JPH06157489A - デオキシタキソール類 - Google Patents

デオキシタキソール類

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JPH06157489A
JPH06157489A JP5224911A JP22491193A JPH06157489A JP H06157489 A JPH06157489 A JP H06157489A JP 5224911 A JP5224911 A JP 5224911A JP 22491193 A JP22491193 A JP 22491193A JP H06157489 A JPH06157489 A JP H06157489A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍活性を有する新規タキソール誘導体の
提供。 【構成】 式Ｉで示される構造を有する抗腫瘍性７−デ
オキシタキソール誘導体及び〔化２〕で示されるそれら
の合成中間化合物 【化１】 【化２】 【結果】 ７位をデオキシ化した新規タキソール誘導体
は、Ｍ１０９肺癌モデルに対して有効であり、又〔化
２〕の化合物は〔化１〕の化合物を合成するために有用
な合成中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗腫瘍化合物及び
それらを製造するために有用な中間化合物に関する。特
に、本発明は７−デオキシタキソール、７−デオキシ−
１０−デスアセチルオキシタキソール及びそれらの誘導
体に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキソール（Ｔａｘｏｌ）は最初米国西
部産イチイ（タキサス・ブレビフォリア・ナット（タキ
サセア）〔Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ Ｎｕｔ
ｔ（Ｔａｘａｃｅａｅ）〕の樹皮より単離され、以下の
構造（（Ｃ）２′−，７−，１０−及び１３−位が示さ
れている）をもつものである：
【０００３】
【化６】
【０００４】米国国立癌研究所（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）の
支援による臨床試験に於いて、タキソールは進行性の卵
巣癌、乳癌及び他の癌の治療にすぐれた結果を示してい
る。タキソールは最近転移性の卵巣癌の治療薬として米
国で承認された。タキソールはたとえ不利な条件のもと
でもチューブリンより安定な微小管の集合を促進する点
に於いて抗有糸分裂薬の中でも特異な存在である。タキ
ソールは微小管と結合し、微小管を脱重合しないよう安
定化し、かくしてチューブリン−微小管の平衡を阻害し
て結果的に有糸分裂を抑制する。タキソールの作用機
作、毒性、臨床効果などは、ローウィンスキー（Ｒｏｗ
ｉｎｓｋｙ）らによる論文（タキソール：新規な抗微小
管治療薬Ｔａｘｏｌ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ｌｎｖｅｓｔｉ
ｇａｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ Ａ
ｇｅｎｔ），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ
ｔ．，８２：１２４７−１２５９（１９９０））中にみ
られるように数多くの論文中に評論されている。癌治療
に於いてその有意な効果が発見されて以来、多くの研究
所は、よりよい薬理学的な内容をもつタキソール誘導体
をデザインするプログラムを開始した。そのようなプロ
グラムより、例えば次式に示すタキソテル（ｔａｘｏｔ
ｅｒｅ）の発見となった：
【化７】 「Ａ環の側鎖置換の除去とＣ−２′位について種々の立
体配位をとる生物学的に活性なタキソール誘導体（Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｔａｘｏｌ Ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ Ｄｅｌｅｔｅｄ Ａ−Ｒ
ｉｎｇ ＳｉｄｅＣｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ
ｓ ａｎｄ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｃ−２′ Ｃｏｎｆｉ
ｇｕｒａｔｉｏｎｓ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
４，１１７６−１１８４（１９９１）；タキソール誘導
体の構造と抗有糸分裂作用との相関関係（Ｒｅｌａｔｉ
ｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ ｏｆ Ｔａｘｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａ
ｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ Ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，９９２−
９９８（１９９１）参照。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】タキソールの（Ｃ）７
−位もしくは（Ｃ）１０−位のいずれかについて、構造
と活性との相関関係については比較的知られていない。
例えばキングストン（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ）らはＪｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：タ
キソールの化学，臨床的に有用な抗癌剤（Ｔｈｅ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙｏｆ Ｔａｘｏｌ，ａ Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅ
ｎｔ），５３，Ｎｏ．１， １−１２（１９９０）中で
（Ｃ）７−位エステル類及びエピ誘導体に関してほんの
限られた内容で構造と活性の相関関係を論じているだけ
である。タキソール分野で、必然的な活性に対する必要
な構造を研究する目的の一端として、我々はタキソール
の（Ｃ）７−位又は（Ｃ）７−／（Ｃ）１０−位の置換
基を完全に除去することが出来、そしてこれらの脱酸素
化したタキソール誘導体が未だ抗癌活性を保持している
ことを発見した。このように本発明の意図は、７−デオ
キシタキソール、７−デオキシ−１０−デスアセチルオ
キシタキソール及びそれらの誘導体を提供することであ
る。
【０００６】
【発明の要約】本発明は式Ｉで示されるタキソール誘導
体に関する。
【０００７】
【化８】
【０００８】式中 Ｒ１は−ＣＯＲｚ（但しＲｚはＲＯ−又はＲである）を
表わし；ＲｇはＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニ
ル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル
基又は式−Ｗ−Ｒｘのラジカル基（但しＷは結合、Ｃ
２−６アルケンジイル基又は−（ＣＨ２）ｔ−（但しｔ
は１〜６である）を表わし；そしてＲｘはナフチル基、
フェニル基又はヘテロアリール基であり、更にＲｘは、
１個乃至３個の同じであるか又は異なっていてもよいＣ
１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロゲ
ン又は−ＣＦ３で任意に置換されていてもよい）を表わ
し； Ｒ２は−ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＳＯ
２Ｒ、−ＯＣＯＮＲｏＲ、−ＯＣＯＮＨＲ、−ＯＣＯＯ
（ＣＨ２）ｔＲ、又は−ＯＣＯＯＲを表わし；そして
Ｒ及びＲｏは独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６ア
ルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アル
キニル基又は１個乃至３個の同じであるか又は異ってい
てもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ
基、ハロゲン又は−ＣＦ３基で任意に置換されていても
よいフェニル基を表わす。更に本発明によって提供され
ているものは、薬理学的な製剤及び式Ｉのデオキシタキ
ソール類の製造のための中間化合物である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉで示すタキ
ソール誘導体に関する。
【００１０】
【化９】
【００１１】式中、Ｒ１は−ＣＯＲｚ（但しＲｚはＲＯ
−又はＲである）を表わし；ＲｇはＣ１−６アルキル
基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ
３−６シクロアルキル基又は式−Ｗ−Ｒｘのラジカル基
（但しＷは結合、Ｃ２−６アルケンジイル基又は−（Ｃ
Ｈ２）ｔ−（但しｔは１〜６である）を表わし；そして
Ｒｘはナフチル基、フェニル基又はヘテロアリール基で
あり、更にＲｘは、１個乃至３個の同じであってもよい
し又異なっていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６
アルキルオキシ基、ハロゲン又は−ＣＦ３基で任意に置
換されていてもよく；Ｒ２は−ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、−
ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＮＲｏＲ、−ＯＣＯＮＨ
Ｒ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｔＲ、又は−ＯＣＯＯＲを表
わし；そしてＲ及びＲｏは独立してＣ１−６アルキル
基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル
基、Ｃ２−６アルキニル基又は、１個乃至３個の同じで
あるか又は異っていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ
１−６アルキルオキシ基、ハロゲン又は−ＣＦ３基で任
意に置換されていてもよいフェニル基である。本明細書
に於いて、一度定義した記号はそれらが再定義されるま
では本明細書を通して同意義を維持する。本発明による
化合物はスキームＩに示されている一般的な方法で製造
することが出来る。スキームの工程（ａ）に於いては、
アゼチジノンＩＶは式ＩＩの化合物（バッカチンＩＩＩ
誘導体）と反応する。式ＩＶの一般的なクラスのアゼチ
ジノン類は周知である。それらの合成或いはそれらの前
駆体の合成は、例えばホルトン（Ｈｏｌｔｏｎ）、欧州
特許第０，４００，９７１号Ａ２（１９９０年１２月５
日出版）；ホルトン（Ｈｏｌｔｏｎ）、欧州特許第０，
５３４，７０９号Ａ１、第０，５３４，７０８Ａ１、及
び第０，５３４，７０７号Ａ１（すべて１９９３年３月
３１日出版）；ホルトン（Ｈｏｌｔｏｎ）、ＰＣＴ特許
ＷＯ９３／０６０７９号（１９９３年４月１日出版）；
オジマ（Ｏｊｉｍａ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４
８，Ｎｏ．３４，６９８５−７０１２（１９９２）；Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，１
６８１−１６８３（１９９１）；及びＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，Ｎｏ．３９，５７３７
−５７４０（１９９２）；ブリーバ（Ｂｒｉｅｖａ）
ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，１０６８−１０７
５；及びパロモ（Ｐａｌｏｍｏ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，Ｎｏ．４４，６４２９
−６４３２（１９９０）などによって報告されている；
以上の１０報はいづれもその全文を引用として本明細書
中に掲げられている。式ＩＶの範囲内の他のアゼチジノ
ン類を製造するために適用できる変法、しかし上記の引
用には特に記載されておらず又いづれかに於て報告され
ていない方法は、当業者にとっては自明のことであろ
う。欧州特許第０，４００，９７１号Ａ２、第０，５３
４，７０９号Ａ１、第０，５３４，７０８号Ａ１及び第
０，５３４，７０７号Ａ１、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，４８，Ｎｏ．３４，６９８５−７０１２（１９９
２）には又、式ＩＶのアゼチジン類クラスがバッカチン
（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩの（Ｃ）１３−ハイドロキ
シ基と又はその金属アルキルオキシド基と反応し、
（Ｃ）１３−側鎖がいろいろ変化したタキソール同族体
を与える工程が記載されている。スキームＩの工程
（ａ）では、カップリングする前に（Ｃ）１３−炭素上
の水酸基を金属アルキルオキシドに変換するのが有利で
ある。該金属アルキルオキシド基の金属カチオンはＩａ
群又はＩＩａ群の金属から好適に選択される。所望の金
属アルキルオキシドの形成は、式ＩＩの化合物を、リチ
ウムジイソプロピルアミド、Ｃ１−６アルキルリチウ
ム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニ
ルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素
化リチウムなどのような強金属塩基と反応させることに
よって行うことが出来るであろう。例えば、リチウムア
ルキルオキシドが所望の場合は、式ＩＩの化合物を、テ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中でｎ−ブチルリ
チウムと反応させることが出来るであろう。
【００１２】
【化１０】
【００１３】本明細書で使用されている式ＩＩのバッカ
チンＩＩＩ誘導体の番号付けは、以下に示す：
【００１４】
【化１１】
【００１５】本明細書中で使用されているように、Ｒ３
は慣用の水酸基保護基である。慣用の水酸基保護基は、
水酸基をブロック、又は保護するために使用することが
出来る基であり、それらは当業者にとっては周知のもの
である。好適には、該基は、分子の残りの部分がいささ
かも分解しない方法で除去出来る、そのような基であ
る。容易に除去出来るそのような水酸基保護基の例とし
て、クロロアセチル基、メトキシメチル基、２，２，２
−トリクロロエチルオキシメチル基、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニル基（或いは、単にトリク
ロロエチルオキシカルボニル基）、テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基、ｔ−ブチル基、ベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、トリＣ１−６アルキルシリル
基、トリフェニルシリル基などが含まれる。他の、使用
できるであろう適宜な保護基は、グリーン（Ｔｈｅｏｄ
ｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｐｅｔｅｒ Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ）共著、「有機合成に於ける保護基」（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版第２章（１９９１，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ出版）に記載されて
いる。特に式ＩＶの化合物に対する有利な保護基は、ト
リエチルシリル基である。工程（ｂ）に於いて、保護基
Ｒ３は除去される。もしＲ３が、トリエチルシリル基の
ようなトリＣ１−６アルキルシリル基である場合は、フ
ッ素イオン又はアルコール中、又はアセトニトリル中の
鉱酸で除去出来る。フッ素イオンでの除去は、テトラヒ
ドロフラン、メチレンクロリド、１，４−ジオキサン、
ＤＭＦ、クロロホルムのような不活性溶媒中で行われ
る；そして反応溶液は酢酸のような弱い酸で緩衝しても
よい。鉱酸の例としては塩酸が挙げられる。式ＩＩの化
合物は、以下のスキームＩＩ−ＩＶで示した工程によっ
て製造してもよい。式ＩＩの化合物の範囲内の化合物を
製造するための変法を、特に開示はしていないが容易に
適用することが出来る。やや異なる形式で同化合物を製
造する更なる変法は、同業者にとっては周知のことであ
る。
【００１６】
【化１２】
【００１７】ＲｃがＯＨ、−ＯＣＯＲ、−ＯＲ、−ＯＳ
Ｏ２Ｒ、−ＯＣＯＮＲｏＲ、−ＯＣＯＮＨＲ、−ＯＣＯ
Ｏ（ＣＨ２）ｔＲ、又は−ＯＣＯＯＲである式ＩＩａの
化合物を得るための鍵になる工程は、バートン（Ｂａｒ
ｔｏｎ）デオキシ化反応（ラジカルデオキシ化反応）の
ような同業者にとっては周知の方法で成就することが出
来る。この反応を、ただ（Ｃ）７−位水酸基のみをデオ
キシ化する工程に成功裡に適用するには、８０℃近辺の
狭い温度範囲内で実施しなければならないと云う条件
を、我々は発見した。更に、（Ｃ）７−位水酸基を脱離
基に変換する多くの可能性の中では、例えばハルトウイ
ヒ（Ｈａｒｔｗｉｇ）が「アルコール類のラジカルデオ
キシ化反応の新しい方法」（Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｄｅｏｘｙｇ
ｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ）：Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，３９，Ｎｏ．１６，２６０９−２６４
５（１９８３）の論文中で示唆しているように、すべて
の基が必らずしも（Ｃ）７−位デオキシ化に利用出来る
訳ではない。例えば、ペンタフルオロフェニルチオノカ
ルボネートへの変換は、たとえ８０℃で長時間反応を行
ってもデオキシ化反応が進まないことを、我々は今まで
に発見している。もしこのデオキシ化をベンゼン中で行
うのであれば、ベンゼン中での溶解性を改善するため
に、化合物ＶＩをシリル化する（工程（ｂ））のが便宜
である。しかし更に便宜には、もしデオキシ化の反応を
ジオキサン中で７５℃で反応を行えば、式ＶＩの化合物
は式ＩＩａの化合物に直接変換することが出来る。スキ
ームＩＩの一般的な工程での好ましいＲｃラジカルはア
セチルオキシ基である。式ＩＩｂの化合物は、スキーム
ＩＩＩの工程で製造することが出来る。
【００１８】
【化１３】
【００１９】Ｃ−１０位とＣ−１３位の２つの水酸基の
間に化学的な差異をつけるために、今まで試めされた他
の塩基を使用する多くの他の企ては失敗したが、化合物
ＩＸはリチウムアルキルオキシドを形成するということ
は重要なことである：この２つの水酸基は非常に似た反
応性をもっているのである。Ｃ−１３位よりもＣ−１０
位の方が機能的になるこの“リチウムアルキルオキシ
ド”効果は、しかし一般的な現象のように思えるが、予
想され得なかった。工程（ｅ）で使用された、水素化ト
リフェニルスズ及びトリス（トリメチルシリル）シラン
を含む他の還元試薬は、より多くの副生成物を与えた。
重ねて記述すると、デオキシ化反応（工程（ｅ））は、
約８０℃で好適に行われる。更に好適な方法は、式ＩＩ
ｂの化合物は、化合物ＩＩａを水素化トリブチルスズ／
ＡＩＢＮの存在下トルエン溶液中で１００℃で６時間加
熱し、そしてトリエチルシリル保護基を除去することに
よって直接得ることが出来る。スキームＩＩＩａ参照。
式Ｖの化合物は、スキームＶに示した工程、又は自明で
あるその変法で製造することが出来よう。式Ｖの化合物
の範囲内の化合物を製造するために変法を容易に適用す
ることが出来るが、特に開示はしていない。同じ化合物
を製造するためのやや異った形式での更なる方法の変化
は、当業者にとっては周知のことであるだろう。スキー
ムＶに於いて、式ＸＸＶＩの化合物をＲＬ、ＲＣ（＝
Ｏ）Ｌ、Ｒ（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｌ、ＲＯＣ（＝
Ｏ）Ｌ、ＬＳＯ２Ｒ、ＬＣＯＮＲｏＲ、ＬＣＯＮＨＲ、
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ又はそれらの無水物誘導体（式中Ｌはク
ロロ、ブロモ、メシル、トリフルオロメタンスルフォニ
ル、又はトシル基のような典型的な脱離基である）と反
応させると式ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。ここで使
用したＲｍは、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−
ＯＣＯＮＲｏＲ、−ＯＣＯＮＨＲ、−ＯＣＯＯ（Ｃ
Ｈ２）ｔＲ、又は−ＯＣＯＯＲを表わす。工程（ａ）に
於いては、Ｃ−１０位の水素基より最初プロトンを引き
抜くために塩基が通常必要である。工程（ａ）に対して
特に有用な塩基は、Ｃ１−６アルキルリチウム、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドなどのような強塩基
であり、１．１当量使用する。塩基による脱プロトン化
は好適には、テトラヒドロフランのような非プロトン性
溶媒中で、低い温度、通常−４０℃〜０℃で行う。化合
物ＸＸＶＩＩよりＲ３を除去して式Ｖａの化合物が得ら
れ、このものは式Ｖの化合物の範囲内のものである。
【００２０】今一つの例として、スキームＩＩの式ＩＩ
ａの化合物のＲｃラジカルがベンジルオキシカルボニル
オキシ基である場合、ベンジルオキシカルボニルラジカ
ルは接触還元によって除去することが出来、その結果生
じた水酸基は、スキームＶの工程（ａ）に於けるように
Ｒｍがベンジルオキシカルボニルオキシ基以外のものに
変換することが出来、式ＩＩａの範囲内の化合物を提供
する。
【００２１】本明細書中で、記号“Ｃ”の後に記した数
値は、特定の基が所有している炭素の数を表わしてい
る。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、炭素数１〜６であ
る直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を表わし、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
３−メチルペンチル基などのアルキル基を包含してお
り；Ｃ２−６アルケニル基は、ビニル基、アリル基、１
−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、
２−ブテニル基、３−ブテニル基、メチルアリル基、
１，１−ジメチルアリル基、１−ヘキセニル基、２−ヘ
キセニル基などのような直鎖又は分枝鎖のアルケニル基
を表わし；Ｃ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基を表わし；Ｃ２−６アルキニル基は、エチニル
基、プロパルギル基（２−プロピニル基）、１−プロピ
ニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ヘキシ
ニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などのような直
鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表わし；Ｃ２−６アルケ
ンジイル基は、エチレン−１，２−ジイル基（ビニレン
基）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル基、２
−ヘキセン−１，６−ジイルなどのような基を表わし；
Ｃ１−６アルキルオキシ基（アルコキシ基）は、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基（ｔ−ブチルオキ
シ基）、ｎ−ペンチロキシ基、ｎ−ヘキシロキシ基又は
３−メチルペンチロキシ基などを包含する多くの直鎖又
は分枝のアルキルオキシ基を表わし；ヘテロアリール基
は、イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選ばれた少
なくとも１個のヘテロ原子を含む、但しイオウ原子は１
個、酸素原子は１個又は窒素原子は４個を限度とした五
員環を表わし；又ヘテロアリール基は、１個乃至４個の
窒素原子を含む６員環の芳香環を表わし；そしてハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす。ヘ
テロアリール基の例としては、チエニル基、フリル基、
ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、テトラゾリル基、チアトリアゾリル基、
オキサトリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
ラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、テトラ
ジニル基などのような環式化合物を包含する。アゼチジ
ノンはアゼチジン−２−オン（又は、２−アゼチジノ
ン）を表わす。本明細書に於いては、すべての記号は、
一度定義したものはそれらが再定義されるまでは同じ意
義を維持するものである。本明細書で用いられているｔ
−ブチルオキシとｔ−ブトキシは相互転換出来る同意義
のものである。
【００２２】
【具体的態様の記述】以下に記述する特定の実施例は、
本発明の代表的な化合物の合成を説明するものであって
発明の領域又は範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。その方法は本発明によって包含される化合物を製造
するための変法にも適応するものであるが、詳細には開
示していない。更に、やや異った形式で同じ化合物を製
造する変法は、当業者にとっては明白なことであるだろ
う。すべての温度は、特に説明を加えない場合は摂氏
（Ｃ）である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性
は、基準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に
対する百万分比（ｐｐｍ）で表わされる化学シフト
（δ）で示している。プロトンＮＭＲスペクトルでのそ
れぞれの化学シフトに対して示されている相対面積は、
分子中の官能基の水素の数に対応している。化学シフト
の多重性は、幅広い一重線（ｂｓ）、幅広い二重線（ｂ
ｄ）、幅広い三重線（ｂｔ）、幅広い多重線（ｂｍ）、
幅広い匹重線（ｂｑ）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、
二重線（ｄ）、四重線（ｑ）、三重線（ｔ）、二重の二
重線（ｄｄ）、二重の三重線（ｄｔ）及び二重の四重線
（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲで使用されている溶媒
は、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化されたジメチルスルホキ
シド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重クロロホル
ム）及びその他の重水素化された適宜な溶媒である。
“Ｅｘｃｈ”はＣＤ３ＯＤで交換可能であることを意味
する。（例えば“ｄプラスｅｘｃｈ”は１組の二重線プ
ラス交換可能なシグナルを意味する。他のプロトンが交
換したのちは二重線になることである。）“Ｉｎｃｌ”
は含むことを意味する。赤外線スペクトルは、官能基が
同定できるものについての吸収波数（ｃｍ−１）のみを
記載している。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）はけいそう土
に対するジョンズ−マルビル社（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖ
ｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
の登録された商品名である。本明細書で使用されている
省略記号は、この分野で広く用いられている慣用の省略
記号である。そのうちいくつかを下記に示す： Ａｃ ： アセチル Ａｒ ： アリール Ｂｚ ： ベンゾイル Ｃｂｚ ： ベンジルオキシカルボニ
ル ＤＣＩ ： 化学イオン脱着 ＤＭＦ ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド ＦＡＢ ： 高速原子衝撃 ｈ ： 時間 ＨＲＭＳ ： 高分解質量分析スペクト
ル ＬｉＨＭＤＳ ： リチウムヘキサメチルジ
シラザン 又は リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＨＭＤＳ ： ヘキサメチルジシラザン ｉ−ＰｒＯＨ ： イソプロピルアルコール ｍｉｎ ： 分 ＭＳ ： 質量分析スペクトル Ｐｈ ： フェニル ｒｔ ： 室温 ｔＢｕ ： 三級ブチル ＴＥＳ ： トリエチルシリル ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＴＬＣ ： 薄層クロマトグラフ Ｙ ： 収量
【００２３】〔実施例１〕７−〔（メチルチオ）カルボ
ノチオイルオキシ〕バッカチンＩＩＩ （ＶＩａ，Ｒｃ
がアセチルオキシ基である式ＶＩの化合物） バッカチンＩＩＩ（７５０ｍｇ，１．２７８ｍｍｏｌ）
を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール
（８．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。
水素化ナトリウム（鉱油中５０％，７７ｍｇ，１．５９
７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ガスの発生が終ったのち
（１０分）、二硫化炭素（４．６ｍｌ）を一度に加え
た。室温にて３時間のち、黄色溶液をヨウ化メチル
（０．２３８ｍｌ，３．８３５ｍｍｏｌ）を加え、一夜
撹拌した。酢酸エチル及び水で処理すると表記のザンテ
ートＶＩａが粗油状物質として得た。本物質の一部を分
析のためにシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法（酢
酸エチル／ヘキサン １：１で溶出）で精製した（白色
固体）；
【００２４】
【表１】
【００２５】別法１：バッカチンＩＩＩ（３９４ｍｇ，
０．６７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＣＳ
２（１ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＮａＨ（４０．
３ｍｇ，６０％，１．００９ｍｍｏｌ）を加えた。触媒
量のイミダゾールを加えた。反応物は室温で１時間撹拌
した。それからＭｅＩ（１２２．８μｌ，２．０１６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。４０分のちに、溶媒を減圧で除去
し、残渣をシリカゲルでクロマト（ヘキサン中２０％−
５０％−６０％酢酸エチルで溶出）を行って２６０ｍｇ
（Ｙ，５７．２％）の表題の化合物を、９８．５ｍｇ
（Ｙ，２５％）の７−エピバッカチンとともに得た。
【００２６】別法２：ＴＨＦ１００ｍｌ中のバッカチン
ＩＩＩ（３．３ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）及び２５ｍｌの
ＣＳ２にＮａＨ（３５０ｍｇ，６０％，８．７５ｍｍｏ
ｌ）を加え、その溶液を１０分撹拌した。それからイミ
ダゾール（３３０ｍｇ）を加え、反応溶液を９０分撹拌
し、それからＭｅＩ（１．０ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）
を加え、その溶液を更に４時間撹拌した。その溶液を酢
酸エチルで稀釈し、水とブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラ
フ（１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）に付し、表
題化合物２．２ｇ（Ｙ．５８％）を得た。
【００２７】〔実施例２〕７−〔（メチルチオ）カルボ
ノチオイルオキシ〕−１３−トリエチルシリルオキシバ
ッカチンＩＩＩ （ＶＩＩａ） 粗オイル状物質としての実施例１の化合物ＶＩａを乾燥
ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（８７０ｍ
ｇ，１２．７８ｍｍｏ１）及びトリエチルシリルクロリ
ド（２．１０ｍｌ，１２．７８ｍｍｏｌ）を室温、１５
時間で加えた。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水でよく洗い、それから乾燥した。シリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中２０％酢
酸エチルで溶出）を行ない、化合物ＶＩＩａをガラス状
固体（Ｙ，２０９ｍｇ，２工程を通して収率２０％）を
得た。
【００２８】
【表２】
【００２９】〔別法〕７−ザンテートバッカチンＶＩａ
（１９３．４ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ
（２．８６ｍｌ）に溶解した。該溶液に、イミダゾール
（７７．９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてト
リエチルシリルクロリド（１９２μｌ，１．１４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応溶液は室温で一夜撹拌した。１２時
間後、反応混合物は酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し
た。有機層は水（３×１０ｍｌ）とブライン（１×１０
ｍｌ）で洗った。有機層はそれから乾燥し、減圧下濃縮
した。残渣は、シリカゲル上クロマトグラフ（ヘキサン
中２０％酢酸エチルで溶出）にかけ、１６３ｍｇ（Ｙ，
７２．０％）の表題化合物を得た。
【００３０】〔実施例３〕７−デオキシ−１３−トリエ
チルシリルオキシパッカチンＩＩＩ （ＶＩＩＩａ，Ｒ
ｃがアセチルオキシである式ＶＩＩＩの化合物） 乾燥ベンゼン（５ｍｌ）中の化合物ＶＩＩａ（１８２ｍ
ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を、水素化トリブチルすず
（０．３１０ｍｌ，１．１５０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ
（２，２′−アゾビスイソブチロニトリル，１０ｍｇ）
の存在下８０℃に加熱した。３時間のち、該溶液を冷却
し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ（ヘキ
サン中２０％酢酸エチルで溶出）により、化合物ＩＩＩ
を油状物質として得た。
【００３１】〔実施例４〕７−デオキシバッカチンＩＩ
Ｉ（ＩＩａａ，Ｒｃがアセチルオキシである式ＩＩａの
化合物） 化合物ＶＩＩＩａをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液，
０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）で室温で２時間処理
した。酢酸エチルで稀釈し、水とブラインで洗い、続い
てシリカゲルクロマト（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン
で溶出）を行って化合物ＩＩａａを白色ガラス状物質と
して得た。（Ｙ，６３ｍｇ，２工程を通じて５８％）
【００３２】〔別法〕脱ガスしたジオキサン５０ｍｌ中
のザンテートＶＩａ（１．３８ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）
に、窒素気流下、水素化トリブチルすず（２．７ｍｌ，
１０．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮ（１０７ｍ
ｇ）を加えた。該溶液は７０℃，３０分加熱し、冷却
し、濃縮した。残渣はシリカゲル上クロマトグラフ
（１：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行ない、
１．０１５ｇの表題化合物７−デオキシバッカチンＩＩ
Ｉ（Ｙ，８７％）を得た。
【００３３】〔実施例５〕７−トリエチルシリルオキシ
ー１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＸ） １０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（Ｔａｘｕｓ ｂ
ａｃｃａｔａより誘導、６２８．０ｍｇ，１．１５０ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却
し、イミダゾール（３１２．８ｍｇ，４．５９５ｍｍｏ
ｌ）及びクロロトリエチルシラン（０．７７２ｍｌ，
４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて４時間
撹拌し、それから酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し、
水とブラインで十分に洗った。有機層を乾燥し、濃縮し
た。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５
０％酢酸エチルで溶出）で精製すると表題化合物（Ｙ，
５８６ｍｇ，７７％）を泡状物質として得た。該化合物
は、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）らにより、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，５９１７（１９８８）に記載
されている。
【００３４】〔実施例６〕１０−ペンタフルオロフェニ
ルチオノカルボネート−７−トリエチルシリルオキシバ
ッカチンＩＩＩ（Ｘ） 化合物ＩＸ（３１９ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却し、そして
ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ／ヘキサン，０．３８
４ｍｌ，０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。この温度で
４０分のち、ペンタフルオロフェニルクロロチオノホル
メート（０．０８６ｍｌ，０．５３６ｍｍｏｌ）をその
まま注射筒で加えた。反応混合物は−２０℃で９０分撹
拌し、それから飽和塩化アンモン溶液を加えて反応を中
止し、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル層は乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（ヘ
キサン中４０％酢酸エチルで溶出）で精製し、化合物Ｘ
を泡状物質として得た。Ｙ，３２０ｍｇ（７４％）；
【００３５】
【表４】
【００３６】〔実施例７〕１０−デスアセチルオキシ−
７−トリエチルシリルオキシバッカチンＩＩＩ（ＸＩ） チオノカルボネートＸ（１１９ｍｇ，０．１３５ｍｍｏ
ｌ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ（２
ｍｇ）を加えた。溶液は乾燥窒素ガスで脱ガスを行な
い、それから水素化トリブチルすず（０．０５５ｍｌ，
０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて該溶液を９０℃
で１時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）
で精製して化合物ＸＩを得た。Ｙ，８７ｍｇ（９９
％）、無色、泡状物質；
【００３７】
【表５】
【００３８】〔実施例８〕１０−デスアセチルオキシバッカチンＩＩＩ（ＸＩＩ） 化合物ＸＩ（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル（３．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を−１０
℃に冷却した。濃塩酸（３６％，０．０６０ｍｌ）を加
え、その溶液を３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル（７５ｍｌ）で稀釈し、飽和重そう水及びブラインで
洗い、それから乾燥し、濃縮した。残渣はフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中）７０％酢酸エ
チルで溶出）で精製して、脱シリル化した１０−デスア
セチルオキシバッカチンＩＩＩ（ＸＩＩ）を泡状物質と
して得た。Ｙ，７５ｍｇ（７６％）；
【００３９】
【表６】
【００４０】〔実施例９〕７−〔（メチルチオ）カルボ
ノチオイルオキシ〕−１０−デスアセチルオキシバッカ
チンＩＩＩ （ＸＩＩＩ） 化合物ＸＩＩ（７５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ（２ｍｌ）及び二硫化炭素（０．５ｍｌ）に溶解
した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％，８．５ｍｇ，
０．２１３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で２時間
撹拌した。ヨウ化メタン（０．０２６ｍｌ，０．４２６
ｍｍｏｌ）を加え、反応を一夜つづけた。溶媒を除きそ
して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５
０−７０％酢酸エチルで溶出）で精製してザンテートＸ
ＩＩＩを泡状物質として得た。Ｙ，４６．４ｍｇ（５３
％）；
【００４１】
【表７】
【００４２】〔実施例１０〕７−デオキシ−１０−デス
アセチルオキシバッカチンＩＩＩ（ＩＩｂ） ザンテートＸＩＩＩ（３６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）
をＡＩＢＮ（２ｍｇ）及び水素化トリブチルチン（０．
０７９ｍｌ，０．２９０ｍｍｏｌ）の存在下アルゴン雰
囲気中で３時間還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０
％酢酸エチルで溶出）、続いてＨＰＬＣ（高圧液体クロ
マトグラフィ）で他の構成部分より分離して、化合物Ｉ
Ｉｂを泡状物質（１６．８ｍｇ，Ｙ，５６％）として得
た；
【００４３】
【表８】
【００４４】別法：化合物ＸＸＩＩＩ（１６０ｍｇ，
０．２５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（７６６μｌ，１Ｍ，０．７６６ｍｍｏｌ）を室温で加
えた。反応溶液は室温で１時間撹拌した。溶媒を除き、
残渣をシリカゲル上クロマトグラフ（ヘキサン中５０−
７０％酢酸エチルで溶出）を行って１１５ｍｇ（Ｙ，８
７．９％）の所望の表題化合物を得た。
【００４５】〔実施例１１〕（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェ
ニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼチジノン
（ＸＸＩＩ） 無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｌ）−スレオニ
ンメチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ，７．４４ｍｍｏ
ｌ）をイミダゾール（１．０１ｇ，１４．８９ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブトキシジフェニルシリルクロリド（２．
２７４ｇ，７．８１６ｍｍｏｌ）と共に１６時間室温で
撹拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンで分配し
た。有機層を５％重そう水及び水で洗い、乾燥し、濃縮
して２．８８ｇの粗油状物質を得た。このものは直接次
の工程に使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ
７．７０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），４．４４（ｍ，１
Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｓ，２Ｈ），１．３−１．１
５（ｍ，１２Ｈ）．無水ジクロロメタン中の上記油状物
質（５４８ｍｇ，１．４１４ｍｍｏｌ）を４Åモレキュ
ラーシーブの存在下、ベンズアルデヒド（０．１５８ｍ
ｌ，１．５５ｍｍｏｌ）で、一夜室温で処理すると、反
応液中に式ＸＶの化合物が生成した。化合物ＸＶを含ん
だ溶液を−４０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２
０ｍｌ，１．６９８ｍｍｏｌ）、続いてアセトキシアセ
チルクロリド（ＸＩＶ）（０．１８２ｍｌ，１．６９８
ｍｍｏｌ）を１０分で加えた。混合物を４時間で室温に
し、生成物をジクロロメタン及び水の間で分配した。有
機層を更に水とブラインで洗い、濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で溶
出）を行って、化合物ＸＶＩを３Ｒ，４Ｓ：３Ｓ，４Ｒ
のジアステレオマーの比が１０：１の混合物として４１
１ｍｇ得られた。該ジアステレオマーの混合物（２４
５．１ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中で、酢酸（０．１５ｍｌ）及びテトラブチルアン
モニウムフルオリド（ＴＢＡＦ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液，
１．２０ｍｌ）で処理した。溶液を１４時間室温で撹拌
し、酢酸エチルと５％重そう水の間で分配した。有機層
を乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン １：１の
溶液を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフを行う
と、６６ｍｇ（Ｙ，５０％）の化合物ＸＶＩＩ（１種の
ジアステレオマー）が泡状物質として得られた：１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４２−７．２５（ｍ，
５Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１
Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７
０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．１９
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。乾燥したジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）中の式ＸＶＩＩの化合物（９．８ｇ，
０．０３０５ｍｏｌ）を−７８℃でトリエチルアミン
（９．４０ｍｌ，０．０６７１ｍｏｌ）及びメタンスル
ホニルクロリド（ＭｓＣｌ，３．５０ｍｌ，０．０４５
７ｍｏｌ）を加えた。該溶液を一夜で室温にした。反応
混合物を水とジクロロメタン間で分配した。有機層を５
％重そう水、稀塩酸、水及びブラインで洗い、そして濃
縮して、化合物ＸＶＩＩＩを粗油状残渣として得た。該
粗残渣（１０．０ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）
中に溶解し、そしてオゾンを−７８℃で溶液の色が青色
を保つまで通じた。メチルスルフィド（１１ｍｌ）を加
え、反応混合物を濃縮すると式ＸＩＸの粗化合物を得
た。式ＸＩＸの化合物をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解
し、−７８℃でヒドラジンヒドレート（１０ｍｌ）加え
た。２時間後、塩酸水溶液と酢酸エチルの中に注ぎ、そ
れでこの２層を分離した。有機層は更に塩酸水溶液、
水、ブラインで洗い、濃縮して粗生成物を得、これを、
メチレンクロリド中１−５％のメタノールで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフを行って式ＸＸの化合物を４．
４０ｇ（Ｙ，７１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３） δ ７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．３１
（ｂｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｍ，１Ｈ），５．０４
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３
Ｈ）。冷却（−５℃）した１Ｍ ＫＯＨ水溶液（１４０
ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合溶液の
中に、アセトニトリル（１３０ｍｌ）中の化合物ＸＸ
（２．３９ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合
物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）及び重そう水（５０ｍｌ）で稀釈した。
有機層を分けとり、水層は更に酢酸エチル（３×２００
ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、乾燥し、濾過し、濃
縮して式ＸＸＩの化合物（粗分質）を得、これをヘキサ
ン／アセトンで結晶化（ｍｐ．１８４−６℃）した；収
量１．５３ｇ（Ｙ，８２％）．乾燥ＴＨＦ（５．０ｍ
ｌ）中のアセチジノンＸＸＩ（５８０ｍｇ，３．５５ｍ
ｍｏｌ）にイミダゾール（２６５．５ｍｇ，３．９０ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルシリルクロリド（Ｔ
ＥＳＣｌ，０．６５４ｍｌ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え
た。混合溶液を１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そ
の有機層をブライン、１０％塩酸水溶液で洗い、乾燥し
た。シリカゲルクロマトグラフ（ヘキサン中２５％酢酸
エチルで溶出）を行うと、化合物ＸＸＩＩを６７０ｍｇ
（Ｙ，６８％）、泡状物質として得た。
【００４６】
【化１６】
【００４７】〔実施例１２〕（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−フェニル−３−トリエチルシ
リルオキシ−２−アゼチジノン（ＩＶａ）
【００４８】
【化１７】
【００４９】乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中（３Ｒ，４Ｓ）
−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−ア
ゼチジノン（ＸＸＩＩ）（２．２００ｇ，７．９２ｍｍ
ｏｌ）の溶液中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１．６５ｍｌ，９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当
量）、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。溶液を５分間
撹拌し、続いてジ−ｔ−ブチル炭酸（２．０８０ｇ，
９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（１９３．６ｍｇ，１．５８１ｍｍｏｌ，
０．２０当量）を加えた。この反応混合物を６０分、０
℃で撹拌した。この溶液を酢酸エチル（２５ｍｌ）を加
えて稀釈した。得られた溶液をブライン、１０％ＮａＨ
ＣＯ３，１０％ＨＣｌで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
そして濃縮すると粗化合物（油状物質）が得られた。こ
の化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法（ヘ
キサン中１５％酢酸エチルで溶出）で精製して２．４ｇ
（Ｙ，８３％）の表題のβ−ラクタムを白色固体として
得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．２８
（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，
９Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），０．
４３（ｍ，６Ｈ）。
【００５０】〔実施例１３〕（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベン
ゾイル−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−
２−アゼチジノン（ＩＶｂ）
【００５１】
【化１８】
【００５２】乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の（３
Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン（ＸＸＩＩ）（１．０００ｇ，
３．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．６８９ｍｌ，３．９６１
ｍｍｏｌ，１．１当量）をアルゴン雰囲気下、０℃で加
えた。この溶液を５分間撹拌し、続いてベンゾイルクロ
リド（０．４９５ｍｌ，３．９６１ｍｍｏｌ，１．１当
量）及び４−ジメチルアミノピリジン（９６．５ｍｇ，
０．７９０ｍｍｏｌ，０．２０当量）を加えた。反応混
合物を室温にて１時間撹拌し、それから酢酸エチル（２
５ｍｌ）で稀釈した。得られた溶液をブライン、１０％
ＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、そして蒸発すると粗物質を油状として得た。
この化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法
（ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出）で更に精製し、
１．０４ｇ（Ｙ，８０％）の表題β−ラクタム化合物を
油状物質として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ
８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４
５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ），
５．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８３−
０．７７（ｍ，９Ｈ），０．５４−０．４２（ｍ，６
Ｈ）。
【００５３】〔実施例１４〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２′−Ｏ−トリエチルシリル−
７−デオキシタキソール（ＩＩＩａ）
【００５４】
【化１９】
【００５５】２頚のフラスコ中、アルゴン雰囲気下７−
デオキシバッカチンＩＩＩ（ＩＩａａ）（２４ｍｇ，
０．０４２ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコを脱気
し、アルゴンで３回パージした。注射筒を用い、ＴＨＦ
（１．０ｍｌ）を加え、得られた透明な溶液を−４０℃
（アセトニトリル／ドライアイス浴）に冷却し、撹拌し
た。該撹拌した溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６Ｍ溶液，３２．５ｍｌ，０．０５２ｍｍｏｌ）を
加え、続いてＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のアゼチジノンＩ
Ｖａ（３１．７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液で２
分に亘って加えた。反応混合物を直ちに０℃に温め、Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（３．０ｍｌ）の飽和溶液を加えて反応を中止
するまでの４０分間撹拌した。反応水溶液は酢酸エチル
で抽出し、有機層は乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、
減圧下蒸発して油状物質を得た。該粗物質をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフ法（ヘキサン中２５％酢酸エ
チルで溶出）精製すると表題化合物ＩＩＩａ（Ｙ，１
９．５ｍｇ，５２％）が得られた；
【００５６】
【表９】
【００５７】〔実施例１５〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−７−デオキシタキソール（Ｉ
ａ）
【００５８】
【化２０】
【００５９】アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の化合物
ＩＩＩａ（１３．５ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、−５℃で、ＨＣｌ水溶液（２．６ｍｌ，３６
％溶液）を加えた。この反応混合物を１０分撹拌した。
この時点での薄層クロマトグラフは、出発物質が消費さ
れて了ったことを示した。反応を止め、混合物を酢酸エ
チル（２ｍｌ）で稀釈した。合した溶液は、ブライン及
び１０％重そう水で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し、減圧下濃縮して粗物質を得た。シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフ法（ヘキサン中３０％酢酸エチル
で溶出）で精製して、１０．２ｍｇ（Ｙ，８６．４％）
の表記化合物Ｉａを得た；
【００６０】
【表１０】
【００６１】〔実施例１６〕２′−０−トリエチルシリ
ル−７−デオキシタキソール（ＩＩＩｂ）
【００６２】
【化２１】
【００６３】２頚のフラスコ中に、アルゴン雰囲気下、
７−デオキシバッカチンＩＩＩ（ＩＩａａ）（６２ｍ
ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を充填した。該フラスコを脱
気し、アルゴンで３回アルゴンでパージした。注射筒を
用いてＴＨＦ（１．０ｍｌ）を加え、そして得られた澄
明な溶液を−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス
浴）に冷却した。該撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中、１．４３Ｍ溶液、９１ｍｌ，０．１７
３ｍｍｏｌ）を加え、続いてアゼチジノンＩＶｂ（６
６．３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍ
ｌ）溶液を加えた。該溶液をすぐさま０℃に温め、４５
分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．０ｍｌ）を加えて
反応を中止した。水溶液は酢酸エチルで抽出した；有機
層は乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして減圧下濃
縮して油状物質を得た。粗油状物質はシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフ法（ヘキサン中２５％酢酸エチルで
溶出）で精製して表題化合物（ＩＩＩｂ）を泡状物質
（Ｙ，６３ｍｇ，６１％）として得た；
【００６４】
【表１１】
【００６５】〔実施例１７〕７−デオキシタキソール
（Ｉｂ）
【００６６】
【化２２】
【００６７】アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の化合物
ＩＩＩｂ（６０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の−５℃で
撹拌した溶液に、塩酸水溶液（１５．８ｍｌ，３６％溶
液）を加えた。反応混合物は１５分間撹拌した。この時
点での薄層クロマトグラフは、出発物質の消費を示して
いた。反応を中止し、混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で
稀釈した。合した溶液をブライン、１０％重そう水で洗
浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして減圧下
濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィ（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）で精
製すると４５ｍｇ（Ｙ，８７％）の表題化合物Ｉｂを泡
状化合物として得た；
【００６８】
【表１２】
【００６９】〔実施例１８〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２′−Ｏ−トリエチルシリル−
７−デオキシ−１０−デスアセチルオキシタキソール
（ＩＩＩｃ）
【００７０】
【化２３】
【００７１】２頚のフラスコ中に、アルゴン雰囲気下、
７−デオキシ−１０−デスアセチルオキシバッカチンＩ
ＩＩ（ＩＩｂ）（３９．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）
を充填した。フラスコを脱気し、アルゴンで３回パージ
した。注射筒を用いてＴＨＦ（１．０ｍｌ）を加え、得
られた澄明な溶液を−４０℃（アセトニトリル／ドライ
アイス浴）に冷却した。該撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチ
ウム溶液（０．０６１ｍｌ，０．０８３ｍｍｏｌ，ヘキ
サン中１．３５Ｍ溶液）を加え、続いてＴＨＦ（０．５
ｍｌ）中のアゼチジノンＩＶａ（４３．０ｍｇ，０．１
１４ｍｍｏｌ）溶液を２分に亘って加えた。反応混合物
を直ちに０℃に温め、４５分撹拌したのち飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（３．０ｍｌ）を加えて反応を中止した。水溶液を酢
酸エチルで抽出した；有機層は乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）し、減圧下濃縮して油状物質を得た。粗物質はシ
リカゲルフラッシュクロマト（ヘキサン中２５％酢酸エ
チルで溶出）を行ない、表題化合物（ＩＩＩｃ）（Ｙ，
３７ｍｇ，５５．３％）を得た；
【００７２】
【表１３】
【００７３】〔実施例１９〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−７−デオキシ−１０−デスアセ
チルオキシタキソール（Ｉｃ）
【００７４】
【化２４】
【００７５】アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の化合物
ＩＩＩｃ（３０．０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の−５
℃での撹拌溶液に、塩酸水溶液（０．００６３ｍｌ，３
６％溶液）を加えた。反応溶液は１０分撹拌した。この
時点でＴＬＣは出発物質が消費したことを示した。反応
を中止し、反応混合物は酢酸エチル（２ｍｌ）で稀釈し
た。合した溶液をブライン及び１０％重そう水で洗い、
乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして減圧下濃縮し
て粗物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
法（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）で精製して２
０ｍｇ（Ｙ，７７％）の表題化合物を得た；
【００７６】
【表１４】
【００７７】〔実施例２０〕２′−Ｏ−トリエチルシリ
ル−７−デオキシ−１０−デスアセチルオキシタキソー
ル（ＩＩＩｄ）
【００７８】
【化２５】
【００７９】アルゴン雰囲気下、２頚のフラスコ中に７
−デオキシ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（Ｉ
Ｉｂ）（４５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を充填した。
フラスコは脱気し、アルゴンで３回パージした。注射筒
を用い、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）を加え、得られた澄明な
溶液を−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）に
冷却した。該撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（０．０６
６ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．５２Ｍ溶
液）を加え、続いてＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のアゼチジ
ノンＩＶｂ（５９．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え
た。該溶液は直ちに０℃に温め、４５分間撹拌した。こ
の時点でＴＬＣは痕跡程度の生成物が出来ていることを
示した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０６６ｍｌ，０．１０ｍｍ
ｏｌ，ヘキサン中１．５２Ｍ溶液）を追加として加え
た。反応混合物は更に６０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶
液を加えて反応を中止した。水溶液は酢酸エチルで抽出
し；有機層は乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、減圧下
濃縮して油状物質を得た。該油状物質はシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフ法（ヘキサン中３０％酢酸エチル
で溶出）で精製して、表題化合物（ＩＩＩｄ）（Ｙ，１
８ｍｇ，２３％）を出発物質（ＩＩｂ）（回収：２５ｍ
ｇ）とともに得た。収量は回収を考慮して５１％であっ
た；
【００８０】
【表１５】
【００８１】〔実施例２１〕７−デオキシ−１０−デス
アセチルオキシタキソール（Ｉｄ）
【００８２】
【化２６】
【００８３】アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の化合物
ＩＩＩｄ（１８．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、−５℃で塩酸水溶液（０．００４ｍｌ，３６％溶
液）を加えた。反応混合物は１０分撹拌した。この時点
で出発物質が消費されていることをＴＬＣが示した。反
応を止め、そして混合溶液を酢酸エチル（２ｍｌ）で稀
釈した。合した溶液をブライン及び１０％重そう水で洗
い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、減圧下濃縮して
粗物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ法
（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して、化
合物Ｉｄを７．５ｍｇ（Ｙ，４７％）を得た；
【００８４】
【表１６】
【００８５】〔実施例２２〕
【００８６】
【化２７】
【００８７】化合物ＶＩＩａ（４１６．３ｍｇ，０．５
２７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０．５ｍｌ）に溶解
した。該溶液に触媒量のＡＩＢＮを加え、得られた溶液
は、乾燥Ｎ２を用いて５分間脱ガスを行った。水素化ト
リブチルチン（７０８．７μｌ，２．６３ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物は２時間１００℃で加熱した。それ
から更に水素化トリブチルチン（４２５．３μｌ，１．
５８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は５．５時間、
１００℃で加熱した。反応はこの時点で完結した。反応
混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ
（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）にかけ、表題化
合物３２０ｍｇ（Ｙ，９７％）を得た。
【００８８】〔実施例２３〕ヒドロベンズアミド，Ｐｈ
ＣＨ（−Ｎ＝ＣＨＰｈ）２の製造 撹拌機及び温度計を装備した３リットルの３頚フラスコ
中に１リットルの濃ＮＨ４ＯＨ（約３０％）（１４．８
ｍｏｌ）を加えた。５００ｍｌの２−プロパノール中の
ベンズアルデヒド（２６５ｇ，２．５０ｍｏｌ）溶液を
一度に加えた。混合溶液を激しく４３時間約２２℃で撹
拌した。得られたスラリーは瀘過し、瀘過ケーキは水
（１リットル）で洗った。減圧乾燥したのち、ヒドロベ
ンズアミド２４２．４ｇ、白色固体として、収率９７．
４％で得られた。上記の製造法は、一般式ＲｇＣＨ（−
Ｎ＝ＣＨＲｇ）２で表わされるビスイミン類の製造に適
用することが出来る、例えば：ヒドロフラミド（Ｒｇ＝
２−フリル）ヒドロチエナミド（Ｒｇ＝２−チエニル）
【００８９】〔実施例２４〕（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−〔（フェニル）（ベンジリデンイミノ）
メチル〕−４−フェニルアゼチジン−２−オン（ＸＸＩ
Ｘａ） 温度計、磁気撹拌機及び滴下ロートを備えた１リットル
の３頚丸底フラスコにヒドロベンズアミド（３０．００
ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）を加えた。アルゴン層のもとで撹拌しながら、反応
混合液は５℃に冷却しそしてトリエチルアミン（１６．
８ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。それから酢酸エチ
ル（３００ｍｌ）中のアセトキシアセチルクロリド（１
２．４ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）の溶液を９０分に亘って
滴下した。この温度で１６時間のちに反応混合溶液は２
０℃（１．５時間）に温め、分液漏斗に移した。有機層
は、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）（１５０ｍｌ，１００ｍ
ｌ）重そう水溶液（飽和）（１２０ｍｌ）及びブライン
（１２０ｍｌ）で連続的に洗った。生成物を確める目的
で、この段階で有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
減圧下溶媒を除いて表題の化合物を単離することが出来
る。この工程によって所望の化合物を定量的な粗物質の
量で、赤色ガラス状物質として得た。ＨＰＬＣ純度（面
積）：８７．９％（ジアステレオマーの１：１の混合
物）；
【００９０】
【表１７】
【００９１】〔実施例２５〕上記より得た酢酸エチル
（５００ｍｌ）中の実施例２４の化合物の溶液を、アル
ゴン気流下、注意深く、１０％パラジウム−活性炭素
（６．００ｇ）を含んだ２リットルのパールフラスコ中
に、注意深く移した。該混合物を水素（４気圧）で２０
時間処理し、それから該触媒を、セライトのパッドを通
して濾過して除いた。濾過ケーキは酢酸エチル（２００
ｍｌ）中でスラリーとし、１０分撹拌して瀘過した。瀘
過ケーキは酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗い、瀘液は合
した。有機層は１０％ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗い、両
層はシンタードグラス漏斗を通して瀘過して白い沈でん
（ジベンジルアミン・ＨＣｌ）を除き、この沈でんは酢
酸エチル（１００ｍｌ）で洗った。両層を分離し、有機
層は別の１０％ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗った。１０％
塩酸洗液を合し、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）で再
び抽出し、有機層を合し、重そう水溶液（飽和）（３０
０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗った。有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して最終量
７５ｍｌとした。該混合物を４℃に冷却し、沈でんした
生成物を瀘過して分離した。瀘過ケーキはヘキサン（２
００ｍｌ）で洗って１６．１２ｇ（７８．１％、ヒドロ
べンズアミドより通算収量）の表題化合物を白色針状結
晶として得た。
【００９２】
【表１８】
【００９３】〔実施例２６〕（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−〔（２−フリル）（２−フリルメチレン
イミノ）メチル〕−４−（２−フリル）アゼチジン−２
−オン （ＸＸＩＸｂ）
【００９４】
【化３０】
【００９５】表題の化合物は、実施例２４記載の工程に
従って製造した。但しヒドロベンズアミドの代りにヒド
ロフラミドを使用し、反応は１８．６ｍｍｏｌ（１００
ｍｍｏｌに対して）のスケールで行った。即ち、ヒドロ
フラミド（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（３．１１ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）、及びア
セトキシアセチルクロリド（２．３０ｍｌ，２１．４ｍ
ｍｏｌ）より表題の化合物を淡赤色シロップとして６．
１９２ｇ（Ｙ，９０．４％）で得られた。ジアステレオ
マー １：１の混合物であった；
【００９６】
【表１９】
【００９７】〔実施例２７〕（±）−シス−３−（アセ
チルオキシ）−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オ
ン（ＸＸＸｂ）
【００９８】
【化３１】
【００９９】表題化合物は実施例２５記載の工程で行な
った。但し生成物は分取型ＴＬＣで単離し、反応は、ヒ
ドロフラミドの量に基づいて、２．７ｍｍｏｌのスケー
ルで実施した。即ち実施例２６の粗生成物（１．００
ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジ
ウム−炭素（１５０ｍｌ）に加えた。粗生成物を分取用
ＴＬＣ（２ｍｍシリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン
１：１で溶出）で精製して３８６ｍｇ（６５．８％，ヒ
ドロフラミドよりの補正した収量）の表題化合物を黄色
固体として得た。該化合物は酢酸エチル／ヘキサンより
再結晶した。
【０１００】
【表２０】
【０１０１】〔実施例２８〕（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−〔（２−チエニル）（２−チエニルメチ
レンイミノ）メチル〕−４−（２−チエニル）アゼチジ
ン−２−オン ＸＸＩＸｃ
【０１０２】
【化３２】
【０１０３】表題の化合物は、実施例２４に記載の工程
に従って製造した。但しヒドロべンズアミドの代りにヒ
ドロチエナミドを使用した。かくの如くして、ヒドロチ
エナミド（３０ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（１５．８４ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）及びアセトキ
シアセチルクロリド（１１．６ｍｌ，１０８ｍｍｏｌ）
より表題化合物を粘稠な油状物質として得た。生成物は
ジアステレオマーの混合物であった。
【０１０４】
【表２１】
【０１０５】〔実施例２９〕（±）−シス−３−（アセ
チルオキシ）−４−（２−チエニル）アゼチジン−２−
オン（ＸＸＸｃ）
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】７０％酢酸水溶液（０．３５ｍｌ氷酢酸及
び０．１５ｍｌ水）をジクロロメタン（２．９３ｍｌ）
中の化合物ＸＸＩＸｃ（０．４３１ｇ，１．０３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を撹拌しながら２５℃で一挙に加えた。反応
混合物は２．５時間加熱還流し、撹拌した。反応物は５
０ｍｌのジクロロメタンで稀釈し、そして７５ｍｌの飽
和水そう水で２回洗い、それから５０ｍｌの飽和ブライ
ンで洗った。有機抽出液は減圧下濃縮し、褐色油状物質
を得、これを最少限のジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルカラム上（４″×０．５″）に装填した。溶出はヘ
キサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出を行ない、
極性の小さい副生成物がまず溶出し、続いて表題化合物
（０．１５４ｇ，Ｙ，７５％）が溶出し、白色固体とし
て得られた。
【０１０８】
【表２２】
【０１０９】〔実施例３０〕（±）−シス−３−トリト
エチルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−
２−オン（ＸＸＸＩａ）
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】６０ｍｌのメタノール中のアセトキシラク
タムＸＸＸｂ（３．７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をＫ２
ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えて９０分
撹拌しそれから該溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８を加
えて中性とし、濾過した。濾液は濃縮し、残渣は無水Ｔ
ＨＦ８０ｍｌに溶解し、イミダゾール（１．４４ｇ，２
１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（３．４ｍｌ，２０．
２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃、３０分撹拌した。該溶液
は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマト
グラフ（ヘキサン／酢酸エチル ３：１で溶出）を行な
い、表題化合物４．４７ｇ（Ｙ，８６％）を無色油状物
質として得た；
【０１１２】
【表２３】
【０１１３】〔実施例３１〕（±）−シス−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアゼチジン−２−オン（ＸＸＸＩＩａ）
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】ジクロロメタン３０ｍｌ中のアゼチジノン
ＸＸＸＩａ（２．０５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）にジイソプ
ロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）、
及びジ−ｔ−ブチルカルボネート（２．０ｇ，９．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、触媒量のジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）の存在下０℃で撹拌した。該溶液は、ジクロロ
メタンで稀釈し、そしてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラ
フ（ヘキサン／酢酸エチル ８：１で溶出）を行ない、
２．０ｇ（Ｙ，７０％）の表題化合物を、ワックス状固
体として得た；
【０１１６】
【表２４】
【０１１７】〔実施例３２〕（±）−シス−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−チエニル）アゼチジン−
２−オン （ＸＸＸＩｂ）
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】３−アセトキシラクタムＸＸＸｃ（２．５
ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、飽和重そう水（１０ｍｌ）で処理し、得
られたスラリーを室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）で稀釈し、水（１５ｍｌ）で洗っ
た。水層は酢酸エチルで数回抽出し、合した有機層は乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色生成物（Ｙ，１．７
ｇ）を得た。粗生成物は乾燥テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）に溶解し、その溶液は５℃に、氷水浴で冷却し
た。それからイミダゾール（７５２ｍｇ，１．１当量）
を加えた。５分間撹拌したのち、トリエチルクロロシラ
ン（１．８５ｍｌ，１．１当量）を滴々加えた。得られ
た懸濁溶液はその温度で３時間撹拌した；それから固体
は濾過して除いた。有機層は水で洗い（２×２０ｍｌ）
それから乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ
チル ７：３で溶出）で精製して所望の化合物を無色固
体（１．５ｇ，Ｙ，４５％）として得た。ｍ．ｐ．７０
−７１℃；
【０１２０】
【表２５】
【０１２１】別法：４０ｍｌメタノール中のアセトキシ
ラクタムＸＸＸｃ（２．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌの溶液
にＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え３
０分撹拌し、その溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８で中
和し、そして濾過した。瀘液は濃縮し、残渣は５０ｍｌ
乾燥ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、イミダゾール（０．８５
ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（１．９ｍｌ，
１２．５ｍｍｏｌ）を加えて、３０分、０℃で撹拌し
た。その溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲルでク
ロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル）を行って、表題
化合物２．１３ｇ（Ｙ，８６％）を無色油状物質として
得た。
【０１２２】〔実施例３３〕（±）−シス−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−チエニル）−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアゼチジン−２−オン（ＸＸＸＩＩ
ｂ）
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】シリルアゼチジノンＸＸＸＩｂ（４２５．
７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷水浴で５℃に冷却した。該溶液に触媒
量のＤＭＡＰを加え、続いてジイソプロピルエチルアミ
ン（０．２５ｍｌ，１．０当量）、ジ−ｔ−ブチルカル
ボネート（３８８．４ｍｇ，１．２当量）を加えた。そ
の温度で２時間撹拌したのち、反応は、飽和重そう水
（５ｍｌ）を加えて反応を中止し、有機層は水（５ｍ
ｌ）で洗い、それから乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲ
ルの短い管を通し、濃縮して所望の生成物を無色油状物
質（５２５．３ｍｇ，Ｙ，９３％）として得た；
【０１２５】
【表２６】
【０１２６】〔実施例３４〕本明細書で記述されている
工程及び実施例に従って、式Ｉで示されるタキソール誘
導体を合成することが出来る：
【０１２７】
【表２７】
【０１２８】〔実施例３５〕１０−デスアセチルバッカ
チンのＣ−１０位に関する誘導体化の代表例１０−ベン
ゾイル−１０−デスアセチル−７−トリエチルシリルバ
ッカチン （ＸＸＶＩＩ ａ）
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】アルゴン雰囲気下、化合物ＩＸ（４３．５
ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラハイドロフラ
ン（１．０ｍｌ）に溶解した。該溶液を−４０℃に冷却
し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０５０ｍｌ，０．８２ｍｍｏ
ｌ，１．６Ｍ溶液）をゆっくり加えた。５分間撹拌した
のち、べンゾイルクロリド（０．０３０ｍｌ，０．２６
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に温めた。反応混
合物は１．５時間撹拌し、飽和アンモニウムクロリド
（２ｍｌ）溶液中に加えて反応を中止した。水層は酢酸
エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発して油状物質を得た。フラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶
出）で精製して表題化合物（３０ｍｇ，Ｙ，６０％）を
泡状物質として得た；
【０１３１】
【表２８】
【０１３２】本発明の範囲内であるＣ−１０カルボネー
ト類、スルホネート類、カルバメート類、エーテル類な
どは上記の方法を用いて製造することが出来る。収量
は、リチウムヘキサメチルジシラザンを用いた場合が良
好であろう。
【０１３３】〔実施例３６〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−３′−デフェニル−３′−（２
−フリル）−７−デオキシタキソール（Ｉｅ）
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】ＴＨＦ７ｍｌ中のヘキサメチルジシラザン
（９５μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−５５℃で
ｎ−ＢｕＬｉ（１６８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加
え、１０分間撹拌した。それからＴＨＦ３．５ｍｌ中の
７−デオキシバッカチンＩＩＩ（ＩＩａａ，２００ｍ
ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１０分後、−５
５℃で、ＴＨＦ３．５ｍｌ中のラクタムＸＸＸＩＩａ
（５６２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分
後、冷却浴は０℃の浴にかえ、３０分撹拌を続けた。該
溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応をとめ、酢酸エ
チルで稀釈し、ブラインで洗浄した。有機層はＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグ
ラフ（酢酸エチル中３：１ヘキサンで溶出）を行って、
３９７ｍｇの回収されたラクタム及び１９４ｍｇのカッ
プリングした生成物を得た。ＴＨＦ１０ｍｌ中のカップ
リングした生成物に、Ｂｕ４ ＮＦ−３Ｈ２Ｏ（７５ｍ
ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌し
た。溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗った。有
機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして残渣はシリ
カゲル上（ヘキサン／酢酸エチル １：１で溶出）で精
製して１４７ｍｇ（Ｙ，５１％，通算収量）の表題化合
物を白色ガラス状固体として得た；
【０１３６】
【表２９】
【０１３７】〔実施例３７〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−３′−デフェニル−３′−（２
−チエニル）−７−デオキシタキソール（Ｉｆ）
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】ＴＨＦ６ｍｌ中の７−デオキシバッカチン
ＩＩＩ（ＩＩａａ，１８０ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）
の溶液に、−５５℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０ｍｌ，０．
３８Ｍ，０．３８ｍｍｏｌ）をかえ、１０分間撹拌し
た。ＴＨＦ５ｍｌ中のラクタムＸＸＸＩＩｂ（６７９ｍ
ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を−５５℃で滴下し、１５分間
撹拌し、その後０℃の浴に加え、３０分撹拌した。反応
溶液は飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を中止し、酢酸エチルで稀
釈し、ブラインで洗った。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフ
（ヘキサン／酢酸エチル ５：１で溶出）を行って、ラ
クタムの回収４１１ｍｇ（Ｙ，６０％）及び粗カップリ
ング生成物２１２ｍｇ（Ｙ，６５％）を得た。ＴＨＦ２
０ｍｌ中のカップリング生成物に１．０Ｍ Ｂｕ４ Ｎ
Ｆ ０．１０ｍｌ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で
１５分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀釈し、ブライ
ンで洗った。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そ
して残渣はシリカゲル（メチルクロリド中１５％アセト
ニトリルで溶出）で精製して表題化合物を１１３ｍｇ
（Ｙ，４３％，通算収率）を白色ガラス状固体として得
た；
【０１４０】
【表３０】
【０１４１】〔実施例３８〕（±）−シス−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｎ−ブチ
ルオキシカルボニルアゼチジン−２−オン（ＸＸＸＩＩ
ｃ）
【０１４２】
【化４１】
【０１４３】ジクロロメタン３０ｍｌ中の化合物ＸＸＸ
Ｉａにジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ，２．
３０ｍｍｏｌ）及びブチルクロロホルメート（０．３ｍ
ｌ，２．３６ｍｍｏｌ）、更に触媒量のＤＭＡＰを加え
て撹拌した。溶液は１時間撹拌し、ジクロロメタンで稀
釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
た。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフ（ヘキサン／
酢酸エチル ３：１で溶出）を行って生成物５２３ｍｇ
（６５％）を得た；
【０１４４】
【表３１】
【０１４５】〔実施例３９〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル−３′−デフェニル−３′
−（２−フリル）−２′−Ｏ−トリエチルシリル−７−
デオキシタキソール（ＩＩＩｅ）
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】ＴＨＦ５ｍｌ中のＨＭＤＳ（１６０μｌ，
０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２８
０μｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，０．７０ｍｍｏｌ）を
加え、−５５℃で１０分間撹拌した。該溶液に７−デオ
キシバッカチンＩＩＩ（３２３ｍｇ，０．５６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、１０分間撹拌したのち、ＴＨＦ５ｍｌ中の
ラクタムＸＸＸＩＩｄ（３０８ｍｇ，０．８７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。添加が完了した時点で溶液を３０分間０
℃に温め、それから飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を中止し
た。溶液は酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗
い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液は濃縮し、残渣はシリ
カゲル上クロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル ３：１で溶出）を行って、表題化合物を４０２ｍｇ
（Ｙ，７６％）得た；
【０１４８】
【表３２】
【０１４９】〔実施例４０〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−イ
ソプロピルオキシカルボニル−３′−デフェニル−３′
−（２−フリル）−７−デオキシタキソール（Ｉｇ）
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】ＴＨＦ１２ｍｌ中のシリルエーテルＩＩＩ
ｅ（１１４ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕ４
ＮＦ（０．１３ｍｌ，１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，０，１３
ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。溶液を酢酸エチ
ルで稀釈し、ブラインで洗い、そしてＭｇＳＯ４で乾燥
した。その溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマト
グラフ（ヘキサン／酢酸エチル ２：１で溶出）を行な
い、表題化合物を８０ｍｇ（Ｙ，９８％）を得た；
【０１５２】
【表３３】
【０１５３】〔実施例４１〕（±）−シス−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−イソプロ
ピルオキシカルボニルアゼチジン−２−オン（ＸＸＸＩ
Ｉｄ）
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】ジクロロメタン２５ｍｌ中、化合物ＸＸＸ
Ｉａ（０．５１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）にジイソプロピ
ルエチルアミン（０．７８ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）及び
ｉ−プロピルクロロホルメイト（４．０ｍｌ，１．０Ｍ
トルエン溶液，４．０ｍｍｏｌ）、更に触媒量のＤＭＡ
Ｐを加えて撹拌した。この溶液を１時間撹拌し、ジクロ
ロメタンで稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
しそして濃縮した。残渣は、シリカゲルでクロマトグラ
フ（ヘキサン／酢酸エチル ５：１で溶出）を行って、
表題の化合物６４９ｍｇ（Ｙ，９６％）を得た；
【０１５６】
【表３４】
【０１５７】〔実施例４２〕Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｎ
−ブチロキシカルボニル−３′−デフェニル−３′−
（２−フリル）−７−デオキシタキソール（Ｉｈ）
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】ＴＨＦ５ｍｌ中のＨＭＤＳ（１４０μｌ，
０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２５
０μｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，０．６２５ｍｍｏｌ）
を加え、そして−５５℃で１０分間撹拌した。この溶液
に、ＴＨＦ５ｍｌ中の７−デオキシバッカチンＩＩＩ
（３０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹
拌し、その後ＴＨＦ５ｍｌ中ラクタムＸＸＸＩＩｃ（２
９４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了し
たのち溶液は、３０分０℃に温め、それから飽和ＮＨ４
Ｃｌ溶液を加えて反応を中止した。溶液は酢酸エチルで
稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶液は濃縮し、残渣はシリカゲルでカラムクロマト
グラフ（ヘキサン／エチルエーテル １：１で溶出）を
行ない、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｎ−ブチルオキシカル
ボニル−２′−Ｏ−トリエチルシリル−３′−デフェニ
ル−３′−（２−フリル）−７−デオキシタキソール３
４２ｍｇ（Ｙ，６９％）を得た；
【０１６０】
【表３５】
【０１６１】ＴＨＦ１０ｍｌ中のＮ−デベンゾイル−Ｎ
−ｎ−ブチロキシカルボニル−２′−Ｏ−トリエチルシ
リル−３′−デフェニル−３′−（２−フリル）−７−
デオキシタキソール（２６８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）
の溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（０．２８ｍｌ，１．０Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液，０．２８ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した。溶
液は酢酸エチルで稀釈しブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。溶液は濃縮しそして残渣はシリカゲルでクロ
マトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル １：１で溶出）を
行ない表題化合物２２２ｍｇ（Ｙ，９６％）を得た；
【０１６２】
【表３６】
【０１６３】生物学的データマウスＭ１０９モデル ウィリアム ローズ（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒｏｓｅ）によ
って“抗癌剤をスクリーリングするためのモデルとして
のマジソン１０９肺癌の評価（Ｅｏａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ ａｓａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ）”，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５，
Ｎｏ．３−４（１９８１）に記載されているように、Ｂ
ａｌｂ／ｃ × ＤＢＡ／２Ｆ ハイブリッドマウス
に、Ｍ１０９肺癌細胞の２％ブライを０．５ｍｌ移植し
た。マウスは移植後１，５及び９日め又は５及び８日め
のいづれかの日にいろいろの用量で、試験したい化合物
を腹腔内に投与した。マウスは、移植後７５−９０日、
毎日その生存を調査した。実験群ごとの１群は未処置と
し、コントロール群とした。薬物処置のマウスの中間生
存時間（Ｔ）をコントロールマウスの中間生存時間
（Ｃ）と比較した。それぞれの薬物処置群のマウスに対
してこの２つの評価値の比に１００を乗じて百分比（％
Ｔ／Ｃ）で表わし、代表的な化合物について表１に示し
た。
【０１６４】
【表３７】
【０１６５】本発明による式Ｉの化合物は、哺乳類に対
して抗腫瘍活性を示すものである。本発明のもう一つの
態様は、式Ｉの化合物に対して感受性のある哺乳類の腫
瘍を阻害する方法に関することである。本発明は又、式
Ｉで示される７−デオキシタキソール誘導体を製造する
ために有用な中間体を提供している。式Ｉの化合物は又
水溶性のプロドラッグを製造するのに用いることが出来
る。数多くの、タキソールの水溶性プロドラッグが報告
されている。例として以下参照：米国特許第５，０５
９，６９９（１９９１年１０月２２日，Ｋｉｎｇｓｔｏ
ｎらに付与）、米国特許第４，９４２，１８４（１９９
０年７月１７日 Ｈａｕｇｗｉｔｚらに付与）、米国特
許第４，９６０，７９０（１９９０年１０月２日Ｓｔｅ
ｌｌａらに付与）；以上の３つの米国特許はすべて引用
として本明細書中に記載されている。前記３報の米国特
許中に開示されている水溶性をよくする基を本発明の式
Ｉの化合物の２′−及び／又は１０−ヒドロキシ基に、
より水溶性をよくするために結合させることが出来る。
かくの如く、本発明は、プロドラッグを製造するために
使用することが出来る抗腫瘍化合物をも提供する。
【０１６６】本発明は又、薬理学的に許容出来る、無毒
性の又は生理学的に活性な担体、賦形剤、稀釈剤又は補
助剤の１つ又はそれ以上と組み合わせた式Ｉの化合物を
含有した医薬組成物（製剤）を提供する。タキソール又
はタキソール関連誘導体の製剤（可能な用量も含めて）
の例は、多くの文献に記載されている。例えば米国特許
第４，９６０，７９０号及び同国特許第４，８１４，４
７０号中に開示されており、又かかる例に従って本発明
の化合物も製剤化できるであろう。例えば、本新規化合
物は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、注射可能な
製剤、溶液剤、坐剤、乳剤、分散剤、食品添加及びその
他の適宜な形態で投与可能である。本発明の化合物を含
有する医薬製剤は便宜には無毒性の薬理学的有機担体又
は無毒性の薬理学的無機担体と混合することができ、通
常０．０１ｍｇ〜２５００ｍｇ、又は高用量単位として
好適には５０〜５００ｍｇを含有する。典型的な薬理学
的に許容出来る担体としては、例えば、マンニトール、
尿素、デキストラン、乳糖、ポテト及びトウモロコシで
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、
ポリアルキレングリコール、エチルセルローズ、ポリ
（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エ
チル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、
炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸及び
他の慣用の担体である。医薬製剤は又乳化剤保存剤、湿
潤剤、例えばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノステアリン酸ポリオキシエチ
レン、トリパルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジ
オクチルナトリウムなどのような非毒性補助剤を含有す
ることが出来る。
【０１６７】本発明の化合物は凍結乾燥することがで
き、必要ならば他の薬理学的に許容される賦形剤として
組み合わせて非経口即ち注射剤とすることが出来る。か
かる投与形態としては、製剤は、水中（通常は生理食塩
水）又は水と、プロピレングリコール、エタノールなど
のような有機溶剤との混合物中で、再構成することが出
来る。本発明の化合物は、哺乳類腫瘍を治療する場合の
タキソールと本質的に同様な方法を用いることが出来
る。癌患者に対するタキソール投与の形式、用量及びス
ケジュールについては精力的に研究されている。例え
ば、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３−２７
９（１９８９）を参照されたい。本発明の化合物につい
て投与すべき用量は、それが単回投与であれ、多回投与
であれ、又日毎投与であれ、投与経路の選択、患者のサ
イズ及び患者の容態によって化合物の潜在効力が変化す
るので、その用量が変ることになるだろう。投与すべき
用量は明確な範囲に従うものではないが、通常それは有
効な量、或いは所望の薬理学的および生理学的効果を達
成することが出来る活性な薬物を、代謝的に放出する投
与製剤からつくられた、薬理学的に活性のない形態で、
モル基準で同じ量である。投与用量の範囲は一般的には
体重につき０．８〜８ｍｇ／ｋｇであるか、又は患者に
つき５０〜２７５ｍｇ／ｍ２である。癌治療の分野に習
熟した腫瘍学者は、無意味な実験をすることなくタキソ
ール又はその誘導体についてなされた早期の研究を参照
することによって、本発明の化合物の効果的な投与に関
する適宜なプロトコールを思慮することが出来るであろ
う。
【化１４】
【化１５】
【化２８】
【化２９】
【表３】
【表３８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９９６，４５５ (32)優先日 1992年12月24日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８０，７０４ (32)優先日 1993年６月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 シュ−ホエイ チェン アメリカ合衆国コネチカット州 06414 ハムデン グリーンズ リッジ ロード 55 (72)発明者 ディビッド アール ラングレイ アメリカ合衆国コネチカット州 06450 メリデン アレキサンダー ドライブ 29 (72)発明者 マーク ディ ウィットマン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チェシァイア サウス ブルックスベール ロード 328 (72)発明者 ジョイディーブ カント アメリカ合衆国コネチカット州 06450 サウス メリデン ペティット ドライブ 123 (72)発明者 ドラトライ ヴィアス アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マディソン テムズ ウエイ 19

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、 Ｒ１は−ＣＯＲｚ（但しＲｚはＲＯ−又はＲである）を
    表わし；ＲｇはＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニ
    ル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル
    基又は式−Ｗ−Ｒｘのラジカル基（但しＷは結合、Ｃ
    ２−６アルケンジイル基又は−（ＣＨ２）ｔ−（但しｔ
    は１〜６である）を表わし；そしてＲｘはナフチル基、
    フェニル基又はヘテロアリール基であり、更にＲｘは１
    個乃至３個の同じであるか又は異なっていてもよいＣ
    １−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロゲ
    ン又は−ＣＦ３で任意に置換されていてもよい）を表わ
    し；Ｒ２は−ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＳＯ２
    Ｒ、−ＯＣＯＮＲｏＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＯＣＯＯ（ＣＨ
    ２）ｔＲ又は−ＯＣＯＯＲを表わし；そしてＲ及びＲｏ
    は独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル
    基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基
    又は、１個乃至３個の同じか又は異っていてもよいＣ
    １−６アルキル基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、ハロゲ
    ン又は−ＣＦ３で任意に置換されていてもよいフェニル
    基を表わす｝である化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ２が水素又はアセチルオキシ基であ
    り；Ｒｇがフェニル基、２−フリル基、４−オキサゾリ
    ル基、２−メチル−４−オキサゾリル基又は２−チエニ
    ル基であり；又Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニ
    ル基又はベンゾイル基である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−７−デオキシタキソールである請求項２の化
    合物。
  4. 【請求項４】 ７−デオキシタキソールである請求項２
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−７−デオキシ−１０−デスアセチルオキシタ
    キソールである請求項２の化合物。
  6. 【請求項６】 ７−デオキシ−１０−デスアセチルオキ
    シタキソールである請求項２の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−３′−デフェニル−３′−（２−フリル）−
    ７−デオキシタキソールである請求項２の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
    ルボニル−３′−デフェニル−３′−（２−チエニル）
    −７−デオキシタキソールである請求項２の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−イソプロピルオ
    キシカルボニル−３′−デフェニル−３′−（２−フリ
    ル）−７−デオキシタキソールである請求項２の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｎ−ブチルオ
    キシカルボニル−３′−デフェニル−３′−（２−フリ
    ル）−７−デオキシタキソールである請求項２の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 活性成分として請求項１の化合物を含
    有する抗腫瘍剤。
  12. 【請求項１２】 下式 【化２】 ｛式中Ｒ２は−ＯＣＯＲ、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＳＯ
    ２Ｒ、−ＯＣＯＮＲｏＲ、−ＯＣＯＮＨＲ、−ＯＣＯＯ
    （ＣＨ２）ｔＲ、又はＯＣＯＯＲ（但し、Ｒ及びＲｏは
    独立してＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、
    Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、又
    は、１個乃至３個の同じであるか又は異っていてもよい
    Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロ
    ゲン又は−ＣＦ３で任意に置換されていてもよいフェニ
    ル基であり；ｔは１〜６を表わす）である｝の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が水素である請求項１２の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２がアセチルオキシ基である請求項
    １２の化合物。
  15. 【請求項１５】 下式 【化３】 の化合物。
  16. 【請求項１６】 下式 【化４】 の化合物。
  17. 【請求項１７】 下式 【化５】 の化合物。
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