliczono dla 852,3607, znaleziono 852,3604.
Przykład III. Ί-a-fluorobakatyna III
Do suchej kolby w obojętnej atmosferze dodano 2'-O-(benzyloksykarbonylo)taksol (4 g, 4 mmole) i suchy toluen (80 ml). Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia, po czym dodawano kroplami suchy tetrahydrofuran (16 ml) do czasu otrzymania bezbarwnego roztworu. Roztwór ten ochłodzono do -78°C w łaźni suchy lód/aceton, a następnie zadano trifluorkiem dietyloaminosiarczku (DAST, 1,2 ml, 2,5 równoważnika). Całość mieszano przez 16 godzin, przy czym ogrzewano stopniowo do temperatury otoczenia. Otrzymaną zawiesinę przesączono i przesącz (rozcieńczony 30 ml octanu etylu) przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu a następnie solanką. Frakcję organiczną osuszono MgSO4 i odparowano, otrzymując 1,45 g mieszaniny 2'-O-benzyloksy-karbonylo-7-a-fluorotaksolu i adduktu 2'-O-benzyloksykarbonylo-8-desmetylo-7,8-cyklopropataksolu w stosunku 82:18 według 1H-NMR.
Powyższą mieszaninę (1,45 g) rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) i zadano palladem na węglu (300 mg). Po wstrząsaniu przez 4 godziny pod ciśnieniem
34,3 kPa wodoru, mieszaninę reakcyjną odpowietrzono i przesączono przez płytkę żelu krzemionkowego i odparowano. Dało to mieszaninę wytwarzanego produktu jako białą pianę (1,24 g, wyd. 99%, mieszanina 90:10 według 1H-NMR).
Powyższą mieszaninę 7-a-fluoro- i 7,8-cyklopropataksolu rozpuszczono w suchym chlorku metylenu (30 ml) i zadano borowodorkiem tetrabutyloamoniowym (745 mg, 2,9 mmola, 2 równoważniki) i mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano kwasem octowym (1 ml), rozcieńczono dodatkowym chlorkiem metylenu (30 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Frakcję organiczną osuszono MgSCb i odparowano. Surową mieszaninę podstawionego taksanu oczyszczano częściowo przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (który eluowano 10% CH3CN w CH2CI2) otrzymując tytułową bakatynę III (510 mg, 60%) jako mieszaninę 90:10 (jak określono przez Ή-NMR) analogów 7-a-fluorobakatyny III oraz 8-desmetylo-7,8-cyklopropabakatyny III jako białą pianę. Otrzymaną pianę krystalizowano z gorącego izopropanolu otrzymując 7-a-fluorobakatynę III jako małe, białe igły (wyd. 419 mg) t.topn. 234-236°C (rozkład); Ή-NMR (300 MHz, CDC13): ó 8,14 (d, 2H, J=6Hz), 7,65-7,52 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J=9Hz), 5,03 (d, 1H, J=9Hz), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,55 (dd, D-7 proton 1H, J=3,9, JH-f=47,1Hz), 4,36 (A, z ABq, 1H, J=7,8Hz), 4,27 (B, z ABq, 1H, J=7,8Hz), 4,12 (d, 1H, J=6,9Hz), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,30-1,07 (m, 22H wliczając singlety w 2,30, 2,21, 2,08, 1,77, 1,58, 1,13, 1,07).
173 650
X- f[uoro , Rd=CH3
173 650
0C0C^5
Wzór 2
Wzór 3
COCeHs
173 650
Wzór 4 etap(
ÓCOOBb
Schemat 1
173 650
wzór 7 · R^cŁ-ftuoro , F^-CHg wzór 8·· Rc > R^ tworzą razem /3-cyklopra
Schemat 1 cd
173 650
etap
OCOCfHs etap(b)
Wzór 1 (+=^-- fluoro , R^CHj
Schemat 2
173 650
OńcOK
R1NHO
R9 © °i/U or3 mZ
RO ξ OAc ócoc^s
Wzór 11 etap (c) usunięcie R wzór 11 R^eZ-fluoro , R^CHg
R°= ^-fluoro / R^-CH3
Schemat 2cd
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweNowy związek 7-a-fluorobakatyna III o wzorze 1, w którym Rc oznacza a-fluor oraz Rd oznacza CH3.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90726192A | 1992-07-01 | 1992-07-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL173650B1 true PL173650B1 (pl) | 1998-04-30 |
Family
ID=25423786
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93319105A PL173650B1 (pl) | 1992-07-01 | 1993-06-29 | Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL173650B1 (pl) |
ZA (1) | ZA934633B (pl) |
-
1993
- 1993-06-28 ZA ZA934633A patent/ZA934633B/xx unknown
- 1993-06-29 PL PL93319105A patent/PL173650B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA934633B (en) | 1993-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2125998C1 (ru) | 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения | |
EP0600517B1 (en) | 6,7-Modified paclitaxels | |
EP0590267B1 (en) | Deoxy taxols | |
US5294637A (en) | Fluoro taxols | |
EP0671399B1 (en) | 6,7-Epoxy paclitaxels | |
KR100239201B1 (ko) | 10-데스아세톡시탁솔 유도체 | |
US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
CA2099211A1 (en) | 7,8-cyclopropataxanes | |
JP3261550B2 (ja) | フッソ化されたパクリタキセル類 | |
CA2192373A1 (en) | Deacetoxytaxol derivative | |
PL173650B1 (pl) | Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III | |
JP3208517B2 (ja) | 7,8−シクロプロパタキサン類 | |
RU2114836C1 (ru) | 10-дезацетокситаксол или его производные | |
RU2131874C1 (ru) | Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
KR100292331B1 (ko) | 플루오로탁솔 | |
HU211297A9 (hu) | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070629 |