JPH06157489A - デオキシタキソール類 - Google Patents

デオキシタキソール類

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JPH06157489A
JPH06157489A JP5224911A JP22491193A JPH06157489A JP H06157489 A JPH06157489 A JP H06157489A JP 5224911 A JP5224911 A JP 5224911A JP 22491193 A JP22491193 A JP 22491193A JP H06157489 A JPH06157489 A JP H06157489A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍活性を有する新規タキソール誘導体の
提供。 【構成】 式Iで示される構造を有する抗腫瘍性7−デ
オキシタキソール誘導体及び〔化2〕で示されるそれら
の合成中間化合物 【化1】 【化2】 【結果】 7位をデオキシ化した新規タキソール誘導体
は、M109肺癌モデルに対して有効であり、又〔化
2〕の化合物は〔化1〕の化合物を合成するために有用
な合成中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は新規な抗腫瘍化合物及び
それらを製造するために有用な中間化合物に関する。特
に、本発明は7−デオキシタキソール、7−デオキシ−
10−デスアセチルオキシタキソール及びそれらの誘導
体に関する。
【0002】
【従来の技術】タキソール(Taxol)は最初米国西
部産イチイ(タキサス・ブレビフォリア・ナット(タキ
サセア)〔Taxus brevifolia Nut
t(Taxaceae)〕の樹皮より単離され、以下の
構造((C)2′−,7−,10−及び13−位が示さ
れている)をもつものである:
【0003】
【化6】
【0004】米国国立癌研究所(The Nation
al Cancer Institute(NCI)の
支援による臨床試験に於いて、タキソールは進行性の卵
巣癌、乳癌及び他の癌の治療にすぐれた結果を示してい
る。タキソールは最近転移性の卵巣癌の治療薬として米
国で承認された。タキソールはたとえ不利な条件のもと
でもチューブリンより安定な微小管の集合を促進する点
に於いて抗有糸分裂薬の中でも特異な存在である。タキ
ソールは微小管と結合し、微小管を脱重合しないよう安
定化し、かくしてチューブリン−微小管の平衡を阻害し
て結果的に有糸分裂を抑制する。タキソールの作用機
作、毒性、臨床効果などは、ローウィンスキー(Row
insky)らによる論文(タキソール:新規な抗微小
管治療薬Taxol:A Novel lnvesti
gational Antimicrotuble A
gent),J.Natl.Cancer Ins
t.,82:1247−1259(1990))中にみ
られるように数多くの論文中に評論されている。癌治療
に於いてその有意な効果が発見されて以来、多くの研究
所は、よりよい薬理学的な内容をもつタキソール誘導体
をデザインするプログラムを開始した。そのようなプロ
グラムより、例えば次式に示すタキソテル(taxot
ere)の発見となった:
【化7】 「A環の側鎖置換の除去とC−2′位について種々の立
体配位をとる生物学的に活性なタキソール誘導体(Bi
ologically Active Taxol A
nalogues with Deleted A−R
ing SideChain Substituent
s and Variable C−2′ Confi
gurations),J.Med.Chem.,
,1176−1184(1991);タキソール誘導
体の構造と抗有糸分裂作用との相関関係(Relati
onships between the Struc
ture of Taxol Analogues a
nd Their Antimitotic Acti
vity),J.Med.Chem.,34,992−
998(1991)参照。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】タキソールの(C)7
−位もしくは(C)10−位のいずれかについて、構造
と活性との相関関係については比較的知られていない。
例えばキングストン(Kingston)らはJour
nal of Natural Products:タ
キソールの化学,臨床的に有用な抗癌剤(The Ch
emistryof Taxol,a Clinica
lly Useful Anticancer Age
nt),53,No.1, 1−12(1990)中で
(C)7−位エステル類及びエピ誘導体に関してほんの
限られた内容で構造と活性の相関関係を論じているだけ
である。タキソール分野で、必然的な活性に対する必要
な構造を研究する目的の一端として、我々はタキソール
の(C)7−位又は(C)7−/(C)10−位の置換
基を完全に除去することが出来、そしてこれらの脱酸素
化したタキソール誘導体が未だ抗癌活性を保持している
ことを発見した。このように本発明の意図は、7−デオ
キシタキソール、7−デオキシ−10−デスアセチルオ
キシタキソール及びそれらの誘導体を提供することであ
る。
【0006】
【発明の要約】本発明は式Iで示されるタキソール誘導
体に関する。
【0007】
【化8】
【0008】式中 Rは−COR(但しRはRO−又はRである)を
表わし;RはC1−6アルキル基、C2−6アルケニ
ル基、C2−6アルキニル基、C3−6シクロアルキル
基又は式−W−Rのラジカル基(但しWは結合、C
2−6アルケンジイル基又は−(CH−(但しt
は1〜6である)を表わし;そしてRはナフチル基、
フェニル基又はヘテロアリール基であり、更にRは、
1個乃至3個の同じであるか又は異なっていてもよいC
1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、ハロゲ
ン又は−CFで任意に置換されていてもよい)を表わ
し; Rは−OCOR、H、OH、−OR、−OSO
R、−OCONRR、−OCONHR、−OCOO
(CHR、又は−OCOORを表わし;そして
R及びRは独立してC1−6アルキル基、C2−6
ルケニル基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アル
キニル基又は1個乃至3個の同じであるか又は異ってい
てもよいC1−6アルキル基、C1−4アルキルオキシ
基、ハロゲン又は−CF基で任意に置換されていても
よいフェニル基を表わす。更に本発明によって提供され
ているものは、薬理学的な製剤及び式Iのデオキシタキ
ソール類の製造のための中間化合物である。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は式Iで示すタキ
ソール誘導体に関する。
【0010】
【化9】
【0011】式中、Rは−COR(但しRはRO
−又はRである)を表わし;RはC1−6アルキル
基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C
3−6シクロアルキル基又は式−W−Rのラジカル基
(但しWは結合、C2−6アルケンジイル基又は−(C
−(但しtは1〜6である)を表わし;そして
はナフチル基、フェニル基又はヘテロアリール基で
あり、更にRは、1個乃至3個の同じであってもよい
し又異なっていてもよいC1−6アルキル基、C1−6
アルキルオキシ基、ハロゲン又は−CF基で任意に置
換されていてもよく;Rは−OCOR、H、OH、−
OR、−OSOR、−OCONRR、−OCONH
R、−OCOO(CHR、又は−OCOORを表
わし;そしてR及びRは独立してC1−6アルキル
基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル
基、C2−6アルキニル基又は、1個乃至3個の同じで
あるか又は異っていてもよいC1−6アルキル基、C
1−6アルキルオキシ基、ハロゲン又は−CF基で任
意に置換されていてもよいフェニル基である。本明細書
に於いて、一度定義した記号はそれらが再定義されるま
では本明細書を通して同意義を維持する。本発明による
化合物はスキームIに示されている一般的な方法で製造
することが出来る。スキームの工程(a)に於いては、
アゼチジノンIVは式IIの化合物(バッカチンIII
誘導体)と反応する。式IVの一般的なクラスのアゼチ
ジノン類は周知である。それらの合成或いはそれらの前
駆体の合成は、例えばホルトン(Holton)、欧州
特許第0,400,971号A2(1990年12月5
日出版);ホルトン(Holton)、欧州特許第0,
534,709号A1、第0,534,708A1、及
び第0,534,707号A1(すべて1993年3月
31日出版);ホルトン(Holton)、PCT特許
WO93/06079号(1993年4月1日出版);
オジマ(Ojima)ら、Tetrahedron,
,No.34,6985−7012(1992);J
ournal of Organic Chemistry,56,1
681−1683(1991);及びTetrahed
ron Letters,33,No.39,5737
−5740(1992);ブリーバ(Brieva)
ら,J.Org.Chem.,58,1068−107
5;及びパロモ(Palomo)ら、Tetrahed
ron Letters,31,No.44,6429
−6432(1990)などによって報告されている;
以上の10報はいづれもその全文を引用として本明細書
中に掲げられている。式IVの範囲内の他のアゼチジノ
ン類を製造するために適用できる変法、しかし上記の引
用には特に記載されておらず又いづれかに於て報告され
ていない方法は、当業者にとっては自明のことであろ
う。欧州特許第0,400,971号A2、第0,53
4,709号A1、第0,534,708号A1及び第
0,534,707号A1、及びTetrahedro
n,48,No.34,6985−7012(199
2)には又、式IVのアゼチジン類クラスがバッカチン
(baccatin)IIIの(C)13−ハイドロキ
シ基と又はその金属アルキルオキシド基と反応し、
(C)13−側鎖がいろいろ変化したタキソール同族体
を与える工程が記載されている。スキームIの工程
(a)では、カップリングする前に(C)13−炭素上
の水酸基を金属アルキルオキシドに変換するのが有利で
ある。該金属アルキルオキシド基の金属カチオンはIa
群又はIIa群の金属から好適に選択される。所望の金
属アルキルオキシドの形成は、式IIの化合物を、リチ
ウムジイソプロピルアミド、C1−6アルキルリチウ
ム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、フェニ
ルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素
化リチウムなどのような強金属塩基と反応させることに
よって行うことが出来るであろう。例えば、リチウムア
ルキルオキシドが所望の場合は、式IIの化合物を、テ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中でn−ブチルリ
チウムと反応させることが出来るであろう。
【0012】
【化10】
【0013】本明細書で使用されている式IIのバッカ
チンIII誘導体の番号付けは、以下に示す:
【0014】
【化11】
【0015】本明細書中で使用されているように、R
は慣用の水酸基保護基である。慣用の水酸基保護基は、
水酸基をブロック、又は保護するために使用することが
出来る基であり、それらは当業者にとっては周知のもの
である。好適には、該基は、分子の残りの部分がいささ
かも分解しない方法で除去出来る、そのような基であ
る。容易に除去出来るそのような水酸基保護基の例とし
て、クロロアセチル基、メトキシメチル基、2,2,2
−トリクロロエチルオキシメチル基、2,2,2−トリ
クロロエチルオキシカルボニル基(或いは、単にトリク
ロロエチルオキシカルボニル基)、テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基、t−ブチル基、ベンジ
ル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、トリC1−6アルキルシリル
基、トリフェニルシリル基などが含まれる。他の、使用
できるであろう適宜な保護基は、グリーン(Theod
oraW.Green)及びウッツ(Peter G.
M.Wuts)共著、「有機合成に於ける保護基」(P
rotecting Groups in Organ
ic Synthesis)第2版第2章(1991,
John Wiley& Sons出版)に記載されて
いる。特に式IVの化合物に対する有利な保護基は、ト
リエチルシリル基である。工程(b)に於いて、保護基
は除去される。もしRが、トリエチルシリル基の
ようなトリC1−6アルキルシリル基である場合は、フ
ッ素イオン又はアルコール中、又はアセトニトリル中の
鉱酸で除去出来る。フッ素イオンでの除去は、テトラヒ
ドロフラン、メチレンクロリド、1,4−ジオキサン、
DMF、クロロホルムのような不活性溶媒中で行われ
る;そして反応溶液は酢酸のような弱い酸で緩衝しても
よい。鉱酸の例としては塩酸が挙げられる。式IIの化
合物は、以下のスキームII−IVで示した工程によっ
て製造してもよい。式IIの化合物の範囲内の化合物を
製造するための変法を、特に開示はしていないが容易に
適用することが出来る。やや異なる形式で同化合物を製
造する更なる変法は、同業者にとっては周知のことであ
る。
【0016】
【化12】
【0017】RがOH、−OCOR、−OR、−OS
R、−OCONRR、−OCONHR、−OCO
O(CHR、又は−OCOORである式IIaの
化合物を得るための鍵になる工程は、バートン(Bar
ton)デオキシ化反応(ラジカルデオキシ化反応)の
ような同業者にとっては周知の方法で成就することが出
来る。この反応を、ただ(C)7−位水酸基のみをデオ
キシ化する工程に成功裡に適用するには、80℃近辺の
狭い温度範囲内で実施しなければならないと云う条件
を、我々は発見した。更に、(C)7−位水酸基を脱離
基に変換する多くの可能性の中では、例えばハルトウイ
ヒ(Hartwig)が「アルコール類のラジカルデオ
キシ化反応の新しい方法」(Modern Metho
ds for the Radical Deoxyg
enation of Alcohols):Tetr
ahedron,39,No.16,2609−264
5(1983)の論文中で示唆しているように、すべて
の基が必らずしも(C)7−位デオキシ化に利用出来る
訳ではない。例えば、ペンタフルオロフェニルチオノカ
ルボネートへの変換は、たとえ80℃で長時間反応を行
ってもデオキシ化反応が進まないことを、我々は今まで
に発見している。もしこのデオキシ化をベンゼン中で行
うのであれば、ベンゼン中での溶解性を改善するため
に、化合物VIをシリル化する(工程(b))のが便宜
である。しかし更に便宜には、もしデオキシ化の反応を
ジオキサン中で75℃で反応を行えば、式VIの化合物
は式IIaの化合物に直接変換することが出来る。スキ
ームIIの一般的な工程での好ましいRラジカルはア
セチルオキシ基である。式IIbの化合物は、スキーム
IIIの工程で製造することが出来る。
【0018】
【化13】
【0019】C−10位とC−13位の2つの水酸基の
間に化学的な差異をつけるために、今まで試めされた他
の塩基を使用する多くの他の企ては失敗したが、化合物
IXはリチウムアルキルオキシドを形成するということ
は重要なことである:この2つの水酸基は非常に似た反
応性をもっているのである。C−13位よりもC−10
位の方が機能的になるこの“リチウムアルキルオキシ
ド”効果は、しかし一般的な現象のように思えるが、予
想され得なかった。工程(e)で使用された、水素化ト
リフェニルスズ及びトリス(トリメチルシリル)シラン
を含む他の還元試薬は、より多くの副生成物を与えた。
重ねて記述すると、デオキシ化反応(工程(e))は、
約80℃で好適に行われる。更に好適な方法は、式II
bの化合物は、化合物IIaを水素化トリブチルスズ/
AIBNの存在下トルエン溶液中で100℃で6時間加
熱し、そしてトリエチルシリル保護基を除去することに
よって直接得ることが出来る。スキームIIIa参照。
式Vの化合物は、スキームVに示した工程、又は自明で
あるその変法で製造することが出来よう。式Vの化合物
の範囲内の化合物を製造するために変法を容易に適用す
ることが出来るが、特に開示はしていない。同じ化合物
を製造するためのやや異った形式での更なる方法の変化
は、当業者にとっては周知のことであるだろう。スキー
ムVに於いて、式XXVIの化合物をRL、RC(=
O)L、R(CHOC(=O)L、ROC(=
O)L、LSOR、LCONRR、LCONHR、
O=C=N−R又はそれらの無水物誘導体(式中Lはク
ロロ、ブロモ、メシル、トリフルオロメタンスルフォニ
ル、又はトシル基のような典型的な脱離基である)と反
応させると式XXVIIの化合物が得られる。ここで使
用したRは、−OR、−OCOR、−OSOR、−
OCONRR、−OCONHR、−OCOO(C
R、又は−OCOORを表わす。工程(a)に
於いては、C−10位の水素基より最初プロトンを引き
抜くために塩基が通常必要である。工程(a)に対して
特に有用な塩基は、C1−6アルキルリチウム、リチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミドなどのような強塩基
であり、1.1当量使用する。塩基による脱プロトン化
は好適には、テトラヒドロフランのような非プロトン性
溶媒中で、低い温度、通常−40℃〜0℃で行う。化合
物XXVIIよりRを除去して式Vaの化合物が得ら
れ、このものは式Vの化合物の範囲内のものである。
【0020】今一つの例として、スキームIIの式II
aの化合物のRラジカルがベンジルオキシカルボニル
オキシ基である場合、ベンジルオキシカルボニルラジカ
ルは接触還元によって除去することが出来、その結果生
じた水酸基は、スキームVの工程(a)に於けるように
がベンジルオキシカルボニルオキシ基以外のものに
変換することが出来、式IIaの範囲内の化合物を提供
する。
【0021】本明細書中で、記号“C”の後に記した数
値は、特定の基が所有している炭素の数を表わしてい
る。例えば、C1−6アルキル基は、炭素数1〜6であ
る直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を表わし、メチル基、エ
チル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、
3−メチルペンチル基などのアルキル基を包含してお
り;C2−6アルケニル基は、ビニル基、アリル基、1
−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、
2−ブテニル基、3−ブテニル基、メチルアリル基、
1,1−ジメチルアリル基、1−ヘキセニル基、2−ヘ
キセニル基などのような直鎖又は分枝鎖のアルケニル基
を表わし;C3−6シクロアルキル基は、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基を表わし;C2−6アルキニル基は、エチニル
基、プロパルギル基(2−プロピニル基)、1−プロピ
ニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1−ヘキシ
ニル基、4−メチル−2−ペンチニル基などのような直
鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表わし;C2−6アルケ
ンジイル基は、エチレン−1,2−ジイル基(ビニレン
基)、2−メチル−2−ブテン−1,4−ジイル基、2
−ヘキセン−1,6−ジイルなどのような基を表わし;
1−6アルキルオキシ基(アルコキシ基)は、メトキ
シ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ
基、n−ブトキシ基、t−ブトキシ基(t−ブチルオキ
シ基)、n−ペンチロキシ基、n−ヘキシロキシ基又は
3−メチルペンチロキシ基などを包含する多くの直鎖又
は分枝のアルキルオキシ基を表わし;ヘテロアリール基
は、イオウ原子、酸素原子又は窒素原子から選ばれた少
なくとも1個のヘテロ原子を含む、但しイオウ原子は1
個、酸素原子は1個又は窒素原子は4個を限度とした五
員環を表わし;又ヘテロアリール基は、1個乃至4個の
窒素原子を含む6員環の芳香環を表わし;そしてハロゲ
ンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす。ヘ
テロアリール基の例としては、チエニル基、フリル基、
ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、テトラゾリル基、チアトリアゾリル基、
オキサトリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピ
ラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、テトラ
ジニル基などのような環式化合物を包含する。アゼチジ
ノンはアゼチジン−2−オン(又は、2−アゼチジノ
ン)を表わす。本明細書に於いては、すべての記号は、
一度定義したものはそれらが再定義されるまでは同じ意
義を維持するものである。本明細書で用いられているt
−ブチルオキシとt−ブトキシは相互転換出来る同意義
のものである。
【0022】
【具体的態様の記述】以下に記述する特定の実施例は、
本発明の代表的な化合物の合成を説明するものであって
発明の領域又は範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。その方法は本発明によって包含される化合物を製造
するための変法にも適応するものであるが、詳細には開
示していない。更に、やや異った形式で同じ化合物を製
造する変法は、当業者にとっては明白なことであるだろ
う。すべての温度は、特に説明を加えない場合は摂氏
(C)である。核磁気共鳴(NMR)スペクトルの特性
は、基準として用いたテトラメチルシラン(TMS)に
対する百万分比(ppm)で表わされる化学シフト
(δ)で示している。プロトンNMRスペクトルでのそ
れぞれの化学シフトに対して示されている相対面積は、
分子中の官能基の水素の数に対応している。化学シフト
の多重性は、幅広い一重線(bs)、幅広い二重線(b
d)、幅広い三重線(bt)、幅広い多重線(bm)、
幅広い匹重線(bq)、一重線(s)、多重線(m)、
二重線(d)、四重線(q)、三重線(t)、二重の二
重線(dd)、二重の三重線(dt)及び二重の四重線
(dq)で示されている。NMRで使用されている溶媒
は、DMSO−d(重水素化されたジメチルスルホキ
シド)、DO(重水)、CDCl(重クロロホル
ム)及びその他の重水素化された適宜な溶媒である。
“Exch”はCDODで交換可能であることを意味
する。(例えば“dプラスexch”は1組の二重線プ
ラス交換可能なシグナルを意味する。他のプロトンが交
換したのちは二重線になることである。)“Incl”
は含むことを意味する。赤外線スペクトルは、官能基が
同定できるものについての吸収波数(cm−1)のみを
記載している。セライト(Celite)はけいそう土
に対するジョンズ−マルビル社(Johns−Manv
ille Product Corporation)
の登録された商品名である。本明細書で使用されている
省略記号は、この分野で広く用いられている慣用の省略
記号である。そのうちいくつかを下記に示す: Ac : アセチル Ar : アリール Bz : ベンゾイル Cbz : ベンジルオキシカルボニ
ル DCI : 化学イオン脱着 DMF : ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド FAB : 高速原子衝撃 h : 時間 HRMS : 高分解質量分析スペクト
ル LiHMDS : リチウムヘキサメチルジ
シラザン 又は リチウムビス(トリメチルシリル)アミド HMDS : ヘキサメチルジシラザン i−PrOH : イソプロピルアルコール min : 分 MS : 質量分析スペクトル Ph : フェニル rt : 室温 tBu : 三級ブチル TES : トリエチルシリル THF : テトラヒドロフラン TLC : 薄層クロマトグラフ Y : 収量
【0023】〔実施例1〕7−〔(メチルチオ)カルボ
ノチオイルオキシ〕バッカチンIII (VIa,R
がアセチルオキシ基である式VIの化合物) バッカチンIII(750mg,1.278mmol)
を乾燥THF(20ml)に溶解し、イミダゾール
(8.7mg,0.128mmol)を一度に加えた。
水素化ナトリウム(鉱油中50%,77mg,1.59
7mmol)を室温で加えた。ガスの発生が終ったのち
(10分)、二硫化炭素(4.6ml)を一度に加え
た。室温にて3時間のち、黄色溶液をヨウ化メチル
(0.238ml,3.835mmol)を加え、一夜
撹拌した。酢酸エチル及び水で処理すると表記のザンテ
ートVIaが粗油状物質として得た。本物質の一部を分
析のためにシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法(酢
酸エチル/ヘキサン 1:1で溶出)で精製した(白色
固体);
【0024】
【表1】
【0025】別法1:バッカチンIII(394mg,
0.672mmol)をTHF(5ml)及びCS
(1ml)中に溶解した。この溶液にNaH(40.
3mg,60%,1.009mmol)を加えた。触媒
量のイミダゾールを加えた。反応物は室温で1時間撹拌
した。それからMeI(122.8μl,2.016m
mol)を加えた。40分のちに、溶媒を減圧で除去
し、残渣をシリカゲルでクロマト(ヘキサン中20%−
50%−60%酢酸エチルで溶出)を行って260mg
(Y,57.2%)の表題の化合物を、98.5mg
(Y,25%)の7−エピバッカチンとともに得た。
【0026】別法2:THF100ml中のバッカチン
III(3.3g,5.62mmol)及び25mlの
CSにNaH(350mg,60%,8.75mmo
l)を加え、その溶液を10分撹拌した。それからイミ
ダゾール(330mg)を加え、反応溶液を90分撹拌
し、それからMeI(1.0ml,16.8mmol)
を加え、その溶液を更に4時間撹拌した。その溶液を酢
酸エチルで稀釈し、水とブラインで洗い、MgSO
乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラ
フ(1:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出)に付し、表
題化合物2.2g(Y.58%)を得た。
【0027】〔実施例2〕7−〔(メチルチオ)カルボ
ノチオイルオキシ〕−13−トリエチルシリルオキシバ
ッカチンIII (VIIa) 粗オイル状物質としての実施例1の化合物VIaを乾燥
DMF(5ml)に溶解し、イミダゾール(870m
g,12.78mmo1)及びトリエチルシリルクロリ
ド(2.10ml,12.78mmol)を室温、15
時間で加えた。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水でよく洗い、それから乾燥した。シリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフ(ヘキサン中20%酢
酸エチルで溶出)を行ない、化合物VIIaをガラス状
固体(Y,209mg,2工程を通して収率20%)を
得た。
【0028】
【表2】
【0029】〔別法〕7−ザンテートバッカチンVIa
(193.4mg,0.286mmol)を乾燥DMF
(2.86ml)に溶解した。該溶液に、イミダゾール
(77.9mg,1.14mmol)を加え、続いてト
リエチルシリルクロリド(192μl,1.14mmo
l)を加えた。反応溶液は室温で一夜撹拌した。12時
間後、反応混合物は酢酸エチル(150ml)で稀釈し
た。有機層は水(3×10ml)とブライン(1×10
ml)で洗った。有機層はそれから乾燥し、減圧下濃縮
した。残渣は、シリカゲル上クロマトグラフ(ヘキサン
中20%酢酸エチルで溶出)にかけ、163mg(Y,
72.0%)の表題化合物を得た。
【0030】〔実施例3〕7−デオキシ−13−トリエ
チルシリルオキシパッカチンIII (VIIIa,R
がアセチルオキシである式VIIIの化合物) 乾燥ベンゼン(5ml)中の化合物VIIa(182m
g,0.230mmol)を、水素化トリブチルすず
(0.310ml,1.150mmol)及びAIBN
(2,2′−アゾビスイソブチロニトリル,10mg)
の存在下80℃に加熱した。3時間のち、該溶液を冷却
し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ(ヘキ
サン中20%酢酸エチルで溶出)により、化合物III
を油状物質として得た。
【0031】〔実施例4〕7−デオキシバッカチンII
I(IIaa,Rがアセチルオキシである式IIaの
化合物) 化合物VIIIaをTHF(5ml)に溶解し、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M溶液,
0.50ml,0.50mmol)で室温で2時間処理
した。酢酸エチルで稀釈し、水とブラインで洗い、続い
てシリカゲルクロマト(1:1 酢酸エチル/ヘキサン
で溶出)を行って化合物IIaaを白色ガラス状物質と
して得た。(Y,63mg,2工程を通じて58%)
【0032】〔別法〕脱ガスしたジオキサン50ml中
のザンテートVIa(1.38g,2.03mmol)
に、窒素気流下、水素化トリブチルすず(2.7ml,
10.0mmol)及び触媒量のAIBN(107m
g)を加えた。該溶液は70℃,30分加熱し、冷却
し、濃縮した。残渣はシリカゲル上クロマトグラフ
(1:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出)を行ない、
1.015gの表題化合物7−デオキシバッカチンII
I(Y,87%)を得た。
【0033】〔実施例5〕7−トリエチルシリルオキシ
ー10−デスアセチルバッカチンIII(IX) 10−デスアセチルバッカチンIII(Taxus b
accataより誘導、628.0mg,1.150m
mol)を乾燥DMF(6ml)に溶解し、0℃に冷却
し、イミダゾール(312.8mg,4.595mmo
l)及びクロロトリエチルシラン(0.772ml,
4.60mmol)を加えた。混合物を0℃にて4時間
撹拌し、それから酢酸エチル(150ml)で稀釈し、
水とブラインで十分に洗った。有機層を乾燥し、濃縮し
た。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中5
0%酢酸エチルで溶出)で精製すると表題化合物(Y,
586mg,77%)を泡状物質として得た。該化合物
は、グリーン(Green)らにより、J.Am.Ch
em.Soc.,110,5917(1988)に記載
されている。
【0034】〔実施例6〕10−ペンタフルオロフェニ
ルチオノカルボネート−7−トリエチルシリルオキシバ
ッカチンIII(X) 化合物IX(319mg,0.485mmol)を乾燥
THF(5ml)に溶解し、−40℃に冷却し、そして
n−ブチルリチウム(1.58M/ヘキサン,0.38
4ml,0.606mmol)で処理した。この温度で
40分のち、ペンタフルオロフェニルクロロチオノホル
メート(0.086ml,0.536mmol)をその
まま注射筒で加えた。反応混合物は−20℃で90分撹
拌し、それから飽和塩化アンモン溶液を加えて反応を中
止し、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル層は乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘ
キサン中40%酢酸エチルで溶出)で精製し、化合物X
を泡状物質として得た。Y,320mg(74%);
【0035】
【表4】
【0036】〔実施例7〕10−デスアセチルオキシ−
7−トリエチルシリルオキシバッカチンIII(XI) チオノカルボネートX(119mg,0.135mmo
l)を乾燥トルエン(3ml)に溶解し、AIBN(2
mg)を加えた。溶液は乾燥窒素ガスで脱ガスを行な
い、それから水素化トリブチルすず(0.055ml,
0.202mmol)を加えた。続いて該溶液を90℃
で1時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ(ヘキサン中40%酢酸エチルで溶出)
で精製して化合物XIを得た。Y,87mg(99
%)、無色、泡状物質;
【0037】
【表5】
【0038】〔実施例8〕10−デスアセチルオキシバッカチンIII(XII) 化合物XI(120mg,0.187mmol)をアセ
トニトリル(3.5ml)に溶解し、その溶液を−10
℃に冷却した。濃塩酸(36%,0.060ml)を加
え、その溶液を30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル(75ml)で稀釈し、飽和重そう水及びブラインで
洗い、それから乾燥し、濃縮した。残渣はフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中)70%酢酸エ
チルで溶出)で精製して、脱シリル化した10−デスア
セチルオキシバッカチンIII(XII)を泡状物質と
して得た。Y,75mg(76%);
【0039】
【表6】
【0040】〔実施例9〕7−〔(メチルチオ)カルボ
ノチオイルオキシ〕−10−デスアセチルオキシバッカ
チンIII (XIII) 化合物XII(75mg,0.142mmol)を乾燥
THF(2ml)及び二硫化炭素(0.5ml)に溶解
した。水素化ナトリウム(鉱油中60%,8.5mg,
0.213mmol)を加え、該混合物を室温で2時間
撹拌した。ヨウ化メタン(0.026ml,0.426
mmol)を加え、反応を一夜つづけた。溶媒を除きそ
して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中5
0−70%酢酸エチルで溶出)で精製してザンテートX
IIIを泡状物質として得た。Y,46.4mg(53
%);
【0041】
【表7】
【0042】〔実施例10〕7−デオキシ−10−デス
アセチルオキシバッカチンIII(IIb) ザンテートXIII(36mg,0.058mmol)
をAIBN(2mg)及び水素化トリブチルチン(0.
079ml,0.290mmol)の存在下アルゴン雰
囲気中で3時間還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中40
%酢酸エチルで溶出)、続いてHPLC(高圧液体クロ
マトグラフィ)で他の構成部分より分離して、化合物I
Ibを泡状物質(16.8mg,Y,56%)として得
た;
【0043】
【表8】
【0044】別法:化合物XXIII(160mg,
0.255mmol)を乾燥THF(2ml)に溶解し
た。この溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド
(766μl,1M,0.766mmol)を室温で加
えた。反応溶液は室温で1時間撹拌した。溶媒を除き、
残渣をシリカゲル上クロマトグラフ(ヘキサン中50−
70%酢酸エチルで溶出)を行って115mg(Y,8
7.9%)の所望の表題化合物を得た。
【0045】〔実施例11〕(3R,4S)−4−フェ
ニル−3−トリエチルシリルオキシ−2−アゼチジノン
(XXII) 無水ジクロロメタン(15ml)中の(L)−スレオニ
ンメチルエステル塩酸塩(1.26g,7.44mmo
l)をイミダゾール(1.01g,14.89mmo
l)及びt−ブトキシジフェニルシリルクロリド(2.
274g,7.816mmol)と共に16時間室温で
撹拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンで分配し
た。有機層を5%重そう水及び水で洗い、乾燥し、濃縮
して2.88gの粗油状物質を得た。このものは直接次
の工程に使用した:H−NMR(CDCl) δ
7.70−7.25(m,10H),4.44(m,1
H),3.62(s,3H),3.31(d,J=3H
z,1H),2.12(bs,2H),1.3−1.1
5(m,12H).無水ジクロロメタン中の上記油状物
質(548mg,1.414mmol)を4Åモレキュ
ラーシーブの存在下、ベンズアルデヒド(0.158m
l,1.55mmol)で、一夜室温で処理すると、反
応液中に式XVの化合物が生成した。化合物XVを含ん
だ溶液を−40℃に冷却し、トリエチルアミン(0.2
0ml,1.698mmol)、続いてアセトキシアセ
チルクロリド(XIV)(0.182ml,1.698
mmol)を10分で加えた。混合物を4時間で室温に
し、生成物をジクロロメタン及び水の間で分配した。有
機層を更に水とブラインで洗い、濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフ(EtOAc/ヘキサン 1:1で溶
出)を行って、化合物XVIを3R,4S:3S,4R
のジアステレオマーの比が10:1の混合物として41
1mg得られた。該ジアステレオマーの混合物(24
5.1mg,0.414mmol)を乾燥THF(2m
l)中で、酢酸(0.15ml)及びテトラブチルアン
モニウムフルオリド(TBAF,THF中1M溶液,
1.20ml)で処理した。溶液を14時間室温で撹拌
し、酢酸エチルと5%重そう水の間で分配した。有機層
を乾燥し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン 1:1の
溶液を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフを行う
と、66mg(Y,50%)の化合物XVII(1種の
ジアステレオマー)が泡状物質として得られた:H−
NMR(CDCl) δ 7.42−7.25(m,
5H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),5.
09(d,J=4.8Hz,1H),4.28(m,1
H),4.01(d,J=4.8Hz,1H),3.7
0(s,3H),1.73(s,3H),1.19
(d,J=6.6Hz,3H)。乾燥したジクロロメタ
ン(100ml)中の式XVIIの化合物(9.8g,
0.0305mol)を−78℃でトリエチルアミン
(9.40ml,0.0671mol)及びメタンスル
ホニルクロリド(MsCl,3.50ml,0.045
7mol)を加えた。該溶液を一夜で室温にした。反応
混合物を水とジクロロメタン間で分配した。有機層を5
%重そう水、稀塩酸、水及びブラインで洗い、そして濃
縮して、化合物XVIIIを粗油状残渣として得た。該
粗残渣(10.0g)をジクロロメタン(250ml)
中に溶解し、そしてオゾンを−78℃で溶液の色が青色
を保つまで通じた。メチルスルフィド(11ml)を加
え、反応混合物を濃縮すると式XIXの粗化合物を得
た。式XIXの化合物をTHF(150ml)に溶解
し、−78℃でヒドラジンヒドレート(10ml)加え
た。2時間後、塩酸水溶液と酢酸エチルの中に注ぎ、そ
れでこの2層を分離した。有機層は更に塩酸水溶液、
水、ブラインで洗い、濃縮して粗生成物を得、これを、
メチレンクロリド中1−5%のメタノールで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフを行って式XXの化合物を4.
40g(Y,71%)を得た:H−NMR(CDCl
) δ 7.38−7.24(m,5H),6.31
(bs,1H),5.87(bm,1H),5.04
(d,J=4.8Hz,1H),1.67(s,3
H)。冷却(−5℃)した1M KOH水溶液(140
ml)及びアセトニトリル(100ml)の混合溶液の
中に、アセトニトリル(130ml)中の化合物XX
(2.39g,11.22mmol)を滴下した。混合
物を0℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(300ml)、
水(50ml)及び重そう水(50ml)で稀釈した。
有機層を分けとり、水層は更に酢酸エチル(3×200
ml)で抽出した。有機層を合し、乾燥し、濾過し、濃
縮して式XXIの化合物(粗分質)を得、これをヘキサ
ン/アセトンで結晶化(mp.184−6℃)した;収
量1.53g(Y,82%).乾燥THF(5.0m
l)中のアセチジノンXXI(580mg,3.55m
mol)にイミダゾール(265.5mg,3.90m
mol)を加え、続いてトリエチルシリルクロリド(T
ESCl,0.654ml,3.90mmol)を加え
た。混合溶液を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そ
の有機層をブライン、10%塩酸水溶液で洗い、乾燥し
た。シリカゲルクロマトグラフ(ヘキサン中25%酢酸
エチルで溶出)を行うと、化合物XXIIを670mg
(Y,68%)、泡状物質として得た。
【0046】
【化16】
【0047】〔実施例12〕(3R,4S)−1−t−
ブトキシカルボニル−4−フェニル−3−トリエチルシ
リルオキシ−2−アゼチジノン(IVa)
【0048】
【化17】
【0049】乾燥THF(25ml)中(3R,4S)
−4−フェニル−3−トリエチルシリルオキシ−2−ア
ゼチジノン(XXII)(2.200g,7.92mm
ol)の溶液中に、N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(1.65ml,9.510mmol,1.2当
量)、アルゴン雰囲気下、0℃で加えた。溶液を5分間
撹拌し、続いてジ−t−ブチル炭酸(2.080g,
9.510mmol,1.2当量)及び4−ジメチルア
ミノピリジン(193.6mg,1.581mmol,
0.20当量)を加えた。この反応混合物を60分、0
℃で撹拌した。この溶液を酢酸エチル(25ml)を加
えて稀釈した。得られた溶液をブライン、10%NaH
CO,10%HClで洗い、乾燥(MgSO)し、
そして濃縮すると粗化合物(油状物質)が得られた。こ
の化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法(ヘ
キサン中15%酢酸エチルで溶出)で精製して2.4g
(Y,83%)の表題のβ−ラクタムを白色固体として
得た:H−NMR(CDCl) δ 7.28
(m,5H),5.30(m,2H),1.39(s,
9H),0.76(t,J=7.6Hz,9H),0.
43(m,6H)。
【0050】〔実施例13〕(3R,4S)−1−ベン
ゾイル−4−フェニル−3−トリエチルシリルオキシ−
2−アゼチジノン(IVb)
【0051】
【化18】
【0052】乾燥CHCl(25ml)中の(3
R,4S)−4−フェニル−3−トリエチルシリルオキ
シ−2−アゼチジノン(XXII)(1.000g,
3.601mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.689ml,3.961
mmol,1.1当量)をアルゴン雰囲気下、0℃で加
えた。この溶液を5分間撹拌し、続いてベンゾイルクロ
リド(0.495ml,3.961mmol,1.1当
量)及び4−ジメチルアミノピリジン(96.5mg,
0.790mmol,0.20当量)を加えた。反応混
合物を室温にて1時間撹拌し、それから酢酸エチル(2
5ml)で稀釈した。得られた溶液をブライン、10%
NaHCO、10%HCl溶液で洗い、乾燥(MgS
)し、そして蒸発すると粗物質を油状として得た。
この化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ法
(ヘキサン中15%酢酸エチルで溶出)で更に精製し、
1.04g(Y,80%)の表題β−ラクタム化合物を
油状物質として得た:H−NMR(CDCl) δ
8.07−8.00(m,2H),7.59−7.4
5(m,3H),7.37−7.31(m,5H),
5.41(d,J=6.1Hz,1H),0.83−
0.77(m,9H),0.54−0.42(m,6
H)。
【0053】〔実施例14〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−2′−O−トリエチルシリル−
7−デオキシタキソール(IIIa)
【0054】
【化19】
【0055】2頚のフラスコ中、アルゴン雰囲気下7−
デオキシバッカチンIII(IIaa)(24mg,
0.042mmol)を充填した。このフラスコを脱気
し、アルゴンで3回パージした。注射筒を用い、THF
(1.0ml)を加え、得られた透明な溶液を−40℃
(アセトニトリル/ドライアイス浴)に冷却し、撹拌し
た。該撹拌した溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中
1.6M溶液,32.5ml,0.052mmol)を
加え、続いてTHF(0.5ml)中のアゼチジノンI
Va(31.7mg,0.084mmol)の溶液で2
分に亘って加えた。反応混合物を直ちに0℃に温め、N
Cl(3.0ml)の飽和溶液を加えて反応を中止
するまでの40分間撹拌した。反応水溶液は酢酸エチル
で抽出し、有機層は乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、
減圧下蒸発して油状物質を得た。該粗物質をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフ法(ヘキサン中25%酢酸エ
チルで溶出)精製すると表題化合物IIIa(Y,1
9.5mg,52%)が得られた;
【0056】
【表9】
【0057】〔実施例15〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−7−デオキシタキソール(I
a)
【0058】
【化20】
【0059】アセトニトリル(1.0ml)中の化合物
IIIa(13.5mg,0.0142mmol)の撹
拌溶液に、−5℃で、HCl水溶液(2.6ml,36
%溶液)を加えた。この反応混合物を10分撹拌した。
この時点での薄層クロマトグラフは、出発物質が消費さ
れて了ったことを示した。反応を止め、混合物を酢酸エ
チル(2ml)で稀釈した。合した溶液は、ブライン及
び10%重そう水で洗い、乾燥(無水硫酸マグネシウ
ム)し、減圧下濃縮して粗物質を得た。シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフ法(ヘキサン中30%酢酸エチル
で溶出)で精製して、10.2mg(Y,86.4%)
の表記化合物Iaを得た;
【0060】
【表10】
【0061】〔実施例16〕2′−0−トリエチルシリ
ル−7−デオキシタキソール(IIIb)
【0062】
【化21】
【0063】2頚のフラスコ中に、アルゴン雰囲気下、
7−デオキシバッカチンIII(IIaa)(62m
g,0.108mmol)を充填した。該フラスコを脱
気し、アルゴンで3回アルゴンでパージした。注射筒を
用いてTHF(1.0ml)を加え、そして得られた澄
明な溶液を−40℃(アセトニトリル/ドライアイス
浴)に冷却した。該撹拌した溶液に、n−ブチルリチウ
ム(ヘキサン中、1.43M溶液、91ml,0.17
3mmol)を加え、続いてアゼチジノンIVb(6
6.3mg,0.174mmol)のTHF(0.5m
l)溶液を加えた。該溶液をすぐさま0℃に温め、45
分撹拌し、飽和NHCl溶液(3.0ml)を加えて
反応を中止した。水溶液は酢酸エチルで抽出した;有機
層は乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、そして減圧下濃
縮して油状物質を得た。粗油状物質はシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフ法(ヘキサン中25%酢酸エチルで
溶出)で精製して表題化合物(IIIb)を泡状物質
(Y,63mg,61%)として得た;
【0064】
【表11】
【0065】〔実施例17〕7−デオキシタキソール
(Ib)
【0066】
【化22】
【0067】アセトニトリル(1.0ml)中の化合物
IIIb(60mg,0.063mmol)の−5℃で
撹拌した溶液に、塩酸水溶液(15.8ml,36%溶
液)を加えた。反応混合物は15分間撹拌した。この時
点での薄層クロマトグラフは、出発物質の消費を示して
いた。反応を中止し、混合物を酢酸エチル(2ml)で
稀釈した。合した溶液をブライン、10%重そう水で洗
浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、そして減圧下
濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィ(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出)で精
製すると45mg(Y,87%)の表題化合物Ibを泡
状化合物として得た;
【0068】
【表12】
【0069】〔実施例18〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−2′−O−トリエチルシリル−
7−デオキシ−10−デスアセチルオキシタキソール
(IIIc)
【0070】
【化23】
【0071】2頚のフラスコ中に、アルゴン雰囲気下、
7−デオキシ−10−デスアセチルオキシバッカチンI
II(IIb)(39.0mg,0.076mmol)
を充填した。フラスコを脱気し、アルゴンで3回パージ
した。注射筒を用いてTHF(1.0ml)を加え、得
られた澄明な溶液を−40℃(アセトニトリル/ドライ
アイス浴)に冷却した。該撹拌溶液に、n−ブチルリチ
ウム溶液(0.061ml,0.083mmol,ヘキ
サン中1.35M溶液)を加え、続いてTHF(0.5
ml)中のアゼチジノンIVa(43.0mg,0.1
14mmol)溶液を2分に亘って加えた。反応混合物
を直ちに0℃に温め、45分撹拌したのち飽和NH
l(3.0ml)を加えて反応を中止した。水溶液を酢
酸エチルで抽出した;有機層は乾燥(無水硫酸マグネシ
ウム)し、減圧下濃縮して油状物質を得た。粗物質はシ
リカゲルフラッシュクロマト(ヘキサン中25%酢酸エ
チルで溶出)を行ない、表題化合物(IIIc)(Y,
37mg,55.3%)を得た;
【0072】
【表13】
【0073】〔実施例19〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−7−デオキシ−10−デスアセ
チルオキシタキソール(Ic)
【0074】
【化24】
【0075】アセトニトリル(1.0ml)中の化合物
IIIc(30.0mg,0.033mmol)の−5
℃での撹拌溶液に、塩酸水溶液(0.0063ml,3
6%溶液)を加えた。反応溶液は10分撹拌した。この
時点でTLCは出発物質が消費したことを示した。反応
を中止し、反応混合物は酢酸エチル(2ml)で稀釈し
た。合した溶液をブライン及び10%重そう水で洗い、
乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、そして減圧下濃縮し
て粗物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
法(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出)で精製して2
0mg(Y,77%)の表題化合物を得た;
【0076】
【表14】
【0077】〔実施例20〕2′−O−トリエチルシリ
ル−7−デオキシ−10−デスアセチルオキシタキソー
ル(IIId)
【0078】
【化25】
【0079】アルゴン雰囲気下、2頚のフラスコ中に7
−デオキシ−10−デスアセチルバッカチンIII(I
Ib)(45mg,0.087mmol)を充填した。
フラスコは脱気し、アルゴンで3回パージした。注射筒
を用い、THF(1.0ml)を加え、得られた澄明な
溶液を−40℃(アセトニトリル/ドライアイス浴)に
冷却した。該撹拌溶液にn−ブチルリチウム(0.06
6ml,0.10mmol,ヘキサン中1.52M溶
液)を加え、続いてTHF(0.5ml)中のアゼチジ
ノンIVb(59.6mg,0.16mmol)を加え
た。該溶液は直ちに0℃に温め、45分間撹拌した。こ
の時点でTLCは痕跡程度の生成物が出来ていることを
示した。n−BuLi(0.066ml,0.10mm
ol,ヘキサン中1.52M溶液)を追加として加え
た。反応混合物は更に60分撹拌し、飽和NHCl溶
液を加えて反応を中止した。水溶液は酢酸エチルで抽出
し;有機層は乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、減圧下
濃縮して油状物質を得た。該油状物質はシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフ法(ヘキサン中30%酢酸エチル
で溶出)で精製して、表題化合物(IIId)(Y,1
8mg,23%)を出発物質(IIb)(回収:25m
g)とともに得た。収量は回収を考慮して51%であっ
た;
【0080】
【表15】
【0081】〔実施例21〕7−デオキシ−10−デス
アセチルオキシタキソール(Id)
【0082】
【化26】
【0083】アセトニトリル(1.0ml)中の化合物
IIId(18.5mg,0.02mmol)の撹拌溶
液に、−5℃で塩酸水溶液(0.004ml,36%溶
液)を加えた。反応混合物は10分撹拌した。この時点
で出発物質が消費されていることをTLCが示した。反
応を止め、そして混合溶液を酢酸エチル(2ml)で稀
釈した。合した溶液をブライン及び10%重そう水で洗
い、乾燥(無水硫酸マグネシウム)し、減圧下濃縮して
粗物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ法
(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)で精製して、化
合物Idを7.5mg(Y,47%)を得た;
【0084】
【表16】
【0085】〔実施例22〕
【0086】
【化27】
【0087】化合物VIIa(416.3mg,0.5
27mmol)を乾燥トルエン(10.5ml)に溶解
した。該溶液に触媒量のAIBNを加え、得られた溶液
は、乾燥Nを用いて5分間脱ガスを行った。水素化ト
リブチルチン(708.7μl,2.63mmol)を
加えた。反応混合物は2時間100℃で加熱した。それ
から更に水素化トリブチルチン(425.3μl,1.
581mmol)を加えた。反応混合物は5.5時間、
100℃で加熱した。反応はこの時点で完結した。反応
混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ
(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出)にかけ、表題化
合物320mg(Y,97%)を得た。
【0088】〔実施例23〕ヒドロベンズアミド,Ph
CH(−N=CHPh)の製造 撹拌機及び温度計を装備した3リットルの3頚フラスコ
中に1リットルの濃NHOH(約30%)(14.8
mol)を加えた。500mlの2−プロパノール中の
ベンズアルデヒド(265g,2.50mol)溶液を
一度に加えた。混合溶液を激しく43時間約22℃で撹
拌した。得られたスラリーは瀘過し、瀘過ケーキは水
(1リットル)で洗った。減圧乾燥したのち、ヒドロベ
ンズアミド242.4g、白色固体として、収率97.
4%で得られた。上記の製造法は、一般式RCH(−
N=CHRで表わされるビスイミン類の製造に適
用することが出来る、例えば:ヒドロフラミド(R
2−フリル)ヒドロチエナミド(R=2−チエニル)
【0089】〔実施例24〕(±)−シス−3−アセチ
ルオキシ−1−〔(フェニル)(ベンジリデンイミノ)
メチル〕−4−フェニルアゼチジン−2−オン(XXI
Xa) 温度計、磁気撹拌機及び滴下ロートを備えた1リットル
の3頚丸底フラスコにヒドロベンズアミド(30.00
g,100.5mmol)及び酢酸エチル(150m
l)を加えた。アルゴン層のもとで撹拌しながら、反応
混合液は5℃に冷却しそしてトリエチルアミン(16.
8ml,121mmol)を加えた。それから酢酸エチ
ル(300ml)中のアセトキシアセチルクロリド(1
2.4ml,116mmol)の溶液を90分に亘って
滴下した。この温度で16時間のちに反応混合溶液は2
0℃(1.5時間)に温め、分液漏斗に移した。有機層
は、NHCl水溶液(飽和)(150ml,100m
l)重そう水溶液(飽和)(120ml)及びブライン
(120ml)で連続的に洗った。生成物を確める目的
で、この段階で有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、
減圧下溶媒を除いて表題の化合物を単離することが出来
る。この工程によって所望の化合物を定量的な粗物質の
量で、赤色ガラス状物質として得た。HPLC純度(面
積):87.9%(ジアステレオマーの1:1の混合
物);
【0090】
【表17】
【0091】〔実施例25〕上記より得た酢酸エチル
(500ml)中の実施例24の化合物の溶液を、アル
ゴン気流下、注意深く、10%パラジウム−活性炭素
(6.00g)を含んだ2リットルのパールフラスコ中
に、注意深く移した。該混合物を水素(4気圧)で20
時間処理し、それから該触媒を、セライトのパッドを通
して濾過して除いた。濾過ケーキは酢酸エチル(200
ml)中でスラリーとし、10分撹拌して瀘過した。瀘
過ケーキは酢酸エチル(100ml)で洗い、瀘液は合
した。有機層は10%HCl(300ml)で洗い、両
層はシンタードグラス漏斗を通して瀘過して白い沈でん
(ジベンジルアミン・HCl)を除き、この沈でんは酢
酸エチル(100ml)で洗った。両層を分離し、有機
層は別の10%HCl(200ml)で洗った。10%
塩酸洗液を合し、これを酢酸エチル(200ml)で再
び抽出し、有機層を合し、重そう水溶液(飽和)(30
0ml)及びブライン(250ml)で洗った。有機層
をMgSOで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して最終量
75mlとした。該混合物を4℃に冷却し、沈でんした
生成物を瀘過して分離した。瀘過ケーキはヘキサン(2
00ml)で洗って16.12g(78.1%、ヒドロ
べンズアミドより通算収量)の表題化合物を白色針状結
晶として得た。
【0092】
【表18】
【0093】〔実施例26〕(±)−シス−3−アセチ
ルオキシ−1−〔(2−フリル)(2−フリルメチレン
イミノ)メチル〕−4−(2−フリル)アゼチジン−2
−オン (XXIXb)
【0094】
【化30】
【0095】表題の化合物は、実施例24記載の工程に
従って製造した。但しヒドロベンズアミドの代りにヒド
ロフラミドを使用し、反応は18.6mmol(100
mmolに対して)のスケールで行った。即ち、ヒドロ
フラミド(5.00g,18.6mmol)、トリエチ
ルアミン(3.11ml,22.3mmol)、及びア
セトキシアセチルクロリド(2.30ml,21.4m
mol)より表題の化合物を淡赤色シロップとして6.
192g(Y,90.4%)で得られた。ジアステレオ
マー 1:1の混合物であった;
【0096】
【表19】
【0097】〔実施例27〕(±)−シス−3−(アセ
チルオキシ)−4−(2−フリル)アゼチジン−2−オ
ン(XXXb)
【0098】
【化31】
【0099】表題化合物は実施例25記載の工程で行な
った。但し生成物は分取型TLCで単離し、反応は、ヒ
ドロフラミドの量に基づいて、2.7mmolのスケー
ルで実施した。即ち実施例26の粗生成物(1.00
g)を酢酸エチル(50ml)に溶解し、10%パラジ
ウム−炭素(150ml)に加えた。粗生成物を分取用
TLC(2mmシリカゲル,酢酸エチル/ヘキサン
1:1で溶出)で精製して386mg(65.8%,ヒ
ドロフラミドよりの補正した収量)の表題化合物を黄色
固体として得た。該化合物は酢酸エチル/ヘキサンより
再結晶した。
【0100】
【表20】
【0101】〔実施例28〕(±)−シス−3−アセチ
ルオキシ−1−〔(2−チエニル)(2−チエニルメチ
レンイミノ)メチル〕−4−(2−チエニル)アゼチジ
ン−2−オン XXIXc
【0102】
【化32】
【0103】表題の化合物は、実施例24に記載の工程
に従って製造した。但しヒドロべンズアミドの代りにヒ
ドロチエナミドを使用した。かくの如くして、ヒドロチ
エナミド(30g,94.7mmol)、トリエチルア
ミン(15.84ml,114mmol)及びアセトキ
シアセチルクロリド(11.6ml,108mmol)
より表題化合物を粘稠な油状物質として得た。生成物は
ジアステレオマーの混合物であった。
【0104】
【表21】
【0105】〔実施例29〕(±)−シス−3−(アセ
チルオキシ)−4−(2−チエニル)アゼチジン−2−
オン(XXXc)
【0106】
【化33】
【0107】70%酢酸水溶液(0.35ml氷酢酸及
び0.15ml水)をジクロロメタン(2.93ml)
中の化合物XXIXc(0.431g,1.03mmo
l)の溶液を撹拌しながら25℃で一挙に加えた。反応
混合物は2.5時間加熱還流し、撹拌した。反応物は5
0mlのジクロロメタンで稀釈し、そして75mlの飽
和水そう水で2回洗い、それから50mlの飽和ブライ
ンで洗った。有機抽出液は減圧下濃縮し、褐色油状物質
を得、これを最少限のジクロロメタンに溶解し、シリカ
ゲルカラム上(4″×0.5″)に装填した。溶出はヘ
キサン中10〜60%EtOAcで勾配溶出を行ない、
極性の小さい副生成物がまず溶出し、続いて表題化合物
(0.154g,Y,75%)が溶出し、白色固体とし
て得られた。
【0108】
【表22】
【0109】〔実施例30〕(±)−シス−3−トリト
エチルシリルオキシ−4−(2−フリル)アゼチジン−
2−オン(XXXIa)
【0110】
【化34】
【0111】60mlのメタノール中のアセトキシラク
タムXXXb(3.78g,19.4mmol)をK
CO(20mg,0.14mmol)を加えて90分
撹拌しそれから該溶液をDowex 50W−X8を加
えて中性とし、濾過した。濾液は濃縮し、残渣は無水T
HF80mlに溶解し、イミダゾール(1.44g,2
1.2mmol)及びTESCl(3.4ml,20.
2mmol)を加えて、0℃、30分撹拌した。該溶液
は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗い、MgSO
乾燥し、そして濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマト
グラフ(ヘキサン/酢酸エチル 3:1で溶出)を行な
い、表題化合物4.47g(Y,86%)を無色油状物
質として得た;
【0112】
【表23】
【0113】〔実施例31〕(±)−シス−3−トリエ
チルシリルオキシ−4−(2−フリル)−N−t−ブト
キシカルボニルアゼチジン−2−オン(XXXIIa)
【0114】
【化35】
【0115】ジクロロメタン30ml中のアゼチジノン
XXXIa(2.05g,7.7mmol)にジイソプ
ロピルエチルアミン(1.5ml,8.6mmol)、
及びジ−t−ブチルカルボネート(2.0g,9.2m
mol)を加え、触媒量のジメチルアミノピリジン(D
MAP)の存在下0℃で撹拌した。該溶液は、ジクロロ
メタンで稀釈し、そしてブラインで洗い、MgSO
乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラ
フ(ヘキサン/酢酸エチル 8:1で溶出)を行ない、
2.0g(Y,70%)の表題化合物を、ワックス状固
体として得た;
【0116】
【表24】
【0117】〔実施例32〕(±)−シス−3−トリエ
チルシリルオキシ−4−(2−チエニル)アゼチジン−
2−オン (XXXIb)
【0118】
【化36】
【0119】3−アセトキシラクタムXXXc(2.5
g,11.8mmol)の溶液をメタノール(10m
l)に溶解し、飽和重そう水(10ml)で処理し、得
られたスラリーを室温で3時間撹拌した。反応物を酢酸
エチル(20ml)で稀釈し、水(15ml)で洗っ
た。水層は酢酸エチルで数回抽出し、合した有機層は乾
燥(MgSO)し、濃縮して黄色生成物(Y,1.7
g)を得た。粗生成物は乾燥テトラヒドロフラン(20
ml)に溶解し、その溶液は5℃に、氷水浴で冷却し
た。それからイミダゾール(752mg,1.1当量)
を加えた。5分間撹拌したのち、トリエチルクロロシラ
ン(1.85ml,1.1当量)を滴々加えた。得られ
た懸濁溶液はその温度で3時間撹拌した;それから固体
は濾過して除いた。有機層は水で洗い(2×20ml)
それから乾燥(MgSO)し、濃縮した。粗生成物は
シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エ
チル 7:3で溶出)で精製して所望の化合物を無色固
体(1.5g,Y,45%)として得た。m.p.70
−71℃;
【0120】
【表25】
【0121】別法:40mlメタノール中のアセトキシ
ラクタムXXXc(2.0g,9.37mmolの溶液
にKCO(60mg,0.43mmol)を加え3
0分撹拌し、その溶液をDowex 50W−X8で中
和し、そして濾過した。瀘液は濃縮し、残渣は50ml
乾燥THF50mlに溶解し、イミダゾール(0.85
g,11.3mmol)及びTESCl(1.9ml,
12.5mmol)を加えて、30分、0℃で撹拌し
た。その溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗い、
MgSOで乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲルでク
ロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル)を行って、表題
化合物2.13g(Y,86%)を無色油状物質として
得た。
【0122】〔実施例33〕(±)−シス−3−トリエ
チルシリルオキシ−4−(2−チエニル)−N−t−ブ
トキシカルボニルアゼチジン−2−オン(XXXII
b)
【0123】
【化37】
【0124】シリルアゼチジノンXXXIb(425.
7mg,1.48mmol)をジクロロメタン(10m
l)に溶解し、氷水浴で5℃に冷却した。該溶液に触媒
量のDMAPを加え、続いてジイソプロピルエチルアミ
ン(0.25ml,1.0当量)、ジ−t−ブチルカル
ボネート(388.4mg,1.2当量)を加えた。そ
の温度で2時間撹拌したのち、反応は、飽和重そう水
(5ml)を加えて反応を中止し、有機層は水(5m
l)で洗い、それから乾燥(MgSO)し、シリカゲ
ルの短い管を通し、濃縮して所望の生成物を無色油状物
質(525.3mg,Y,93%)として得た;
【0125】
【表26】
【0126】〔実施例34〕本明細書で記述されている
工程及び実施例に従って、式Iで示されるタキソール誘
導体を合成することが出来る:
【0127】
【表27】
【0128】〔実施例35〕10−デスアセチルバッカ
チンのC−10位に関する誘導体化の代表例10−ベン
ゾイル−10−デスアセチル−7−トリエチルシリルバ
ッカチン (XXVII a)
【0129】
【化38】
【0130】アルゴン雰囲気下、化合物IX(43.5
mg,0.066mmol)を乾燥テトラハイドロフラ
ン(1.0ml)に溶解した。該溶液を−40℃に冷却
し、n−BuLi(0.050ml,0.82mmo
l,1.6M溶液)をゆっくり加えた。5分間撹拌した
のち、べンゾイルクロリド(0.030ml,0.26
mmol)を加え、反応混合物を0℃に温めた。反応混
合物は1.5時間撹拌し、飽和アンモニウムクロリド
(2ml)溶液中に加えて反応を中止した。水層は酢酸
エチル(2×5ml)で抽出し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、蒸発して油状物質を得た。フラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィ(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶
出)で精製して表題化合物(30mg,Y,60%)を
泡状物質として得た;
【0131】
【表28】
【0132】本発明の範囲内であるC−10カルボネー
ト類、スルホネート類、カルバメート類、エーテル類な
どは上記の方法を用いて製造することが出来る。収量
は、リチウムヘキサメチルジシラザンを用いた場合が良
好であろう。
【0133】〔実施例36〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−3′−デフェニル−3′−(2
−フリル)−7−デオキシタキソール(Ie)
【0134】
【化39】
【0135】THF7ml中のヘキサメチルジシラザン
(95μl,0.45mmol)の溶液に、−55℃で
n−BuLi(168μl,0.42mmol)を加
え、10分間撹拌した。それからTHF3.5ml中の
7−デオキシバッカチンIII(IIaa,200m
g,0.35mmol)の溶液を加え、10分後、−5
5℃で、THF3.5ml中のラクタムXXXIIa
(562mg,1.53mmol)を加えた。15分
後、冷却浴は0℃の浴にかえ、30分撹拌を続けた。該
溶液に飽和NHCl溶液を加えて反応をとめ、酢酸エ
チルで稀釈し、ブラインで洗浄した。有機層はMgSO
で乾燥し、濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグ
ラフ(酢酸エチル中3:1ヘキサンで溶出)を行って、
397mgの回収されたラクタム及び194mgのカッ
プリングした生成物を得た。THF10ml中のカップ
リングした生成物に、Bu NF−3HO(75m
g,0.23mmol)を加え、0℃で10分間撹拌し
た。溶液は酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗った。有
機層はMgSOで乾燥し、濃縮し、そして残渣はシリ
カゲル上(ヘキサン/酢酸エチル 1:1で溶出)で精
製して147mg(Y,51%,通算収量)の表題化合
物を白色ガラス状固体として得た;
【0136】
【表29】
【0137】〔実施例37〕N−デベンゾイル−N−t
−ブトキシカルボニル−3′−デフェニル−3′−(2
−チエニル)−7−デオキシタキソール(If)
【0138】
【化40】
【0139】THF6ml中の7−デオキシバッカチン
III(IIaa,180mg,0.315mmol)
の溶液に、−55℃でLiHMDS(1.0ml,0.
38M,0.38mmol)をかえ、10分間撹拌し
た。THF5ml中のラクタムXXXIIb(679m
g,1.77mmol)を−55℃で滴下し、15分間
撹拌し、その後0℃の浴に加え、30分撹拌した。反応
溶液は飽和NHClで反応を中止し、酢酸エチルで稀
釈し、ブラインで洗った。有機層はMgSOで乾燥
し、濃縮した。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフ
(ヘキサン/酢酸エチル 5:1で溶出)を行って、ラ
クタムの回収411mg(Y,60%)及び粗カップリ
ング生成物212mg(Y,65%)を得た。THF2
0ml中のカップリング生成物に1.0M Bu
F 0.10ml(0.10mmol)を加え、0℃で
15分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀釈し、ブライ
ンで洗った。有機層はMgSOで乾燥し、濃縮し、そ
して残渣はシリカゲル(メチルクロリド中15%アセト
ニトリルで溶出)で精製して表題化合物を113mg
(Y,43%,通算収率)を白色ガラス状固体として得
た;
【0140】
【表30】
【0141】〔実施例38〕(±)−シス−3−トリエ
チルシリルオキシ−4−(2−フリル)−N−n−ブチ
ルオキシカルボニルアゼチジン−2−オン(XXXII
c)
【0142】
【化41】
【0143】ジクロロメタン30ml中の化合物XXX
Iaにジイソプロピルエチルアミン(0.4ml,2.
30mmol)及びブチルクロロホルメート(0.3m
l,2.36mmol)、更に触媒量のDMAPを加え
て撹拌した。溶液は1時間撹拌し、ジクロロメタンで稀
釈し、ブラインで洗い、MgSOで乾燥し、濃縮し
た。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフ(ヘキサン/
酢酸エチル 3:1で溶出)を行って生成物523mg
(65%)を得た;
【0144】
【表31】
【0145】〔実施例39〕N−デベンゾイル−N−イ
ソプロピルオキシカルボニル−3′−デフェニル−3′
−(2−フリル)−2′−O−トリエチルシリル−7−
デオキシタキソール(IIIe)
【0146】
【化42】
【0147】THF5ml中のHMDS(160μl,
0.75mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(28
0μl,2.5Mヘキサン溶液,0.70mmol)を
加え、−55℃で10分間撹拌した。該溶液に7−デオ
キシバッカチンIII(323mg,0.566mmo
l)を加え、10分間撹拌したのち、THF5ml中の
ラクタムXXXIId(308mg,0.87mmo
l)を加えた。添加が完了した時点で溶液を30分間0
℃に温め、それから飽和NHCl溶液で反応を中止し
た。溶液は酢酸エチルで稀釈し、飽和NHClで洗
い、MgSOで乾燥した。溶液は濃縮し、残渣はシリ
カゲル上クロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル 3:1で溶出)を行って、表題化合物を402mg
(Y,76%)得た;
【0148】
【表32】
【0149】〔実施例40〕N−デベンゾイル−N−イ
ソプロピルオキシカルボニル−3′−デフェニル−3′
−(2−フリル)−7−デオキシタキソール(Ig)
【0150】
【化43】
【0151】THF12ml中のシリルエーテルIII
e(114mg,0.123mmol)の溶液にBu
NF(0.13ml,1.0M THF溶液,0,13
mmol)を加え、10分間撹拌した。溶液を酢酸エチ
ルで稀釈し、ブラインで洗い、そしてMgSOで乾燥
した。その溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマト
グラフ(ヘキサン/酢酸エチル 2:1で溶出)を行な
い、表題化合物を80mg(Y,98%)を得た;
【0152】
【表33】
【0153】〔実施例41〕(±)−シス−3−トリエ
チルシリルオキシ−4−(2−フリル)−N−イソプロ
ピルオキシカルボニルアゼチジン−2−オン(XXXI
Id)
【0154】
【化44】
【0155】ジクロロメタン25ml中、化合物XXX
Ia(0.51g,1.91mmol)にジイソプロピ
ルエチルアミン(0.78ml,4.4mmol)及び
i−プロピルクロロホルメイト(4.0ml,1.0M
トルエン溶液,4.0mmol)、更に触媒量のDMA
Pを加えて撹拌した。この溶液を1時間撹拌し、ジクロ
ロメタンで稀釈し、ブラインで洗い、MgSOで乾燥
しそして濃縮した。残渣は、シリカゲルでクロマトグラ
フ(ヘキサン/酢酸エチル 5:1で溶出)を行って、
表題の化合物649mg(Y,96%)を得た;
【0156】
【表34】
【0157】〔実施例42〕N−デベンゾイル−N−n
−ブチロキシカルボニル−3′−デフェニル−3′−
(2−フリル)−7−デオキシタキソール(Ih)
【0158】
【化45】
【0159】THF5ml中のHMDS(140μl,
0.66mmol)の溶液にn−ブチルリチウム(25
0μl,2.5Mヘキサン溶液,0.625mmol)
を加え、そして−55℃で10分間撹拌した。この溶液
に、THF5ml中の7−デオキシバッカチンIII
(303mg,0.53mmol)を加え、10分間撹
拌し、その後THF5ml中ラクタムXXXIIc(2
94mg,0.80mmol)を加えた。添加が完了し
たのち溶液は、30分0℃に温め、それから飽和NH
Cl溶液を加えて反応を中止した。溶液は酢酸エチルで
稀釈し、飽和NHClで洗い、MgSOで乾燥し
た。溶液は濃縮し、残渣はシリカゲルでカラムクロマト
グラフ(ヘキサン/エチルエーテル 1:1で溶出)を
行ない、N−デベンゾイル−N−n−ブチルオキシカル
ボニル−2′−−トリエチルシリル−3′−デフェニ
ル−3′−(2−フリル)−7−デオキシタキソール3
42mg(Y,69%)を得た;
【0160】
【表35】
【0161】THF10ml中のN−デベンゾイル−N
−n−ブチロキシカルボニル−2′−−トリエチルシ
リル−3′−デフェニル−3′−(2−フリル)−7−
デオキシタキソール(268mg,0.28mmol)
の溶液に、BuNF(0.28ml,1.0M TH
F溶液,0.28mmol)を加え10分撹拌した。溶
液は酢酸エチルで稀釈しブラインで洗い、MgSO
乾燥した。溶液は濃縮しそして残渣はシリカゲルでクロ
マトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル 1:1で溶出)を
行ない表題化合物222mg(Y,96%)を得た;
【0162】
【表36】
【0163】生物学的データマウスM109モデル ウィリアム ローズ(William Rose)によ
って“抗癌剤をスクリーリングするためのモデルとして
のマジソン109肺癌の評価(Eoaluation
of Madison 109 Lung Carci
noma asa Model for Screen
ing Antitumor Drugs)”,Can
cer Treatment Reports,65
No.3−4(1981)に記載されているように、B
alb/c × DBA/2F ハイブリッドマウス
に、M109肺癌細胞の2%ブライを0.5ml移植し
た。マウスは移植後1,5及び9日め又は5及び8日め
のいづれかの日にいろいろの用量で、試験したい化合物
を腹腔内に投与した。マウスは、移植後75−90日、
毎日その生存を調査した。実験群ごとの1群は未処置と
し、コントロール群とした。薬物処置のマウスの中間生
存時間(T)をコントロールマウスの中間生存時間
(C)と比較した。それぞれの薬物処置群のマウスに対
してこの2つの評価値の比に100を乗じて百分比(%
T/C)で表わし、代表的な化合物について表1に示し
た。
【0164】
【表37】
【0165】本発明による式Iの化合物は、哺乳類に対
して抗腫瘍活性を示すものである。本発明のもう一つの
態様は、式Iの化合物に対して感受性のある哺乳類の腫
瘍を阻害する方法に関することである。本発明は又、式
Iで示される7−デオキシタキソール誘導体を製造する
ために有用な中間体を提供している。式Iの化合物は又
水溶性のプロドラッグを製造するのに用いることが出来
る。数多くの、タキソールの水溶性プロドラッグが報告
されている。例として以下参照:米国特許第5,05
9,699(1991年10月22日,Kingsto
nらに付与)、米国特許第4,942,184(199
0年7月17日 Haugwitzらに付与)、米国特
許第4,960,790(1990年10月2日Ste
llaらに付与);以上の3つの米国特許はすべて引用
として本明細書中に記載されている。前記3報の米国特
許中に開示されている水溶性をよくする基を本発明の式
Iの化合物の2′−及び/又は10−ヒドロキシ基に、
より水溶性をよくするために結合させることが出来る。
かくの如く、本発明は、プロドラッグを製造するために
使用することが出来る抗腫瘍化合物をも提供する。
【0166】本発明は又、薬理学的に許容出来る、無毒
性の又は生理学的に活性な担体、賦形剤、稀釈剤又は補
助剤の1つ又はそれ以上と組み合わせた式Iの化合物を
含有した医薬組成物(製剤)を提供する。タキソール又
はタキソール関連誘導体の製剤(可能な用量も含めて)
の例は、多くの文献に記載されている。例えば米国特許
第4,960,790号及び同国特許第4,814,4
70号中に開示されており、又かかる例に従って本発明
の化合物も製剤化できるであろう。例えば、本新規化合
物は、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、注射可能な
製剤、溶液剤、坐剤、乳剤、分散剤、食品添加及びその
他の適宜な形態で投与可能である。本発明の化合物を含
有する医薬製剤は便宜には無毒性の薬理学的有機担体又
は無毒性の薬理学的無機担体と混合することができ、通
常0.01mg〜2500mg、又は高用量単位として
好適には50〜500mgを含有する。典型的な薬理学
的に許容出来る担体としては、例えば、マンニトール、
尿素、デキストラン、乳糖、ポテト及びトウモロコシで
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、
ポリアルキレングリコール、エチルセルローズ、ポリ
(ビニルピロリドン)、炭酸カルシウム、オレイン酸エ
チル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、
炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸及び
他の慣用の担体である。医薬製剤は又乳化剤保存剤、湿
潤剤、例えばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、モノステアリン酸ポリオキシエチ
レン、トリパルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジ
オクチルナトリウムなどのような非毒性補助剤を含有す
ることが出来る。
【0167】本発明の化合物は凍結乾燥することがで
き、必要ならば他の薬理学的に許容される賦形剤として
組み合わせて非経口即ち注射剤とすることが出来る。か
かる投与形態としては、製剤は、水中(通常は生理食塩
水)又は水と、プロピレングリコール、エタノールなど
のような有機溶剤との混合物中で、再構成することが出
来る。本発明の化合物は、哺乳類腫瘍を治療する場合の
タキソールと本質的に同様な方法を用いることが出来
る。癌患者に対するタキソール投与の形式、用量及びス
ケジュールについては精力的に研究されている。例え
ば、Ann.Int.Med.,111,273−27
9(1989)を参照されたい。本発明の化合物につい
て投与すべき用量は、それが単回投与であれ、多回投与
であれ、又日毎投与であれ、投与経路の選択、患者のサ
イズ及び患者の容態によって化合物の潜在効力が変化す
るので、その用量が変ることになるだろう。投与すべき
用量は明確な範囲に従うものではないが、通常それは有
効な量、或いは所望の薬理学的および生理学的効果を達
成することが出来る活性な薬物を、代謝的に放出する投
与製剤からつくられた、薬理学的に活性のない形態で、
モル基準で同じ量である。投与用量の範囲は一般的には
体重につき0.8〜8mg/kgであるか、又は患者に
つき50〜275mg/mである。癌治療の分野に習
熟した腫瘍学者は、無意味な実験をすることなくタキソ
ール又はその誘導体についてなされた早期の研究を参照
することによって、本発明の化合物の効果的な投与に関
する適宜なプロトコールを思慮することが出来るであろ
う。
【化14】
【化15】
【化28】
【化29】
【表3】
【表38】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 996,455 (32)優先日 1992年12月24日 (33)優先権主張国 米国(US) (31)優先権主張番号 080,704 (32)優先日 1993年6月28日 (33)優先権主張国 米国(US) (72)発明者 シュ−ホエイ チェン アメリカ合衆国コネチカット州 06414 ハムデン グリーンズ リッジ ロード 55 (72)発明者 ディビッド アール ラングレイ アメリカ合衆国コネチカット州 06450 メリデン アレキサンダー ドライブ 29 (72)発明者 マーク ディ ウィットマン アメリカ合衆国コネチカット州 06410 チェシァイア サウス ブルックスベール ロード 328 (72)発明者 ジョイディーブ カント アメリカ合衆国コネチカット州 06450 サウス メリデン ペティット ドライブ 123 (72)発明者 ドラトライ ヴィアス アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マディソン テムズ ウエイ 19

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 {式中、 Rは−COR(但しRはRO−又はRである)を
    表わし;RはC1−6アルキル基、C2−6アルケニ
    ル基、C2−6アルキニル基、C3−6シクロアルキル
    基又は式−W−Rのラジカル基(但しWは結合、C
    2−6アルケンジイル基又は−(CH−(但しt
    は1〜6である)を表わし;そしてRはナフチル基、
    フェニル基又はヘテロアリール基であり、更にRは1
    個乃至3個の同じであるか又は異なっていてもよいC
    1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、ハロゲ
    ン又は−CFで任意に置換されていてもよい)を表わ
    し;Rは−OCOR、H、OH、−OR、−OSO
    R、−OCONRR、OCONHR、OCOO(CH
    R又は−OCOORを表わし;そしてR及びR
    は独立してC1−6アルキル基、C2−6アルケニル
    基、C3−6シクロアルキル基、C2−6アルキニル基
    又は、1個乃至3個の同じか又は異っていてもよいC
    1−6アルキル基、C1−4アルキルオキシ基、ハロゲ
    ン又は−CFで任意に置換されていてもよいフェニル
    基を表わす}である化合物。
  2. 【請求項2】 Rが水素又はアセチルオキシ基であ
    り;Rがフェニル基、2−フリル基、4−オキサゾリ
    ル基、2−メチル−4−オキサゾリル基又は2−チエニ
    ル基であり;又RがC1−6アルキルオキシカルボニ
    ル基又はベンゾイル基である請求項1の化合物。
  3. 【請求項3】 N−デベンゾイル−N−t−ブトキシカ
    ルボニル−7−デオキシタキソールである請求項2の化
    合物。
  4. 【請求項4】 7−デオキシタキソールである請求項2
    の化合物。
  5. 【請求項5】 N−デベンゾイル−N−t−ブトキシカ
    ルボニル−7−デオキシ−10−デスアセチルオキシタ
    キソールである請求項2の化合物。
  6. 【請求項6】 7−デオキシ−10−デスアセチルオキ
    シタキソールである請求項2の化合物。
  7. 【請求項7】 N−デベンゾイル−N−t−ブトキシカ
    ルボニル−3′−デフェニル−3′−(2−フリル)−
    7−デオキシタキソールである請求項2の化合物。
  8. 【請求項8】 N−デベンゾイル−N−t−ブトキシカ
    ルボニル−3′−デフェニル−3′−(2−チエニル)
    −7−デオキシタキソールである請求項2の化合物。
  9. 【請求項9】 N−デベンゾイル−N−イソプロピルオ
    キシカルボニル−3′−デフェニル−3′−(2−フリ
    ル)−7−デオキシタキソールである請求項2の化合
    物。
  10. 【請求項10】 N−デベンゾイル−N−n−ブチルオ
    キシカルボニル−3′−デフェニル−3′−(2−フリ
    ル)−7−デオキシタキソールである請求項2の化合
    物。
  11. 【請求項11】 活性成分として請求項1の化合物を含
    有する抗腫瘍剤。
  12. 【請求項12】 下式 【化2】 {式中Rは−OCOR、H、OH、−OR、−OSO
    R、−OCONRR、−OCONHR、−OCOO
    (CHR、又はOCOOR(但し、R及びR
    独立してC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、
    3−6シクロアルキル基、C2−6アルキニル基、又
    は、1個乃至3個の同じであるか又は異っていてもよい
    1−6アルキル基、C1−6アルキルオキシ基、ハロ
    ゲン又は−CFで任意に置換されていてもよいフェニ
    ル基であり;tは1〜6を表わす)である}の化合物。
  13. 【請求項13】 Rが水素である請求項12の化合
    物。
  14. 【請求項14】 Rがアセチルオキシ基である請求項
    12の化合物。
  15. 【請求項15】 下式 【化3】 の化合物。
  16. 【請求項16】 下式 【化4】 の化合物。
  17. 【請求項17】 下式 【化5】 の化合物。
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