RU2114836C1 - 10-дезацетокситаксол или его производные - Google Patents
10-дезацетокситаксол или его производные Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114836C1 RU2114836C1 RU94018506A RU94018506A RU2114836C1 RU 2114836 C1 RU2114836 C1 RU 2114836C1 RU 94018506 A RU94018506 A RU 94018506A RU 94018506 A RU94018506 A RU 94018506A RU 2114836 C1 RU2114836 C1 RU 2114836C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- hydrogen atom
- ethyl acetate
- deacetoxytaxol
- Prior art date
Links
- JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 10-deacetoxypaclitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C(CC3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 JKUFNLVYPRJLGU-XAOCBTQESA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 51
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@@](CC(CC1)[C@@]1(C)OC(C)=O)C(C)([C@@]1OC(C)=O)PCCC(C(C)[C@](C2)OC(C(C)(*)[C@](C)(*)CC(S)=O)=O)C(C)(C)C12O Chemical compound C[C@@](CC(CC1)[C@@]1(C)OC(C)=O)C(C)([C@@]1OC(C)=O)PCCC(C(C)[C@](C2)OC(C(C)(*)[C@](C)(*)CC(S)=O)=O)C(C)(C)C12O 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N chembl2376821 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H](O)[C@@]3(O)[C@H]([C@]2([C@H](C)C[C@@]1(O1)C(C)=C)O2)C[C@@H]([C@@H]3O)C)C21C1=CC=CC=C1 FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 1
- ULHJIEBDHBDYQD-HJXLNUONSA-N (2S,3R)-2-amino-3-methoxybutanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O ULHJIEBDHBDYQD-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- MQRXNUQNMZKGRC-UHFFFAOYSA-N Cl[SiH](C1=CC=CC=C1)OCCCC Chemical compound Cl[SiH](C1=CC=CC=C1)OCCCC MQRXNUQNMZKGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N baccatin v Chemical compound C1([C@@]2(CC(O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)C(O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-M butyl carbonate Chemical compound CCCCOC([O-])=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N tert-butyl (3r,4s)-2-oxo-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N triphenyltin;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: получение таксана, 10-дезацетокситаксолаи их производных, облающих противоопухолевым воздействием. Это соединение имеет формулу (1)
в которой R2 - атом водорода, гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R3 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу; R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 - неависимо друг от друга атом водорода, алкил или арил; и R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
в которой R2 - атом водорода, гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R3 и R4 независимо друг от друга обозначают атом водорода гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу; R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 - неависимо друг от друга атом водорода, алкил или арил; и R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым противоопухолевым веществам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к 10-дезацетокситаксолу и его производным.
Таксол представляет собой природный продукт, экстрагируемый из коры тиссовых деревьев. Было показано, что он обладает великолепной противоопухолевой активностью в животных моделях in vivo, и недавние исследования пролили свет на его уникальный принцип действия, который влечет за собой анормальную полимеризацию тубулина и деструкцию митоза. В настоящее время он подвергается клиническим испытаниям против рака яичников, груди и других типов рака в Соединенных Штатах и во Франции, и предварительные результаты подтвердили, что он является наиболее многообещающим хемиотерапевтическим веществом. Структура таксола и система нумерации, которая обычно применяется, показаны ниже; эта система нумерации также применима для соединений согласно изобретению.
Сущность изобретения.
Предметом изобретения является создание нового таксана, 10-дезацетокситаксола и его производных, которые проявляют противоопухолевую активность.
Согласно изобретению получено соединение, имеющее следующую структурную формулу (I):
где R2 - атом водорода, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа;
R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 - независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил, при условии, что если R2 - атом водорода, то R3 и R4 - атом водорода.
где R2 - атом водорода, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа;
R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 - независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил, при условии, что если R2 - атом водорода, то R3 и R4 - атом водорода.
Также были получены соединения 10-дезацетокситаксол и 10-деокситаксотер.
Другие предметы и характеристики данного изобретения будут частично видны и частично показаны в нижеследующем.
Согласно использованию в данном описании Ar обозначает арил; Ph - фенил; Ac - ацетил; R - алкил; 11-ен - двойная связь между атомами углерода 11 и 12 соединения формулы (1); и 10, 12-диен - двойные связи между атомами углерода 11 и 11, и 12 и 18 соединения формулы (1). "Гидроксильная защищенная группа" включает, не будучи ограниченной ими, простые эфиры, такие, как метил, третбутил, бензил, p-метоксибензил, p-нитробензил, аллил, тритил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил и простые триалкилсилиловые эфиры, такие, как простой триметилсилиловый эфир, простой триэтилсилиловый эфир, простой диметиларилсилиловый эфир, простой триизопропилсилиловый эфир и третбутилдиметилсилиловый эфир; сложные эфиры, как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди- и тригалоидацетил, как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил; и карбонаты, включающие, но не ограниченные ими, алкилкарбонаты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, третбутил; изобутил и n-пентил; алкилкарбонаты, имеющие от одного до шести атомов углерода и замещенные одним или более атомами галогена, такие, как 2,2,2-трихлорэтоксиметил и 2,2,2-трихлорэтил; алкенилкарбонаты, имеющие от двух до шести атомов углерода, такие, как винил и аллил; циклоалкилкарбонаты, имеющие от трех до шести атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; и фенил или бензилкарбонаты, возможно замещенные в кольце одной или более C1-6-алкокси- или нитрогруппой.
Данным изобретением создаются новые производные 10-дезацетокситаксола формулы (1)
где R2 - атом водорода, гидрокси- или замещенная гидроксигруппа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода;
R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил или арил.
где R2 - атом водорода, гидрокси- или замещенная гидроксигруппа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода;
R5 - R10 или -OR10; R6 и R7 независимо друг от друга атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкоксигруппа, алкил, алкенил, алкинил или арил.
В качестве примера приведены соединения общей формулы 2-9, приведенные в конце описания.
Предпочтительно один из радикалов R3 и R4 - атом водорода или метил, в то время как другой обозначает гидрокси- или защищенную гидроксигруппу. Предпочтительно R5 - фенил, p-замещенный фенил или низший алкокси, и наиболее предпочтительно фенил, метокси-, этокси- или третбутоксигруппа. Предпочтительно один из радикалов R6 и R7 обозначает атом водорода или низший алкил, а другой - фенил или нафтил.
В одном из предпочтительных вариантов соединений формулы (1) R2 - гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R3 - атом водорода; R4 - гидрокси- или защищенная гидроксигруппа; R5 - фенил; R6 - атом водорода, а R7 - фенил. В другом предпочтительном варианте R5 - трет.-бутоксигруппа, где либо R3, либо R4 обозначает защищенную гидроксигруппу, предпочтительно типа карбоната, наиболее предпочтительно выбранную из группы, состоящей из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, аллилоксикарбонила и бензилоксикарбонила; или группу типа триалкилсилила, наиболее предпочтительно триэтилсилила. Наиболее предпочтительны следующие варианты получаемых соединений формулы (1): 1) 10-дезацетокситаксол и 2) 10-деокситаксотер.
Способ получения соединений формулы (1) обеспечивается при соблюдении последовательности реакции, приведенной в схеме I, приведенной в конце описания.
Как показано, исходные материалы, используемые для получения соединений формулы (1) с использованием схемы I, включают 10-деацетилтаксол, который может быть получен из таксола путем обработки последнего с помощью бромистого цинка в хлороформе/метаноле, как описано в работе [1], включенной в виде ссылки.
В схеме I P1 обозначает гидрокси-защитную группу. Таким образом, на первом этапе реакции 2'-гидроксигруппа 10-деацетилтаксола защищена; защитная группа может быть такой, какую можно ввести и удалить без недопустимого воздействия на остальную часть молекулы, более предпочтительно, она может быть такой, какая предпочтительно блокирует 2'-гидроксигруппу над обеими вторичными гидроксигруппами на кольце, а именно 7- и 10- гидроксигруппами. Защита гидрокси-группы может быть осуществлена с помощью хорошо известных методов в данной области; например, путем введения в реакцию с карбоновой кислотой или с ее ацилирующим эквивалентом для образования сложного эфира, путем введения в реакцию с алкилгалогенидом в присутствии основания для получения простого эфира или путем введения в реакцию с хлорформиатом для получения карбоната.
Предпочтительной защитной группой 2'-гидрокси в данной реакции является карбонат, который может быть образован путем обработки 10-деацетилтаксола соответствующим хлорформиатом, например аллилом или бензилхлорформиатом, для образования соответствующего карбоната. Реакция проводится в инертном органическом растворителе, таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, бензол, пиридин, p-диоксан, и предпочтительно в присутствии поглотителя кислоты, такого, как аминооснование, например, пиридина, диизопропилэтиламина, 4-аминопиридина, триэтиламина и подобных, или неорганического основания, такого, как карбонат калия или гидроокись тетрабутиламмония, при подходящей температуре, которая может составлять от -78oC до примерно 50oC в зависимости от конкретных выбранных реагентов. Обычно могут быть использованы от примерно одного до десяти эквивалентов реагента защитной группы по отношению к соединению таксола; целесообразно контролировать реакцию, например, с помощью тонкослойной хроматографии для обеспечения требуемой степени защиты.
Полученный таким образом 2'-гидроксизащищенный 10-деацетилтаксол затем обрабатывают 1,1,2-трифтор-2-хлортриэтиламином (ниже ТФХТ) для получения 2'-гидроксизащищенного 7- 
-хлорфторацетил-10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена. ТФХТ может быть получен из диэтиламина и трифторхлорэтилена согласно способу, изложенному в работе [2], включенной в описание в виде ссылки. Реакцию 2'-гидроксизащищенного 10-деацетилтаксола и ТФХТ проводят в инертном органическом растворителе, таком, как галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, при температуре от примерно 0oC до температуры нагревания с обратным холодильником реакционного раствора, предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды. ТФТХ используют в количестве, равном по крайней мере 1 эквиваленту по отношению к реагенту таксола, но предпочтительно его используют в избытке; обычно от одного до примерно десяти эквивалентов ТФХТ могут быть использованы по отношению к реагенту таксола.
2'-гидроксизащитная группа может быть удалена с использованием известных в данной области методов, которые пригодны для конкретной используемой защитной группы; например, посредством гидролиза с кислотным или основным катализатором, восстановлением, гидрогенолизом и тому подобное. Таким образом, аллилкарбонат может быть удален гидридом трибутилолова и третракис-(трифенилфосфин)-палладием; бензилкарбонат может быть удален каталитическим гидрогенолизом.
7- 
-хлорфторацетил-10-дезацетокси-11,12-дигидрокситаксол-10,12(18)-диен может быть преобразован в 10-дезацетокси-7- 
-хлорфторацетилтаксол путем каталитического гидрирования, при котором катализатор может представлять собой, например, палладий, платину, родий и тому подобное. В случаях, когда 2'-окси-защитная группа, используемая на предшествующих стадиях проведения реакции, представляет собой бензилоксикарбонил, каталитическое гидрирование преобразует этот 10,12-диен в 11-ен, и удаляет 2'-защитную группу за один этап. Понимается, что порядок снятия защиты с 2'-гидрокси-группы и гидрирования не является критическим, и любое из них может быть осуществлено ранее другого.
Дополнительный способ получения соединений согласно изобретению приводит к получению соединений формулы (1), в которых R2 - атом водорода, гидрокси- или защищенную гидрокси-группу; а R5 - фенил. Соединения этого типа могут быть получены из 10-деацетилтаксола или 10-деацетил-7-эпитаксола, как показано на схеме II, приведенной в конце описания.
На схеме II Ra - гидроксигруппа; Rb - атом водорода, R2' - OP2, а R3' - атом водорода; или же Ra - атом водорода, Rb - гидроксильная группа, R2' - атом водорода, R3' - гидроксигруппа; P2 - гидрокси-защитная группа. Когда 10-деацетилтаксол (то есть, Ra обозначает гидрокси-, а Pb обозначает атом водорода) является исходным материалом, желательно защитить как 2'-, так и 7-гидроксильные группы, и чтобы 10-гидроксильная группа оставалась свободной; предпочтительно, защитная группа представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, который может быть введен путем реакции реагента таксола с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в присутствии основания, такого, как пиридин, диизопропиламин, триэтиламин, диметиламинопиридин и тому подобное. Для контроля степени защиты и для сведения к минимуму блокировки 10-оксигруппы основание обычно применяют в количестве от одного до двух эквивалентов по отношению к таксолу, а хлорформиат в количестве от примерно 0,6 до примерно 1,5 эквивалента по отношению к таксолу. Когда исходным материалом является 10-деацетил-7-эпитаксол (то есть, Ra - атом водорода, а Rb - гидроксигруппа), то защищается только 2'-гидроксигруппа, так как 7-гидроксигруппа значительно более инертна, чем 2'-гидроксигруппа, и она относительно невосприимчива к ацилированию либо хлорформиатом, либо от ТФХТ на последующем этапе.
2', 7-бисгидрокси-защищенный 10-деацетилтаксол или полученный таким образом 2'-гидрокси-замещенный 10-деацетил-7'-эпитаксол затем обрабатывают с помощью ТФХТ для получения 2', 7-дигидрокси-защищенного 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена или 2'-защищенного 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диена соответственно. Реакцию с ТФХТ проводят в инертном органическом растворителе, таком, как галогенсодержащие углеводороды, такие, как дихлорметан, хлороформ и тетрахлорид углерода, при температуре от примерно 0oC до примерно температуры нагревания с обратным холодильником реакционного раствора, предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды. ТФХТ используют в количестве по крайней мере 1 эквивалента по отношению к реагенту таксола, но предпочтительно его используют в избытке; обычно ТФХТ применяют в количестве от примерно одного до примерно десяти эквивалентов. 2'- и, если присутствует, 7-окси-защитная группа затем удаляется при помощи метода, подходящего для конкретной защитной группы с целью получения 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диена или 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диена; например, трихлорэтоксикарбонильную группу удаляют цинковым реагентом, бензилоксикарбонил удаляют гидрогенолизом и аллилкарбонат удаляют гидридом трибутилолова и тетракис(трифенилфосфин)палладием. Затем 10-деацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диен могут быть подвергнуты каталитическому гидрированию, как описано ранее, для получения 10-дезацетокситаксола и 10-дезацетокси-7-эпитаксола соответственно.
2', 7-дигидрокси-защищенный 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен или 2'-гидрокси-защищенный 10-дезацетокси-11,12-дигидро-7-эпитаксол-10,12(18)-диен также могут быть подвергнуты каталитическому гидрированию для получения 2',7-дигидрокси-7-эпитаксола соответственно. Гидроксизащитные группы могут быть удалены, как это описано выше, для получения 10-дезацетокситаксола или 10-дезацетокси-7-эпитаксола.
Дополнительный способ получения соединений согласно изобретению обеспечивает получение соединений формулы (1), в которой R2 - гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа, R3 - атом водорода; R4 - атом водорода, гидрокси- или гидрокси-защитную группу; R5 - трет.бутокси-группа; R6 - атом водорода, а R7 - фенил. Соединения этого типа могут быть получены из 7-защищенного 10-дезацетоксибаккатина III или 10-дезацетокси-7-эпи-баккатина III с использованием процесса, изображенного на схеме III, приведенной в конце описания.
На схеме III Ra - гидроксигруппа, Rb - атом водорода, R2' - OP3 и R3' - атом водорода; или Ra - атом водорода, Rb - гидроксигруппа, R2' - атом водорода и R3' - гидроксигруппа; P3 - гидрокси-защитная группа; предпочтительно триалкилсилильная группа, наиболее предпочтительно триэтилсилил. 7-гидрокси-защищенный 10-дезатокси-баккатин III или 10- дезацетокси-7-эпи-баккатин III обрабатывают сильным основанием, таким, как n-буттилитий, для получения соответствующего 13-алкоксида. Этот алкоксид вводят в реакцию с (3R, 4S)-1-третбутоксикарбонил-4-фенил-3-защищенным окси-2-азетидиноном в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, для получения соответствующего 2',7-дигидрокси-защищенного 10-деокситаксотера. Реакцию проводят при низкой температуре в диапазоне от примерно -20oC до примерно 25oC, предпочтительно при примерно 0oC. Затем гидрокси-защитные группы удаляют для получения 10-деокситаксотера с применением обычных методов, например группа триэтилсилила может быть удалена при помощи кислотного гидролиза соляной кислотой.
Последовательность реакции, изображенная на схеме III, показывает получение 10-диокситаксотера или 10-деокси-7-эпитапксотера, однако она также пригодна для получения 10-дезацетокситаксола или 10-дезатокси-7-эпитаксола. Таким образом, 10-дезатокситаксол и 10-дезатокси-7-эпитаксол могут быть получены аналогичным образом путем замены бета-лактама, показанного на схеме III, (3R, 4S)-1-бензоил-4-фенил-3-окси-защищенным 2-азетидином.
Другие производные 10-дезатокситаксола в рамках формулы (I) могут быть легко получены путем отбора соответствующих заместителей для β- -лактама, который образует β -амидоэфирную боковую цепь в положении C-13 структуры таксола.
10-дезацетоксибаккатин III и 10-дезатокси-7-эпибаккатин III могут быть получены из 10-дезацетилбаккатина III и 10-деацетил-7-эпибаккатина III с помощью процесса, показанного на схеме IV.
На схеме IV R2' - атом водорода, а R3' - гидроксигруппа или R2' - защищенная гидроксигруппа и R3' - атом водорода. Предпочтительно, гидрокси-защитная группа представляет собой группу типа простого триалкилсилилового эфира, например, триэтилсилила. Таким образом, 10-деацетилбаккатин III вначале обрабатывают сильным основанием, таким, как n-бутиллитий, а полученный in siti алкоксид вводят в реакцию с пентафторфенилхлортионоформиатом для получения соответствующего 10-(пентафторфенил)тиокарбоната. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от примерно -78oC до примерно комнатной температуры. Полученный таким образом тиокарбонат обрабатывают подходящим реагентом, таким, как гидрид трибутилолова, гидрид трифенилолова, триметилсилан и хлористое трибутилолово и натрийцианоборгидрид, в присутствии радикального инициатора, такого, как азобисизобутинитрил (АИБН). Реакцию проводят в органическом растворителе, таком, как третбутанол, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, диметилформамид, толуол и бензол при температуре от примерно 80oC примерно 115oC, для получения 7-защищенного гидрокси-10-дезацетоксибаккатина III или 7-эпибаккатина III. Альтернативой может служить проведение фотохимической реакции (гидрид триорганоолова, hv, бензол, 0oC - комнатная температура). Гидрокси-защитная группа может быть удалена при использовании известных в данной области методов; например, триэтилсилил может быть удален кислотным гидролизом с использованием соляной кислоты.
Производные 10-дезацетокситаксола изобретения являются полезными веществами для ингибирования роста опухоли у животных и человека. Соединения были оценены in vito на цитотоксическую активность против клеток рака толстой кишки человека HCT-116 и HCT-116/VM46. Клетки HCT116/VM являются клетками, которые были выбраны благодаря тенипозидной стойкости и выражают фенотип стойкости к многим лекарственным препаратам, включая устойчивость к таксолу. Цитотоксичность была оценена в клетках HCT-116 рака толстой кишки человека с помощью анализа XTT (2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)-карбонил] 2H-гидроокись тетразолия), как описано в работе [3]. Клетки высевали в количестве 4000 клеток/лунку в микротитрационных планшетах с 96 лунками и спустя 24 ч добавляли лекарственные средства и серийно разводили. Клетки инкубировали при 37oC в течение 72 ч, в это время добавляли краситель тетразолия, XTT. Фермент дегидрогеназы в живых клетках снижает XTT до такой формы, которая поглощает свет при 450 нм, что может быть подсчитано с помощью спектрофотометрии. Чем выше поглощающая способность, тем больше число живых клеток. Результаты выражены в виде IC50, что представляет собой концентрацию лекарственного средства, требуемого для ингибирования роста клеток (т.е. поглощение при 450 нм) до 50% от количества необработанных контрольных клеток. Значения IC50 для 10-дезацетокситаксола и таксола приведены в табл. 1.
Соединения формулы (1) согласно изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у животных, включая человека, и предпочтительно вводятся в форме фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество противоопухолевого соединения согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Противоопухолевые композиции в данном случае могут быть приготовлены в любой подходящей форме, соответствующей требуемому виду применения, например, орально, парентерально или при помощи местного введения. Примерами парентерального введения являются внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинно, ректальное и подкожное введение.
Ингредиенты разбавителя или носителя не должны снижать терапевтические эффекты противоопухолевых соединений.
Подходящие дозировочные формы для орального применения включают таблетки, диспергируемые порошки, гранулы, капсулы, суспензии, сиропы и эликсиры. Инертные разбавители и носители для таблеток включают, например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу и тальк. Таблетки также могут содержать гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие, как крахмал и альгиновая кислота, связывающие вещества, такие, как крахмал, желатин и камедь, и замасливатели, такие, как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или иметь покрытие, нанесенное с помощью неизвестной технологии, например, для задержки разрушения и поглощения. Инертные разбавители и носители, которые могут быть использованы в капсулах, включают, например, карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать обычные наполнители, например метилцеллюлозу, трагакант, альгинат натрия; увлажнители, такие, как лецитин и полиоксиэтиленстеарат; и консерванты, например, этил-p-оксибензоат.
Дозировочные формы, пригодные для парентерального введения, включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и тому подобное. Они также могут быть изготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или суспендированы в стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Они могут содержать суспендирующие или диспергирующие вещества, известные в данной области.
Один из аспектов изобретения направлен на терапевтическое ингибирование роста опухоли у животного, имеющего опухоль, чувствительную к соединениям согласно изобретению, включающее введение указанному организму-носителю эффективной дозы указанного противоопухолевого соединения. Целесообразно, чтобы реальное предпочтительное количество соединения согласно изобретению менялось индивидуально в зависимости от соединения, составленной рецептуры, способа введения и конкретного места, организма-носителя и заболевания, которые подвергаются лечению. Многие факторы, которые изменяют это действие, будут учитываться специалистами в данной области, например возраст, вес тела, пол, диета, время введения, метод введения, скорость экскреции, состояние организма-носителя, сочетания лекарственных средств, чувствительность к реакции и серьезность заболевания. Введение может быть непрерывным или периодическим в рамках максимально допустимой дозы. Оптимальные скорости введения для заданного набора условий могут быть определены специалистами в данной области при помощи обычных тестов на вводимые дозы с учетом вышеуказанных рекомендаций.
Пример 1. 2',7-бис' 
-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-10-деацетилтаксол (12).
10-деацетилтаксол (140 мг, 0,173 ммоль) в сухом дихлорметане (3,5 мл) обрабатывали при 0oC пиридином (0,028 мл, 0,346 ммоль) и трихлорэтилхлорформиатом (0,0724 мл, 0,260 ммоль). После 1 ч выдержки при этой температуре холодную ванну удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (30-50% этилацетата в гексане) для получения
Масс-спектр высокого разрешения:
Для C51H51NO17Cl6K(MK+)
Рассчитано, %: 1198, 0925
Найдено, %: 1198, 0949.
Для C51H51NO17Cl6K(MK+)
Рассчитано, %: 1198, 0925
Найдено, %: 1198, 0949.
Пример 2. 2', 7-бис' 
-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-10-дезацетокси- 11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен 
.
Бис-карбонат
Масс-спектр высокого разрешения:
Для C51H49NO16Cl6K(MK+)
Рассчитано, %: 1180, 0820.
Для C51H49NO16Cl6K(MK+)
Рассчитано, %: 1180, 0820.
Найдено, %: 1180, 0777.
Пример 3. 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диен 
.
Диенон
Масс-спектр высокого разрешения:
Для C45H48NO12(MH+)
Рассчитано, %: 794,3177
Найдено, %: 794,3152.
Для C45H48NO12(MH+)
Рассчитано, %: 794,3177
Найдено, %: 794,3152.
В качестве альтернативы диенон 13 (39 мг, 0,034 ммоль) растворяли в метаноле (0,5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) и обрабатывали промытым в кислоте порошком цинка (66,4 мг, 1,020 ммоль). Эту массу нагревали при 40oC в течение 1 ч, фильтровали и фильтрат выпаривали. Хроматография остатка с 60% этилацетата/гексана дала 
в виде пены (22 мг, 81%). Спектральные данные те же самые, что и предыдущие.
Пример 4. 10-дезацетокситаксол 
.
Диенон 14 (22 мг, 0,028 ммоль) в этилацетате (0,7 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии палладия на древесном угле (10%, 14,7 мг, 0,014 ммоль Pd). После выдерживания в течение 5,5 ч при комнатной температуре, фильтрования (промывки этилацетатом), выпаривания и хроматографии (60% этилацетат в гексане) получали 10-деокситаксол
Масс-спектр высокого разрешения:
Для C45H50NO12(MH+)
Рассчитано, %: 796,3333
Найдено, %: 796,3319.
Для C45H50NO12(MH+)
Рассчитано, %: 796,3333
Найдено, %: 796,3319.
Пример 5. 10-дезацетокси-7- 
-триэтилсилил-баккатин III 
.
A. 10-дезацетил-7-
10-дезацетил-баккатин III (из Taxus baccata, 628,0 мг, 1,150 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (6 мл), охлаждали до 0oC и обрабатывали имидазолом (312,8 мг, 4,595 ммоль) и хлортриэтилсиланом (0,772 мл, 4,60 ммоль). Смесь перемешивали при 0oC в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (150 мл) и тщательно промывали водой и соляным раствором. Органический слой высушивали и концентрировали. Остаток хроматографировали (кремнезем, 50% этилацетат в гексане) для получения соединения A в виде пены (586 мг, 77%). Это соединение описано в [4].
B. 10-дезацетил-7- 
-триэтилсилил-10- 
-(пентафторфенилокси)тиокарбонил-баккатин III (Соединение B).
Соединение A (319 мг, 0,485 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (5 мл), охлаждали до -40oC и обрабатывали n-бутиллитием (1,58 М в гексанах, 0,384 мл, 0,606 ммоль). Спустя 40 мин выдержки при этой температуре пентафторфенилхлортионоформиат (0,086 мл, 0,536 ммоль) в чистом виде добавляли с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при -20oC в течение 90 мин, затем резко охлаждали насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата высушивали, выпаривали и остаток хроматографировали (кремнезем, 40% этилацетат в гексане) для получения соединения B в виде пены (320 мг, 74%).
ЯМР (CDCl3) δ 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,44(m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,64 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,96-4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, J=10,2 Гц, J'=6,6 Гц, 1H), 4,12 (AB q, 2H), 3,80 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,55-0,44 (m, 43H).
Масс-спектр: 884 (MH+).
C. 10-дезацетокси-7- 
-триэтилсилил-баккатин III.
Тионокарбонат (соединение B, 119 мг, 0,135 ммоль) растворяли в сухом толуоле (3 мл) и обрабатывали 2,2'-азобисизобутированитрилом (АИБН, 2 мг). Раствор дегазировали при помощи сухого азота, затем добавляли гидрид трибутилолова (0,055 мл, 0,202 ммоль) и раствор нагревали в течение 1 ч (90oC). После выпаривания растворителя и хроматографии (кремнезем, 40% этилацетат в гексане) получали указанный в заголовке продукт (87 мг, 99%) в виде бесцветной пены. ЯМР (CDCl3) δ 8,07 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (br, t, 1H), 7,44 (m, 2H), 5,57 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,92 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,48 (dd, J= 10,4 Гц, J'=6,6 Гц, 1H), 4,09 (AB q, 2H), 4,06 (d, J=6,7 Гц, 1H), 3,74 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,35 (br d, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22-0,45 (m, 42H).
Масс-спектр: 642 (MH+).
Пример 6. 10-деокситаксотер 
.
Соединение 16 (100 мг, 0,156 ммоль) помещали в колбу в атмосфере аргона и растворяли в сухом ТГФ (1,5 мл). После охлаждения до -40oC по каплям добавляли n-бутиллитий (1,45 М в гексанах, 0,119 мл, 0,170 ммоль), за ним следовал (3R, 4S)-1-трет.бутоксикарбонил-4-фенил- 3-триэтилсилилокси-2-азетидинон 94,2 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) в течение периода в 2 мин. Смесь сразу же нагревали до 0oC и перемешивали в течение 45 мин перед резким охлаждением насыщенным хлористым аммонием (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, высушивали и выпаривали. Хроматография на силикагеле (30% этилацетат в гексане) давала 2',7-бис-
Пример 7. Получение (3R, 4S)-1-третбутоксикарбонил-4-фенил-3-триэтилсилилокси-2-азетидиона (см. схему V), приведенную в конце описания).
(L)-треонин-метилэфир-гидрохлорид (1,26 г, 7,44 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) перемешивали с имидазолом (1,01 г, 14,89 ммоль) и трет. бутоксидифенилсилилхлоридом (2,274 г, 7,816 ммоль) в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали 5%-ным водным бикарбонатом натрия и водой, высушивали и концентрировали для получения 2,88 г неочищенного масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе; 1H ЯМР (CDCl3) δ : 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J=3 Гц, 1H) 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,15 (m, 12H).
Это масло (548 мг, 1,414 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали бензальдегидом (0,158 мл, 1,55 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи в присутствии молекулярных сит 
для получения соединения формулы XVIIa in situ. После охлаждения раствора, содержащего соединение XVIIa до -40oC, добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,698 ммоль), за ним следовал ацетоксиацетилхлорид (XVIa) (0,182 мл, 1,698 ммоль) в течение 10 мин. Смеси давали достигнуть комнатной температуры в течение 4 ч продукт разделяли между дихлорметаном и водой. Затем органическую фазу промывали водой и соляным раствором, высушивали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (при элюировании с помощью 1;4 EtAOc/гексаном) давала 411 мг соединения XVIIIa в виде примерно 10;1 смеси 3R, 4R:3S, 4R диастереомеров.
Эту смесь диастереомеров (245,1 мг, 0,414 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,15 мл) и тетрабутиламмонийфторидом (ТБАФ, 1М в ТГФ, 1,20 мл). Раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре, затем разделяли между этилацетатом и 5%-ным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали и концентрировали. После быстрой хроматографии на силикагеле с использованием 1:1 этилацетата:гексана в качестве элюента получили 66 мг (выход: 50%) соединения XIXa в виде пены в одном диастереомере; 1H-ЯМР (CDCl3 δ : 7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,09 (d, J=4,8 Гц, 1 H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Соединение формулы XIXa (9,8 г, 0,0305 моль) в сухом дихлорметане (100 мл) обрабатывали при -78oC триэтиламином (9,40 мл, 0,0671 моль) и метансульфонилхлоридом (MsCl, 3,50 мл, 0,0457 моль). Этому раствору давали достичь комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали 5%-ным водным бикарбонатом натрия, разбавленной водной HCl, водой и соляным раствором и концентрировали до получения соединения XXa в виде неочищенного маслянистого остатка. Сырой остаток (10,0 г) растворяли в дихлорметане (250 мл) и озонировали при -78oC, до тех пор, пока раствор не отстаивался до синего цвета. Добавление сернистого метила (11 мл) и концентрирование реакционной смеси давали соединение формулы XXIa (сырое).
Соединение формулы XXIa растворяли в ТГФ (150 мл) и обрабатывали при -78oC гидратом гидразина (10 мл). Спустя 2 ч смесь выливали в разбавленную водную HCl и этилацетат, и обе фазы разделяли. Органическую фазу промывали дополнительным количеством кислоты, воды и соляного раствора и концентрировали до получения сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 1-5%-ного метанола в хлористом метилене для получения 4,40 г (выход: 71%) соединения формулы XXIIa; 1H-ЯМР (CDCl3) δ : 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J=4,8 Гц, 1H), 1,67 (s, 3H).
К охлажденной (-5oC) смеси 1 М водного KOH (140 мл) и ацетонитрила (100 мл) по каплям добавляли раствор соединения XXIIa (2,39 г, 11,22 ммоль) в ацетонитриле (130 мл). Смесь перемешивали при 0oC в течение 1 ч и разбавляли этилацетатом (300 мл), водой (50 мл) и насыщенным водным бикарбонатом (50 мл). Органическую фазу отделяли и затем водный слой экстрагировали этилацетатом (3•200 мл). Органические фазы соединяли, сушили, фильтровали и концентрировали до получения соединения формулы XXIIIa (сырое вещество), которое перекристаллизовывали из гексана/ацетона (т. пл. 184-6oC); выход 1,53 г (выход: 82%).
К азетидинону XXIIIa (580 мг, 3,55 ммоль) в сухом ТГФ (5,0 мл) добавляли имидазол (265 мг, 3,90 ммоль), за ним следовал триэтилсилилхлорид (0,654 мл, 3,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали соляным раствором, 10%-ной водной HCl и сушили. Хроматография на силикагеле (при элюировании 25% этилацетатом в гексане) давала 670 (выход: 68%) соединения XXXIVa в виде пены.
К перемешиваемому раствору соединения XXIVa (2,20 г, 7,92 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) добавляли этилдиизопроламин (1,65 мл, 9,51 ммоль) при 0oC в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли ди-трет. бутилкарбонат (2,08 г, 9,51 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (193,6 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и смесь промывали соляным раствором, 10%-ным водным бикарбонатом натрия, 10%-ной водной HCl, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения масла. Быстрая хроматография на силикагеле (при элюировании 15% этилацетатом в гексане) давала 2,40 г (Выход: 83%) соединения XVa в виде белого твердого вещества; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,76 (t, J=7,56, 9H), 0,43 (m, 6H).
Пример A.
(72-1)
Получение 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N- (третбутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.
В раствор 28,7 мг (0,051 ммоль) 7-дегидрокси-10- деацетоксибаккатина (III) в 0,7 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляли 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 47,3 мг (0,15 мол.) цис-1-трет.-бутоксикарбонил-3-(2-метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)- азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 40,3 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-(2-метоксиизопропил)-3'-дефенил-3'- (изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутиксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2S', 3'R)изомера.
В раствор 40,3 мг (0,046 ммоль) смеси, полученный предыдущим взаимодействием, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0oC добавляли 0,47 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 35,2 мг материала, который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 24,0 мг (70%) 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. - бутоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.
Т. пл. 122 - 125oC; α ? - 64,3o (c = 0,0025, CHCl3).
1H-ЯМР-спектрограмма (CDCl3, 300 МГц, δ : 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,48 (m, 2H, мета-бензоат), 6,11 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,68 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,23 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,12 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3'), 4,96 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,80 (d, J = 8,7 Гц, 1H, Me2C= 
-), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2'), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20α) ), 4,19 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20β) ), 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,83 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10α) ), 3,33 (m, 1H, H10 β ), 3,30 (m, 1H, 2'OH), 2,39 (m, 1H, H14α) ), 2,35 (s, 3H, 4A), 2,26 (m, 1H, H14β) ), 2,19 (m, 1H, H6α) ), 2,10 (m, 1H, H7β) ), 1,95 (m, 1H, H6C), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,69 (s, 6H, 2Me изобутенила), 1,63 (s, 3H, Me19), 1,44 (m, 1H, H7β) ), 1,39 (br.s, 1H, 1 OH), 1,35 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
Пример Б.
(72-4)
Получение N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола.
В раствор 28,0 мг (0,049 ммоль) 7-дегидрокси-10- деацетоксибаккатина (III) в 0,7 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляли 0,06 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 56,0 мг (0,15 мол.) цис-1-трет.-бутоксикарбонил-3- триэтилсилилокси)-4-(фенил)-азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 38,4 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N- (трет. -бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.
В раствор 38,4 мг (0,041 ммоль) смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в 3,2 мл ацетонитрила и 0,15 мл пиридина при 0oC добавляли 0,46 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 33,8 мг материала, который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 27,4 мг (71%) N-дебензоил-N-(трет.-бутоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.
Т. пл. 135 - 138oC; [α] ? - 65,2o (c = 0,0025, CHCl3).
1H-ЯМР-спектрограмма (CDCl3, 300 МГц, δ : 8,12 (d, J = 7,1 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,51 (m, 2H, мета-бензоат), 7,42 - 7,29 (m, 5H, фенил), 6,12 (td, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,66 (d, J = 6,9 Гц, 1H, H2), 5,21 (d, J = 9,9 Гц, 1H, NH), 5,16 (d, J = 9,9 Гц, 1H, H3'), 4,92 (dd, J = 9,1, 2,7 Гц, 1H, H5), 4,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Гц, 1H, H2'), 4,30 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20α) ), 4,21 (d, J = 8,1 Гц, 1H, H20β) , 3,97 (d, J = 6,9 Гц, H3), 3,82 (d, J = 16,5 Гц, 1H, H10α) ), 3,41 (m, 1H, H10β) ), 3,36 (m, 1H, 2'OH), 2,40 (m, 1H, H14α) ), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,26 (m, 1H, H14β) ), 2,20 (m, 1H, H6α) ), 2,13 (m, 1H, H7β) ), 1,93 (m, 1H, H6β) ), 1,73 (s, 3H, Me18), 1,70 (s, 3H, Me19), 1,43 (m, 1H, H7β) ), 1,38 (br.s, 1H, 1 OH), 1,32 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,25 (s, 3H, Me16), 1,15 (s, 3H, Me17).
Пример В.
(68-4)
Получение 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)- 10-деацетокситаксола.
В раствор 50,0 мг (0,077 ммоль) 7-О-триэтилсилил-10-диацетоксибаккатина (III) в 0,8 мл ТГФ при -45oC по каплям добавляли 0,09 мл 0,98 М раствора LiN(SiMe3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляли раствор 58,0 мг (0,193 моль) цис-1-трет.бутоксикарбонил-3- (2-метоксиизопропилокси)-4-(изобутенил)-азетидин-2-она в 0,7 мл ТГФ. Раствор нагревали до 0oC и выдерживали при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делили между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя давало остаток, который очищали фильтрованием через силикагель с получением 62,7 г смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-(метоксиизопропил)-7-О-триэтилсилил-3'-дефинил-3'- (изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет. -бутоксикарбонил)-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.
В раствор 62,7 мг (0,059 ммоль) смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в 3,5 мл ацетонитрила и 0,16 мл пиридина при 0oC добавляли 0,55 мл 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивали при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делили между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получали 51,5 мг материала который очищали высокоскоростной хроматографией, получая 43,0 мг (95%) 3'-дефенил-3'-(изобутенил)-N-дебензоил-N-(трет.-бутоксикарбонил)-10- деацетокситаксола, который перекристаллизовывали из смеси метанола с водой.
Т.пл. 153-155oC; [α] ? -56,3o (c=0,003, CHCl3).
1H-ЯМР-спектрограмма (CDCl3, 300 МГц, δ) : 8,10 (d, О=7,3 Гц, 2H, ортобензоат), 7,60 (m, 1H, пара-бензоат), 7,47 (m, 2H, мета бензоат), 6,15 (td, J= 8,5, 1,8 Гц, 1H, H13), 5,69 (d, J=6,9 Гц, 1H, 2H), 5,32 (d, J=9,2 Гц, 1H, NH), 4,93 (dd, J= 9,6, 1,8 Гц, 1H, H5), 4,82 (d, J=8,7 Гц, 1H, Me2C=CH-), 4,76 (td, J=8,7, 2,7 Гц, 1H, H3'), 4,37 (d, J=8,7 Гц, 1H, H20α) ), 4,22 (d, J= 8,7 Гц, 1H, H20β) ), 4,18 (d, J=2,7 Гц, 1H H2'), 4,03 (d, J=7,3 Гц, 1H, H7), 3,82 (d, J=15,2 Гц, 1H, H10α) ), 3,47 (m, 1H, 2'OH), 3,41 (d, J=6,6 Гц, 1H, 3H), 2,60 (m, 1H, H6β) ), 2,39 (m, 1H, H10α) ), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,18 (s, 1H, 7OH), 2,08 (m, 1H, H14β) , 1,78 (m, 1H, H14β) ), 1,76 (s, 3H, Me18), 1,74 (s, 6H, 2Me изобутенила), 1,63 (m, 1H, H6β) ), 1,36 (s, 9H, 3 трет.-бутокси-Me), 1,26 (s, 3H, Me17), 1,18 (s, 3H, Me19), 1,15 (s, 3H, Me16).
Пример Г.
Получение N-дебензоил-N- (аллилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.
В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,98 М раствора LiN(Si-Me3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(аллилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R,3'S)-2-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.
В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(аллилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.
Пример Д.
Получение 3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.
В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,98 М раствора LiN(Si-Me3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилокси-4-изопропилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R,3'S)-2'-O-триэтилсилил-3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.
В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая 3'-дефенил-3'-(изопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.
Пример E.
Получение 3'-дефенил-3'-(циклопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.
В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Mg3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-бензоил-3-триэтилсилилокси-4-циклопропилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-3'-дефенил-3'-(циклопропил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R)изомера.
В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC а течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая 3'-дефенил-3'- (циклопропил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.
Пример Ж.
Получение N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола.
В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Me3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(кротилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S,3'R) изомера.
В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(кротилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.
Пример 3.
Получение N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10- деацетокситаксола.
В раствор 7-дегидрокси-10-деацетоксибаккатина (III) в ТГФ при -45oC по каплям добавляют 0,98 M раствора LiN(Si Me3)2 в гексане. По истечении 0,5 ч при -45oC в эту смесь по каплям добавляют раствор цис-1-(3-бутинилоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-4-фенилазетидин-2-она в ТГФ. Раствор нагревают до 0oC и выдерживают при этой температуре 1 ч с последующим добавлением 1 мл 10%-ного раствора уксусной кислоты в ТГФ. Смесь делят между насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесью этилацетата с гексаном 60/40. Выпаривание органического слоя дает остаток, который очищают фильтрованием через силикагель с получением смеси, содержащей (2'R, 3'S)-2'-O-триэтилсилил-N-дебензоил-N-(3-бутинилоксикарбонил)-7- дегидрокси-10-деацетокситаксола и небольшое количество (2'S, 3'R)изомера.
В раствор смеси, полученной предыдущим взаимодействием, в ацетонитриле и пиридине при 0oC добавляют 48%-ного водного раствора HF. Смесь перемешивают при 0oC в течение 3 ч, затем при 25oC в течение 13 ч и делят между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. В результате выпаривания этилацетатного раствора получают материал, который очищают высокоскоростной хроматографией, получая N-дебензоил-N-(3- бутинилоксикарбонил)-7-дегидрокси-10-деацетокситаксола, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой.
Данные примеров приведены в таблице II.
С учетом вышеизложенного можно видеть, что достигаются несколько целей изобретения.
Так как различные изменения могут быть внесены в вышеуказанные соединения и процессы в рамках данного изобретения, подразумевается, что весь материал, содержащийся в вышеприведенном описании, считается иллюстративным и не ограничивает смысл.
Claims (8)
1. 10-Деацетокситаксол или его производные формулы
где R2 - атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R5 - R10 или -OR10;
R6 и R7 - каждый независимо от другого атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил при условии, что когда R2 - атом водорода, R3 и R4 - атомы водорода.
где R2 - атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R3 и R4 - независимо друг от друга атом водорода, гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа;
R5 - R10 или -OR10;
R6 и R7 - каждый независимо от другого атом водорода, алкил или арил;
R10 - алкил, алкенил, алкинил или арил при условии, что когда R2 - атом водорода, R3 и R4 - атомы водорода.
2. Производные 10-дезацетокситаксола по п.1, где R3 - атом водорода, а R4 - гидроксильная группа или замещенная гидроксильная группа, R5 - фенил или трет.бутоксигруппа, R6 - атом водорода, а R7 - фенил.
3. Производные по п.2, где R5 - фенил.
4. Производные по п.2, где R5 - трет.бутоксигруппа.
5. Производные по п.1, где R2 - гидроксильная группа.
6. Производные по п.5, где R3 - атом водорода и R4 - гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа, R5 - фенил или трет.бутоксигруппа, R6 - атом водорода, а R7 - фенил.
7. Соединение по п.1, представляющее собой 10-деацетокситаксол.
8. Соединение по п.1, представляющее собой 10-деокситаксотер.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US763805 | 1991-09-23 | ||
| US900408 | 1992-06-18 | ||
| PCT/US1992/007935 WO1993006093A1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | 10-desacetoxytaxol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94018506A RU94018506A (ru) | 1995-11-10 |
| RU2114836C1 true RU2114836C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=25068860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94018506A RU2114836C1 (ru) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | 10-дезацетокситаксол или его производные |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (2) | AU642391B3 (ru) |
| RU (1) | RU2114836C1 (ru) |
| ZA (5) | ZA926829B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0531125B1 (en) * | 1991-09-04 | 1997-01-29 | Nec Corporation | Radio transceiver |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-09-08 ZA ZA926829A patent/ZA926829B/xx unknown
- 1992-09-08 ZA ZA926827A patent/ZA926827B/xx unknown
- 1992-09-08 ZA ZA926828A patent/ZA926828B/xx unknown
- 1992-09-15 ZA ZA927039A patent/ZA927039B/xx unknown
- 1992-09-15 ZA ZA927038A patent/ZA927038B/xx unknown
- 1992-09-22 RU RU94018506A patent/RU2114836C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-27 AU AU39837/93A patent/AU642391B3/en not_active Revoked
- 1993-05-27 AU AU39838/93A patent/AU642392B3/en not_active Revoked
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kington et al., J. Org. Chem., 1991, 56, N 17, с.5114 - 5119. N.N Yaroven ko, J.Org.Chem. USSR, 1959, 29, с.2125. Green et al., J.Chem.Soc., 19 88, 1 10, с.5917. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3983893A (en) | 1993-08-19 |
| ZA927038B (en) | 1993-05-14 |
| AU642392B3 (en) | 1993-10-14 |
| AU3983793A (en) | 1993-08-19 |
| ZA926827B (en) | 1993-03-15 |
| ZA926828B (en) | 1993-03-15 |
| AU642391B3 (en) | 1993-10-14 |
| ZA926829B (en) | 1993-03-15 |
| ZA927039B (en) | 1993-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5350866A (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| EP0642503B1 (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| AU682161B2 (en) | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0534707B1 (en) | Alkoxy substituted taxanes as antitumour agents | |
| JPH08508254A (ja) | β−ラクタムおよびアンモニウムアルコキシドから合成したタキサン | |
| JPH06157489A (ja) | デオキシタキソール類 | |
| JPH08508255A (ja) | フリルまたはチエニル置換側鎖を有するタキサン | |
| JP3940392B2 (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3261550B2 (ja) | フッソ化されたパクリタキセル類 | |
| JP3933196B2 (ja) | アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3892480B2 (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3917173B2 (ja) | Ｃ１０タキサン誘導体 | |
| RU2114836C1 (ru) | 10-дезацетокситаксол или его производные | |
| JP3759601B2 (ja) | アミノ置換側鎖を有するタキサン | |
| JPH08505856A (ja) | １０−デスアセトキシバッカチン▲ｉｉｉ▼の製法 | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン | |
| HU211297A9 (hu) | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. | |
| MXPA94001623A (en) | Taxan derivatives in c9 and pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080923 |