JPH072885A - タキサン誘導体のホスホノオキシメチルエーテル - Google Patents

タキサン誘導体のホスホノオキシメチルエーテル

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗腫瘍剤として有用な従来のタキソール誘導
体の貧弱な水溶性を改良した新規なタキソール誘導体を
提供しようとするものである。 【構成】 本発明の化合物は次式 Ｔ−〔ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２〕ｍ （Ａ） をもつタキサン誘導体のホスホノオキシメチルエーテル
またその製薬上許容しうる塩である。式中、ＴはＣ１３
炭素原子上に置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノ
イルオキシ基をもつタキサン部分であり、ｍは０または
１〜６の整数であり；ｎは１、２または３の整数であ
る。本発明は該化合物、その製法ならびに抗腫瘍剤とし
てのその使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍化合物に関する。
更に詳しくは、本発明は、新規なタキサン誘導体、その
医薬組成物、および抗腫瘍剤としてのその使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】タキソール（パクリタキセル）は太平洋
沿岸諸国のイチイ樹木タキサス ブレビホリアの樹皮か
ら抽出された天然生成物である。それは生体内動物モデ
ル中にすぐれた抗腫瘍活性をもつことが示され、そして
最近の研究はチューブリンの異常重合や有糸分裂の分裂
を包含する独特の作用態様を説明した。それは現在米国
およびフランスでの卵巣ガン、乳ガン、およびその他の
種類のガンに対する臨床試験を受けている。その初段階
の結果はそれが最も将来性ある化学治療剤であることを
確認した。パクリタキセルの臨床研究結果はロウインス
ナイおよびドーンハゥウェルの「Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄＵｓｅ ｏｆ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ａｇｅｎｔｓ ｉ
ｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｎｔｉｃ
ｓ」（Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．，５２：３５−８
４，１９９１）に回顧されている。
【０００３】最近、タキソールと呼ばれるパクリタキセ
ルの半合成同族体も動物モデルにおいて良好な抗腫瘍活
性をもつことが見出された。タキソテルはまた現在ヨー
ロッパおよび米国において臨床試験を受けている。パク
リタキセルおよびタキソテルの構造は下記のように示さ
れる。パクリタキセル分子の常用ナンバリング系がそこ
に与えてある。
【０００４】
【化１６】
【０００５】パクリタキセルの１つの欠点はその非常に
限られた水溶性であり、非水系医薬ビヒクル中で配合す
ることが必要なことである。１つの常用されるキャリヤ
ーはクレモホアＥＬであり、これはそれ自身がヒトに望
ましくない副作用をもつことがある。従って多数の研究
チームがパクリタキセルの水溶性誘導体を合成してき
た。それらは次の文献に論じられている。
【０００６】（ａ）ハウグウィッツらの米国特許第４，
９４２，１８４号； （ｂ）キングストンらの米国特許第５，０５９，６９９
号； （ｃ）ステラらの米国特許第４，９６０，７９０号； （ｄ）ヨーロッパ特許出願０，５５８，９５９Ａ１，１
９９３年９月８日刊行； （ｅ）ベイアスらの「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ」１９９３，３：１３５７−１３６０，および （ｆ）ニコラウらのＮａｔｕｒｅ，１９９３，３６４：
４６４−４６６。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は水溶性の改善
された新規なタキサン誘導体のホスホノオキシメチルエ
ステルを提供しようとするものである。この塩の水溶性
は医薬処方物の調製を促進する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は次式（Ａ）をも
つタキサン誘導体またはその製薬上許容しうる塩に関す
る。
【０００９】
【化１７】
【００１０】ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−
２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基をもつタキサン部
分であり；ｎは１、２または３であり；ｍは０または１
〜６の整数である。本発明の別の面は次式（Ｂ）をもつ
タキサン誘導体を提供する。
【００１１】
【化１８】
【００１２】Ｔ′は非反応性ヒドロキシ基がブロックさ
れたＴであり、ｍおよびｎは式（Ａ）のもとで定義され
たとおりである。本発明の更に別の面は次式（Ｃ）をも
つ中間体を提供する。
【００１３】
【化１９】
【００１４】Ｔ′，ｍおよびｎは式（Ａ）のもとで定義
されたとおりである。本発明の別の面は次式（Ｄ）の化
合物またはそのＣ１３金属アルコキシドを提供する。
【００１５】
【化２０】
【００１６】ｍおよびｎは上記定義のとおりであり、ｔ
ｘｎはタキサン部分である。本発明の別の面は式（Ａ）
の化合物の抗腫瘍有効量を哺乳動物宿主に投与すること
を特徴とする哺乳動物の腫瘍を阻止する方法を提供す
る。本発明の更に別の面は式（Ａ）の化合物の抗腫瘍有
効量と医薬上許容しうる担体から成ることを特徴とする
医薬組成物を提供する。
【００１７】
【発明の詳細な記述】この明細書において、他に特別の
記載のない限り、それぞれの用語は次の定義をもつ。
「アルキル」は１〜６個の炭素原子をもつ直鎖の又は枝
分かれした飽和炭素鎖を意味する。例としてメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチルおよびｎ−へキシルが
あげられる。「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−
炭素２重結合をもち、２〜６個の炭素原子をもつ直鎖の
又は枝分かれした炭素鎖を意味する。例としてエテニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル、ペンテニル、およびヘキセニルがあげられる。
「アルキニル」は少なくとも１個の３重結合をもち、２
〜６個の炭素原子をもつ直鎖の又は枝分かれした炭素鎖
を意味する。例としてエテニル、プロピニル、ブテニ
ル、およびヘキシニルがあげられる。
【００１８】「アリール」は６〜１０個の炭素原子をも
つ芳香族炭化水素を意味する。例としてフェニルおよび
ナフチルがあげられる。「置換アリール」はＣ１−６ア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ア
リール、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカノイル、
ニトロ、アミノ、およびアミドからえらばれた少なくと
も１種の基で置換されたアリールを意味する。「ハロゲ
ン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
「ホスホノ」は基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味し、「ホ
スホノオキシメトキシ」または「ホスホノオキシメチル
エーテル」は一般に基−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ
（Ｏ）（ＯＨ）２を意味する。「（メチルチオ）チオカ
ーボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＳＣＨ３を意味する。「メチ
ルチオメチル」（ＭＴＭとも略称する）は一般に基−Ｃ
Ｈ２ＳＣＨ３をいう。「タキサン部分」（ｔｘｎとも略
称する）は絶対配置で下記に示す構造式によって表わさ
れる２０個の炭素のタキサン・コア枠組を含む部分のこ
とをいう。
【００１９】
【化２１】
【００２０】上に示すナンバリング系は通常のタキサン
命名に使用されるものであり、この明細書でもこれに従
う。たとえば記号Ｃ１は「１」として標識された炭素原
子のことをいう。Ｃ５−Ｃ２０オキセタンとは酸素原子
により、４、５および２０として標識された炭素原子に
よって形成されたオキセタンのことをいう。Ｃ９オキシ
とは「９」として標識された炭素原子に結合する酸素原
子のことをいい、この酸素原子はオキソ基、α−または
β−ヒドロキシ、あるいはα−またはβ−アシルオキシ
でありうる。「置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ
ノイルオキシ」とは次式によって表わされる残基のこと
をいう。
【００２１】
【化２２】
【００２２】（Ｘは非水素基であり、Ｘ′は水素または
非水素基である。）この残基の立体化学はパクリタキセ
ル側鎖と同じである。この基はこの明細書中では時とし
て「Ｃ１３側鎖」と呼ぶこともある。「タキサン誘導
体」（Ｔと略称する）はＣ１３側鎖をもつタキサン部分
を有する化合物のことをいう。
【００２３】「ヘテロアリール」とは酸素、イオウおよ
び窒素からえらばれた非炭素原子を少なくとも１個から
４個まで含む５員または６員の芳香族環を意味する。ヘ
テロアリールの例としてチエニル、フリール、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリ
ル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジ
ニル、テトラアジニルなどの環基があげられる。
【００２４】「ホスホノ保護基」はホスホノ官能基をブ
ロックもしくは保護するために使用しうる部分を意味す
る。好ましくは、このような保護基は分子の残余に悪影
響を与えない方法によって除去することのできる基であ
る。好適なホスホノ保護基は当業者に周知であり、例え
ばベンジルおよびアリル基があげられる。「ヒドロキシ
保護基としてメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチ
ル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキ
シエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニルのようなエーテル；およびトリメチルシリルエー
テルおよびｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのような
トリアルキルシリルエーテル；ベンゾイル、アセチル、
フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−およびトリ
−ハロアセチル、たとえばクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチルのようなエステル；および
カーボネートたとえばメチル、エチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、アリル、ベンジルおよびｐ−ニトロフ
ェニルのようなカーボネートがあげられるが、これらに
限定されない。
【００２５】ヒドロキシおよびホスホノ保護基の追加の
実例は標準の文献たとえばグリーンおよびウッツのＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．１９９１年ジョン
・ウイリイ・アンド・サンズ刊行，およびＰｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，１９７５，プレナム・プレス出版に見出
すことができる。保護基を導入する方法および除去する
方法もこのようなテキスト・ブック中に見出される。
【００２６】「製薬上許容しうる塩」はカチオンが活性
化合物の毒性または生物学的活性に著しく寄与しない酸
性ホスホノ基の金属塩またはアミン塩を意味する。好適
な金属塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およびアル
ミニウムの塩類があげられる。好ましい金属塩はナトリ
ウム塩およびカリウム塩である。好適なアミン塩とし
て、たとえばアンモニア、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、
トリエチルアミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジ
ルアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミンのエチレンジアミン、グル
カミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、
エタノールアミンなどの塩類があげられる。これらは小
数の例示にすぎない。
【００２７】この明細書において、用語−ＯＣＨ２（Ｏ
ＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２は遊離酸およびその製
薬上許容しうる塩の双方を包含することが意図される。
文脈が遊離酸を意味することが具体的に示されていない
限りは然りである。本発明の１つの面は式（Ａ）のタキ
サン誘導体またはその製薬上許容しうる塩を提供する。
【００２８】
【化２３】
【００２９】ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−
２−ヒドロキシプロパノールオキシ基をもつタキサン部
分であり；ｎは１、２または３であり、ｍは０、または
１〜６の整数である。１つの態様において、タキサン部
分は少なくとも次の官能基をもつ：Ｃ１−ヒドロキシ、
Ｃ２−ベンゾイルオキシ、Ｃ４−アセチルオキシ、Ｃ５
−Ｃ２０オキセタン、Ｃ９−オキシ、およびＣ１１−Ｃ
１２二重結合。好ましい態様において、タキサン部分は
次式をもつ残基から誘導される。
【００３０】
【化２４】
【００３１】Ｒ２ｅ′は水素であり、Ｒ２ｅは水素、ヒ
ドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであるか、あるいはＲ２ｅが水素であって、Ｒ２ｅ′
がフルオロであり；Ｒ３ｅは水素、ヒドロキシ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ１−６アルキルオキシ、または−ＯＣ
（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｅまたはＲ７ｅの一方が水素
であって他方がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであ
り；あるいはＲ６ｅとＲ７ｅが一緒になってオキソ基を
形成し；Ｒｘは下記に定義のとおりである。別の態様に
おいて、Ｃ１３側鎖は次式をもつ残基から誘導される。
【００３２】
【化２５】
【００３３】Ｒ１ｅは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ４とＲ５は独立にＣ１−６アル
キル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、また
は−Ｚ−Ｒ６であり；Ｚは直接結合、Ｃ１−６アルキル
またはＣ２−６アルケニルであり；Ｒ６はアリール、置
換アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、またはヘテロア
リールであり；そしてＲｘは任意に１〜６個の同一また
は異なったハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ま
たは次式の基
【００３４】
【化２６】
【００３５】（Ｄは結合またはＣ１−６アルキレンであ
り；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に水素、アミノ、Ｃ
１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキ
シであり；ｐは０または１である）である。好ましい態
様において、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ｐは１で
あるか、あるいはＲ４は−Ｚ−Ｒ６であり、ｐは０であ
る。更に好ましくはＲ４（Ｏ）ｐはｔ−ブトキシ、フェ
ニル、イソプロピルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、また
はｎ−ブトキシである。
【００３６】別の好ましい態様において、Ｒ５はＣ
２−６アルケニルまたは−Ｚ−Ｒ６であり、ＺとＲ６は
前記のとおりである。更に好ましくは、Ｒ５はフェニ
ル、２−アリール、２−チエニル、イソブテニル、２−
プロペニル、またはＣ３−６シクロアルキルである。別
の態様において、式（Ａ）の化合物は式（Ｉ）によって
更に詳しく表わすことができる。
【００３７】
【化２７】
【００３８】Ｒ１はヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣ
Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまた
は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′は水素でＲ２は水
素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）
（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであるか、あるい
はＲ２′はフルオロであり、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣ
Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり；Ｒ６またはＲ７の一方がヒドロキシであり他
方がヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたは−
ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
あるいはＲ６とＲ７は一緒になってオキソ基を形成す
る。ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７の少なく
とも１つは−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍおよびｐは前記定
義のとおりである。またはその製薬上許容される塩であ
る。
【００３９】式（Ｉ）の化合物において、Ｒｘの例とし
て、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、クロロメチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、２−プロペニ
ル、フェニル、ベンジル、ブロモフェニル、４−アミノ
フェニル、４−メチルアミノフェニル、４−メチルフェ
ニル、４−メトキシフェニルなどがあげられる。Ｒ４お
よびＲ５の例として２−プロペニル、イソブテニル、３
−フラニル（３−フリール）、３−チエニル、フェニ
ル、ナフチル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、４−フルオロフェニル．、４−トリフルオロ
メチルフェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテ
ニル、２−プロペニル、２−プロピニル、ベンジル、フ
ェネチル、フェニルエテニル、３，４−ジメトキシフェ
ニル、２−フラニル（２−フリール）、２−チエニル、
２−（２−フラニル）エテニル、２−メチルプロピル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエ
チルなどがあげられる。
【００４０】１つの好ましい態様において、本発明はＲ
５がＣ２−５アルケニルまたは−Ｚ−Ｒ６であり、Ｚと
Ｒ６が前記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物を提供
する。更に好ましくは、Ｒ５はフェニル、３−フリー
ル、３−チエニル、２−プロペニル、イソブテニル、２
−フリール、２−チエニル、またはＣ３−６シクロアル
キルである。別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化
合物のＲ４はｐが１である場合にＣ１−６アルキルであ
るか、またはｐが０である場合−Ｚ−Ｒ６であり、Ｒ６
は前記定義のとおりである。更に詳しくはＲ４（Ｏｐ）
−はｔ−ブトキシ、フェニル、イソプロピルオキシ、ｎ
−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシである。
【００４１】別の好ましい態様において、本発明はＲ１
が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
る式（Ｉ）の化合物を提供する。更に好ましい態様にお
いて、Ｒ２はヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯ
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは好ましくはアルキルである。別の更に好ましい態
様において、Ｒ３はヒドロキシまたはアセトキシであ
る。別の好ましい態様において、本発明はＲ２が−ＯＣ
Ｈ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；Ｒ１
がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ３が
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣ
Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり；Ｒｘが前記定義のとおりである式（Ｉ）の化
合物を提供する。更に好ましい態様において、Ｒ１はヒ
ドロキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは好
ましくはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ３はヒドロ
キシまたはアセトキシである。
【００４２】別の好ましい態様において、本発明はＲ３
が−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であ
り；Ｒ２がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒ２′が水素であり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、ま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘである；あるいはＲ２′がフル
オロでありＲ２が水素であり；そしてＲｘが前記定義の
とおりである式（Ｉ）の化合物を提供する。更に好まし
い態様において、Ｒ１はヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）
ＯＲｘであり、Ｒｘは好ましくはＣ１−６アルキルであ
る。別の更に好ましい態様において、Ｒ２はヒドロキシ
である。
【００４３】別の好ましい態様において、タキサン部分
のＣ７にホスホノオキシメトキシ基が存在するとき、ｍ
は０または１である。式（Ａ）の化合物の好ましい製薬
上許容しうる塩はアルカリ金属塩およびアミン塩であ
り、前者にはリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が
あげられ、後者にはトリエチルアミン、トリエタノール
アミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよび
Ｎ−メチルグルカミン塩があげられる。更になお好まし
い塩はアルギニン、リジンおよびＮ−メチルグルカミン
塩があげられる。式（Ａ）のタキサン誘導体の最も好ま
しい態様として次の化合物があげられる：（１）７−Ｏ
−ホスホノオキシメチルパクリタキセル；（２）２′−
Ｏ−（エチルオキシカーボニル）−７−Ｏ−ホスホノオ
キシメチルパクリタキセル；（３）２′−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル；（４）２′，７−ビス−
Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル；（５）
３′−Ｎ−デベンゾイルー３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−フ
リール）−２′−Ｏ−エチルオキシカーボニル−７−Ｏ
−ホスホノオキシメチルパクリタキセル；（６）３′−
Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカーボニル）−３′−（２−チエニ
ル）−２′−Ｏ−エチルオキシカーボニル−７−Ｏ−ホ
スホノオキシメチルパクリタキセル；（７）１０−デス
アセチル−３′−Ｎ−デスベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ
−ブチルオキシカーボニル）−１０−Ｏ−（ホスホノオ
キシメチル）パクリタキセル；（８）２′−Ｏ−ホスホ
ノオキシメトキシメチルパクリタキセル、ならびにそれ
らのそれぞれの製薬上許容しうる塩とくにナトリウム、
カリウム、アルギニン、リジン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、エタノールアミン、トリエチルアミン、およびトリ
エタノールアミン塩。
【００４４】式（Ａ）の化合物はタキサン誘導体出発物
質Ｔ−（ＯＨ）ｎから製造することができる。Ｔおよび
ｎは前記定義のとおりである。タキサン部分又はＣ１３
側鎖のいずれかに少なくとも１個の反応性ヒドロキシ基
が存在していてホスホノオキシメチルエーテル結合の形
成を可能にしている限り、Ｔ−（ＯＨ）ｎの確認は特に
限定されない。反応性ヒドロキシ基はＣ１３プロパノイ
ルオキシ骨格（たとえばパクリタキセルの２′−ヒドロ
キシ基）；あるいはタキサンのコア枠組み（たとえばパ
クリタキセルの７−ヒドロキシ基）に、直接に結合する
ことができる；あるいはそれはＣ１３側鎖上の置換基
に、あるいはタキサンのコア上の置換基に存在すること
もできる、ということが理解されるべきである。反応式
Ｉに示す反応系列は式（Ａ）の化合物を製造するのに使
用することができる。
【００４５】
【化２８】
【００４６】反応式Ｉにおいて、Ｔ′は非反応性ヒドロ
キシ基がブロックされたタキサン誘導体であり；Ｒｙは
ホスホノ保護基であり；ｎおよびｍは前記定義のとおり
である。従って、１個以上の反応性ヒドロキシ基をもつ
適切に保護されたＴ′をまず式（Ｂ）の対応するメチル
チオメチルエーテルに転化させる。例としてパクリタキ
セルを使用して、Ｔ′はパクリタキセル自体（２′，７
−ビスメチルチオメチル化を行なうため）、７−Ｏ−ト
リエチルシリルパクリタキセル、または２′−Ｏ−エト
キシカーボニルパクリタキセルでありうる。ｍが０であ
る場合の式（Ｂ）の化合物はＴ′−（ＯＨ）ｎをジメチ
ルスルホキシド／無水酢酸により、またはジメチルサル
ファイドおよび有機パーオキシドにより処理することに
よって製造することができる。これらの反応は次のセク
ションにおいて更に詳細に論じられる。１個の介在メチ
レンオキシ単位をもつＭＴＭエーテル（すなわちｍ＝１
の場合の式（Ｂ）の化合物）はいくつかの可能なルート
によって製造することができる。ｍ＝０である式（Ｂ）
の化合物をＮ−ヨードコハク酸イミド（Ｎ１Ｓ）とメチ
ルチオメタノールと反応させて鎖を１個のメチレンオキ
シ単位だけ延長させる。
【００４７】
【化２９】
【００４８】メチルチオメタノールの化合物およびその
製造はＳｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８６，１６（１３）：１
６０７−１６１０に報告されている。別法において、ｎ
−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまた
はリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基により
式（Ａａ）の化合物を処理することによって生成したＴ
−アルコキシドを、クロロメチルメチルチオメチルエー
テルと反応させてｍ＝１である式（Ｂ）の化合物を与え
る。
【００４９】
【化３０】
【００５０】化合物（Ａｅ）はメチルチオメトキシド
（ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩
基による処理によってメチルチオメタノールからえられ
る）をクロロヨードメタンと反応させることによって製
造される。化合物（Ａｅ）はまた１，１′−ジクロロメ
チルエーテル（ＣｌＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌ）を化学量論の
又はそれ以下（たとえば約０．８当量）の沃化ナトリウ
ムで処理し次いでナトリウムチオメトキシドで処理する
ことによっても製造することができる。１，１′−ジク
ロロジメチルエーテルはＩｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９
８７，２８Ｂ，ｐｐ４５４−４５６に報告されている。
別の方法において、式（Ａａ）の化合物はビス（ＭＴ
Ｍ）エーテル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ２ＳＣＨ３、およ
びＮＩＳと反応してｍ＝１の式（Ｂ）の化合物を生成す
る。
【００５１】
【化３１】
【００５２】ビス（ＭＴＭ）エーテルは１，１′−ジク
ロロジメチルエーテルを沃化ナトリウムと次いでナトリ
ウムチオメトキシドと反応させることにより生成する。
メチルチオメタノールおよびＮＩＳを使用する上記の方
法は１度に１個のメチレンオキシ単位だけ鎖を延長させ
るためのＭＴＭ基をもつ任意の試剤に適用することがで
きる。たとえば、ｍ＝１の式（Ｂ）の化合物はメチルチ
オメタノールおよびＮＩＳと反応させてｍ＝２の式
（Ｂ）の化合物にすることができる。この方法をくり返
してｍが３，４，５または６である場合の式（Ｂ）の化
合物を与えることができる。
【００５３】反応式Ｉに示す第２工程において、メチル
チオメチルエーテルは対応する保護ホスホノオキシメチ
ルエーテルに転化される。これはＭＴＭエーテルをＮＩ
ＳおよびホスフェートＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２で処理
することによって達成される。第３工程において、ホス
ホノ保護基と任意のヒドロキシ保護基は除去されて式
（Ａ）の化合物を与える。たとえば、好適なホスホノ保
護基はベンジルであり、これは触媒接触水素添加分解に
よって除去することができる。ヒドロキシ保護基たとえ
ばトリアルキルシリルはフッ素イオンによって除するこ
とができ、トリクロロエトキシカーボニルは亜鉛によっ
て除去することができる。保護基の除去はテキスト・ブ
ックたとえばグリーンおよひウッツの「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ」ジョン・ウイリイ・アンド・サン１９９
１年刊行；およびマッコーミーの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」プレナ
ム・プレス１９７３刊行に記載されている。両工程の詳
細はこの明細書の後のセクションにおいて論ずる。反応
式Ｉに示す反応系列の変化を反応式ＩＩにおいて与え
る。
【００５４】
【化３２】
【００５５】反応式ＩＩにおいて、式（Ａａ）の化合物
を式（Ｃａ）の化合物およびＮＩＳと反応させて式
（Ｃ）の化合物を作り、これを脱ブロックして式（Ａ）
の化合物をえる。ｍが０である式（Ｃａ）の化合物はメ
チルチオメタノールをまずＮａ，ＬｉまたはＫヘキサメ
チルジシラジドのような塩基で処理してメチルチオメト
キシドを作り、次いでこのメトキシドを保護クロロホス
ホネートたとえばジベンジルクロロホスホネートと反応
させて所望の化合物を得ることによって製造される。ｍ
が１である式（Ｃａ）の化合物は、ＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣ
Ｈ２Ｃｌをジ保護ホスフェート塩たとえばジベンジルホ
スフェートのナトリウム、カリウム、テトラ（ｎ−ブチ
ル）アンモニウム塩で処理することによって製造するこ
とかでき、あるいはＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌをまず
沃化ナトリウムを使用して対応するヨード化合物に転化
してその後にホスフェート塩と反応させることによって
製造することができる。あるいはまた、ｍが１である式
（Ｃａ）の化合物はＣｌＣＨ２ＯＣＨ２Ｃｌを沃化ナト
リウムで処理し、次いでナトリウムメトキシドで処理し
てＣＨ３ＳＣＨ２ＯＣＨ２ＳＣＨ３を合成し、次いでこ
の化合物をＮＩＳおよびジ保護ホスフェートたとえばジ
ベンジルホスフェートで処理して所望の生成物とするこ
とによって製造することもできる。ＭＴＭ基をもつ前述
の薬はいずれも該試薬をメチルチオメタノールおよびＮ
ＩＳと反応させることによって１度に１つのメチレンオ
キシ単位を延長させることができる。式（Ａ）の化合物
を製造する別の方法において、Ｔ−アルコシド（Ａｄ）
を反応式ＩＩＩに示すようにヨードホスフェートと反応
させる。
【００５６】
【化３３】
【００５７】反応式ＩＩＩにおいて、ヨードホスフェー
ト化合物は、ＣｌＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＣｌをジ保護ホ
スフェート塩と反応させてＣｌＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯ
Ｐ（ＯＲｙ）２を作り、次いでこれを沃化ナトリウムで
処理して所望の生成物を得ることによってえられる。少
なくとも１つのホスホノオキシメトキシ基をタキサン部
分に結合させる、式（Ａ）の化合物のサブセットの製造
に好適な更に別の方法は反応式ＩＶ中に示される。
【００５８】
【化３４】
【００５９】反応式ＩＶにおいて、ｍおよびｎは前記定
義のとおりであり；Ｘは非水素基であり、ｐはヒドロキ
シ保護基であり；ｔｘｎはタキサン部分である。式
（Ｄ）の化合物は１３α−ヒドロキシ基および１個以上
のメチルチオメチルエーテルをタキサン・コアに直接に
又は間接に結合させたタキサンであり；式（Ｄ）のＣ１
３金属アルコキシドが含まれる。式（Ｄ）の化合物の１
例は下記の７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチンＩＩＩ
である。
【００６０】
【化３５】
【００６１】タキサン（Ｄ）とアゼチジノンとのカップ
リングは後記の反応式ＶＩに示すものと同様である。従
って、式（Ｄ）の化合物が反応式ＶＩの式（ＩＩ）の化
合物の代りに使用される場合、式（Ｉｄ）の製造につい
て記載されている方法は式（Ｂａ）の化合物（すなわ
ち、少なくとも１つのＭＴＭ基がタキサン部分に直接に
又は間接に結合している式（Ｂ）の化合物）に適用可能
である。タキサン（Ｄ）は好ましくは始めにＣ１３金属
アルコキシドたとえばナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムアルコキシドに転化する。リチウムアルコキシドが
好ましい。アゼチジノンはＣ１３側鎖の前駆体として役
立つ。タキサンとのカップリング反応の後に、ヒドロキ
シ保護基Ｐを除去し、所望ならば側鎖上の遊離のヒドロ
キシ基をＭＴＭエーテルに転化するか又はここに述べる
ようにエステルもしくはカーボネートに誘導体化するこ
とができる。
【００６２】アゼチジノンは後に記述する方法すなわち
一般に当業技術において知られている方法によって製造
することができる。式（Ｄ）の化合物は好適に保護され
たタキサンを使用して、式（Ｂ）の化合物の製造につい
て上記した一般法によって製造することができる。然し
ながら、より好都合には、それらはボロハイドライドた
とえばナトリウムもしくはテトラブチルアンモニウムボ
ロハイドライドを使用する１３−側鎖の開裂によって式
（Ｂａ）の化合物から得ることができる。たとえば、パ
クリタキセルの７−Ｏ−ＭＴＭをテトラブチルアンモニ
ウムボロハイドライドで処理して７−Ｏ−ＭＴＭバッカ
チンＩＩＩを得る。
【００６３】式Ａの化合物の製造のための反応式Ｉの一
般法を更に具体的に実例化したのが反応式Ｖであって、
これは式（Ｉ′）の化合物（すなわちｍが０である式
（Ｉ）の化合物）の製造を説明するものである。この合
成系列に使用される方法は式（Ｉ）には具体的に包含さ
れない他のタキサン誘導体にも一般に適用可能である。
更に反応式（Ｖ）の方法は、当業者によってここに含ま
れる教示に従って修飾し、ｍが１または２である式
（Ａ）のタキサン誘導体に到達することを可能にする。
【００６４】反応式Ｖにおいて、ならびに明細書の他の
場所において、用語「ヒドロキシ保護基」は炭酸エステ
ル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ）を包含することができ、従っ
て炭酸エステルをヒドロキシ保護基として使用するとき
は、それは後の工程において除去して遊離ヒドロキシ基
を発生させることを意図している。そうでなければ炭酸
エステル部分は最終生成物の部分としてとどまる、とい
うことが理解されるべきである。
【００６５】
【化３６】
【００６６】反応式Ｖにおいて、Ｒ１ａはヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）
Ｒｘであり；Ｒ２′は水素でＲ２ａは水素、ヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘである
か；あるいはＲ２′がフルオロでＲ２ａは水素であり；
Ｒ３ａは水素、水素、保護ヒドロキシ、アセトキシ、ま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ａまたはＲ７ａの
一方は水素で他方はヒドロキシ、保護ヒドロキシまたは
Ｃ１−６アルカノイルオキシであり；あるいはＲ６ａと
Ｒ７ａが一緒になってオキソ基を形成する；ただしＲ
１ａ、Ｒ２ａまたはＲ３ａの少なくとも１つ、Ｒ６ａま
たはＲ７ａはヒドロキシ基である。Ｒ１ｂはヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′は
水素でＲ２ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−
ＯＣＨ２ＳＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘである；あ
るいはＲ２′がフルオロでありＲ２ｂが水素であり；Ｒ
３ｂは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アセトキ
シ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
り；Ｒ６ｂまたはＲ７ｂの一方は水素で他方はヒドロキ
シ、保護ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまた
は−ＯＣＨ２ＳＣＨ３である；あるいはＲ６ｂとＲ７ｂ
が一緒になってオキソ基を形成する；ただしＲ１ｂ、Ｒ
２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ｂまたはＲ７ｂの少なくとも１つは
−ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。Ｒ１ｃはヒドロキシ、保護
ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′
は水素でＲ２ｃは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２または−ＯＣ（Ｏ）
ＯＲｘである；あるいはＲ２′がフルオロでＲ２ｃが水
素であり；Ｒ３ｃは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、アセトキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２、
または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｃまたはＲ７ｃ
の一方は水素で他方はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ
１−６アルカノイルオキシまたは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲｙ）２である；ただしＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、
Ｒ６ｃまたはＲ７ｃの少なくとも１つは−ＯＣＨ２ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲｙ）２である。Ｒ１′はヒドロキシ、−Ｏ
ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは
−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′″は水素でＲ２″は
水素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２ま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘである；あるいはＲ２′″がフ
ルオロでＲ２″が水素であり；Ｒ ３′は水素、ヒドロキ
シ、アセトキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２また
は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６′またはＲ７′の一
方は水素で他方はヒドロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオ
キシまたは−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；ただ
しＲ１′、Ｒ２″、Ｒ３′、Ｒ６′またはＲ７′の少な
くとも１つは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
Ｒ４、Ｒ５およびＲｘは前記定義のとおりであり、そし
てＲｙはホスホノ保護基である。
【００６７】第１工程において、式（Ｉａ）の化合物の
遊離ヒドロキシ基は対応するメチルチオメチルエーテル
（−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）基に転化される。この転化は２
つの方法（１ａ−ジメチルサルファイド法）および（１
ｂ−ジメチルスルホキシド法）のうちのいずれか１つに
よって達成される。アルコールをメチルチオメチルエー
テルに転化するジメチルサルファイド法はメディナらの
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８８，ｐｐ．３７７３−３７７
６に報告されている。その適切な部分を引用としてここ
に記載されている。ジメチルスルホキシド法はＰｕｍｍ
ｅｒｅｒ反応としてふつうに知られている周知の反応で
ある。
【００６８】ヒドロキシ基の反応性は式（Ｉａ）のタキ
サン誘導体出発物質のヒドロキシの位置に応じて異な
る。一般に、２′−ヒドロキシ基はアシル化反応におい
て７−ヒドロキシ基よりも反応性が大きく、また７−ヒ
ドロキシ基は１０−ヒドロキシ基よりも反応性が大きい
にもかかわらず、驚くべきことに、７−ヒドロキシは
２′−ヒドロキシ基よりも容易にメチルチオメチルエー
テルに転化されるということが発見された。Ｃ−１にお
ける第３級ヒドロキシ基は通常、最も反応性が小さい。
ヒドロキシ基の反応性の相違はメチルチオメチル化の場
所と程度を制御するのに利用することができる。
【００６９】従ってＲ１ａとＲ２ａの双方がヒドロキシ
である式（Ｉａ）の化合物について、優勢なメチルチオ
メチル化生成物は対応する７−Ｏ−メチルチオメチルエ
ーテルである。Ｒ１ｂがメチルチオメトキシである式
（Ｉｂ）の化合物を、７−ヒドロキシ基（存在する場
合）をメチルチオメチルエーテルに転化することなしに
得るために、７−ヒドロキシ基を通常のヒドロキシ保護
基たとえばトリエチルシリルでブロックする。同様に、
１０−メチルチオエーテルを７−および／または２′−
ヒドロキシ基（存在する場合）を転化することなしに得
ることができる。そのとき後者の基は同一の又は異なっ
たヒドロキシ保護基によってブロックされる。たとえ７
−ヒドロキシが優先のメチルチオメチル化の場所であっ
ても、７−モノメチルチオメチルエーテルが所望の生成
物であるならば２′−ヒドロキシ基を保護することが依
然として好ましい。
【００７０】その上、反応条件をビス−またはトリス−
メチルチオメチルエーテルタキサン誘導体の生成に有利
なように操作することができる。たとえば、パクリタキ
セルの場合に、反応時間の増大または大過剰のメチルチ
オメチル化試薬を使用すると、生成混合物中により高い
比率で２′，７−ビス（メチルチオメチル）エーテルパ
クリタキセルが生成することになる。反応式Ｖに戻っ
て、方法（１ａ）において、式（Ｉａ）の化合物をジメ
チルサルファイドおよび有機パーオキシドたとえばベン
ゾイルパーオキシドで処理する。反応は不活性溶媒たと
えばアセトニトリル、メチレンクロラリドなどの中で生
成物の生成に導く温度で行なわれる。代表的に反応は−
４０℃からほぼ室温までの温度範囲で行なわれる。ジメ
チルサルファイドおよびベンゾイルパーオキシドはタキ
サン誘導体出発物質（Ｉａ）に対して過剰に使用し、ジ
メチルサルファイドはベンゾイルパーオキシドに対して
過剰に使用する。
【００７１】使用する出発物質の相対量は達成すべきメ
チルチオメチル化の程度に依存する。すなわち、タキサ
ン誘導体出発物質（Ｉａ）の１個の遊離ヒドロキシ基を
メチルチオメチルエーテルに転化させようとするとき、
５メチルサルファイドおよびベンゾイルパーオキシドは
タキサン誘導体（Ｉａ）に対して１０倍過剰まで使用す
ることができ、そして好ましくはジメチルサルファイド
はベンゾイルパーオキシドに対して約２〜約３倍過剰で
使用される。出発物質（Ｉａ）が２′−および７−ヒド
ロキシの双方をもつ場合には、得られる２′−および７
−ヒドロキシ基の量はジメチルサルファイドおよびベン
ゾイルパーオキシドの相対量につれて増大する。２′，
７−ビス（メチルチオメチル）エーテルが所望の生成物
である場合、ジメチルサルファイドは好ましくはタキサ
ン誘導体出発物質の約１５〜約２０倍過剰で使用され、
ベンゾイルパーオキシドはタキサン誘導体出発物質に対
して約５〜約１０倍過剰で使用される。
【００７２】あるいはまた、式（Ｉｂ）の化合物は式
（Ｉａ）の化合物をジメチルスルホキシドおよび無水酢
酸と反応させることによって製造することができる（方
法１ｂ）。この方法は非−２′−ヒドロキシ基をそのメ
チルチオメチルエーテルに誘導化するのに好適である。
方法（Ｉｂ）において、式（Ｉａ）の化合物をジメチル
スルホキシドにとかし、無水酢酸をこの溶液に加える。
反応は通常、室温で１８〜２４時間行なってモノメチル
チオメチルエーテルを生成する。反応式の第２工程にお
いて、メチルチオメチルエーテルは対応する保護ホスホ
ノオキシメチルエーテルに転化する。保護されたホスホ
ノメチルへのメチルチオメチルの転化はビーネマンらの
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１ Ｖ４７，ｐｐ．１
５４７−１５６２に報告された一般法によって達成され
る。その適切な部分を引用としてここに記載されてい
る。すなわち、少なくとも１個のメチルチオメチルエー
テル基をＮ−ヨードコハク酸イミドおよび保護リン酸た
とえばジベンジルホスフェートで処理する。この反応は
テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒または１，
２−ジクロロエタンもしくはメチレンクロライドのよう
なハロゲン化炭化水素中で、そして任意にモレキュラー
シーブのような脱水剤の存在下で行なわれる。トリフル
オロメタンスルホン酸銀のような触媒もこの反応の促進
のために加えることができる。反応は０℃から室温まで
の範囲の温度で、好ましくは室温で行なわれる。Ｎ−ヨ
ードコハク酸イミドおよび保護リン酸をメチルチオメチ
ルエーテル（Ｉｂ）とほぼ同じモル当量で使用するが、
それらはやや過剰で、たとえば式（Ｉｂ）の化合物に対
して約１．３〜約１．５当量で使用するのが好ましい。
【００７３】反応式の第３工程において、ホスホノ保護
基およびヒドロキシ保護基を、存在しているならば、除
去する。脱ブロックは当業技術に周知の通常の方法、た
とえば酸触媒または塩基触媒の加水分解、水素添加分
解、還元などによって達成される。たとえば、接触水素
添加分解はベンジルホスホノ保護基ならびにベンジルオ
キシカーボニル−ヒドロキシ保護基を除去するのに使用
することができる。脱保護方法論はグリーンおよびウッ
ツまたは上記のマッコーミの標準テキスト中に見出すこ
とができる。式（Ｉ）の化合物の塩基性塩は、式（Ｉ）
の化合物の遊離酸を金属塩基またはアミンと接触させる
ことを包含する通常の技術によって生成させることがで
きる。好適な金属塩基としてナトリウム、カリウム、リ
チウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、およびアルミ
ニウムの水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩があげら
れ、好適なアミンとしてトリエチルアミン、アンモニ
ア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミニン、エ
タノールアミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジル
アミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、クロロプロカイ
ン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンなどがあげられる。塩基性塩はクロマトグラフによ
り、次いで凍結乾燥または結晶化により更に精製するこ
とができる。
【００７４】タキサン誘導体出発物質 上記の方法は式（Ａ）の化合物を作るＴ−（ＯＨ）ｎの
すべてのタキサン誘導体に適用することができる。Ｔ−
（ＯＨ）ｎの多くの例は文献に報告されており、そのう
ちのいくつかを下記に示す。（ａ）パクリタキセル；
（ｂ）タキソテル（商標）；（ｃ）１０−デスアセチル
パクリタキセル、（ｄ）ＰＣＴ出願９３／０６０７９
（１９９３年４月１日刊行）に開示された次式をもつタ
キサン誘導体
【００７５】
【化３７】
【００７６】（Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７、または−Ｎ
Ｒ８Ｒ９であり；Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはアシル
であるが、ただしＲ３とＲ４の両者がアシルであること
はない；Ｒ５は−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ
ＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、また
は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり；Ｒ６は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテルアリール、
ヒドロキシ保護基、またはタキサン誘導体の水溶性を増
大する官能基であり；Ｒ７はアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはスルフヒ
ドリール保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテルアリールであり；
Ｒ９はアミノ保護基であり；Ｒ１０はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテルアリールであり；
Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、−ＯＲ１０または−ＮＲ８Ｒ１４
であり；Ｒ１２およびＲ１３は独立にアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテルアリール、−ＯＲ
１０またはＮＲ８Ｒ１４であり；Ｒ１４は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルであり；Ｒ１５およびＲ１６は独立に水素、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、ア
ルキノイルオキシ、アリールオキシであるか、あるいは
Ｒ１５とＲ１６は一緒になってオキソを形成し；Ｒ１７
とＲ１８は独立に水素、ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、アルケニイルオキシ、アルキノイルオキシ、ア
リロイルオキシであるか、あるいはＲ１７とＲ１８は一
緒になってオキソを形成し；Ｒ１９とＲ２０は独立に水
素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイ
ルオキシ、アルキノイルオキシ、またはアリロイルオキ
シであり；Ｒ２１とＲ２２は独立に水素、低級アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ
またはアリロイルオキシであるか、あるいはＲ２１とＲ
２２は一緒になってオキソを形成し；Ｒ２４は水素、ヒ
ドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキ
シ、アルキノイルオキシまたはアリロイルオキシであ
り；あるいはＲ２３とＲ２４は一緒になってオキソまた
はメチレンを形成するか、あるいはＲ２３とＲ２４はそ
れらが結合する炭素原子と一緒になってオキシラン環を
形成するか、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合す
る炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し；Ｒ
２５は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ア
ルケノイルオキシ、アルキノイルオキシまたはアリロイ
ルオキシであり；Ｒ２６は水素、ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオ
キシまたはアリロイルオキシであり；あるいはＲ２６と
Ｒ２５は一緒になってオキソを形成し、そしてＲ２７は
水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、ま
たはアリロイルオキシである；（ｅ）米国特許第５，２
２７，４００号に記載されたタキサン誘導体、すなわち
パクリタキセルの３′−デスフェニル−３′−（２−フ
リール）または３′−（２−チエニル）誘導体、商標名
タキソテル；（ｆ）１９９３年３月３１日刊行のＥＰ５
３４，７０９に記載のタキサン誘導体（側鎖フェニル基
が独立にナフチル、スチリルまたは置換フェニルで置換
されているパクリタキセル）、１９９３年６月１１日刊
行のＰＣＴ９２／０９５８９号参照；（ｇ）１９９３年
３月３１日刊行のＥＰ５３４，７０７に記載のタキサン
誘導体（３′−Ｎ−ベンジルオキシ基がエトキシカーボ
ニルまたはメトキシカーボニルで置換されているパクリ
タキセル誘導体）；（ｈ）１９９３年４月１日刊行のＰ
ＣＴ出願９３／０６０９３（パクリタキセルおよびタキ
ソテルの１０−デアセトキシ誘導体）；（ｉ）１９９３
年１月２０日刊行のＥＰ５２４，０９３（１０−，７−
または７，１０−ビス−Ｏ−（Ｎ−置換カーバモイル・
タキサン誘導体）；（ｊ）パクタキセルの９−α−ヒド
ロキシ同族体がクラインの“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ
９−Ｄｉｈｙｒｏｔａｘｏｌ：Ａ Ｎｅｗ Ｂｉｏａｃ
ｔｉｖｅ Ｔａｘａｎｅ，“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｍ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（１３）：２０４７−
２０５０に記載されている；（ｋ）１４β−ヒドロキシ
−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから製造したパク
リタキセルおよびタキソテルの１４−ヒドロキシ同族体
が１９９３年の米国コロラド州の第２６５回ＡＣＳナシ
ョナルミーティングにおいて発表されている（Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎ
ｏ．２８）；および（１）他のタキサン類たとえば１９
９３年５月２０日出願の米国特許出願ＵＳＳＮ ０８／
０６２，６８７に記載されているようなＣ７−フルオロ
タキサンおよび種々のＣ１０−置換タキサン類、この同
時係属出願の全体は引用として本明細書に記載されてい
る。
【００７７】タキサン誘導体の遊離ヒドロキシ基（単数
または複数）は通常の方法によって対応するエステルま
たはカーボネートに転化することができる：たとえば式
（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ
３ａの１つは−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであり、Ｒｘは前記定義のとおりである。すなわち、
タキサン誘導体Ｔ−ＯＨは式Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ（Ｌは
離脱する基である）の化合物たとえばクロロホーメート
と第３級アミンのような塩基の存在下で反応して対応す
る炭酸エステルにすることができる；たとえばパクリタ
キセルはジイソプロピルエチルアミンの存在下にエチル
クロロホーメートと反応して２′−Ｏ−エチルオキシカ
ーボニルパクリタキセルを生成する。Ｔ−ＯＨはまたカ
ルボン酸ＲｘＣＯ２Ｈまたはそのアシル化均等物（たと
えば無水物、活性エステルまたはアシルハライド）と反
応して対応するエステルを生成することもできる。
【００７８】なお、タキサン誘導体Ｔ−（ＯＨ）ｎはＣ
１３−ヒドロキシ基をもつタキサン部分を、適切に置換
された３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸、そのア
シル化均等物、またはその前駆体でアシル化することに
よって製造することができる。置換アミノ−２−ヒドロ
キシプロパン酸の好適な前駆体はたとえば式（ＩＩＩ）
のアゼチジノン類である。このアシル化反応はヒドロキ
シ保護バッカチンＩＩＩまたはヒドロキシ保護１０−ヂ
アセチルバッカチンＩＩＩとフェニルイソセリン誘導体
とのカップリングにより実施され、たとえばデニスらの
米国特許第４，９２４，０１１号および同第４，９２
４，０１２号に記載されているようなパクリタキセル誘
導体がえられ、および保護バッカチンＩＩＩとアゼチジ
ノンとのカップリングにより１９９０年１２月５日刊行
のＥＰ公開出願４００，９７１号（今や米国特許第５，
１７５，３１５号）および米国特許第５，２２９，５２
６号に記載されているようなパクリタキセルおよびその
誘導体がえられる。
【００７９】ＥＰ４００，９７１号に記載の方法（Ｈｏ
ｌｔｏｎ法は）、１−ベンゾイル−３−（１−エトキ
シ）エトキシ−４−フェニル−２−アゼチジノンと７−
Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩを、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジンおよびピリジンの存在下に２５℃
で１２時間反応させることを包含する。パクリタキセル
は種々のヒドロキシ保護基を除去した後にえられる。Ｈ
ｏｌｔｏｎ法の改良はオジマらによって“Ｎｅｗ ａｎ
ｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏ
ｔｈｅ Ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔａｘｏ
ｌ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃ−１３ Ｓｉｄｅ Ｃｈａｉｎ
Ａｎａｌｏｇｓ ｂｙ ｍｅａｎｓｏｆ β−Ｌａｃ
ｔａｍ Ｓｙｎｔｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ”Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ，１９９２，４８（３４）：６９８５−７０１
２に報告されている。オジマの方法は７−トリエチルシ
リルバッカチンＩＩＩのナトリウム塩を水素化ナトリウ
ムを用いてまず生成し、この塩を次いでキラール １−
ベンゾイル−３−（１−エチルオキシ）エトキシ−４−
フェニル−２−アゼチジノンと反応させてパクリタキセ
ルをヒドロキシ保護基の除去後に得ることを包含する。
米国特許第５，２２９，５２６号において、Ｈｏｌｔｏ
ｎは、バッカチンＩＩＩの金属アルコキシドまたはその
誘導体を２−アゼチジノンとカップリングさせてＣ１３
側鎖をもつタキサンを得ることを開示している。この方
法は高度にジアステレオ選択性であるといわれ、それ
故、側鎖前駆体２−アゼチジノンのラセミ混合物を使用
することができる。最近オジマらは“Ａ Ｈｉｇｈｌｙ
Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｔａｘｏｔ
ｅｒｅ ｂｙ ｔｈｅ β−Ｌａｃｔａｍ Ｓｙｎｔｈ
ｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ，１９９３，３４（２６）：４１４９−４１
５２に、７，１０−ビス−Ｏ−（トリクロロエトキシカ
ーボニル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの金属
アルコキシドをキラール１−（ｔ−ブトキシカーボニ
ル）−４−フェニル−３−（保護ヒドロキシ）−２−ア
ゼチジノンとカップリングさせてタキソテールを脱保護
の後に得ることを報告した。上記の文献のすべての適切
な部分を引用によってここにくみ入れる。式（Ｉａ）の
化合物の製造に一般化されたバカチン／アゼチジノン法
は反応式ＶＩに示されている。ここでもまた、式（Ｉ
ａ）内に具体的に包含されていない他のタキサン誘導体
はまた適当な出発物質を使用することによりこの方法に
よって製造することができる。
【００８０】
【化３８】
【００８１】反応式ＶＩにおいて、Ｒ２′は水素でＲ
２ｄは水素、保護ヒドロキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ
ｘであるか、あるいはＲ２′がフルオロでＲ２ｄは水素
であり；Ｒ３ｄは水素、アセトキシ、保護ヒドロキシま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｄまたはＲ７ｄの
一方は水素で他方がヒドロキシ、保護ヒドロキシまたは
Ｃ１−６アルカノイルオキシであるか、あるいはＲ６ｄ
とＲ７ｄは一緒になってオキソを形成し；Ｐはヒドロキ
シ保護基であり；Ｍは水素または第ＩＡ族金属たとえば
リチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、そして
ｐ、Ｒ４およびＲｘは前記定義のとおりである。この反
応はＥＰ４００，９７１に記載の方法によって行なうこ
とができる。すなわちＭが水素である式（ＩＩ）のバッ
カチンＩＩＩ誘導体を、有機塩基たとえばＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンの存在下に、式（ＩＩＩ）のアゼチ
ジノンと反応させる。然し、米国特許第５，２２９，５
２６号およびオジマの上記文献に記載されているように
第ＩＡ族金属のハイドライド、アルキルアミド、および
ビス（トリアルキルシリルアミド）のような塩基により
バカチンＩＩＩ誘導体をまず処理して１３−アルコキシ
ドに転化するのが好ましい。更に好ましくは、１３−ア
ルコキシドはリチウムアルコキシドである。リチウム塩
の形成はＭが水素である式（ＩＩ）の化合物を、強金属
塩基たとえばリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ１−６
アルキルリチウム、リチウムビス（リトメチルシリル）
アミド、フェニルリチウムなどと反応させることによっ
て達成される。
【００８２】式（ＩＩ）のタキサンと式（ＩＩＩ）のア
ゼチジノンとの間のカップリング反応は、テトラヒドロ
フランのような不活性有機溶媒中で約０℃〜−７８℃の
範囲の低温で行なわれる。式（ＩＩＩ）のアゼチジノン
をラセミ混合物として使用して、Ｍが第１Ａ族の金属で
あるタキサン金属アルコキシドとカップリングさせるこ
とができる。このような場合、アゼチジノン試薬はタキ
サン試薬に対して好ましくは少なくとも２当量、更に好
ましくは約３〜約６当量を使用する。キラールアゼチジ
ノンも使用することができるが、このような場合、タキ
サンに対して１当量のアゼチジノンで十分であるが、好
ましくはアゼチジノンはやや過剰にたとえば１．５当量
で使用される。
【００８３】ヒドロキシ保護基（複数）は同一であって
もよく、あるいはそれらは他方に実質的に悪影響を及ぼ
すことなしに１個以上の保護基の選択的除去を可能にす
るようにえらぶことができる。たとえば式（Ｉｄ）の化
合物において、Ｒ２ｄとＰＯの双方がトリエチルシリル
オキシであり、Ｒ３ｄがベンジルオキシカーボニルであ
ることができ、炭素上のパラジウムの存在下での接触水
素添加分解はトリエチルシリル基を除去することなしに
ベンジルオキシカーボニル保護基を除去する。従って、
式（Ｉｄ）の化合物のヒドロキシ保護基は選択的に除去
されて式（Ｉａ）の化合物を与えることができる。
【００８４】式（ＩＩ）の化合物は文献で知られてい
る、たとえばバッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルバッ
カチンＩＩＩおよびそれらのヒドロキシ保護誘導体であ
るか、あるいは通常の方法によって、たとえばヒドロキ
シ基を炭酸エステルに転化することによって、周知化合
物から製造することができる。式（ＩＩ）の追加の化合
物は出発原料の製造のセクションにおいて後に述べる方
法に従って製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合
物は、ＥＰ４００，９７１およびオジマらのＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ４８：６９８５−７０１２，１９９２に
記載の一般法により、式（ＩＩＩａ）の化合物から製造
することができる。
【００８５】
【化３９】
【００８６】すなわち、式（ＩＩＩａ）の化合物をまず
ｎ−ブチルリチウムまたはトリエチルアミンのような塩
基で処理し、次いでＲ４（Ｏ）ｐＣＯ−Ｌ（Ｌは離脱基
である）の化合物で処理して式（ＩＩＩ）の化合物を得
る。式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＥＰ４００，９７１に
記載の一般法により中間体化合物３−アセトキシ−４−
置換−２−アゼチジノン（ＩＩＩｂ）を経由することに
よって、あるいは米国特許第５，２２９，５２６号に記
載の方法により中間体化合物３−トリメチルシリルオキ
シ−４−置換−２−アゼチジノンを経由することによっ
て、製造することができる。改良法において、化合物
（ＩＩＩｂ）は、アセトキシアセチルクロライドとビス
−イミンと縮合させ、次いで水素添加分解または酸開裂
によりＮ−イミン基を除去することによって、得ること
ができる。この方法は次の反応式で示される。ただしＲ
５′は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール
基たとえばアリールまたはチエニルである。この方法は
１９９３年４月２３日出願のＵＳＳＮ ０８／０５２，
４３４に記載されている。この米国出願を引用によって
ここにくみ入れる。
【００８７】
【化４０】
【００８８】これらのシクロ添加反応からえられる生成
物（ＩＩＩｂ）は通常、２種のシス−アゼチジノンのラ
セミ混合物である。このラセミ混合物は、通常の方法た
とえばジアステレオマーの転化、キラール吸着剤を充填
したカラム上の示差吸収、または酵素法により、分割す
ることができる。たとえば、式（ＩＩＩｂ）の化合物類
のラセミ混合物は、エステルの加水分解を触媒する酵
素、たとえばエステラーゼまたはリパーゼと接触させて
一方の異性体を他方に悪影響を及ぼすことなしにその３
−アシル基を選択的に開裂する。（たとえはブリーバら
のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８：１０７５な
らびに１９９３年７月１４日出願のＵＳＳＮ ０９２，
１７０号，１９９３年７月２９日刊行のヨーロッパ特許
出願Ｎｏ．５３２０４１号参照）
【００８９】あるいはまた、ラセミ混合物はまず塩基触
媒による加水分解にかけて３−アシル基を除去し；対応
する３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセミ混合物を発
生させ；この３−ヒドロキシ−β−ラクタムのラセミ混
合物を次いでヒドロキシ基のアシル化を接触しうる酵素
と接触させて一方の異性体のヒドロキシ基を、他方に悪
影響を与えることなしに、アシル化する。あるいは３−
ヒドロキシ−β−ラクタムのラセミ混合物をキラール・
カルボン酸でアシル化し、えられた異性体混合物を次で
当業技術に周知の方法を使用して分離し、そしてキラー
ル助剤を除いて所望の異性体をうることもできる。
【００９０】オジマらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，５６：１６８１−１６８３，１８９１；Ｔｅｔ．
Ｌｅｔｔ．，３３：５７３７−５７４８，１９９２年；
およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８：６９８５−７０
１２，１９９２において、式（ＩＩＩａ）の多数のチラ
ール・アゼチジノンおよび／または対応するＮ−（ｐ−
メトキシフェニル）コンジェナーの合成を報告した。た
だしＰはヒドロキシ保護基トリイソプロピルシリルであ
り；Ｒ５は４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−トリ
フルオロメチルフェニル、２−アリール、２−フェニル
エテニル、２−（２−フリール）エテニル、２−メチル
プロピル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、フェ
ネチル、２−シクロヘキシルエチル、またはｎ−プロピ
ルである。これらの文献の適切な部分を引用によってこ
こにくみ入れる。式（ＩＩＩ）の定義内に入るがこれら
の引例に具体的には説明されていないその他のアゼチジ
ノンは当業技術において一般に知られている方法論に従
って当業者が製造することができる。
【００９１】生物学的評価 本発明による化合物は新規な抗腫瘍薬剤であり、式
（Ａ）で代表される化合物についてインビトロ細胞毒性
及びインビボ動物腫瘍モデルについて評価された。 インビトロ細胞毒性データ：本発明による化合物はヒト
大腸癌細胞ＨＣＴ−１１６及びＨＣＴ−１１６／ＶＭ４
６に対してインビトロ細胞毒性を示した。ＨＣＴ−１１
６／ＶＭ４６細胞はテニポシド耐性として選択されたも
のであり又パクリタキセル耐性を含む多剤耐性を発現す
るものである。細胞毒性はＤ．Ａ．スクジェロ（Ｓｃｕ
ｄｉｅｒｏ）ら、“ヒト及び他の腫瘍細胞株を用いたカ
ルチャーについて細胞の生育及び薬剤感受性を測定する
可溶性テトラゾリウム／ホルマザン検定法の評価（Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｅｔｒａ
ｚｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ
ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ ｕｓｉｎｇ
ｈｕｍａｎ ａｎｄｏｔｈｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌ
ｌ ｌｉｎｅｓ）”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：４
８２７−４８３３，１９８８に報告されているＸＴＴ
（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スル
フフェニル）−５−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕
２Ｈ−テトラゾリウム ヒドロキシド）を用いて評価さ
れた。細胞は９６ウェル ミクロタイタープレートにウ
ェルごと４０００細胞を用意し、２４時間後薬剤を加
え、連続的に稀釈した。細胞は３７℃で７２時間培養
し、その時点でテトラゾリウム色素ＸＴＴを加えた。生
細胞中の脱水素酵素はＸＴＴを還元し、４５０ｎｍの光
を吸収するものに変え、これは光学的に定量的である。
光の吸収が大きければ大きい程それだけ生細胞が多いこ
とになる。結果はＩＣ５０で表わし、これは薬剤処理を
しないコントロールの細胞数の５０％増殖を阻害する
（４５０ｎｍの吸収度で評価）に必要な薬物濃度であ
る。この検定法で評価した化合物のＩＣ５０は表１に示
されている。
【００９２】
【表１】
【００９３】化合物７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタ
キセル（実施例１（ａ））についても細胞毒性の評価を
行った。そのＩＣ５０は、ＨＣＴ−１１６に対しては
０．００３μＭであり、ＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６に対
しては０．０２５μＭであった。
【００９４】インビボ抗腫瘍活性：Ｂａｌｂ／ｃ×ＤＢ
Ａ２Ｆ１（ＣＤＦ１）交配マウスにＭ１０９肺癌細胞の
２％ブライ（ｗ／ｖ）０．１ｍｌを皮下に接種した
〔Ｗ．ローズ（Ｒｏｓｅ），“抗腫瘍剤スクリーニング
のモデルとしてマジソン１０９肺癌の評価（Ｅｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ
Ｃａｒｃｉｎｏｍａａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ
Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇ
ｓ）”，Ｃａｒｎｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ，６５，Ｎｏ．３−４ ｐｐ２９９−３１２（１
９８１）報告に従う〕。試験化合物及び対照薬剤である
パクリタキセルをマウスの群に静脈内投与した；それぞ
れの群は、化合物のそれぞれ異なった用量が投与され、
１化合物について３〜４種の異なった用量で評価され
た。マウスは死亡するまで毎日その生存を調査するか、
又は癌細胞を接種してから約７５日間マウスの変化を調
査した。実験ごとの１群を処理しないでコントロールと
した。腫瘍は週１度又は２度測定し、報告された方法
（上記文献に同じ）に従って、その大きさをｍｍで測定
したものを重量に換算して評価した。
【００９５】化合物で処理したマウスの中間生存時間
（Ｔ）を、平行して評価を行ったコントロールのマウス
の中間生存時間（Ｃ）と比較した。それぞれの薬剤処理
群についての２つの評価値の比に１００を乗じて百分率
で表わし（％／Ｔ／Ｃ）、代表化合物についてその値を
表ＩＩに示した。更に薬剤処理マウス及びコントロール
マウスの腫瘍が１ｇに達する中間時間の相違をＴ−Ｃ値
として日数で表わし、その値も又表ＩＩに示した。Ｔ−
Ｃ値が大きい程、最初の腫瘍の生長がそれだけ遅延され
たことになる。Ｔ／Ｃ＞１２５％及び／又はＴ−Ｃ＞
４．０日を示す化合物はＭ１０９ ＳＣモデルに対して
有意な活性があると考えられた。
【００９６】
【表２】
【００９７】実施例３の化合物（トリエタノールアミン
塩として）はマウス及びヒトの異種移植腫瘍モデル（Ｍ
１０９，Ａ２７８０／ｃＤＤＰ−シスプラチン耐性ヒト
卵巣癌及びＨＣＴ−１１６−ヒト大腸癌）でパクリタキ
セルを対照剤として評価した。Ａ２７８０／ｃＤＤＰモ
デルはローズ（Ｒｏｓｅ）及びバスラー（Ｂａｓｌｅ
ｒ），Ｉｎ Ｖｉｖｏ，１９９０，４：３９１−３９
６；ＨＣＴ−１１６モデルはローズ（Ｒｏｓｅ）及びバ
スラー（Ｂａｓｌｅｒ），Ｉｎ Ｖｉｖｏ，１９８９，
３：２４９−２５４にそれぞれ記載されている。Ｍ１０
９は２週間毎にＢａ１ｂ／ｃマウスに皮下で植えつぎ、
抗腫瘍活性の評価のためにＣＤＦ１マウスに移植され
る。Ａ２７８０／ｃＤＤＰ及びＨＣＴ−１１６は継代
（２〜３週間毎）及び評価のために無胸腺マウスで生育
させる。実施例３の化合物は、水溶液でｉｖ投与する
か、又は水溶液で数滴のトゥイーン８０を加え経口で投
与する。一方パクリタキセルはトゥイーン８０を加えた
水懸濁液か又は、クレモフォア／エタノール（５０％／
５０％）に溶解し、食塩水で稀釈するかのいづれかで使
用した。ｓｃＭ１０９腫瘍試験のための治療管理は腫瘍
移植４日めより初め、５日間連続して１日１回行った。
ヒト腫瘍異種移植試験のために化合物は、腫瘍が５０〜
１００ｍｇの間にあるときに１日１回、１日おきに５回
投与した。
【００９８】Ｍ１０９の実験において実施例３の化合物
は、ｉｖで３６ｍｇ／ｋｇ／注射投与で最大％Ｔ／Ｃ
１５５（Ｔ−Ｃ値１９日）であった。（対照パクリタキ
セルは３６ｍｇ又は１８ｍｇ／ｋｇ／注射で％Ｔ／Ｃ
１３２（Ｔ−Ｃは１３日）であった）。同じ試験で実施
例３の化合物は経口で１６０ｍｇ／ｋｇ／経口投与で％
Ｔ／Ｃ １５８（Ｔ−Ｃは２２．８日）であり、一方パ
クリタキセルは同じ用量（試験した中で最も高い用量）
で、水及びトゥイーン８０の懸濁溶液では活性を示さな
かった。もう一つのＭ１０９試験では４８ｍｇ／ｋｇ／
注射で、実施例３の化合物のｉｖ投与は％Ｔ／Ｃ １７
０（Ｔ−Ｃ：１７日）であった。（パクリタキセルの場
合は、４８ｍｇ又は３６ｍｇ／ｋｇ／注射で％Ｔ／Ｃ
１６７（Ｔ−Ｃ１４日）であった。同じ試験で実施例３
の化合物は２００ｍｇ／ｋｇ／投与の経口投与で％Ｔ／
Ｃ １７２（Ｔ−Ｃ１７日）であり一方パクリタキセル
はクレモフォール／エタノール／生理食塩水の溶液で６
０ｍｇ／ｋｇ／注射では活性を示さなかった。この実験
ではパクリタキセルはクレモフォア／エタノール／生理
食塩水の溶液では、溶解性と毒性の制約のために６０ｍ
ｇ／ｋｇ／注射以上は投与出来なかった。
【００９９】Ａ２７８０／ｃＤＤＰを用いる試験で実施
例３の化合物は、ｉｖ投与３６ｍｇ／ｋｇ／注射で最大
Ｔ−Ｃ値は２９．８日であった（パクリタキセルの３６
ｍｇ／ｋｇ／注射での最大Ｔ−Ｃ値は２６．３日であっ
た）。経口投与した実施例３の化合物は、１６０ｍｇ／
ｋｇ／投与の用量で最大Ｔ−Ｃは２０日であった。ＨＣ
Ｔ−１１６の試験では、パクリタキセルの２４又は３６
ｍｇ／ｋｇ／注射ｉｖ投与でマウス７匹治療中６匹、又
は８匹治療した中で６匹それぞれ治癒した。又経口投与
で実施例３の経口用化合物１６０ｍｇ、又は２４０ｍｇ
／ｋｇ／投与でマウス７匹治療中６匹又は８匹治療中７
匹それぞれを治癒した。ここで治癒とは、腫瘍移植後８
０日で腫瘍消失したことを意味する。
【０１００】本発明による化合物は、タキサン誘導体の
フォスフォノオキシメチルエーテル誘導体である。薬理
学的に許容される塩の形態はパクリタキセルよりも溶解
性が改善され、それによってより便宜な薬理学的組成が
可能である。論理にとらわれることなく本発明によるフ
ォスフォノオキシメチルエーテル誘導体は、パクリタキ
セルのプロドラッグ又はその誘導体であると考えられ
る；フォスフォノオキシメチル基は生体内フォスファタ
ーゼと接触して分解されその結果親化合物が生成する。
上に示したように本発明の化合物は、効果的な腫瘍阻害
薬剤である。このように、本発明のもう一つの観点は、
式（Ａ）で表わされる化合物の抗腫瘍活性を示すに十分
な量を腫瘍をもった宿主に投与することを含む哺乳動物
腫瘍を阻害する方法に関するものである。
【０１０１】本発明の式（Ａ）の化合物は、パクリタキ
セルの場合と同様な方法で使用することが出来る；それ
故癌治療の分野によく熟知した腫瘍学者は、不必要な実
験を行うことなく本発明の化合物の投与についての適宜
な治療プロトコールを設定することが出来るであろう。
本発明の化合物の投与用量、形態、スケジュールは特に
制約を受けるものではなく、又用いる特定の化合物に従
って変動するものであろう。このように本発明の化合物
は、どのような適宜な投与経路によって投与されても良
いであろうし、好ましくは非経口投与；その投与用量
は、例えば約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である
か又は約２０〜約５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよ
い。式（Ａ）の化合物は経口で投与することも出来る：
経口投与用量は約５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で
あってもよい。使用する実際の用量は製剤の組成、投与
の径路及び部位、宿主及び治療する腫瘍の種類によって
変化するであろう。年令、体重、性別、食事及び患者の
体調などを含む薬剤の作用を変化させる多くの要素を投
与用量を設定する場合に考慮されるであろう。
【０１０２】本発明は又、式（Ａ）で示される化合物の
抗腫瘍活性を表わすに十分な量と、１つ又はそれ以上の
薬理学的に許容される担体、賦形剤、稀釈剤又は補助剤
との組み合わせよりなる薬理学的組成をも提供する。パ
クリタキセル又はその誘導体の製剤の例は、例えば米国
特許第４，９６０，７９０号及び第４，８１４，４７０
号にみることが出来る。例えば本発明の化合物は、錠
剤、丸剤、粉末混合剤、カプセル、注射剤、溶液剤、坐
剤、乳化剤、懸濁剤、食品添加物及び他の適宜な形態で
製剤することができる。これらは又滅菌固体剤、例えば
凍結乾燥、所望であれば他の薬理学的に許容される賦形
剤と組み合わせた滅菌固体剤の形態で製造することが出
来る。このような固体製剤は、滅菌水、生理食塩水、又
は水と有機溶媒、例えばプロピレングリコール、エタノ
ールなどとの混合溶媒、又はその他の注射可能な溶剤で
非経口投与として使用する直前に再構成することが出来
る。
【０１０３】薬理学的に許容される担体の典型的なもの
は、例えばマンニトール、尿素、デキストラン、乳糖、
ポテト及びトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール
類、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭
酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチ
ン、炭酸カリウム、ケイ酸である。薬理学的な製剤は非
毒性の補助物質例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤など例え
ばモノロウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノー
ルアミン塩、モノステアリン酸ポリオキシエチル、トリ
パルミチン酸グリセリン、スルホコハク酸ジオクチルナ
トリウムなどであってもよい。
【０１０４】以下の実験の項に於いてはすべての温度は
特に付記しない限り摂氏であることを理解されたい。核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性を表わす化学シフ
ト（δ）は対照標準物質であるテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）に対して百万分の１比（ｐｐｍ）で表わされてい
る。プロトンＮＭＲの種々の化学シフトに対して示され
ている相対面積は分子中の特定の基の水素原子の数に対
応している。化学シフトの多重項の性質は巾広い一重線
（ｂｓ）、巾広い二重線（ｂｄ）、巾広い三重線（ｂ
ｔ）、巾広い四重線（ｂｑ）、一重線（ｓ）、多重線
（ｍ）、二重線（ｄ）、四重線（ｑ）、三重線（ｔ）、
二重の二重線（ｄｄ）、三重の三重線（ｄｔ）及び二重
の四重線（ｄｑ）で示されている。ＮＭＲスペクトル測
定に用いられる溶媒はアセトン−ｄ６（重水素化アセト
ン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（多重水素化ジメチルスルホキシ
ド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホ
ルム）及び他の便宜な重水素化溶媒である。赤外線（Ｉ
Ｒ）スペクトルは同定可能な官能基のみについて吸収波
数を示している。セライトはションズーマンビル製造会
社（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のケイソウ土に対する登録さ
れた商品名である。
【０１０５】本明細書に使用されている略語は、本分野
で広く用いられている通常の略語である。その内のいく
つかを例記すると：ＭＳ（質量スペクトル）；ＨＲＭＳ
（高分解質量スペクトル）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ
（フェニル）；ｖ／ｖ（量／量）；ＦＡＢ（高速原子衝
撃）；ＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベンジルアルコール）：ｍ
ｉｎ（分）；ｈ又はｈｒ（時間）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨウド
コハク酸イミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ｂｎ（ベ
ンジル）；ＴＥＳ（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジ
メチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン）である。
【０１０６】〔製造例〕 出発物質の製造：式（Ａ）の化合物を合成するための有
用な出発物質の製造例を以下に例示する。 製造例１．１０−デスアセトキシパクリタキセル
【０１０７】
【化４１】
【０１０８】（ａ）２′，７−Ｏ−ビス（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デアセチルパ
クリタキセル ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の１０−デアセチルパ
クリタキセル（１４０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の溶
液に０℃でピリジン（０．０２８ｍｌ，０．３４６ｍｍ
ｏｌ）及びトリクロロエチルクロロホルメイト（０．０
７２４ｍｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度
で１時間後、冷却浴をのぞき、混合物を室温にして一夜
撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ（３０ー５０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶
出）にかけ表題の化合物を泡状物質（９２．３ｍｇ，４
６％）として得た。更に溶出すると未反応の出発物質
（３５ｍｇ，２５％）、及ひ２′，１０−Ｏ−ビス
（２，２，２−トリエトキシカルボニル）−１０−デア
セチルパクリタキセルを１６％の収量で得た。
【０１０９】（ｂ）２′，７−Ｏ−ビス（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル）−１０−デスアセトキ
シ−１１，１２−ジヒドロパクリタキセル−１０，１２
−（１８）−ジエン 乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中の工程（ａ）で得られ
た生成物（９２．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液
に室温で１，１，２−トリフルオロ−２−クロロトリエ
チルアミン（０．０３８４ｍｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）
を加え、反応溶液は一夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフ（２５％ヘキサン中の酢酸エチ
ルで溶出）で精製して表題の化合物を白色粉末（４２．
８ｍｇ，４７．３％）として得た。
【０１１０】（ｃ）１０−デスアセトキシ−１１，１２
−ジヒドロパクリタキセル−１０，１２（１８）−ジエ
ン 工程（ｂ）で得られた生成物（３９ｍｇ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）及び酢酸（０．５
ｍｌ）中に溶解し、酸で洗った亜鉛末（６６．４ｍｇ，
１．０２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。このスラリ
ーを４０℃で１時間加熱し、濾過し、そしてこの濾液を
濃縮した。残渣をクロマトグラフを行い、６０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して表題の化合物を泡状物質（２
２ｍｇ，８１％）として得た。
【０１１１】（ｄ）１０−デスアセトキシパクリタキセ
ル 酢酸エチル（０．７ｍｌ）中の工程（ｃ）で得られた生
成物（２２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をパラジウム−
炭素（１０％，１４．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ Ｐ
ｄ）の存在下大気圧で水素添加を行った。室温で５．５
時間後濾過（酢酸エチルで洗浄）し、濃縮し、クロマト
グラフ（６０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行っ
て表題の化合物を白色泡状物質として得た。
【０１１２】製造例２ ７−デオキシ−７α−フルオロ
パクリタキセル
【０１１３】
【化４２】
【０１１４】（ａ）２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ル−７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキセル ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（ＤＡＳＴ，１
８．７μｌ，０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタ
ン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し
た。２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パクリタ
キセル（７１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１ｍｌ）溶液を加え、その混合溶液を０℃で３０
分、室温で４時間保持した。反応を中止するためにこの
反応混合液に水（０．１５ｍｌ）を加え、濃縮して残渣
を得た。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って６１
ｍｇ（Ｙ．８５．７％）の表題の化合物と２′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−８−デスメチル−７，８−シ
クロプロパパクリタキセル１：１の混合物を得た。
【０１１５】（ｂ）７−デオキシ−７α−フルオロパク
リタキセル 工程（ａ）で得られた混合物（８９ｍｇ）を酢酸エチル
（３ｍｌ）に溶解し、この混合溶液をパラジウム−炭素
（１０％Ｐｄ，２９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の存在
下大気圧よりやや高い水素圧下で撹拌した。１２時間
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して６
７．７ｍｇの表題化合物を８−デスメチル−７，８−シ
クロプロパパクリタキセルとともに得た。
【０１１６】７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキ
セルと８−デスメチル−７，８−シクロプロパパクリタ
キセルの単離には以下のＨＰＬＣを使用した。 装置 ポンプ：ＰＥシリーズ４ カラム：シャンドン ハイパーカルブ（カーボングラフ
ァイト），７μ，１００×４．６ｍｍ，＃５９８６４７
５０（分取用のカラムに関する情報はケイストンサイエ
ンスより入取可能） 注入：ＰＥ ＩＳＳ−１００ 検出：ＨＰ−１０４０Ｍ 条件 移動相：８５：１５ メチレンクロリド：ヘキサン ８０：１９：１ メチンクロリド：ヘキサン：イソプロ
ピルアルコールでも分離可能 流速：２．５ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ 稀釈：サンプルはメチレンクロリドに溶解した 製造例３ ７−デオキシ−７α−フルオロバッカチンＩ
ＩＩ
【０１１７】
【化４３】
【０１１８】２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）
パクリタキセル（４ｇ，４ｍｍｏｌ）と乾燥トルエン
（８０ｍｌ）を不活性気流下乾燥フラスコに加えた。そ
のスラリーを室温で撹拌し、その間乾燥テトラヒドロフ
ラン（１６ｍｌ）を無色の溶液が得られるまで滴下し
た。この溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に
冷却し、それからジエチルアミノスルフルトリフルオリ
ド（ＤＡＳＴ，１．２ｍｌ，２．５当量）で処理した。
反応混合物を１６時間撹拌し、徐々に室温にまで温め
た。得られた懸濁液を濾過し、その濾液（酢酸エチル３
０ｍｌで稀釈）を飽和重ソウ水、続いてブラインで洗浄
した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して粗生成物
を白色泡状物質として得た。この粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ（１０％ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３
ＣＮで溶出）で精製して２′−Ｏ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−７−デオキシ−７α−フルオロパクリタキ
セルと２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−８−
デスメチル−７，８−シクロプロパパクリタキセル（８
２：１８の混合物，１Ｈ−ＮＭＲで検定）の混合物とし
て１．４５ｇを得た。
【０１１９】上記の混合物（１．４５ｇ）を酢酸エチル
（６０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（３００ｍ
ｇ）を加えた。水素圧５０ｐｓｉ下４時間振盪した後水
素を除きシリカゲルの短いプラグを通過させて濾過し、
濃縮した。この操作により所望の７−デオキシ−７α−
フルオロパクリタキセルと８−デスメチル−７，８−シ
クロプロパパクリタキセルの混合物（１．２４ｇ，Ｙ：
９９％，９０：１０の混合物，１Ｈ−ＮＭＲにより検
定）を白色泡状物質として得た。この混合物をメチレン
クロリド（３０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニ
ウムボロヒドリド（７４５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，２当
量）を加え、６時間撹拌した。酢酸（１ｍｌ）を加えて
反応を中止し、更にメチレンクロリド（３０ｍｌ）を加
えて稀釈し、飽和重ソウ水で洗浄した。有機画分を乾燥
（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。この粗、置換タキサン核混
合物を一部シリカゲルカラムクロマトグラフ（１０％Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＣＮで溶出）で精製し、７−デオ
キシ−７α−フルオロバッカチンＩＩＩと８−デスメチ
ル−７，８−シクロプロパバッカチンＩＩＩの９０：１
０の混合物（５１０ｍｇ，６０％）を白色泡状物質とし
て得た。この泡状物質を熱イソプロパノールより結晶化
して７−デオキシ−７α−フルオロバッカチンＩＩＩを
小さい針状結晶（Ｙ：４１０ｍｇ）として得た；ｍ．
ｐ．２３４−２３６℃（分解）。
【０１２０】製造例４．１０−デスアセトキシ−７−デ
オキシ７α−フルオロパクリタキセル
【０１２１】
【化４４】
【０１２２】（ａ）２−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル
−１０−デスアセトキシパクリタキセル ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１０−デスアセトキシパ
クリタキセル（２７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液
にベンジルクロロホルメイト（０．０１４６ｍｌ，０．
１０２ｍｍｏｌ）を加え、つづいてジイソプロピルエチ
ルアミン（０．０１７７ｍｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を０℃で４５分、室温で１２時間撹
拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フ（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って２
５．５ｍｇ（Ｙ，８１％）の表題化合物を泡状物質とし
て得た。
【０１２３】（ｂ）１０−デスアセトキシ−７−テオキ
シ−７α−フルオロパクリタキセル 工程（ａ）で得た生成物（２５．５ｍｇ，０．０２８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．８ｍｌ）に０℃で
ＤＡＳＴ（０．００７１ｍｌ，０．０５５ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃４５分後、反応を室温で５時間続けた。溶
媒を留去し、クロマトグラフを行って２′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−７−デオキシ−７α−フルオロパ
クリタキセルを粗泡状物質として得た。この化合物を酢
酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０
％，８．９ｍｇ）の存在下１気圧よりやや高い水素圧で
１２時間室温で撹拌した。触媒を濾過して除き、生成物
をクロマトグラフにかけ１０ｍｇ（Ｙ：２段階で４０
％）の表題化合物を泡状物質として得た。
【０１２４】製造例５ １０−デアセチル−７−デオキ
シ−７α−フルオロパクリタキセル
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２′，１０
−Ｏ−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル）−１０−デアセチルパクリタキセル（１２０ｍｇ，
０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却しＤＡＳＴ
（０．０２６６ｍｌ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。
その溶液を０℃で３０分、室温で４時間撹拌した。反応
は水（０．０５ｍｌ）を加えて中止した。反応混合物を
濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフ（３０
％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を行って精製し８１
ｍｇ（Ｙ：６８％）の２′，１０−Ｏ−ビス（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−７−デオキシ−
７α−フルオロパクリタキセルを泡状物質として得た。
この化合物（６３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（０．５ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、亜
鉛末（１０４ｍｇ．１．６２ｍｍｏｌ）で９０分４５℃
で処理した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマト（６０％酢酸エチル中の
４０％ヘキサンで溶出）で精製して３８ｍｇ（Ｙ：８６
％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１２７】製造例６．７−デオキシバッカチンＩＩＩ
【０１２８】
【化４６】
【０１２９】（ａ）７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカル
ボニル〕バッカチンＩＩＩ バッカチンＩＩＩ（７５０ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）
を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、イミ
ダゾール（８．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を１ロッ
トで加えた。水素化ナトリウム（鉱油中５０％，７７ｍ
ｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ガスの発生
が終った時点（１０分）で二硫化炭素（４．６ｍｌ）を
１度に加えた。室温で３時間の後、この黄色溶液にヨウ
化メチル（０．２３８ｍｌ，３．８３５ｍｍｏｌ）を加
え、一夜撹拌した。酢酸エチル及び水で処理すると表題
の化合物が粗油状物質として得られた。
【０１３０】別工程 バッカチンＩＩＩ（３９４ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び二硫化炭素（１ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（４０．
３ｍｇ，６０％，１．００９ｍｍｏｌ）を加えた。触媒
量のイミダゾールを加えた。この反応混合物を室温で
１．５時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（１２２．８μ
ｌ，２．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマト（２０
％−５０％−６０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を
行って表題化合物（２６０ｍｇ，Ｙ：５７．２％）を７
−エピバッカチン（９８．５ｍｇ，２５％）と共に得ら
れた。
【０１３１】（ｂ）７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカル
ボニル〕−１３−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉ 粗油状物質として得られた工程（ａ）の生成物を乾燥ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール
（８７０ｍｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシ
リルクロリド（２．１０ｍｌ，１２・７８ｍｍｏｌ）で
室温、１５時間処理した。水を加え、つづいて酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水でよく洗いそれから乾燥し
た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ（２０％ヘキ
サン中の酢酸エチルで溶出）を行って表題化合物をガラ
ス状固体（Ｙ：２０９ｍｇ，２工程で収量２０％）とし
て得た。
【０１３２】別工程 工程（ａ）の生成物（１９３．４ｍｇ，０．２８６ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２．８６ｍｌ）に
溶解した。この溶液にイミダゾール（７７．９ｍｇ，
１．１４ｍｍｏｌ）を加え、つづいてトリエチルシリル
クロリド（１９２μｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を一夜室温で撹拌した。１２時間後反応混合
物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈した。有機層を水
（３×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗
い、乾燥し、真空乾燥した。残渣をシリカゲル上にクロ
マトグラフ（２０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）を
行ない表題化合物（１６３ｍｇ，Ｙ：７２．０％）を得
た。
【０１３３】（ｃ）７−デオキシ−１３−Ｏ−トリエチ
ルシリルバッカチンＩＩＩ 工程（ｂ）の生成物（１８２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液を水素化トリブチルスズ
（０．３１０ｍｌ，１．１５０ｍｍｏｌ及び２，２′−
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，１０ｍｇ）の
存在下８０℃で加熱した。３時間後、その溶液を冷却
し、そして溶媒は減圧下留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフ（２０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）に
かけ表題の化合物を油状物質として得た。
【０１３４】（ｄ）７−デオキシバッカチンＩＩＩ 工程（ｃ）で得られた生成物をテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド
（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．
５０ｍｍｏｌ）で２時間室温で処理した。酢酸エチルで
稀釈し、水及びブラインで洗い、つづいてシリカゲルク
ロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶出）を
行って表題化合物を白色ガラス状固体（６３ｍｇ，Ｙ：
２工程で５８％）として得た。
【０１３５】製造例７．１０−デスアセトキシバッカチ
ンＩＩＩ
【０１３６】
【化４７】
【０１３７】（ａ）１０−デアセチル−１０−Ｏ−（ペ
ンタフルオロフェノキシ）チオカルボニル−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩ ７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチ
ンＩＩＩ（グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，ｐ５９１７，１９８８参
照）（３１９ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ，ヘキサン溶液，０．
３８４ｍｌ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。この温度
で４０分後、ペンタフルオロフェニルクロロチオノホル
メイト（０．０８６ｍｌ，０．５３６ｍｍｏｌ）を稀釈
しないでそのまま注射筒で加えた。反応混合物を−２０
℃で９０分撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて
反応を中止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
（４０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）で精製して表
題の化合物を泡状物質（３２０ｍｇ，Ｙ：７４％）とし
て得た。
【０１３８】（ｂ）１０−デアセトキシ−７−Ｏ−トリ
エチルシリルバッカチンＩＩＩ 工程（ａ）で得た生成物（１１９ｍｇ，０．１３５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に溶解し、ＡＩＢＮ
（２ｍｇ）を加えた。この溶液を乾燥窒素ガスを用いて
脱気し、それから水素化トリブチルスズ（０．０５５ｍ
ｌ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。続いてその溶液を
９０℃で１時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフ（４０％ヘキサン中酢酸で溶出）に
かけ表題の化合物（８７ｍｇ，Ｙ：９９％）を無色泡状
物質として得た。
【０１３９】（ｃ）１０−デスアセトキシバッカチンＩ
ＩＩ 工程（ｂ）で得た生成物（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（３．５ｍｌ）に溶解し、その
溶液を−１０℃に冷却した。濃塩酸（３６％，０．０６
０ｍｌ）を加え、その溶液を３０分間撹拌した。その混
合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で稀釈し、飽和重ソウ水
及びブラインで洗い、それから乾燥し濃縮した。残渣を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフ（７０％酢酸エチ
ルヘキサン溶液で溶出）で精製して１０−デアセチルオ
キシバッカチンＩＩＩを泡状物質（７５ｍｇ，Ｙ：７６
％）として得た。
【０１４０】製造例８．１０−デスアセトキシ−７−デ
オキシバッカチンＩＩＩ
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】（ａ）７−Ｏ−〔（メチルチオ）チオカル
ボニル〕−１０−デスアセトキシバッカチンＩＩＩ １０−デスアセトキシバッカチンＩＩＩ（７５ｍｇ，
０．１４２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）及び二硫化炭素（０．５ｍｌ）に溶解した。水素化
ナトリウム（６０％鉱物油，８．５ｍｇ，０．２１３ｍ
ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。
ヨウ化メチル（０．０２６ｍｌ，０．４２６ｍｍｏｌ）
を加え、反応を一夜続けた。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフ（ヘキサン中５０−７０％の酢酸
エチルで溶出）で精製して表題の化合物（４６．４ｍ
ｇ，Ｙ：５３％）を泡状物質として得た。
【０１４３】（ｂ）１０−デスアセトキシ−７−デオキ
シ−バッカチンＩＩＩ 工程（ａ）の生成物（３６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）
をＡＩＢＮ（２ｍｇ）及び水素化トリブチルスズ（０．
０７９ｍｌ，０．２９０ｍｍｏｌ）の存在下、アルゴン
雰囲気下でベンゼン中３時間加熱還流した。反応混合物
を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）にかけ、続いて
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）で他の成分より
分離して表題の化合物を泡状物質（１６．８ｍｇ，Ｙ：
５６％）として得た。
【０１４４】別工程：７−Ｏ−〔（メチルチオ）カルボ
ノチオイル〕−１３−Ｏ−トリエチルシリルバッカチン
ＩＩＩ（製造例１，工程（ｂ）の生成物，４１６．３ｍ
ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０．５ｍ
ｌ）溶液に触媒量のＡＩＢＮを加え、得た溶液を乾燥Ｎ
２ガスで５分間ガス置換した。水素化トリブチルスズ
（７０８．７μｌ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、その反
応混合物を１００℃で２時間加熱し、その後更に水素化
トリブチルスズ（４２５．３μｌ，１．５８１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５．５時間加熱
し、その後室温に冷却した。シリカゲルクロマトグラフ
（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出）精製によって
７−デオキシ−１０−デスアセトキシ−１３−Ｏ−（ト
リエチルシリル）バッカチンＩＩＩ（３２０ｍｇ，Ｙ：
９７％）が得られた。
【０１４５】上記工程の生成物（１６０ｍｇ，０．２５
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液にテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（７６６μｌ，１
Ｍ，０．７６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物
を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフ（ヘキサン中５０−７０％酢酸エチ
ルで溶出）にかけ、所望の表題の生成物（１１５ｍｇ，
Ｙ：８７．９％）を得た。
【０１４６】製造例９．（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−フェニル−３−トリエチルシリル
オキシ−２−アゼチジノン
【０１４７】
【化４９】
【０１４８】乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリル
オキシ−２−アゼチジノン（２．２００ｇ，７．９２ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（１，６５ｍｌ，９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）を
０℃、アルゴン気流下で加えた。この溶液を５分間撹拌
し、つづいて炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．０８０ｇ，９．
５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン（１９３．６ｍｇ，１．５８１ｍｍｏｌ，０．
２０当量）を加えた。反応混合物は０℃で６０分撹拌
し、それから酢酸エチル（２５ｍｌ）で稀釈した。この
溶液をブライン、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ溶
液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮すると粗
化合物（油状）が得られた。この化合物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフ（ヘキサン中の１５％酢酸エチ
ルで溶出）で更に精製すると表題の化合物が白色固体
（２．４ｇ，Ｙ：８３％）として得られた。
【０１４９】製造例１０．（±）−シス−３−アセチル
オキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン
【０１５０】
【化５０】
【０１５１】（ａ）温度計、磁気撹拌機、及び滴下ロー
トを備えた１リットルの三頸丸底フラスコにヒドロベン
ヅアミド（３０．００ｇ，１００．５ｍｍｏｌ及び酢酸
エチル（１５０ｍｌ）を加えた。撹拌しながら、アルゴ
ン雰囲気下反応混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（１６．８ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。それか
ら酢酸エチル（３００ｍｌ）中のアセトキシアセチルク
ロリド（１２．４ｍｌ，１１６ｍｍｏｌ）を９０分に亘
って滴下した。この温度で１６時間後反応混合物を２０
℃（１．５時間）に温め、分液ロートに移した。有機層
をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）（１５０ｍｌ，１００ｍ
ｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）（１２０ｍｌ）及び
ブライン（１２０ｍｌ）で順次洗った。特性を確認する
目的で表題の化合物はこの時点で有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去することにより単離
することができる。この工程により（±）−シス−３−
アセチルオキシ−１−〔（フェニル）（ベンジリデンイ
ミノ）メチル〕−４−フェニルアゼチジノン−２−オン
を定量的な粗収量で赤色ガラス状物質として得られた。
【０１５２】（ｂ）酢酸エチル（５００ｍｌ）中の工程
（ａ）で得られた化合物の溶液をアルゴン気流下、１０
％バラジウム−炭素（６．００ｇ）の入った２．０リッ
トルのパールフラスコに注意深く移した。この混合物を
水素（４気圧）で２０時間処理しその後セライトのパッ
ドを通して濾過することにより触媒を除いた。フィルタ
ーケーキは酢酸エチル（２００ｍｌ）中にスラリーと
し、１０分撹拌し、濾過した。濾過ケーキは酢酸エチル
（１００ｍｌ）で洗い、濾液は合した。有機層は１０％
ＨＣｌ（３００ｍｌ）で洗い両層はグラスフィルターを
通して濾過し白色沈でん物（ジベンジルアミン・ＨＣ
ｌ）を除去した。この沈でん物は酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）でよく洗った。二相を分離し、有機層は別の１０％
ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。合した１０％塩酸は
再び酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、合した有機層
はＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）（３００ｍｌ）及びブラ
イン（２５０ｍｌ）で洗った。有機層はＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、減圧下濃縮して最終の容量を７５ｍｌと
した。この混合物を４℃に冷却し、生じた沈でん生成物
を濾過して単離した。この濾過ケーキはヘキサンで洗
い、１６．１２ｇ（ヒドロベンヅアミドよりの通算収量
７８．１％）の表題の化合物を白色針状物質として得
た。ｍｐ：１５０−１５０℃
【０１５３】製造例１１．（±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアゼチジン−２−オン
【０１５４】
【化５１】
【０１５５】（ａ）ヒドロフラミド〔２−フリル−ＣＨ
−（Ｎ＝ＣＨ−２−フリル）２〕をヒドロベンヅアミド
の代りに使用する以外は製造例１０、工程（ａ）記載の
方法に従った。なお、反応スケールは１８．６ｍｍｏｌ
（１００ｍｍｏｌに対して）のスケールで行った。即
ち、ヒドロフラミド（５．００ｇ，１８．６ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（３．１１ｍｌ，２２．３ｍｍ
ｏｌ）及びアセトキシアセチルクロリド（２．３０ｍ
ｌ，２１．４ｍｍｏｌ）より（±）−シス−３−アセチ
ルオキシ−１−〔（２−ブリル）（２−フリルメチレン
イミノ）メチル〕−４−（２−フリル）アゼチジン−２
−オン６．１９２ｇ（Ｙ：９０．４％）を淡赤色シロッ
プとして得た。
【０１５６】（ｂ）生成物を分取用ＴＬＣによって単離
し、反応を出発物質であるヒドロフラミドを基本にして
２．７ｍｍｏｌのスケールで実施したこと以外は製造例
１０、工程（ｂ）に従って行った。即ち上記工程（ａ）
で得た粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に再溶解し、
１０％パラジウム−活性炭素に加えた。粗固体を分取Ｔ
ＬＣ（２ｍｍシリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン１：１
で溶出）によって精製し３８６ｍｇ（ヒドロフラミドよ
りの通算収量６５．８％）の（±）−シス−３−（アセ
チルオキシ）−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オ
ンを黄色固体として得た。このものは酢酸エチル／ヘキ
サンより再結晶した。ｍｐ：１１８−１１９℃
【０１５７】（ｃ）上記工程（ｂ）で得た化合物（３．
７８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌ中に
溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を
加えて９０分撹拌した。その溶液をＤｏｗｅｘ５０Ｗ−
Ｘ８で中和し濾過した。濾液を濃縮し、残渣を８０ｍｌ
の無水ＴＨＦに溶解し、イミダゾール（１．４４ｇ，２
１．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＳＣｌ（３．４ｍｌ，２０．
２ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分撹拌した。その溶液
を酢酸エチルで稀釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲルを用いてク
ロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶出）を
行ない４．４７ｇ（Ｙ：８６％）の（±）−シス−３−
トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジ
ン−２−オンを無色油状物質として得た。
【０１５８】（ｄ）ジクロロメタン３０ｍｌ中の工程
（ｃ）の生成物（２．０５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）にジイ
ソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．６ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔ−ブチルカルボネート（２．０ｇ，９．２
ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）を加え０℃で撹拌した。この溶液をジクロロメタ
ンで稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣はシリカゲルを用いてクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル８：１で溶出）を行なって２．０ｇ
（Ｙ：７０％）の表題化合物をワックス状固体として得
た。
【０１５９】工程（ｂ）で得られたラセミ混合体をシュ
ウドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ｓｐ．（アマノ
インターナシヨナル社）より得られるＰＳ−３０のよう
なリパーゼの酵素分解に対する基質として使用すれば
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フリル）
アゼチジン−２−オンを得ることが出来るかも知れな
い。リパーゼＰＳ−３０及び他の酵素を使用した酵素的
分割は本発明者らによる同時係属出願の明細書米国出願
番号第０９２，１７０号（１９９３年７月１４日出願）
に開示されており、本明細書中にも参照文献としてその
全体が引用されている。
【０１６０】工程（ｃ）及び（ｄ）に従って（３Ｒ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フリル）アゼチジン
−２−オンを使用して（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−
（２−フリル）アゼチジン−２−オンが得られる。
【０１６１】製造例１２．（±）−シス−３−トリエチ
ルシリルオキシ−４−（２−チエニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キルカルボニルアゼチジン−２−オン
【０１６２】
【化５２】
【０１６３】（ａ）製造例１０、工程（ａ）に従った、
但しヒドロベンヅアミドの代りにヒドロチエナミド〔２
−チエニル−ＣＨ−（Ｎ＝ＣＨ−２−チエニル）２〕を
使用した。即ち、ヒドロチエナミド（３０ｇ，９４．７
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．８４ｍｌ，１１
４ｍｍｏｌ）及ひアセトキシアセチルクロリド（１１．
６ｍｌ，１０８ｍｍｏｌ）を使用した反応より（±）−
シス−３−アセチルオキシ−１−〔（２−チエニル）
（２−チエニルメチレンイミノ）メチル〕−４−（２−
チエニル）アゼチジン−２−オンが粘稠な油状物質とし
て得られた。 （ｂ）工程（ａ）の生成物（０．４３１ｇ，１．０３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９３ｍｌ）溶液に７０
％酢酸水溶液（氷酢酸０．３５ｍｌ＋水０．１５ｍｌ）
を２５℃で撹拌しながら一度に加えた。反応混合物を加
熱還流し２．５時間撹拌した。反応溶液は５０ｍｌのジ
クロロメタンで稀釈し７５ｍｌの飽和重ソウ水で洗い、
つづいて５０ｍｌのブラインで洗った。有機抽出物は減
圧下濃縮して褐色油状物質を得、これを最少量のジクロ
ロメタンに溶解し４″×０．５″のシリカゲルカラムに
かけた。ヘキサン中１０％〜６０％の酢酸エチル勾配で
まず極性の小さな副生成物が溶出し、つづいて（±）−
シス−３−アセチルオキシ−４−（２−チエニル）アゼ
チジン−２−オン（０．１５４ｇ，Ｙ：７５％）が白色
固体として得られた。
【０１６４】（ｃ）工程（ｂ）で得られた生成物（２．
５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に
溶解し、飽和重ソウ水（１０ｍｌ）を加え、得られたス
ラリーを室温で３時間撹拌した。反応溶液は酢酸エチル
（２０ｍｌ）で稀釈し、水（１５ｍｌ）で洗った。水層
は数回酢酸エチルで逆抽出し、有機層に合し、有機層は
乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮して黄色固体（Ｙ：１．７
ｇ）を得た。この粗物質を乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）に溶解し、その溶液を氷／水浴で５℃に冷却し
た。イミダゾール（７５２ｍｇ，１．１当量）を加え
た。５分撹拌した後、トリエチルクロロシラン（１．８
５ｍｌ，１．１当量）を滴下した。得られた懸濁液を上
記の温度で３時間撹拌し；それから固体と濾過して除い
た。有機画分を水洗（２×２０ｍｌ）し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濃縮した。粗生成物とシリカゲルカラムクロ
マトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル７：３で溶出）で精
製して（±）−シス−３−トリエチルシリルオキシ−４
−（２−チエニル）アゼチジン−２−オンを無色固体
（１．５ｇ，Ｙ：４５％）として得た。ｍ．ｐ．７０−
７１℃
【０１６５】別工程 メタノール４０ｍｌ中の工程（ｂ）で得られた生成物
（２．０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ
３（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌
し、その溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８で中和して濾
過した。濾液を濃縮し、残渣を５０ｍｌの無水ＴＨＦに
溶解し、イミダゾール（０．８５ｇ，１１．３ｍｍｏ
ｌ）とＴＥＳＣｌ（１．９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を
加えて０℃で３０分撹拌した。その溶液を酢酸エチルで
稀釈し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃
縮した。残渣はシリカゲルを用いてクロマトグラフ（ヘ
キサン／酢酸エチル３：１で溶出）を行ない２．１３ｇ
（Ｙ：８６％）の表題の化合物を無色油状物質として得
た。
【０１６６】（ｄ）工程（ｃ）で得た生成物（４２５．
７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷／水浴で５℃に冷却した。この溶液に
触媒量のＤＭＡＰを加え、続いてジイソプロピルエチル
アミン（０．２５ｍｌ，１．０当量）、ジ−ｔ−ブチル
カルボネート（３８８．４ｍｇ，１．２当量）を加え
た。２時間上記の温度で撹拌した後飽和重ソウ水溶液
（５ｍｌ）を加えて反応を中止し、有機層を水（５ｍ
ｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルの短い
プラグを通過させ濃縮すると所望の生成物（５２５．３
ｍｇ，Ｙ：９３％）が無色油状物質として得られた。
【０１６７】製造例９，１１（ｄ）及び１２（ｄ）に記
載した工程は本発明の化合物を製造するために有用な他
のＮ−置換アゼチジノン誘導体の製造に採用することが
出来るであろう。そのようなアゼチジノン誘導体の例は
以下の表に示されている；Ｐはトリエチルシリル、トリ
イソプロピルシリル及びエトキシエチルのような水酸基
の保護基である。
【０１６８】
【化５３】
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】製造例１３．１０−デオキシタキソテル
【０１７２】
【化５４】
【０１７３】１０−デスアセトキシ−７−Ｏ−トリエチ
ルシリルバッカチンＩＩＩ（１００ｍｇ，０．１５６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン気流下フラスコに入れ、テトラヒド
ロフラン（１．５ｍｌ）を加えて溶解した。−４０℃に
冷却してｎ−ブチルリチウム（１．４５Ｍヘキサン溶
液，０．１１９ｍｌ，０．１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、
続いて（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼ
チジノン（９４．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を２分間で加えた。そ
の混合溶液を直ちに０℃に温め４５分撹拌し、飽和塩化
アンモン水溶液を加えて反応を中した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフ（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）を行って
精製し、１０−デオキシ−２′，７−ビス−Ｏ−（トリ
エチルシリル）タキソテルを泡状物質（１２５ｍｇ，
Ｙ：７６％）として得た。この化合物（１００ｍｇ，
０．０９８ｍｍｏｌ）を直ちに−５℃でアセトニトリル
（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素酸（０．０３７ｍｌ，３
６％，１２Ｍ）を加えた。この混合溶液を２時間−５℃
で撹拌し、重ソウ水を加えて反応を中止し、酢酸エチル
で抽出し、そして乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲル
クロマトグラフ（ヘキサン中７５％酢酸エチルで溶出）
で精製して表題の化合物を泡状物質（８０．５ｍｇ，
Ｙ：８０％）として得た。
【０１７４】製造例１３で示した一般法によって適宜な
バッカチンＩＩＩ成分とアゼチジノン成分から出発して
式（Ｉａ）の他の化合物を製造することが出来るであろ
う；式（Ｉａ）で示される他の化合物の例は以下の表に
列挙されている。以下の化合物は遊離の水酸基で示され
ているが、種々の水酸基保護基の賢明な選択により２′
位、７位、又は１０位の水酸基の保護基のいづれの場合
も他の保護基に影響を与えることなく選択的に除去出来
るであろうことが理解されるであろう。
【０１７５】
【化５５】
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
【表６】
【０１７８】
【表７】
【０１７９】
【表８】
【０１８０】製造例１４．ビス（メチルチオメチル）エ
ーテル
【０１８１】
【化５６】
【０１８２】ヨウ化ナトリウム（８．２３ｇ，５５．２
３ｍｍｏｌ）を１，１′−ジクロロジメチルエーテル
（３．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍ
ｌ）溶液に０℃で加え、この混合溶液をその温度で２０
分撹拌した。それからナトリウムチオメトキシド（１．
８４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を４部に分けて加え、その
溶液を更に１時間撹拌した。この不均一な溶液をセライ
トのパッドを通して濾過し、濾液は減圧下濃縮した。残
渣の油状物質を酢酸エチルと飽和重ソウ水との間で分配
した。水層を分離し、更に酢酸エチルで抽出した。有機
層を合し、飽和重ソウ水：５％チオ硫酸ナトリウム１：
１（ｖ／ｖ）の溶液を加えた。それから有機層はブライ
ンで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
残渣の油状物質をフラッシュクロマトグラフ（３０：１
ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製して１．９ｇの黄
色油状物質を得た。この油状物質をクーゲロール（Ｋｕ
ｇｅｌｒｈｏｒ）蒸留装置で蒸留（１２０−１３０℃，
２０ｍｍＨｇ）し、１．５ｇ（４５％）の表題化合物を
無色油状物質として得た：１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３
（４Ｈ，ｓ），２．１５（６Ｈ，ｓ）．
【０１８３】製造例１５．ジベンジルメチルチオメチル
ホスフェート
【０１８４】
【化５７】
【０１８５】ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のビス（メチルチ
オメチル）エーテル（３０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）及
びモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）の溶液に室温でジ
ベンジルホスフェート（２．７４ｇ，９．８５ｍｍｏ
ｌ）、つづいてＮ−ヨウドコハク酸イミド（６０８ｍ
ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を４時間撹拌
した。それから反応混合溶液は酢酸エチルで稀釈し、セ
ライトのパッドを通して濾過した。濾液は飽和重ソウ水
溶液：５％ナトリウムチオサルフェート水溶液１：１
（ｖ：ｖ）で処理した。無色の有機抽出液はブラインで
洗い、芒硝で乾燥し、減圧下濃縮すると６００ｍｇ（６
９％）の表題の化合物が得られた：１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５
（１０Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ），５．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈ
ｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
【０１８６】
【実施例】以下の実施例は本発明の代表的な化合物の合
成を説明するために示すものであり、いかなる場合に於
いても本発明の範囲を限定するものであると解すべきで
はない。この分野に熟知したものは、特には本明細書中
に開示してはいないがこれらの方法を用いて、不必要な
実験をすることなく本発明の範囲内の化合物を合成する
ことが出来るであろう。
【０１８７】実施例１ ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル及びその
モノナトリウム塩 （ａ）７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合成
【０１８８】
【化５８】
【０１８９】過酸化ベンゾイル（０．９８ｇ，４ｍｍｏ
ｌ）をはげしく撹拌した乾燥したアセトニトリル（１０
ｍｌ）中のパクリタキセル（０．８５ｇ，１ｍｍｏｌ）
及びジメチルスルヒド（０．７２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）溶
液に０℃で加えた。０℃で撹拌を２．５時間続けた。反
応の進行をシリカゲルＴＬＣ（展開溶媒：トルエン／ア
セトン２：１（ｖ／ｖ），Ｒｆｔａｘ＝０．３８，Ｒｆ
ｐｒｏｄ＝０．６４）で監視した。極性の高い生成物が
認められた時点で、ロータリーエバポレーターを用いて
溶媒を３０℃で留去し反応を中止した。反応混合物のＴ
ＬＣ分析により未反応のパクリタキセル及び２′，７−
Ｏ−ビス（メチルチオメチル）パクリタキセルが少量存
在していることが示唆されていた。反応混合物から表題
の化合物の単離はフラッシュカラムクロマト（シリカゲ
ル６０（４０−６３μｍ）ＥＭサイエンス（１００ｍ
ｌ），カラムの直径：２インチ，溶出溶媒：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ），Ｒｆｐｒｏｄ＝０．
３４）で行った。生成物（５５２ｍｇ，Ｙ：６０％）は
画分１２〜１８（それぞれ約２０ｍｌ）より回収され
た。
【０１９０】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ，ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９１４；〔Ｍ＋
Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ ９３６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ ９
５２ 元素分析：Ｃ：６４．２８（ｃａｌｃ．６４．３９），
Ｈ：５．８５（ｃａｌｃ．６．０７），Ｎ：１．４６
（ｃａｌｃ．１．５３） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２２６ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１５０，Ａ＝０．２６５３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，３０６６，２９４０，１７
２６，１６６８，１６０２，１５８２，１５１４，１４
８４，１４５２，１３７２，１２４２，１１７８，１１
４２，１１０８，１０６８，１０２６，９９０，９１
６，８８４，８５２，８０２，７７４，７１０，６０
８，５７０，５３８，４８２ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，
ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），
１．７９（Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｄ），２．０９
（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２９（２
Ｈ，ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７７（Ｈ，
ｍ），３．７０（Ｈ，ｄ），３．８３（Ｈ，ｄ），４．
１７（Ｈ，ｄ），４．２６（Ｈ，ｍ；Ｈ，ｄと重複），
４．６３（２Ｈ，ｔ），４．７７（Ｈ，ｄｄ），４．９
１（Ｈ，ｄ），５．６５（Ｈ，ｄ），５．７７（Ｈ，ｄ
ｄ），６．１６（Ｈ，ｄｄ），６．４８（Ｈ，ｓ），
７．０７（Ｈ，ｄ），７．２９−７．５０（１０Ｈ，
ｍ），７．５７（Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ），
８．０８（２Ｈ，ｄ）．
【０１９１】（ｂ）７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシ
メチルパクリタキセルの合成
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】乾燥１，２−ジクロロメタン（５ｍｌ）中
の７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（１１９ｍ
ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び粉末にしたモレキュラーシ
ーブ４Å（約１２０ｍｇ）の混合物に乾燥テトラヒドロ
フラン（４ｍｌ）中のＮ−ヨードコハク酸イミド（４５
ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びジベンジルホスフェート
（５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反
応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬ
Ｃ（展開，トルエン／アセトン２：１，ｖ／ｖ，Ｒｆ
ｐｒｏｄ＝０．４８）でモニターした。モレキュラーシ
ーブをセライト５４５を通して濾過して除き、濾液はメ
チレンクロリド（１００ｍｌ）で抽出した。有機層は１
％チオ硫酸ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）、０．５
Ｍ重ソウ水（１００ｍｌ）及びブラインで洗った。抽出
液はワットマンフェイズセパレーターを通して濾過し、
溶媒を留去した。シリカゲル６０フラッシュカラム（メ
チレンクロリド／酢酸エチル２：１，ｖ／ｖで溶出）で
精製して７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパク
リタキセル（４１．５ｍｇ）を得た。
【０１９４】（ｃ）７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパク
リタキセル及びそのモノナトリウム塩の合成
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル
パクリタキセル（４１．５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍ
ｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を
加えた。４０ＰＳＩ（２７５ｋＰａ）、室温、１時間で
水素化分解を行った。反応の進行をＴＬＣ（クロロホル
ム／メタノール／水 １２０：４５：８，ｖ／ｖ）で監
視した。分取用ＴＬＣ（２０×２０×０．０５ｃｍシリ
カゲル板，分析用溶媒系）で精製して７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル（２６ｍｇ，Ｙ：７５％）
を得た。シリカゲルによる精製中に７−Ｏ−ジベンジル
ホスホオキシメチルパクリタキセルが分解することが認
められたので水素分解工程を改良した。即ち、７−Ｏ−
ジベンジジルホスホノオキシメチルパクリタキセルを精
製しないで水素分解を行った。７−Ｏ−ジベンジルホス
ホノオキシメチルパクリタキセルの粗抽出物について６
０ＰＳＩ（４００ｋＰａ）で２４時間水素分解を行っ
た。７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル（７
０ｍｇ）をアセトン−水（１：１）の溶液５ｍｌに溶解
した。無水重ソウ（１８ｍｇ，１．２当量）を加えた。
ロタベーパ（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて室温でアセ
トンを留去し、残った水溶液を凍結乾燥した。粗７−Ｏ
−ホスホノオキシメチルパクリタキセルモノナトリウム
塩をＣ１８逆相カラムクロマト（水／アセトニトリル
７０：３０，ｖ／ｖ）で精製した。溶出液は分析用ＨＰ
ＬＣ（１５ｃｍ，ジョーンズＣ１８カラム，１ｍｌ／
分，１＝２３０／２７０ｎｍ；アセトニトリル／０．０
５Ｍアンモニウムアセテートバッファー ４５：５５，
ｖ／ｖ，ｐＨ＝７，Ｒｔ＝２．０９分）で監視した。所
望の生成分を含む画分を集め、アセトニトリルを留去
し、残った水溶液を凍結乾燥して７−Ｏ−ホスホノオキ
シメチルパクリタキセルモノナトリウム塩（１１２ｍ
ｇ）を得た。
【０１９７】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ
９８６；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１００８ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２４８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９４８，１７
２４，１６５２，１６０２，１５８０，１５１８，１４
８６，１４５２，１３７２，１３１６，１２４６，１１
７８，１１５４，１１０８，１０７０，１０００，９８
２，９４６，８５６，８０２，７７６，７１０，６２
８，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：８．０５
（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），７．６５（１
Ｈ，ｄｄ），７．５８−７．３５（９Ｈ，ｍ，重複），
７．２３（１Ｈ，ｄｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．
０８（１Ｈ，ｔ），５．６５（１Ｈ，ｄ），５．６０
（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．９９
（１Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０
（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（２
Ｈ，ｓ），３，７９（１Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，
ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．１０（１
Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），
１．１３（６Ｈ，ｓ，重複）
【０１９８】実施例２ ７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセルの合成の
別法 （ａ）２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パクリ
タキセルの合成
【０１９９】
【化６１】
【０２００】無水塩化メチレン（４ｍｌ）中のパクリタ
キセル（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（９３μｌ，０．５３４
ｍｍｏｌ，３当量）の溶液にクロロ炭酸ベンジル（７５
μｌ，０．５２５ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混
合溶液を室温で３時間撹拌し、２ｍｌにまで濃縮し、シ
リカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶出）
で精製して表題の化合物を白色粉末（１５０ｍｇ，Ｙ：
８６％）として得た。ＭＰ１４０−１５０℃（分解）。
【０２０１】（ｂ）２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの合
成
【０２０２】
【化６２】
【０２０３】乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）中の２′
−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パクリタキセル
（４．９３５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイ
ス−ＣＣｌ４；浴温度−３０℃）した溶液にジメチルス
ルヒド（３．６ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾ
イル（４．９ｇ；２０．２４７ｍｍｏｌ）を続けて加え
た。−３０℃で１０分後冷却浴を除き、反応溶液をはげ
しく２時間室温で撹拌した。それから反応混合物を酢酸
エチルで稀釈して容量２００ｍｌとし、水及びブライン
で洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去
し、残渣を副産物のジメチルスルホキシドを除くために
減圧下１８時間保持した。残渣をシリカゲルカラムを用
いて最初酢酸エチル／ヘキサン１：２で溶出し、極性の
小さい不純物を除き、続いて酢酸エチル／ヘキサン１：
１で溶出して所望の表題の化合物を泡状物質として得
た。このものをエーテルで研磨し、濾過して表題の化合
物を綿状固体（５．０ｇ，９５％）として得た。ＭＰ１
２０−１２２℃。
【０２０４】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ １
０４８；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１０７０；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １０８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０６６，１７５０，１７
２２，１６６４，１６０２，１５８３，１５３８ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７７（３Ｈ，ｓ），
１．２３６（３Ｈ，ｓ），１．７４５（３Ｈ，ｓ），
２．０２３（３Ｈ，ｓ），２．１２１（３Ｈ，ｓ），
２．１６２（３Ｈ，ｓ），２．４３６（３Ｈ，ｓ），
３．８８７（Ｈ，ｄ），４．１３４（Ｈ，ｄ），４．１
９７（Ｈ，ｄ），４．２９５（Ｈ，ｍ），４．９６４
（Ｈ，ｄ），５．１６１（２Ｈ，ｄ），５．４５０
（Ｈ，ｄ），５．７０３（Ｈ，ｄ），５．９８１（Ｈ，
ｄｄ），６．２５７（Ｈ，ｔ），６．５４１（Ｈ，
ｓ），６．９２０（Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．３２２−８．
２２（１５Ｈ，ｍ）
【０２０５】表題の化合物は以下の別法によっても合成
することが出来る：乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍ
ｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）パク
リタキセル（２．０ｇ；２．０２６３ｍｍｏｌ）の溶液
に無水酢酸（１０ｍｌ）を滴下した。この溶液を室温で
Ｎ２気流下１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で稀釈し、冷６％重ソウ水溶液（６×３０ｍｌ）、冷水
（６×３０ｍｌ）続いてブラインでそれぞれ注意深く洗
った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して
残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムを用い、塩化
メチレン、塩化メチレン−５％アセトニトリル、塩化メ
チレン−１０％アセトニトリルで溶出して表題の化合物
（１．８６ｇ，８７．７％）を得た。この化合物は前記
のジメチルスルフィド／過酸化ベンゾイル法で得たもの
と同一であった。
【０２０６】（ｃ）２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパク
リタキセルの合成
【０２０７】
【化６３】
【０２０８】乾燥１，２−ジクロロエタン（１２０ｍ
ｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−７
−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（５．０ｇ；
５．５３９６ｍｍｏｌ）の溶液に活性化した粉末の４Å
モレキュラーシーブ（５．０ｇ）を加えた。この混合溶
液にＮ−ヨードコハク酸イミド（１．６１ｇ；７．１６
３２ｍｍｏｌ）及びジベンジルホスフェート（１．９７
ｇ；７．１６３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
（９０ｍｌ）溶液を室温で滴下した。室温で激しく３０
分撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、
その濾液を蒸発乾固して赤色の残渣を得た。この残渣を
酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、冷６％ＮａＨＳＯ
３溶液（２×５０ｍｌ）、冷６％ＮａＨＣＯ３溶液（２
×５０ｍｌ）そしてブライン（１×５０ｍｌ）で洗っ
た。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を留去して固
体を得た。この固体を乾燥エーテルで研磨し、濾過して
表題の化合物を象牙色の固体（５．９ｇ，９７％）とし
て得た。ＭＰ１２４−１２７℃
【０２０９】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ １
２７８；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１３０１；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １３１６ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，３０３２，１７
５０，１７２６，１６６４，１５８２，１５３２ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６０（３Ｈ，ｓ），
１．７０３（３Ｈ，ｓ），１．９８５（３Ｈ，ｓ），
２．１６４（３Ｈ，ｓ），２．４２０（３Ｈ，ｓ），
３．８５４（Ｈ，ｄ），４．１５１（Ｈ，ｄ），４．２
１６（Ｈ，ｍ），４．２９８（Ｈ，ｄ），４．８７３
（Ｈ，ｄ），５．０４３（６Ｈ，ｍ），５．１４０（２
Ｈ，ｄ），５．４１７（Ｈ，ｄ），５．６７０（Ｈ，
ｄ），５．９７１（Ｈ，ｄｄ），６．２４１（Ｈ，
ｔ），６．３１７（Ｈ，ｓ），６．９１２（Ｈ，ｄ，Ｎ
Ｈ），７．２８０−８．１１５（２５Ｈ，ｍ）
【０２１０】（ｄ）７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパク
リタキセルの合成 酢酸エチル（１２０ｍｌ）中の２′−Ｏ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシ
メチルパクリタキセル（６．０ｇ；４．７０９５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）を加え、この
混合物を水素圧６０ｐｓｉ（４００ｋＰａ）で２４時間
水素分解した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
溶媒を留去して粗残渣４．０７ｇを得た。この残渣を短
いシリカゲルカラムを用い、クロロホルム：１０％，２
０％，４０％メタノールで順次溶出して表題の化合物を
白色固体（３．２ｇ，７１％）として得た。ＭＰ１５５
−１５８℃。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬ
Ｃ）、Ｒｔ（ＨＰＬＣ）値を示した。
【０２１１】ＭＳ（ＦＡＢ）：〔ＭＨ〕＋，ｍ／ｚ ９
６４；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ ９８６；〔Ｍ＋
Ｋ〕＋，ｍ／ｚ １００２；〔Ｍ＋Ｋ＋Ｎａ−Ｈ〕＋，
ｍ／ｚ １０２４；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ １０
４０ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２５２．５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，３０６６，２９９２，１７
２２，１６４８，１６０２，１５８０，１５２２，１４
８８，１４５２，１３７２，１３１６，１２４６，１１
７８，１１５４，１１１０，１０７０，１０００，９８
０，９４６，８５４，８０２，７７６，７１０，６２
８，５３８ｃｍ−１ １ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ），δ：１．０８
（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９６（Ｈ，
ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．８９（Ｈ，ｍ），３．７６（Ｈ，ｄ），４．１９
（Ｈ，ｍ），４．８９（Ｈ，ｄｄ），５．０９（Ｈ，ｄ
ｄ），５．５５−５．６０（２Ｈ，複数のｄと重複
ｄ’ｓ），６．０４（Ｈ，ｔ），６．３２（Ｈ，ｓ），
７２０（Ｈ，ｔ），７．３４−７．６７（１０Ｈ，複数
のｍと重複），７．８７（２Ｈ，ｄｄ），８．０２（２
Ｈ，ｄｄ）
【０２１２】実施例３ ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノ
オキシメチルパクリタキセル （ａ）２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリタキセ
ルの製造
【０２１３】
【化６４】
【０２１４】パクリタキセル（４．３５ｇ，５．１ミリ
モル）の乾燥塩化メチレン（５１ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍｌ，１５．３
ミリモル）を加え、続いてエチルクロロフォルメート
（１．４６ｍｌ，１５．３ミリモル）を加えた。反応混
合物を０℃で２時間、さらに室温で１時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で稀釈し、有機相
をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×３０ｍｌ）及び塩水（３
０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾
燥させて粗製標題化合物（９３％）を得た。これをさら
に精製することなく次の工程に用いた。
【０２１５】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９２６；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ ９４８；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ ９６
４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ｍ／ｚ ９２６．３５８８ 実測
値，Ｃ５０Ｈ５６ＮＯ１６，計算値：９２６．３５９９
（偏差Δ＝１．２ｐｐｍ）１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．６
７（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３７（Ｈ，ｄ），２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．５４（Ｈ，ｍ），３．８０（Ｈ，ｄ），４．
１５−４．３２（４Ｈ，ｍ′ｓ重複），４．４３（Ｈ，
ｄｄ），４．９６（Ｈ，ｄ），５．４２（Ｈ，ｄ），
５．６８（Ｈ，ｄ），５．９８（Ｈ，ｄｄ），６．２８
（２Ｈ，ｍ′ｓ，重複），７．００（Ｈ，ｄ），７．３
４−７．５９（１１Ｈ，ｍ′ｓ重複），７．７４（２
Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ）．
【０２１６】別工程：乾燥ジクロロフォルメート（６３
ｍｌ）中のパクリタキセル（５．４０ｇ，６．３２４ミ
リモル）を０℃に冷却し、非稀釈Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（３．３０ｍｌ，３当量）で処理し、続
いて非稀釈エチルクロロフォルメート（１．８１ｍｌ，
３当量）を５分間かけて滴下した。ＴＬＣ（ヘキサン中
５０％酢酸エチル）で反応を監視した。０℃で２時間そ
して室温で１６時間後、反応は終了した。黄橙色の溶液
を酢酸エチル（３００ｍｌ）で稀釈し飽和重炭酸ナトリ
ウム（３×７５ｍｌ）及び塩水（７５ｍｌ）で洗浄し
た。ＭｇＳＯ４乾燥及び蒸発後、粗製標題化合物を得
た。これはジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、冷却
後白濁点までヘキサン（６０ｍｌ）を加える沈澱により
精製してある。数時間の氷冷の後、固体を濾過して回収
した。収量は５．１７ｇ（８８％）であった。
【０２１７】別工程：火炎乾燥した一ツ口３Ｌフラスコ
中でアルゴン雰囲気下にパクリタキセル（９９．０ｇ，
１１５．９ミリモル）を１３５０ｍｌ乾燥塩化メチレン
に溶解し、−１０℃に冷却した。ジイソプロピルエチル
アミン（５２．４ｇ，４０５．７ミリモル）をゆっくり
加え（添加時間〜３分間）、続いてＣｌＣＯ２Ｅｔ（３
１．４５ｇ，２８９．８ミリモル）を添加時間〜１５分
間で加えた。得られた混合物を−４℃で一晩（１６時
間）撹拌した。ＴＬＣにより反応の終了を判断した。さ
らに追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．
６２ｇ，２０．２８ミリモル）続いてＣｌＣＯ２Ｅｔ
（２．２０ｇ，２０．２８ミリモル）を加えて−４℃で
３時間撹拌を続けた。ＴＬＣで出発物質は検出されなか
った。冷却した混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）で稀釈
し、分液ロートに移した。これを５％ＫＨＳＯ４（２×
５００ｍｌ）、水（１×５００ｍｌ）、５％ＫＨＳＯ４
（１×５００ｍｌ）、水（１×５００ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２×５００ｍｌ）及び塩水（１×５００ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥して溶媒を真空下に除去
して粗生成物１４７ｇを得た。残渣を熱塩化メチレン
（８００ｍｌ，浴温度４２℃）中に溶解し、撹拌しなが
らヘキサン（５３０ｍｌ）を滴下した。この間温度は一
定であった。混合物を結晶化させるのに室温に３時間そ
して冷却室（０℃）に一晩静置した。重い白色の結晶を
濾過により回収してヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１
（ｖ／ｖ）：２×２００ｍｌ）で洗浄した。１時間の吸
引濾過で乾燥した後、真空（〜１．０ｍｍＨｇ）下に一
晩乾燥して標題化合物９５．７ｇ（８９％収率）を得
た。（ＨＰＬＣ計測による純度＝９８．５％）。
【０２１８】（ｂ）２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）
−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの製造
【０２１９】
【化６５】
【０２２０】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）パクリ
タキセル（４．３８ｇ，４．７ミリモル）の乾燥ＤＭＳ
Ｏ（１２．５ｍｌ）溶液に無水酢酸（１２．５ｍｌ）を
加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで酢
酸エチル（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×
４０ｍｌ）及び水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。得られ
た有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下に溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン
中４０％酢酸エチル）で精製して所望の標題化合物
（４．３９ｇ，９４％）を得た。
【０２２１】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ ９８６；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ １００８；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ １
０２４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋ｍ／ｚ ９８６．３６４６（計算
値：９８６．３６３３，偏差Δ＝１．３ｐｐｍ）１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７
５（３Ｈ，ｓ），１．８４（Ｈ，ｍ），２．０９（３
Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，
ｓ），２．２４（Ｈ，ｄ），２．３７（Ｈ，ｄ），２．
４５（３Ｈ，ｓ），２．８０（Ｈ，ｍ），３．６８
（Ｈ，ｄ），４．０８−４．３３（５Ｈ，ｍ，重複），
４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９６（Ｈ，ｄ），５．４３
（Ｈ，ｄ），５．６９（Ｈ，ｄ），５．９８（Ｈ，ｄ
ｄ），６．２６（Ｈ，ｔ），６．５５（Ｈ，ｓ），７．
００（Ｈ，ｄ），７．３２−７．６１（１１Ｈ，ｍ，重
複），７．７３（２Ｈ，ｄｄ），８．１１（２Ｈ，ｄ
ｄ）
【０２２２】別工程：２′−Ｏ−（エトキシカルボニ
ル）パクリタキセル（２．２６０ｇ，２．４４０６ミリ
モル）を無水ＤＭＳＯ（６ｍｌ）に溶解し、無水酢酸
（６ｍｌ）を一度に加えた（室温）。反応をＨＰＬＣ
（Ｃ１８分析カラム：６０％アセトニトリル−４０％１
０ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ６）により監視
した。３０時間後溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で稀
釈し、重炭酸塩飽和溶液で３回、次いで水及び塩水で洗
浄した。ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥して濾過し、粗生成物
をシリカクロマトグラフ（ヘキサン中４０％酢酸エチ
ル）にかけて標題化合物（２．０３０ｇ，９１％）を白
色泡状物質（泡沫）として得た。ＨＰＬＣにより純度９
０％であった。一部を第２カラム（ジクロロメタン中５
％アセトニトリル）でさらに精製して得たものはＨＰＬ
Ｃで純度９７％であった。
【０２２３】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル製造の別法 ２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチ
オメチルパクリタキセル（４．１７０ｇ，４．５０３モ
リモル）を−４０℃の無水アセトニトリル（６８ｍｌ）
に溶解し、ジメチルスルフィド（３．２ｍｌ，４４．１
０ミリモル）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（４．４
ｇ，１８．２４ミリモル）を加えた。混合物を氷浴中で
０℃にて撹拌し、反応をＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸
エチル）で監視した。３時間後に出発物質は検出されな
かった。酢酸エチル（２５０ｍｌ）及び重炭酸塩飽和溶
液（１００ｍｌ）を加えて処理した。有機相を重炭酸
塩、水及び塩水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィ（ジクロロメタン中４％アセトニトリル）にかけ
て精製した標題の化合物（２．５７１ｇ，５８％）を白
色泡沫として得た。ＨＰＬＣにより本試料の純度は＞９
７％であった。ＮＭＲスペクトルは前述のものと同一で
あった。
【０２２４】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの製造の別工程 ２′−０−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチルチ
オメチルパクリタキセル（４９．３ｇ，５３．２ミリモ
ル）を火炎乾燥した一ツ口１Ｌフラスコに投入し、室温
の乾燥アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解した。メチ
ルスルフィド（３９．１ｍｌ，０．５３２モル）をシリ
ンジにて急速に加えた。撹拌している反応混合物を氷塩
浴中−１６℃に冷却して固体の過酸化ベンゾイル（５
１．６ｇ，０．２１３モル）を一度に加えた。（反応を
完全に行うには４当量が必要である）。３０分間撹拌を
続け、この間温度は〜−１０℃まで上昇した。この間反
応媒質は不均一系のままであった（過酸化ベンゾイルは
完全に溶解しなかった）。冷却浴を氷水に変え、温度を
０℃に上昇させてその後〜５分間過酸化ベンゾイルを溶
解させた。０℃でさらに２．５時間後撹拌し、ＴＬＣで
反応の終了を確認した。回転蒸発器で溶媒を除去して体
積を〜２００ｍｌに減じ、分液ロートに移してヘプタン
（５×５００ｍｌ）で洗浄した。アセトニトリル層を酢
酸（１．５Ｌ）で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ３／５％ＫＣ
Ｏ３の３：１（ｖ／ｖ）混合液（２×５００ｍｌ）、飽
和ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍｌ）、半飽和塩水（１×
５００ｍｌ）及び塩水（１×５００ｍｌ）で洗浄した。
ＭｇＳＯ４乾燥後、真空下に溶媒を除去して、６７．０
ｇの粗生成物を得た。アセトン（２００ｍｌ）に溶解
し、水浴で４０℃に加温して撹拌しながら白濁が見られ
るまでヘキサンを滴下（４００ｍｌ）した。室温で３時
間静置して結晶化させ、次いで冷却室（０℃）に移して
一晩置いた。厚い固まりが形成された。固体を濾過して
回収し、ヘキサン／アセトン３：１（ｖ／ｖ）（２×５
０ｍｌ）で洗浄した。得られた白色の結晶を１時間の吸
引濾過し、次いで真空下に一晩乾燥して４７．５ｇ（９
１％収率）の標題化合物を得た。（ＨＰＬＣ計測による
純度＝９４．８％）。
【０２２５】（ｃ）２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）
−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチルパクリタキ
セルの製造
【０２２６】
【化６６】
【０２２７】Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．９５３
ｇ，８．６５ミリモル）及びジベンジルホスフェート
（２．４１ｇ，８．５６ミリモル）のＴＨＦ溶液を、室
温の２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
ルチオメチルパクリタキセル（５．６７７ｇ，５．７６
モリモル）及び４Åモレキュラーシーブ（５．７ｇ）の
塩化メチル混合物（１００ｍｌ）に加えた。反応混合物
を室温で４０分間撹拌した。ＴＬＣによる反応終了を確
認した。反応混合物をセライト中に濾過し、濾液を真空
下に濃縮して褐色の残渣を得た。これを酢酸エチル（８
００ｍｌ）で稀釈し、有機相を１％Ｎａ２ＳＯ３（２×
８０ｍｌ）で洗浄し、次いで５％塩水（２×５０ｍｌ）
で洗浄した。有機相を真空下に濃縮、乾燥した。得られ
た残渣をクロマトグラフィ（ヘキサン中５０−６０％酢
酸エチル）にかけて所望の標題化合物（６．２３ｇ，８
９％）を得た。
【０２２８】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １２３８；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １２５４ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部標
準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋ｍ／ｚ １２１６．４２９１（Ｃ
６５Ｈ７１ＮＯ２０Ｐ計算値：１２１６．４３０７；偏
差Δ＝１．３ｐｐｍ）１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），
１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．６
７（６Ｈ，ｓ），１．８０（Ｈ，ｓ），１．９３（Ｈ，
ｍ），１．９９（３Ｈ，ｄ），２．１８（３Ｈ，ｓ），
２．２３（Ｈ，ｍ），２．３８（Ｈ，ｍ），２．４５
（３Ｈ，ｓ），２．８０（Ｈ，ｍ），３．８６（Ｈ，
ｄ），４．１４−４．３２（５Ｈ，ｍ′ｓ，重複），
４．８８（Ｈ，ｄ），５．００−５．０７（４Ｈ，ｍ′
ｓ，重複），５．４２（Ｈ，ｄ），５．６８（Ｈ，
ｄ），５．９６（Ｈ，ｄｄ），６．２６（Ｈ，ｔ），
６．３３（Ｈ，ｓ），６．９５（Ｈ，ｄ），７．３０−
７．６１（１１Ｈ，ｍ′ｓ，重複），７．７５（２Ｈ，
ｄｄ），８．１２（２Ｈ，ｄｄ）．
【０２２９】別工程：２′−Ｏ−（エトキルカルボニ
ル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（３５
０ｍｇ，０．３５５ミリモル）の無水ＴＨＦ溶液をＮ−
ヨードコハク酸イミド（１２０ｍｇ，０．５３２ミリモ
ル）及びジベンジルホスフェート（１４８ｍｇ，０．５
３２ミリモル）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に加えた。ＨＰ
ＬＣ（Ｃ１８カラム；７０％アセトニトリル，３０％１
０ｍＭアンモニウムホスフェート，ｐＨ６）で反応を監
視した。２時間後の出発物質の検出は５％以下であり、
反応は終了した。溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で稀釈
し、１％重炭酸塩水溶液（２×５０ｍｌ）及び塩水（５
０ｍ１）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で急速に乾燥及び濾
過の後、溶媒を蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィ（４５％酢酸エチル／ヘキサン）により標
題化合物（２８１ｍｇ，６５％）を白色泡沫として得
た。ＨＰＬＣ分析で純度９５％であった。
【０２３０】別工程：火炎乾燥した一ツ口１Ｌフラスコ
に粉砕した４Åモレキュラーシーブを投入し、フラスコ
を真空（〜０．５ｍｍＨｇ）に接続した。モレキュラー
シーブを熱線銃で〜１０分間加熱し、この間、手で振と
うした。真空下に冷却の後、アルゴンをフラスコに導入
し、２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
ルチオメトキシパクリタキセル（３７．５ｇ，３８．０
３ミリモル）を加え、続いてジベンジルホスフェート
（１４．８ｇ，５３．２４ミリモル）及びＴＨＦ（４０
０ｍｌ）を加えた。不均一系混合物を１５分間激しく撹
拌した。別の火炎乾燥したフラスコでアルゴン下のＴＨ
ＦにＮ−ヨードコハク酸イミド（１０．７ｇ，４７．５
４ミリモル）を溶解させた。（ＮＩＳ溶液調製時、液の
移動時及び反応の間は光線から保護するため容器をアル
ミホイルで覆った。）。次いでこれをシリンジにて上記
混合物にゆっくり加えた。ＮＩＳの入っているフラスコ
を５ｍｌのＴＨＦで洗浄し、反応混合物に移し、これを
室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によれば開始物質は
存在しなかった。深紅色に着色した溶液をセライトのパ
ッドで濾過し、酢酸エチル（５００ｍｌ）、１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）及び飽和重炭酸塩
（２００ｍｌ）を含む撹拌している二相混合液中に直接
落とした。数秒で赤い着色が消失して無色の溶液となっ
た。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（〜１００ｍｌ）で洗
浄して、両液層を分液ロートに移した。有機層を１Ｌの
ＥｔＯＡｃで稀釈し、両層を分離した。有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３と５％Ｋ２ＣＯ３の混合物（３：１ｖ／ｖ，
２×５００ｍｌ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×５
００ｍｌ）、半飽和塩水（１×５００ｍｌ）及び塩水
（１×５００ｍｌ）で洗浄した。抽出物を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した。室温で１５分間撹拌しながら
５．０ｇの中性ノリト（木炭）で処理した。これを再び
セライトパッドに通し、減圧下に溶媒を除去して５２ｇ
の粗生成物を得た。これをトルエン／塩化メチレン（２
８０ｍｌ／２５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍｌ）
を滴下した。３時間室温で静置して結晶化した混合物を
０℃で一晩置いた。フラスコの壁に淡黄色の固体が形成
された。母液を静かに注いで残渣をトルエン（５０ｍ
ｌ）と共に粉砕し、濾過し、トルエンで洗浄して３０分
間の吸引濾過により乾燥した。ドライエライト（Ｄｒｉ
ｅｒｉｔｅ）の入ったデシケータに移してさらに４時間
真空（〜０．５ｍｍＨｇ）下に乾燥して２４．４ｇ（５
３％収率）の標題化合物を得た。（ＨＰＬＣ計測による
純度＝９５．９％）。母液を蒸発乾燥させてトルエン
（１００ｍｌ）と共に粉砕し、濾過し、トルエンで洗浄
して３０分間吸引濾過で乾燥した。上記デシケーターで
乾燥して同生成物（１２．５ｇ，２７％）を得た。（Ｈ
ＰＬＣ計測による純度＝９７．１％）。
【０２３１】（ｄ）２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）
−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセル；その
モノナトリウム、モノカリウム、トリエチルアミン、ア
ルギニン、リジン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、及びトリエタノールアミン各塩の製造
【０２３２】
【化６７】
【０２３３】２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−
Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチ ルパクリタキセル
（１．２３ｇ，１．０１ミリモル）の乾燥酢酸エチル溶
液（４０ｍｌ）に炭素上１０％Ｐｄ（４２８ｍｇ，１０
％，０．４０４ミリモル）を加えた。反応混合物を２４
時間連続振盪しながら水素化に供した（６０ＰＳＩ＝４
００ｋＰａ）。固体をセライトで濾過し、次いでセライ
トを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を濃縮して標題化
合物（１．０１ｇ，ＨＰＬＣによる純度８０％）を遊離
酸として得た。不純物をＣ−１８カラムクロマトグラフ
ィによる次工程で除去した。
【０２３４】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １０５８；〔Ｍ＋Ｋ〕
＋，ｍ／ｚ １０７４；〔Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ
１０８０；〔Ｍ＋Ｎａ＋Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ １０９
６；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，ｍ／ｚ １１１２ ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部
標準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １０５８．３１６３
（Ｃ５１Ｈ５８ＮＯ２０ＰＮａ計算値：１０５８．３１
８８；偏差Δ＝２．３ｐｐｍ）１ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２０）δ：１．１３
（３Ｈ，ｓ）．１．２１（３Ｈ，ｓ），１．６６（３
Ｈ，ｓ），１．８７（Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，
ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１８（Ｈ，ｍ），
２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９５（Ｈ，ｍ），３．８１
（Ｈ，ｄ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．２
７（３Ｈ，ｍ′ｓ，重複），４．９２−４．９９（２
Ｈ，ｂｒ．ｍ′ｓ，重複），５．１５（Ｈ，ｂｒ．
ｓ），５．４８（Ｈ，ｄ），５．６１（Ｈ，ｄ），５．
８４（Ｈ，ｄｄ），６．０７（Ｈ，ｔ），６，３６
（Ｈ，ｓ），７．２５（Ｈ，ｔ），７．２８−７．６９
（１０Ｈ，ｍ′ｓ重複），７．８９（２Ｈ，ｄｄ），
８．０８（２Ｈ，ｄｄ），８．８６（Ｈ，ｄ）．
【０２３５】別工程：酢酸エチル（２０ｍｌ）中の２′
−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−（ジベンジル
ホスホノオキシメチル）パクリタキセル（４９０ｍｇ，
０．４０２ミリモル）を木炭上パラジウム（１０％ｗ／
ｗ，１５０ｍｇ）存在下に６０ＰＳＩ（４００ｋＰａ）
でパール振盪器中で水素化した。反応をＨＰＬＣ及びＴ
ＬＣで監視した。２６時間後、開始物質及び中間体（お
そらくモノベンジルホスフェート）が検出されなくなっ
てから懸濁液をセライトで濾過し、蒸発させて乾燥し
た。ＨＰＬＣ分析による純度は８８−９２％。
【０２３６】別工程：下記の２′−Ｏ−（エトキシカル
ボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
ルトリメチルアミン塩（５．４ｇ，４．７５ミリモル）
をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％ＮａＨＳＯ４（４５
ｍｌ）の間で分配し、０℃で３０分間激しく撹拌した。
水性層を分離してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。
対するＥｔＯＡｃ層を半塩水（２５ｍｌ）、塩水（２５
ｍｌ×２）で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濾過して
ＥｔＯＡｃ（〜１５０ｍｌ）中酸溶液（〜４．７５ミリ
モル）を得た。このＥｔＯＡｃ溶液を次に回転蒸発器で
濃縮して３．７５ｇ（９５％）の標題化合物を遊離酸と
して得た。ＨＰＬＣ分析による純度は９６．１％。
【０２３７】モノナトリウム塩の製造：２′−Ｏ−（エ
トキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパ
クリタキセル（１．６ｇ，１．５５ミリモル）をアセト
ニトリル（３０ｍｌ）中に超音波処理により溶解した。
この溶液を水（３０ｍｌ）で稀釈し、１．１ＭのＮａＨ
ＣＯ３溶液（２．１１ｍｌ，２．３２ミリモル）を加え
た。交互に振盪及び超音波処理して（５−２０分間）溶
液を得る。幾らか乳白色の溶液をＣ−１８カラムに供
し、カラム体積の２倍の水で洗浄し、次いでモノナトリ
ウム塩を２５％アセトニトリル／水で溶離させた。適切
な画分をプールしてアセトニトリルを蒸発させ、水性相
を凍結乾燥し、ＨＰＬＣによる純度９７％の標題化合物
（８５０ｍｇ，５０％）を得た。
【０２３８】ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＮａＩ，Ｋ
Ｉ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ １１８０ ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ／ＮＯＢＡ，ＣｓＩ／Ｇｌｙ 外部
標準）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋ｍ／ｚ １０８０．２９６８
（Ｃ５１Ｈ５７ＮＯ２０ＰＮａ２計算値：１０８０．３
００７；偏差Ｄ＝３．６ｐｐｍ） 元素分析：Ｃ：５２．６５（計算値５６．７２），Ｈ：
５．０６（計算値５．２３），Ｎ：１．２０（計算値
１．３０），Ｎａ：２．７４（計算値２．１２） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９８８，１７
４６，１７２２，１６６０，１６０２，１５８２，１５
２６，１４８８，１４５２，１３７４，１２４６，１１
７８，１１５０，１１０８，１０７０，１０５２，１０
２６，１００２，９６６，９１２，８３４，７９２，７
７６，７１０，６２８，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ，アセトン−ｄ
６）δ：１．１０（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，
ｔ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７０（Ｈ，ｍ），
１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９９（Ｈ，ｍ），２．１４
（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９８（Ｈ，
ｍ），３．７４（Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｓ），
４．１３−４．２６（３Ｈ，ｍ，重複），４．８０
（Ｈ，ｂｒ，ｄｄ），４．９７（Ｈ，ｄ），５．０９
（Ｈ，ｂｒ．ｔ），５．４４（Ｈ，ｄ），５．５５
（Ｈ，ｄ），５．９９（Ｈ，ｔ），６．３４（Ｈ，
ｓ），７．２２（Ｈ，ｔ），７．４３−７．６９（１０
Ｈ，ｍ，重複），７．９２（２Ｈ，ｄｄ），８．０６
（２Ｈ，ｄｄ）
【０２３９】ナトリウム塩はまた次の様に製造しうる：
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の粗製２′−Ｏ−（エトキシカ
ルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキ
セル（８９％；７０ｍｇ，０．０６０ミリモル）を室温
で撹拌しながらエチルヘキサノエートナトリウム塩（Ｅ
ｔＯＡｃ中８７．５ｍＭ，１．０ｍｌ，０．０８７５ミ
リモル）で処理した。室温で１時間撹拌の後、ヘキサン
（１．２ｍｌ）を白濁点まで加えた。−２０℃に２時間
保存した後、微細な非晶質粉末を細かい濾紙で濾過（か
なり困難で極度に遅い）して４５ｍｇ（７０％）のナト
リウム塩を得た。ＨＰＬＣによる純度は９５．２％で少
量のエチルヘキサン酸を含んでいた（ＮＭＲ）。
【０２４０】トリエタノールアミン塩の製造：水素化し
た粗製の２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−
ホスホノオキシメチルパクリタキセル（ＨＰＬＣで８９
％）（不純物補正後０．６９ｇ，０．５９３ミリモル）
を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ゆっくり撹拌しな
がらトリエタノールアミン（ＥｔＯＡｃ中０．１１Ｍ，
５．１ｍｌ，０．９５当量）を滴下した。得られる乳白
色の溶液を０℃で２時間温浸して、次いで細かい濾紙で
濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗い流した。真空下に一晩乾燥
して４９９ｍｇ（８０％）の非晶質の微細な非静電性の
粉末を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，４５％５ｍＭＱ１２
＋１２ｍＭアンモニウムホスフェートｐＨ６，５５％ア
クリロニトリル）では純度９６．６％。ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
／アセトン／ＤＭＳＯ）では微量の酢酸エチルが検出さ
れたが、他に明らかな不純物は見られなかった．２−３
倍の水和物を分析した。
【０２４１】別の実験から得たよりプライオリティの低
いトリエタノールアミン塩を以下の工程によりさらに精
製した。トリエタノールアミン塩（約２ｇ）を約３０％
アセトニトリル／水に溶解した。この溶液を少量のＮ２
圧力をかけて、水中アセトニトリルの２０％−４０％勾
配を有するＣ１８カラム（Ｂｃｋｅｒｂｏｎｄ）に通し
た。所望のトリエタノールアミン塩を含む画分を集め
て、回転蒸発器で減圧下にアセトニトリルを除去した。
水性溶液を一晩凍結乾燥して１．４ｇ、純度９７．５％
のトリエタノールアミンを得た。
【０２４２】トリエタノールアミンはまた次の様に製造
しうる：２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−
ホスホノオキシメチルパクリタキセルトリメチルアミン
塩（３．０ｇ，２．６４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（６０
ｍｌ）と５％ＮａＨＳＯ４（３０ｍｌ）の間で分配し、
０℃で５分間激しく撹拌した。水性層を分離してＥｔＯ
Ａｃ（１０ｍｌ）で抽出した。対するＥｔＯＡｃ層を塩
水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＮａＨＳＯ４上で乾燥し、濾
過してＥｔＯＡｃ（〜７０ｍｌ）中の酸溶液（〜２．６
４ミリモル）を得た。室温のこのＥｔＯＡｃ溶液に激し
く撹拌しているＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）３（０．３５ｍ
ｌ，２．６４ミリモル）を５分間かけて滴下した。得ら
れた懸濁液をさらに１時間撹拌し、次いで濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で洗浄し、真空下に乾燥して
２．８ｇ（８９％）のトリエタノールアミン塩を得た。
ＨＰＬＣ分析による純度は９８．７％であり、融点は＞
１５７℃で分解した。 Ｃ５６Ｈ７３Ｎ２Ｏ２３Ｐ・２．０ Ｈ２Ｏ・０．３の
計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．２
７；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），２．９２ 実測値：５５．９４；
Ｈ，６．５９；Ｎ，２．４３；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），３．５
０
【０２４３】トリエチルアミンを以下の様に製造した。
室温の２′−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−ジベン
ジルホスホノオキシメチルパクリタキセル（１０ｇ，
８．２３ミリモル）のＥｔＯＡｃ溶液（３５０ｍｌ）に
炭素上１０％Ｐｄ（２ｇ，２０％充填）を加えた。得ら
れた懸濁液を吸引し、次いでアルゴンガスでパージし脱
気した。これをさらに２回繰り返した。アルゴンを水素
に変えて同様に脱気した。得られた懸濁液をバルーン水
素圧力（２−３ＰＳＩ）下に室温で激しく１６時間撹拌
した。水素を吸引してアルゴンに変えて３回脱気した。
得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。この均一
な濾液に撹拌しながらゆっくり５分間かけてＥｔ３Ｎ
（８．２３ミリモル，１．１４ｍｌ）を滴下した。得ら
れた純白の懸濁液をさらに３０分間撹拌した。孔サイズ
Ｅの陶製ロートで濾過した。濾過固形物を真空（１ｍｍ
Ｈｇ）下に１６時間乾燥して８．２２ｇ（８８％）の標
題トリエチルアミン塩を得た。ＨＰＬＣ分析による純度
９７．４％；融点＞１７８℃分解。 Ｃ５７Ｈ７３Ｎ２Ｏ２０Ｐ・４．５ Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．７９；Ｎ，２．３０；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），６．６５ 実測値：５６．３３：Ｈ，６．
８７；Ｎ，２．３２；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），７．９６
【０２４４】トリエチルアミン塩の製造の別工程：２′
−Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホ
スホノオキシメチルパクリタキセル（５．６７ｇ，４．
６６ミリモル）を２５０ｍｌフラスコに投入して酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）中に溶解した。フラスコは３方バル
ブを備えており、一方は真空源へ、一方はアルゴン源へ
接続されている。このバルブを用いてフラスコを一部吸
引し、次いでアルゴンでパージした。これをさらに２回
繰り返した。活性炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ）
（０．８５ｇ）をフラスコに投入した。３方バルブに接
続しているアルゴン源を水素バルーンに継ぎ変え、バル
ブを用いてフラスコを一部吸引して水素でパージした。
これをさらに４回繰り返した。得られた混合物を水素バ
ルーン雰囲気下に室温で一晩撹拌した。最初の水素接触
から１７時間後のＴＬＣ分析では出発物質は検出されな
かった。３方バルブに接続されている水素バルーンをア
ルゴン源と継ぎ変えた。バルブを用いてフラスコを一部
吸引してアルゴンパージした。これをさらに２回繰り返
した。フラスコの内容物をセライトパッドで真空濾過し
た。セライトを酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗い流し
た。撹拌している濾液にＮＥｔ３（０．６５ｍｌ，４．
６６ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時
間撹拌し、回転蒸発器で体積を〜１５０ｍｌに減じた。
固形物を濾過して酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄
し、真空下に乾燥して４．７６ｇ（９０％）の標題のト
リエチルアミン塩を白色粉末として得た。（ＨＰＬＣ分
析により純度９６．６％）
【０２４５】トリエチルアミン塩製造の別工程：２′−
Ｏ−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホス
ホノオキシメチルパクリタキセル（５．１７ｇ，４．２
５ミリモル）を２５０ｍｌフラスコに投入して酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）中に溶解した。フラスコは３方バルブ
を備えており、一方は真空源へ、一方はアルゴン源へ接
続されている。このバルブを用いてフラスコを一部吸引
し、次いでアルゴンでパージした。これをさらに２回繰
り返した。活性炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ）（０．
８６ｇ）をフラスコに投入した。３方バルブに接続して
いるアルゴン源を水素バルーンに継ぎ変え、バルブを用
いてフラスコを一部吸引して水素でパージした。これを
さらに５回繰り返した。得られた混合物を水素バルーン
雰囲気下に室温で一晩撹拌した。最初の水素接触から１
６時間後のＴＬＣ分析では出発物質は検出されなかっ
た。３方バルブに接続されている水素バルーンをアルゴ
ン源と継ぎ変えた。バルブを用いてフラスコを一部吸引
してアルゴンパージした。これをさらに２回繰り返し
た。フラスコの内容物をセライトパッドで真空濾過し
た。セライトを酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で洗い流し
た。撹拌している濾液にＮＥｔ３（０．５９０ｍｌ，
４．２５ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温で
１時間撹拌し、回転蒸発器で体積を〜１４０ｍｌに減じ
た。固形物を濾過して酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄
し、真空下に乾燥して４．４６ｇ（９２％）の標題のト
リエチルアミン塩を白色粉末として得た。（ＨＰＬＣ分
析により純度９６．７％）
【０２４６】リジン塩の製造：２′−Ｏ−（エトキシカ
ルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチル
パクリタキセル（１５．０ｇ，１２．３４ミリモル）を
０℃のＥｔＯＨ（６００ｍｌ，２００プルーフ）中の炭
素上１０％パラジウム（２０％充填，３ｇ）懸濁液に分
割して加えた。得られた混合液を吸引してアルゴンでパ
ージして脱気した。これをさらに２回繰り返した。アル
ゴンを水素に変え、激しく撹拌しながら脱気した。得ら
れた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。冷却浴をはずして
反応溶液を室温でさらに４．５時間撹拌した。水素を吸
引してアルゴンをパージして３回脱気した。これをアル
ゴン下にセライトパッドで濾過した。得られた濾液を撹
拌しているＨ２Ｏ：ＥｔＯＨ（２００プルーフ）（２０
ｍｌ）に１：１混合物中リジン（１．６３ｇ，０．９４
当量）溶液に５分間かけてゆっくり加えた。得られた白
色懸濁液に蒸留水（１１０ｍｌ）を加えて３０分間撹拌
した。これを約５５℃に温めた。得られた均質溶液を油
浴中で５０℃に保ち１６時間かけてゆっくり室温まで冷
却し、３時間で４℃にした。濾過及び吸引乾燥（１６時
間により１１．８ｇ（〜８０％）のリジン塩を得た。Ｈ
ＰＬＣ計測による純度９９．０％；融点＞１７０℃分
解。 Ｃ５７Ｈ７２Ｎ３Ｏ２２Ｐ・８．０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５１．６２；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．１７；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），１０．８７ 実測値：５１．７６；Ｈ，
６．５７；Ｎ，３．４８；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），１１．４２
【０２４７】エタノールアミン塩の製造：２′−Ｏ−
（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ホスホノオキシメチ
ルパクリタキセルトリメチルアミン塩（３．０ｇ，２．
６４ミリモル）をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と５％ＮａＨ
ＳＯ４（３０ｍｌ）の間で分配し、０℃で１５分間激し
く撹拌した。水性層を分離してＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）
で抽出した。対するＥｔＯＡｃ層を塩水（１５ｍｌ）で
洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濾過してＥｔＯＡｃ
（〜７０ｍｌ）中酸溶液（〜２．６４ミリモル）を得
た。室温のこのＥｔＯＡｃ溶液に激しく撹拌しているＥ
ｔＯＨ（５ｍｌ）中のＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（０．１
５ｍｌ，２．６４ミリモル）を５分間かけて滴下した。
得られた懸濁液をさらに１時間撹拌し、次いで濾過し、
ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２）で洗浄し、真空下に乾燥し
て２．６ｇ（８９％）のエタノールアミン塩を得た。Ｈ
ＰＬＣ分析による純度は９７．８％であり、融点は＞１
３０℃分解。 Ｃ５３Ｈ６５Ｎ２Ｏ２１Ｐ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５５．７３；Ｈ，６．１８；Ｎ，２．４５；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），３．９４ 実測値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，
６．３９；Ｎ，２．４５；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），６．００
【０２４８】アルギニン塩の製造：２′−Ｏ−（エトキ
シカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメ
チルパクリタキセル（３０．０ｇ，２４．６９ミリモ
ル）を０℃のＥｔＯＨ（９００ｍｌ，２００プルーフ）
中の炭素上１０％パラジウム（２０％充填，６ｇ）懸濁
液に分割して加えた。得られた混合液を吸引してアルゴ
ンでパージして脱気した。これをさらに２回繰り返し
た。アルゴンを水素に変え、激しく撹拌しながら脱気し
た。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。冷却浴を
はずして反応溶液を室温でさらに２４時間撹拌した。水
素を吸引してアルゴンをパージして３回脱気した。これ
をアルゴン下にセライトパッドで濾過した。同量の２つ
に分配して、それぞれにＥｔＯＨ（１９０ｍｌ，２００
プルーフ）を加えた。一方に撹拌しているＨ２Ｏ：Ｅｔ
ＯＨ（２００プルーフ）（２０ｍｌ）の２：１混合物中
アルギニン（２．０ｇ，０．９４当量）溶液に５分間か
けてゆっくり加えた。得られた白色懸濁液に蒸留水（１
００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。これを約６０℃
に温めた。得られた均質溶液を油浴中で５０℃に保ち１
６時間かけてゆっくり室温まで冷却し、室温に２時間、
４℃に２時間置いた。濾過し、３％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ
（１００ｍｌ）で洗浄して、吸引乾燥（１６時間により
１２．９５ｇ（〜８６％）のアルギニン塩を得た。ＨＰ
ＬＣ計測による純度９６．７％。
【０２４９】この原料（１２．９５ｇ）を５５℃の１５
％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物（〜７００ｍｌ）に溶解し
た。溶液を冷却し、３０℃で３．５時間、室温で１６時
間、そして４℃で３時間置いた。得られた結晶を濾過
し、冷２％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍｌ×２）で洗浄
し、４時間吸引乾燥し、そして真空（１ｍｍＨｇ）下に
１６時間乾燥して１０．２ｇ（〜８０％）の標題アルギ
ニン塩を得た。純度９８．５％；融点＞１７６℃分解。 Ｃ５７Ｈ７２Ｎ５Ｏ２２Ｐ・６．４Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５１．６５；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．２８；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），８．７ 実測値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，
６．６５；Ｎ，５．５３；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），８．７２
【０２５０】Ｎ−メチルグルカミン塩の製造：２′−Ｏ
−（エトキシカルボニル）−７−Ｏ−ジベンジルホスホ
ノオキシメチルパクリタキセル（３０．０ｇ，２４．６
９ミリモル）を０℃のＥｔＯＨ（９００ｍｌ，２００プ
ルーフ）中の炭素上１０％パラジウム（２０％充填，６
ｇ）懸濁液に分割して加えた。得られた混合液を吸引し
てアルゴンでパージして脱気した。これをさらに２回繰
り返した。アルゴンを水素に変え、激しく撹拌しながら
脱気した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌した。冷
却浴をはずして反応溶液を室温でさらに２４時間撹拌し
た。水素を吸引してアルゴンをパージして３回脱気し
た。これをアルゴン下にセライトパッドで濾過した。同
量の２つに分配して、それぞれにＥｔＯＨ（１９０ｍ
ｌ，２００プルーフ）を加えた。一方に撹拌しているＨ
２Ｏ：ＥｔＯＨ（２００プルーフ）（２０ｍｌ）の１：
１混合物中Ｎ−メチルグルカミン（２．２４ｇ，０．９
４当量）溶液に５分間かけてゆっくり加えた。得られた
白色懸濁液に蒸留水（１００ｍｌ）を加えて３０分間撹
拌した。これを約４９℃に温めた。得られた透明な均質
溶液を油浴中で５０℃に保ちゆっくり室温まで冷却し、
室温に２時間、４℃に１．５時間置いた。これを濾過
し、３％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、室
温で１６時間吸引乾燥して９．６５ｇ（〜６４％）の標
題Ｎ−メチルグルカミン塩を得た。純度９６．４％。
【０２５１】この原料（９．６５ｇ）を５２℃の１５％
Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物（〜４５０ｍｌ）に溶解した。
溶液を冷却し、２８℃で３．５時間、室温で１６時間、
そして４℃で３時間置いた。得られた結晶を濾過し、冷
２％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、４時
間吸引乾燥し、そして真空（１ｍｍＨｇ）下に１６時間
乾燥して７．５ｇ（〜８０％）の標題Ｎ−メチルグルカ
ミン塩を得た。純度９８．６％；融点＞１５４℃分解。 Ｃ５８Ｈ７５Ｎ２Ｏ２５Ｐ・５．０Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ，５２．７２；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．１２；ＫＦ
（Ｈ２Ｏ），６．８２ 実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，
６．５０；Ｎ，２．０８；ＫＦ（Ｈ２Ｏ），７．１２
【０２５２】実施例４ ２′−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル （ａ）２′−０−（メチルチオメチル）−７−Ｏ−（ト
リエチルシリル）パクリタキセルの製造
【０２５３】
【化６８】
【０２５４】冷却（０から−５℃）した７−Ｏ−（トリ
エチルシリル）パクリタキセル（２．４６ｇ，２．５４
３９ミリモル）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）溶
液にジメチルスルフィド（１．３４８ｇ，１．５９ｍ
ｌ，２１．６９７６ミリモル）、次いで過酸化ベンゾイ
ル（２．６２８ｇ，１０．８４８８ミリモル）を加え
た。均一系混合物を０℃で１時間撹拌し、５℃に１８時
間置いた。黄色の溶液となった。これを蒸発させて乾燥
し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン，１：
４；１：３；及び１：２で溶離）で精製して標題化合物
（１０ｇ，３８％）を得た。このまま後続の工程に用い
た。 ＭＳ〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１０２８〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，１０５
０；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１０６６
【０２５５】（６）２′−Ｏ−（メチルチオメチル）パ
クリタキセルの製造
【０２５６】
【化６９】
【０２５７】冷却（−１５℃）した工程（ａ）の生成物
（１．０ｇ，０．９７３７ミリモル）の乾燥アセトニト
リル（３０ｍｌ）溶液に０．５ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を
滴下した。得られた溶液を−１５℃で１時間及び５℃で
１８時間撹拌した。これを酢酸エチル（２０ｍｌ）で稀
釈し、冷６％ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。こ
れを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾燥した。シリカゲル
プレート（塩化メチレン：１５％アセトニトリル）で精
製して標題化合物（２８０ｍｇ，３１．４％）を得た。
【０２５８】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３０６４，２
９４０，１７２６，１６６６，１５８２，１５１６，１
４８６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１８（ｓ，３Ｈ），
１．２２９（ｓ，３Ｈ），１．６６２（ｓ，３Ｈ），
１．６８９（ｓ，３Ｈ），１．８７１（ｓ，３Ｈ），
２．２０９（ｓ，３Ｈ），２．４５０（ｓ，３Ｈ），
３．８００（ｄ，Ｈ），４．１１９（ｄ，Ｈ），４．３
０５（ｄ，Ｈ），４．４１３（ｍ，Ｈ），４．５６３
（ｄ，Ｈ），４．７０３（ｄ，Ｈ），４．９４０（ｄ，
Ｈ），４．９５８（ｄｄ，Ｈ），５．６６７（ｄ，
Ｈ），５．８２２（ｄｄ，Ｈ），６．２６３（ｍ，２
Ｈ），７．０１９（ｄ，ＮＨ），７．２９３−８．１２
７（ｍ，１５Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，９１４；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，９３
６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，９５２ ＨＲＭＳ：ＭＨ＋：９１４．３３９４（計算値＝９１
４．３４２２）
【０２５９】（ｃ）２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノオ
キシメチル）パクリタキセル
【０２６０】
【化７０】
【０２６１】撹拌している工程（ｂ）の生成物の乾燥
１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）溶液に粉末４Åモ
レキュラーシーブ（１．０ｇ）を加え、次いでＮ−イド
スクシンイミド（０．３３ｇ，１．４６２２ミリモル）
及びジベンジルホスフェート（０．４１ｇ，１．４６２
２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中混合物を滴下し
た。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで
濾過した。濾液を蒸発乾燥し、赤色の残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）にとり、冷６％ＮａＨＳＯ４、冷６％Ｎａ
ＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。これを乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、蒸発させて泡沫を得た。シリカゲルプレート
（塩化メチレン：２０％アセトニトリル）で精製して純
粋生成物（０．７７ｇ，６９％）を得た。
【０２６２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３８５４，３７４４，３
３６２，３０６６，１９６０，１７２２，１６０２，１
５８０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７５（ｓ，３Ｈ），
１．１６７（ｓ，３Ｈ），１．６５１（ｓ，３Ｈ），
１．７９９（ｓ，３Ｈ），２．２０９（ｓ，３Ｈ），
２．２９６（ｓ，３Ｈ），２．４６４（ｍ，Ｈ），３．
６８６（ｄ，Ｈ），４．１２１（ｄ，Ｈ），４．２４０
（ｄ，Ｈ），４．２９３（ｍ，Ｈ），４．８０８−４．
９５７（ｍ，６Ｈ），５．００６（ｍ，Ｈ），５．５６
５−５．６４９（ｍ，２Ｈ），６．０３４（ｔ，Ｈ），
６．１９４（３，Ｈ），７．１００−８．１３２（ｍ，
２６Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，１１４４；〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，１１
６６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１１８２
【０２６３】（ｄ）２′−Ｏ−（ホスホノオキシメチ
ル）パクリタキセル
【０２６４】
【化７１】
【０２６５】工程（ｃ）の生成物（０．９ｇ，０．７８
７４ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の酢酸
エチル（２０ｍｌ）中混合物を６０ＰＳＩ（４００ｋＰ
ａ）で２４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルプレー
ト（塩化メチレン：４０％ＭｅＯＨ）で精製して標題化
合物（０．２５４ｇ，３３．４％）を得た。融点２０２
−２０５℃（分解）
【０２６６】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，３０６６，２
９４２，１７２２，１６５２，１６０２ｃｍ−１ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）：δ１．０８１
（ｓ，６Ｈ），１．５７１（ｓ，３Ｈ），１．８４７
（ｓ，３Ｈ），２．１１５（ｓ，３Ｈ），２．３５７
（ｓ，３Ｈ），３．７０７（ｄ，Ｈ），４．０８（ｍ，
２Ｈ），４．２７５（ｍ，Ｈ），４．９４１−５．０８
５（ｍ，４Ｈ），５．２３１（ｔ，Ｈ），５．４３０
（ｄ，Ｈ），５．５４４（ｄ，Ｈ），５．９７０（ｔ，
Ｈ），６．３７６（ｓ，Ｈ），６．９６１−８．０１７
（ｍ，１６Ｈ） ＭＳ：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，９８６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，１００
２；〔Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ〕＋，１００８；〔Ｍ＋Ｎａ＋Ｋ
−Ｈ〕＋；１０２４；〔Ｍ＋２Ｋ−Ｈ〕＋，１０４０ ＨＲＭＳ：ＭＮａ＋，９８６．２９５５（計算値＝９８
６．２９７６）
【０２６７】実施例５ （ａ）２′，７−Ｏ−ビス（メチルチオメチル）パクリ
タキセル
【０２６８】
【化７２】
【０２６９】撹拌している０℃のパクリタキセル（０．
８５３ｇ，１ミリモル）及びジメチルスルフィド（１．
４６５ｇ，２０ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）溶液に固体過酸化ベンゾイル（１．９９５ｇ，８ミ
リモル）を加えた。反応混合物を０℃で３時間激しく撹
拌した。進行をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（１：１
ｖ／ｖ）、Ｒｆパクリタキセル＝０．２４，Ｒｆ生成物
＝０．６０）で監視した。出発物質が消失した後（３時
間）、真空下２５℃で溶媒を蒸発乾燥させて反応を止め
た。シリカゲルカラム（イーエムサイエンス，４０−６
３μｍ）、１００ｍｌ乾燥シリカゲル、カラム径：Φ＝
３／４インチ，ヘキサン：酢酸エチル（３：２，ｖ／
ｖ）、各画分の体積２５ｍｌを用いて乾燥残渣を分離し
た。画分１５−１９から標題化合物（０．５１５ｇ，５
３％）を得た。
【０２７０】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ９７４；〔Ｍ＋Ｎ
ａ〕＋，ｍ／ｚ９９６；〔Ｍ＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ１０１２ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝２０４ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝２４３．４５；λｍａｘ＝２２８ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝３１３．９９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０６４，２９２６，１７
２４，１６６８，１６０２，１５８２，１５１４，１４
８４，１４５２，１３７２，１３１４，１２６６，１２
４２，１１７８，１１４２，１０６８，１０２６，９９
０，９１６，８８６，８４８，８００，７７４，７１
０，６４６，６０６，５７０，５４０，４８０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，
ｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），
１．７４（３Ｈ，ｓ），１．８４（Ｈ，ｄｄ），２．０
４（３Ｈ，ｄ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３
Ｈ，ｓ）重複（Ｈ，ｍ），２．３７（Ｈ，ｄｄ），２．
５１（３Ｈ，ｓ），２．７９（Ｈ，ｄｄｄ），３．７８
（Ｈ，ｄ），４．１８（Ｈ，ｄ），４．２８（Ｈ，
ｍ），４．３１（Ｈ，ｄ），４．５３−４．７４（４
Ｈ，ｔｗｏ重複ＡＢ ｍ），４．９３（Ｈ，ｄ），４．
９５（Ｈ，ｄ），５．６８（Ｈ，ｄ），５．８２（Ｈ，
ｄｄ），６．２４（Ｈ，ｄｄ），６．５４（Ｈ，Ｓ），
７．０５（Ｈ，ｄ），７．２８−７．５９（１０Ｈ，重
複ｍ），７．５７（Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ），
８．０９（２Ｈ，ｄ）
【０２７１】（ｂ）２′７−Ｏ−ビス（ジベンジルホス
ホノオキシメチル）パクリタキセルの製造
【０２７２】
【化７３】
【０２７３】室温の２′７−Ｏ−ビス（メチルチオメチ
ル）パクリタキセル（１９８ｍｇ，０．２ミリモル）及
び５Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）の塩化メチレ
ン（１２ｍｌ）溶液にＮ−イドスクシンイミド（１３５
ｍｇ，０．５ミリモル）及びジベンジルホスフェート
（１６７ｍｇ，０．５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）溶液に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌してか
らモレキュラーシーブをセライドで濾過し、塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下に室温で溶媒を蒸発乾
燥させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、
分液ロート中で１％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）、
０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、そして水（２×
５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、蒸発乾燥させた後、再び酢酸エチル（１ｍｌ）に溶
解した。生成物を５０ｍｌのエチルエステル：ヘキサン
（１：１）で沈澱させ、同じ溶媒系で２度洗浄した（２
×５０ｍｌ）。粗生成物（２１８ｍｇ）を７４％の収率
で得た。これの塩化メチレン溶液（３ｍｌ）をシリカゲ
ル（Φ＝３／４インチ，長さ＝１インチ）に充填し５０
ｍｌの塩化メチレン：酢酸エチル（３：１）で溶離して
精製した。標題化合物（１７２ｍｇ）を５９．３％の収
率で得た。
【０２７４】ＭＳ（ＦＡＢ，マトリックスＮＯＢＡ／Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１４５６；〔Ｍ
＋Ｋ〕＋，ｍ／ｚ１４７２ ＵＶ（ＭｅＣＮ）：λｍａｘ＝１９４ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１０７８．３６；λｍａｘ＝２２８ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝３１１．９５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，３０３２，２９
５８，１７４４，１７２６，１６６４，１６０２，１５
８２，１５３２，１４８８，１４５６，１３７２，１２
７０，１２４４，１１５８，１１０８，１０６８，１０
１６，１０００，９５２，８８６，８００，７７６，７
３８，６９８，６０４，４９８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，
ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．５６（Ｈ，ｍ），
１．６７（３Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｄ），１．９
０（Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３
Ｈ，ｓ），２．７３（Ｈ，ｍ），３．７３（Ｈ，ｄ），
４．０８（Ｈ，ｄ），４．１５（Ｈ，ｍ），４．２０
（Ｈ，ｄ），４．７７（Ｈ，ｍ），４．７９（Ｈ，
ｄ），４．９１−５．０４（１０Ｈ，重複ｍ），５．２
５（Ｈ，ｄｄ），５．３８（Ｈ，ｄｄ），５．５４−
５．６４（２Ｈ，重複ｍ），５．９９（Ｈ，ｂｒ，ｄ
ｄ），６．２５（Ｈ，Ｓ），７．１１−７．１４（２
Ｈ，ｍ），７．２４−７．６４（２８Ｈ，重複ｍ），
７．９４（２Ｈ，ｄｄ），８．０４（２Ｈ，ｄｄ），
８．３０（Ｈ，ｄ）
【０２７５】（ｃ）２′，７−Ｏ−ビス（ホスホノオキ
シメチル）パクリタキセルのナトリウム塩
【０２７６】
【化７４】
【０２７７】２′，７−Ｏ−ビス（ジベンジルホスホノ
オキシメチル）パクリタキセル（１１２ｍｇ，０．０７
８ミリモル）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解し、木炭上
１０％パラジウムを用いて室温、６０ＰＳＩ（４００ｋ
Ｐａ）で２時間水素化した。セライトで濾過して触媒を
除いた。セライトを酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗い流し
た。濾液を固体ＮａＨＣＯ３（２０ｍｇ，３当量）で処
理して溶媒を蒸発乾燥させた。乾燥した残渣を５ｍｌの
水：アセトン（４：１，ｖ／ｖ）に再溶解してＣ−１８
逆相カラムクロマトグラフィ（５５−１０５μ Ｃ−１
８，水，５０ｍｌの乾燥Ｃ−１８，Φ＝３／４インチ，
水／アセトン４：１，ｖ／ｖ）により精製した。溶離を
ＨＰＬＣジョンズＣ−１８カラム（１５ｃｍ，１ｍｌ／
分，λ＝２３０ｎｍ，Ｑ１２イオン対カクテルを加えた
アセトニトリル：リン酸緩衝液ｐＨ６（５０／５０，ｖ
／ｖ），Ｒｔ＝４．７分）で監視した。化合した生成物
を含む画分のアセトンを真空下２０℃で蒸発させ、溶媒
を凍結乾燥した。標題化合物（４４．２ｍｇ）を５８．
８％の収率で得た。
【０２７８】ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックスＮＯＢＡ，Ｎ
ａＩ ＫＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕＋，ｍ／ｚ１１１８；〔Ｍ＋
Ｎａ〕＋，ｍ／ｚ１１４０ ＵＶ（ＭｅＣＮ）：λｍａｘ＝１９２ｎｍ，Ｅ（１％／
１ｃｍ）＝１２９．７３；λｍａｘ＝２３０ｎｍ，Ｅ
（１％／１ｃｍ）＝２６．４３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３０６６，２９５６，１７
２４，１６５８，１６０４，１５８２，１５２０，１４
８６，１４５２，１３７４，１３１６，１２５６，１１
５２，１１１０，１０７０，１０２６，９６６，９１
４，８０２，７７２，７１０，５３８ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ：０．９７
（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．４７（Ｈ，
ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．７０（Ｈ，ｍ），
１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８５（Ｈ，ｍ），２．１１
（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８（Ｈ，
ｍ），３．６４（Ｈ，ｄ），４．０３（Ｈ，ｍ），４．
０６（Ｈ，ｄ），４．１６（Ｈ，ｄ），４．７４（Ｈ，
ｍ），４．８６（Ｈ，ｍ），５．１１（Ｈ，ｂｒ．
ｔ），５．２２（Ｈ，ｄ），５．４２（Ｈ，ｄ），５．
９０（Ｈ，ｂｒ．ｔ），６．２１（Ｈ，ｓ），７．０６
（Ｈ，ｂｒ．ｔ），７．３２−７．６９（１０Ｈ，重複
ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）
【０２７９】実施例６ ７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチンＩＩＩ
【０２８０】
【化７５】
【０２８１】２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−
Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル（実施例３（ｂ）
の化合物，２７ｇ，２７．４ミリモル）のＴＨＦ（１０
０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に粉砕したば
かりのＫＣＯ３（２．７ｇ，１９ミリモル）を加えた。
溶液を３０分間撹拌し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）レジンで
中和し、濾過し、濃縮した。粗製の濾液をジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）に溶解してテトラブチルアンモニウム
水素化ホウ素（１０ｇ）と共に２４時間撹拌した。溶液
をジクロロメタンで稀釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び
塩水で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮
した。残渣をシリカゲル（１：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）でクロマトグラフにかけて９．４ｇ（５３％）の標
題化合物を得た。融点２６９℃ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ３３Ｈ４３ＳＯ１１
計算値：６４７ 実測値値：６４７ ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４６，１７２４，１７１
２，１２７０，１２４０，１０７０ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．７，１
２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１３
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，４
Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），
１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０
３（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ２０
２．３，１７０．８，１６９．３，１６７．０，１４
４．２，１３２．６，１３２．１，１３０．１，１２
９．４，１２８．６，８３．９，８０．９，７８．７，
７５．７，７４．５，７３．９，６７．９，５７．６，
４７．６，４２．７，３８．３，２６．７，２２．６，
２１．０，２０．１，１５．２，１５．０，１０．８
【０２８２】実施例７ ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−フ
リル）−２′−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルの
製造
【０２８３】
【化７６】
【０２８４】ＨＭＤＳ（０．４０ｍｌ，１．９０ミリモ
ル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．７
５ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，１．８８ｍｌ）を加え
て−５５℃で５分間撹拌した。この溶液に７−ＭＴＭバ
ッカチンＩＩＩ（実施例６の化合物、１．０３ｇ，１．
５９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えて１０
分間撹拌し、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−４−（２−フリル）−３−（トリエチル
シリルオキシ）−２−アゼチジノン（８８３ｍｇ，２．
４０ミリモル）の溶液１０ｍｌを加えた。冷浴をはずし
て０℃浴に変え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液
を酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル
（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフ
にかけて１．５ｇ（９３％）の３′−Ｎ−デベンゾイル
−３′−デスフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−３′−（２−フリル）−７−Ｏ−メチル
チオメチル−２′−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセ
ル結合生成物を得た。
【０２８５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ） Ｍ＋Ｎａ Ｃ
５０Ｈ７１ＮＳＳｉＯ１６の計算値：１０３６ 実測
値：１０３６ ＩＲ（フィルム）３４４６（ｓ），１７２０，１３６
８，１２４２，１１６６，１１４４，１１２４，１０６
６ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１
Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３
６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３３
（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７
５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８
０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３
Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８１
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４７（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
２．０，１７１．２，１７０．３，１６９．３，１６
７．１，１５５．３，１５２．０，１４１．９，１４
１．０，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１１０．７，１０７．３，８４．
０，８１．１，８０．２，７８．７，７６．１，７５．
７，７４．７，７４．１，７２．４，７１．１，５７．
４，５２．８，４７．１，４３．３，３５．２，３３．
０，２８．１，２６．３，２２．９，２１．２，２１．
０，１５．０，１４．５，１０．９，６．５，４．３
【０２８６】上記で得た２′−トリエチルシリルエーテ
ル（３３０ｍｇ，０．３２ミリモル）のＴＨＦ（７ｍ
ｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド
（０．３５ｍｌ，１．０ＭのＴＨＦ溶液，０．３５ミリ
モル）を加えて１０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで
稀釈して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して
残渣をシリカゲル（２：１ヘキサン／酢酸エチル）でク
ロマトグラフにかけて３０１ｍｇ（９５％）の標題化合
物を得た。
【０２８７】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４５Ｈ
５８ＮＯ１６Ｓの計算値：９００実測値：９００ ＩＲ（フィルム）３４４２，１７２０，１２４２，１０
６６，１０２６ｃｍ− １ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１
Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２
９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２
Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８
６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３
Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１
２（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
２．０，１７２．６，１７０．３，１６９．２，１６
７．０，１５５．２，１５１．３，１４２．４，１４
０．４，１３３，７，１３３．２，１３０．２，１２
９．１，１２８．７，１１０．７，１０７．４，８３．
９，８１．２，８０．５，７８．６，７６．５，７６．
１，７５．４，７４．６，７４．０，７２．５，７１．
８，５７．４，５１．７，４７．２，４３．２，３５．
２，３２．８，２８．１，２６．４，２２，６，２０．
９，１５．２，１４．６，１０．９，８．３
【０２８８】（ｂ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル
【０２８９】
【化７７】
【０２９０】工程（ａ）の生成物（８６４ｍｇ，０．９
６ミリモル）の０℃ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に
ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ，１１．５ミ
リモル）及びエチルクロロフォルメート（０．５０ｍ
ｌ，５．２５ミリモル）を加えて４時間撹拌した。溶液
をジクロロフォルメートで稀釈して飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカ
ゲル（１．１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフ
にかけて８８４ｍｇ（９５％）の２′−エチルカーボネ
ート標題化合物を得た。
【０２９１】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ Ｃ４８Ｈ
６２ＮＯ１８Ｓの計算値：９７２．３６８８ 実測値：
９７２．３６５４ ＩＲ（フィルム）１７５２，１７２０，１３７０，１２
４４，１１９６，１１７６，１０６４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），
６．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，
２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６−
２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１
１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８３
（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，
１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９
Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
２．１，１６９．９，１６９．１，１６７．６，１６
７．０，１５４．０，１５０．１，１４２．６，１４
１．０，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１１０．７，１０７．５，８３．
９，８１．１，８０．７，７８．７，７６．０，７５．
７，７５．１，７４．７，７４．２，７１．８，６５．
１，５７．４，４９．７，４７．１，４３．２，３５．
０，３３．０，２８．１，２６．３，２２．６，２１．
１，２０．９，１５．１，１４．５，１４．１，１０．
９
【０２９２】（ｃ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−ジベンゾイルホスホノメチルパク
リタキセル
【０２９３】
【化７８】
【０２９４】工程（ｂ）の生成物（２３０ｍｇ，０．２
３６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に４Åモ
レキュラーシーブ（３００ｍｇ）、ジベンジルホスフェ
ート（２７０ｍｇ，０．９８ミリモル）及び再結晶ＮＩ
Ｓ（６２ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。この溶液
に銀トリフルオロメタンスルホネート（４５ｍｇ，０．
１７ミリモル）を加えて３時間撹拌した。セライトで濾
過して、酢酸エチルで稀釈し、１０％ＮａＳ２Ｏ８、飽
和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１５％アセトニトリ
ル／クロロホルム）でクロマトグラフにかけて２１９ｍ
ｇ（７７％）のジベンジルホスフェート標題化合物を得
た。
【０２９５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ６１
Ｈ７２ＮＰＯ２２Ｎａの計算値：１２２４実測値：１２
２４ ＩＲ（フィルム）３４２２（ｂｒ），１７５０，１７２
２，１３７０，１２４４，１１６０，１０３６，１０１
６，１０００，９７６，９４４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１
０），６．３５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），
６．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．
２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，
Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．０９（ｍ，４
Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７
７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，
３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３
Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），
１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
１．８，１６９．９，１６９．２，１６７．７，１６
７．０，１５５．１，１５４．０，１５０．０，１４
２．７４，１４１．１，１３３．７，１３２．９，１３
０．２，１２９．１，１２８．７，１２８．５，１２
８．４，１２８．０，１１０．７，１０７．６，９３．
８，８４．１，８１．６，８０．８，８０．７，７８．
８，７６．３，７５．１，７４．６，７１．８，６９．
３，６９．２，６５．１，５７．０，４９．７，４６．
７，４３．２，３５．０，２８．１，２６．４，２２．
６，２１．２，２０．８，１４，６，１４．１，１０．
５
【０２９６】（ｄ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−フリル）−２′−Ｏ−エチルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキ
セルのトリエタノールアミン塩の製造
【０２９７】
【化７９】
【０２９８】工程（ｃ）の生成物（３１１ｍｇ，０．２
５９ミリモル）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に炭素上
１０％Ｐｄ（６０ｍｇ）を加えてＨ２雰囲気下に３０分
間撹拌した。セライトで濾過して触媒を除いて真空下に
濃縮した。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解してトリ
エタノールアミン（２．３ｍ１，０．１Ｍ酢酸エチル溶
液，０．２３ミリモル）を加えた。溶液を濃縮して残渣
をＣ１８（４０％アセトニトリル／水）でクロマトグラ
フにかけて２０５ｍｇ（６７％）のリン酸トリエタノー
ルアミン塩を得た。
【０２９９】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４７
Ｈ６０ＨＰＯ２２Ｎａの計算値：１０４４実測値：１０
４４ ＩＲ（フィルム）３４３２（ｂｒ）１７５２，１７２
２，１３７２，１２４６，１１５８，１１０８，１０９
６，１０７０，１００２ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６アセトン／Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）
δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２
（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４
２（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４
６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１
９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，５Ｈ），３．９
５（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８（ｓ，７Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ
＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４
４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１
Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），
１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７
（ｓ，６Ｈ）
【０３００】実施例８ ３′−Ｎ，デベンゾイル−３′ーデスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−チ
エニル）−２′−Ｏ−エチルオキシカルボニル−７−
Ｏ，ホスホノオキシメチルパクリタキセルのトリエタノ
ールアミン塩の製造
【０３０１】
【８０】
【０３０２】ＨＭＤＳ（０．５ｍｌ，２．４ミリモル）
の−５５℃のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ
（０．８５ｍｌ，２．５Ｍヘキサン溶液，２．１ｍｌ）
を加えた。１０分後この溶液に７−ＭＴＭバッカチンＩ
ＩＩ（１．１５ｇ，１．７８ミリモル）のＴＨＦ（１８
ｍｌ）溶液に滴下して冷却したまま１０分間撹拌した。
（±）シス−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４
−（２−チエニル）−３−（トリエチルシリルオキシ）
−２−アゼチジノン（２．８ｇ，７．３ミリモル）のＴ
ＨＦ溶液１８ｍｌを加えた。冷浴を３０分間でゆっくり
０℃にした。溶液を酢酸エチルで稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲル（５：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマ
トグラフにかけて１．８７ｇのラクタム（３：１ヘキサ
ン／酢酸エチル）を回収し、１．４４ｇ（７８％）の
３′−Ｎ−デベンゾイル，３′−デスフェニル−３′−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３′−（２−チ
エニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル−２′−Ｏ−トリ
エチルシリルパクリタキセル結合生成物を得た。
【０３０３】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ） Ｍ＋Ｎａ Ｃ
５１Ｈ７１ＮＯ１５Ｓ２ＳｉＮａの計算値：１０５２
実測値：１０５２ ＩＲ（フィルム）３４４２（ｂｒ），１７２０，１４９
０，１３６８，１２７０，１２４２，１１６２，１１１
０，１０６４，１０２４，９８４，７５４ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２
Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７
（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３
Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０
３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４
（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，
１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，６
Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．５
０（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
１．９，１７１．１，１７０．７，１７０．１，１６
９．３，１６７．０，１５５．１，１４２．８，１４
０．９，１３３．６，１３２．９，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１２６．９，１２４．６，８３．
９，８１．２，８０．１，７８．８，７７．４，７６．
０，７５．７，７５．２，７４．８，７４．１，７１．
３，５７．４，５３．８，４７．０，４３．３，３５．
３，３３．３，２８．１，２６．３，２３．０，２１．
３，２０．９，１４．９，１４．４，１０．９，６．
６，４．５
【０３０４】上記で得た２′−トリエチルシリルエーテ
ル（１．４０ｍｇ，１．３７ミリモル）のＴＨＦ（１４
ｍｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド
（１．４ｍｌ，１．０ＭのＴＨＦ溶液，１．４０ミリモ
ル）を加えて３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで稀
釈して塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し濃縮して残
渣をシリカゲル（１：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロ
マトグラフにかけて１．１６ｇ（９２％）の標題化合物
を得た。
【０３０５】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４５
Ｈ５７ＮＯ１５Ｓ２Ｎａの計算値：９３８実測値：９３
８ ＩＲ（フィルム）３４４０（ｂｒ），１７２０，１３６
８，１２４２，１１６８，１１０６，１０６６，７１０
ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２
４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９
（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｔ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，３
Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３６
（ｓ，３Ｈ），２．３４（，２Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），
１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７
２（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．３３
（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，
３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
１．９，１７２．３，１７０．３，１６９．２，１６
７．０，１５４．０，１４１．５，１４０．２，１３
３．７，１３３．３，１３０．２，１２９．１，１２
８．７，１２７．０，１２５．４，１２５．４，８３．
９，８１．３，８０．４，７８．６，７６．１，７５．
４，７４．５，７４．０，７３．４，７２．５，５７．
５，５２．８，４７．２，４３．２，３５．３，３２．
９，２８．２，２６．４，２２．６，２０．９，１５．
１，１４．７，１０．８
【０３０６】（ｂ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセ
ル
【０３０７】
【化８１】
【０３０８】工程（ａ）の生成物（６２１ｍｇ，０．６
７７ミリモル）の０℃ジクロロメタン（３５ｍｌ）溶液
にジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｍｌ，６．８
９ミリモル）及びエチルクロロフォルメート（０．３５
ｍｌ，３．７ミリモル）を加えて１時間撹拌した。冷浴
をはずして２時間撹拌し、溶液をジクロロフォルメート
で稀釈して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１．１ヘキサン／
酢酸エチル）でクロマトグラフにかけて５２８ｍｇ（７
９％）の標題化合物を得た。
【０３０９】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４８
Ｈ６１ＮＯ１７Ｓ２Ｎａの計算値：１０１０ 実測値：
１０１０ ＩＲ（フィルム）３５１０，３４４０，１７５２，１７
２０，１３７０，１２４４，１１９８，１１７０，１０
２６，９８８，７５６ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７，２６
（ｍ，１Ｈ），６．９９（，２Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６
８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．
６５（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．０８（ｍ，５Ｈ），
３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０
（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．
２０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１
（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，
１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，１
Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ ２０
２．０，１６９．７，１６９．１，１６７．５，１６
７．１，１５４．０，１４０．９，１３３．６，１３
２．９，１３０．２，１２９．２，１２８．７，１２
７．２，１２５．４，１２５．３，８３．９，８１．
２，８０．６，７８．８，７６．９，７６．０，７５．
７，７４．７，７４．２，７２．８，７２．０，６５．
２，５７．４，５０．９，４７．１，４３．３，３５．
１，３３．０，２８．１，２６．４，２２．７，２１．
２，２０．９，１５．１，１４．５，１４．１，１０．
９
【０３１０】（ｃ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエリル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−ジベンジルホスホノオキシメチ
ルパクリタキセルの製造
【０３１１】
【化８２】
【０３１２】工程（ｂ）の生成物（５１６ｍｇ，０．５
２２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に４Åモ
レキュラーシーブ（５３０ｍｇ）、ジベンジルホスフェ
ート（５７６ｍｇ，２．０９ミリモル）及び再結晶ＮＩ
Ｓ（１３６ｍｇ，０．６０４ミリモル）を加えた。この
溶液に銀トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ，
０．１９４ミリモル）を加えて１時間撹拌した。セライ
トで濾過して、酢酸エチルで稀釈し、１０％ＮａＳ２Ｏ
８、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル（１５％アセト
ニトリル／クロロホルム）でクロマトグラフにかけて５
３５ｍｇ（８４％）の標題化合物を得た。
【０３１３】ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ６１
Ｈ７２ＮＯ２１ＰＳＮａの計算値：１２４０ 実測値：
１２４０ ＩＲ（フィルム）３４２４（ｂｒ），１７５０，１７２
２，１３７０，１２４４，１０１６，１０００，９４４
ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ ８．０
８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１
Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２
８（ｍ，１１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３３
（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０
１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ，５Ｈ），４．８６
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．０８
（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），
２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３
Ｈ），１．９７（ｓ，４Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），
１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５Ｈｚ）δ １９
７．４，１６５．４，１６４．９，１６３．３，１６
２．７，１５０，６，１４９．７，１３６．７，１３
６．０，１２９．４，１２８．６，１２５．９，１２
４．７，１２４．３，１２４．２，１２４．１，１２
３．６，１２２．９，１２１．１，１２１．０，８９．
４，７９．８，７７．３，７６．５，７６．３，７４．
４，７２．０，７０．７，７０．３，６７．７，６４．
９，６４．９，６０．９，５２．７，４６．５，４２．
３，３８．９，３０．７，２３．８，２２．０，１８．
３，１７．０，１６．４，１０．３，９．８，６．２
【０３１４】（ｄ）３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デ
スフェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキ
シカルボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタ
キセルのトリエタノールアミン塩の製造
【０３１５】
【化８３】
【０３１６】工程（ｃ）の生成物（５１２ｍｇ，０．４
２ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に炭素上１
０％Ｐｄ（５３ｍｇ）を加えてＨ２雰囲気下に３時間撹
拌した。セライトで濾過して触媒を除いて真空下に濃縮
した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解してトリエタ
ノールアミン（４．０ｍｌ，０．１Ｍ酢酸エチル溶液，
０．４０ミリモル）を加えた。溶液を濃縮して残渣をＣ
１８（４０％アセトニトリル／水）でクロマトグラフに
かけて２８０ｍｇ（５６％）のリン酸トリエタノールア
ミン塩を得た。ＨＰＬＣ計測による純度９６％ ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ Ｃ４７Ｈ６０ＮＯ
２１ＰＳの計算値：１０６０実測値：１０６０ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２（ｂｒ），１７５０，１７２
０，１３７２，１２４６，１１６２，１０９６，１０６
８，１０００ｃｍ−１ １ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６アセトン／Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）
δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３
（ｔ，Ｊ：７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３
７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６
０（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０
０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ
＝１２，０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，５
Ｈ），４．００（ｓ，７Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，６Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９
４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６
（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３
Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
【０３１７】実施例９ １０−デスアセチル−３′−Ｎ−デスベンゾイル−３′
−Ｎ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ−（ホ
スホノオキシメチル）パクリタキセル （ａ）１０−デスアセチル−１０−Ｏ−ベンジルオキシ
カルボニル−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩ
Ｉの製造
【０３１８】
【化８４】
【０３１９】アルゴン雰囲気下に７−Ｏ−トリエチルシ
リル−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（２．０９
３ｇ，３．１７７ミリモル）の入った乾燥フラスコに乾
燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えて−７０℃に冷却した。こ
れに１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．３８ｍｌ，
３．８１ミリモル）を滴下した。１５分間撹拌後ベンジ
ルクロロフォルメート（０．９１ｍｌ，６．３５ミリモ
ル）を滴下した。得られた混合物を３時間撹拌しながら
徐々に室温まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）
で反応を停止させて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，３０−
４５％酢酸／ヘキサン）により２．２４ｇ（８９％）の
標題化合物を白色泡沫として得た。
【０３２０】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６
３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．
０，２Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．２
９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），
５．２０（ｑ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ），４．９６（ｄ，
Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１
Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，Ｊ＝１０．４，１
Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．１４
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．
０，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２
９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３
（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，
１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．
５，９Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝７．４，６Ｈ）
【０３２１】（ｂ）１０−デスアセチル−１０−Ｏ−べ
ンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２′，７
−ビス−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルの製造
【０３２２】
【化８５】
【０３２３】工程（ａ）の生成物（３．５０ｇ，４．４
２ミリモル）の入った乾燥フラスコに少量のトルエンを
加えて真空下に濃縮した。フラスコをアルゴン雰囲気下
に置き、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。フラスコ
を−７０℃に冷却して、１Ｍのリチウムヘキサメチルジ
シラジド（６．１９ｍｌ，６．１９ミリモル）を滴下し
た。２０分間撹拌後、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−４−フェニル−３−トリエチル
シリルオキシ−２−アゼチジノン（２．５８ｇ，７．０
７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し
た。反応混合物を３．５時間撹拌しながら徐々に室温ま
で加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）で反応を停止
させて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシ
ュクロマトクラフィ（シリカゲル，５−１５％酢酸エチ
ル／ヘキサン）により５．１２ｇ（９９％）の標題化合
物を白色泡沫として得た。
【０３２４】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６
０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．
０，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．
３２−６．２６（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．
０，１Ｈ），５．４７（ｂｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），
５．３１−５．１０（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝
８．５，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．９，Ｊ＝１０．６，１Ｈ），４．３１
（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．
３，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．
５３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，１Ｈ），
２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３
Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０
（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，
１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１９
（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．
８０−０．７５（ｍ，９Ｈ），０．６１−０．５３
（ｍ，６Ｈ），０．４８−０．３０（ｍ，６Ｈ）
【０３２５】（ｃ）１０−デスアセチル−３′−Ｎ−デ
ベンゾイル−３′−Ｎ−（１−ブチルオキシカルボニ
ル）−７−Ｏ−トリメチルシリルパクリタキセルの製造
【０３２６】
【化８６】
【０３２７】工程（ｂ）の生成物（５．１２ｇ，４．４
０ミリモル）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ア
ルゴン雰囲気下に置いた。これに炭素上１０％Ｐｄ
（２．４ｇ）を加えてパール水素化装置（５５ＰＳＩ）
に８時間かけた。反応混合物をセライトで濾過して濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，１５
−２０％酢酸／ヘキサン）により３．２４ｇ（７９％）
の標題化合物を白色泡沫として得た。工程（ｂ）生成物
の２′−トリエチルシリル基の加水分解はパール水素化
装置中微量の酸性残基によるものである。
【０３２８】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６
３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．
０，２Ｈ），７．３９−７，２６（ｍ，５Ｈ），６．２
７−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．
２），５．４２（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），５．２８−
５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９
２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，１
Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７
（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．
７，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），２．
４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），
２．２５（ｂｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），１．９９−１．
９１（ｍ，１Ｈ），１．８５（Ｓ，３Ｈ），１．７４
（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，
１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，３
Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．
５，９Ｈ），０．６１−０．４９（ｍ，６Ｈ）
【０３２９】（ｄ）１０−デスアセチル−２′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−
トリエチルシリルパクリタキセルの製造
【０３３０】
【化８７】
【０３３１】工程（ｃ）の生成物（３．２４ｇ，３．５
１ミリモル）に乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え
てアルゴン雰囲気に置き、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（１．２２ｍ１，７．０２ミ
リモル）を加え、次いでベンジルクロロフォルメート
（１．００ｍｌ，７．０２ｍｌ）を滴下した。１５分後
冷却浴をはずして室温で７時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃ
ｌで反応を停止させて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル７〜２
０％酢酸エチル／ヘキサン）により３．２４ｇ（８９
％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３３２】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．６
２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．
０，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．
３３−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．
０，１Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，２Ｈ），５．３
１（ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，３Ｈ），
４．９３（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，
Ｊ＝６．５，Ｊ＝１０．７，１Ｈ），４．３４−４．２
８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），
３．９０（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），２．５２−２．３
０（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），
１．９７−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３
Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），
１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９
６−０．８８（ｍ，９Ｈ），０．６１−０．４８（ｍ，
６Ｈ）
【０３３３】（ｅ）１０−デスアセチル−２′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ
−（ジベンジルホスホノオキシメチル）−７−Ｏ−トリ
エチルシリルパクリタキセルの製造
【０３３４】
【化８８】
【０３３５】工程（ｄ）の生成物をＤＭＳＯ（５４％，
１３．５ｍｌ）、無水酢酸（８．７５ｍｌ，３５％）及
ひ氷酢酸（２，７５ｍｌ，１１％）に溶解した。５６時
間撹拌後、酢酸エチルで体積６０ｍｌに稀釈した。ｐＨ
試験紙で中性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ（１５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により３．
１２ｇの粗製白色泡沫に所望のチオメチルアセタール生
成物（１０−デスアセチル−２′−Ｏ−ベンジルオキシ
カルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ−（メチルチオ
メチル）−７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセル）
をその物質の７０％得た（ＮＭＲ）。
【０３３６】上記の粗製混合物（３．１２ｇ）を１，２
−ジクロロエタン（６１ｍｌ）に溶解してアルゴン雰囲
気下に置いた。４Å粉末モレキュラーシーブ（３．１２
ｇ）を加え、得られた不均一系混合物を激しく撹拌し
た。これに再結晶Ｎ−イドスクシンアミド（０．８３０
ｇ，３．６９ミリモル）及びジベンジルホスフェート
（１．０２７ｇ，３．６９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４
６ｍｌ）溶液をカニューレから加えた。得られた混合液
を５時間撹拌してセライトで濾過し、酢酸エチルで体積
２５０ｍｌに稀釈した。冷２％ＮａＨＳＯ３（２×１２
５ｍｌ）、冷６％ＮａＨＣＯ３（２×１２５ｍｌ）及び
塩水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル，２５−
３５％酢酸エチル／ヘキサン）により１．５２ｇ（４０
％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３３７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．５９
−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２，
２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，２０Ｈ），６．３０
（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．
８，１Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，４Ｈ），５．３
２（ｓ，１Ｈ），５．１８−４．１９（ｍ，４Ｈ），
４．９３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，
Ｊ＝６．６，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ
＝８．４，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．５，１
Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．６９−
２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，３
Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１
２．６，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，６Ｈ），
１．２８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，６
Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，９Ｈ），０．５５
（ｑ，Ｊ＝７．８，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ ２
０４．１，１６９．７，１６７．９，１６７．１，１５
１．１，１４０．７，１３５．７，１３３．６，１３
０．２，１２９．２，１２８．９，１２８．８，１２
８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２
８．３，１２８．２，１２８．０，１２７．８，１２
６．４，９０．４，８４．２，８１．１，８０．４，７
９．３，７８．８，７４．９，７２．８，７２．０，７
０．５，６９．２，６９．１，６９，０，５８．１，４
６．８，４３．２，３７．１，３５．０，２８．１，２
６．５，２２．８，２１．０，１４．１，１０．０，
６．９，５．５ Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＋：１３４５
【０３３８】（ｆ）１０−デスアセチル−２′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３′−Ｎ−デベンゾイル−
３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１０−Ｏ
−（ジベンジルホスホノオキシメチル）パクリタキセル
の製造
【０３３９】
【化８９】
【０３４０】工程（ｅ）の生成物（５０．８ｍｇ，０．
０３８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液をア
ルゴン雰囲気下に−４０℃に冷却した。これにテトラブ
チルアンモニウムフルオロライド（０．０５７ｍｌ，
０．０５７ミリモル）のＴＨＦ（１．０Ｍ）溶液を滴下
した。反応混合物を１．５時間撹拌しながら徐々に−２
０℃に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）で反応を
停止させてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で稀釈した。有機相
をＮａＨＣＯ３（２×１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥して濃縮した。準備した層クロマトグラフィ（シ
リカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により３６ｍ
ｇ（７７％）の標題化合物を白色粉末として得た。
【０３４１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨ
ｚ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．６０
−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２
Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ，２０Ｈ），６．２７−
６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６
７（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．４４−５．３４
（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），
５．２４−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．０１−４．９１
（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．
１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝
７．０，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，２
Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７３−
１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２
２−１．１５（ｍ，６Ｈ） Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ） ｍ／ｚ＋：１２３１
【０３４２】（ｇ）１０−デスアセチル−３′−Ｎ−デ
ベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−１０−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキ
セルのトリエタノールアミン塩
【０３４３】
【化９０】
【０３４４】５０ｍｌパールボトルに１０−デスアセチ
ル−２′−Ｏ−べンゾイルオキルカルボニル−３′−Ｎ
−デベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−１０−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキシメチ
ル）パクリタキセル（２６４．９ｍｇ，０．２１５ミリ
モル）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を投入した。フラス
コにアルゴンを吹き込み炭素上１０％Ｐｄ（３１８ｍ
ｇ）を加えた。得られた混合物を５５ＰＳＩ水素雰囲気
のパール水素化装置にかけた。ＨＰＬＣ（７０：３０
ＣＨ２ＣＮ／Ｑ８緩衝液ｐＨ６．０，１００ｍｌ／分，
ゾルバックスＣ−１８カラム，２５．０ｃｍ，λ＝２３
０ｎｍ）により出発物質が検出されなくなるまで反応を
監視した（１２．５時間）。セライトで濾過した。これ
は酢酸エチル及び少量のジクロロフォルメートで洗浄し
た。得られた濾液を濃縮し、残渣をジクロロフォルメー
ト（５ｍｌ）にとった。ヘキサンを加えると白色の沈澱
を生じ、１４０．３ｍｇの遊離酸を白色固体として分離
した（ＨＰＬＣ 純度８８％）。これをそのまま次工程
に用いた。
【０３４５】上記遊離酸（１４０ｍｇ，０．１５３ミリ
モル）を含むフラスコにジクロロメタン（１４０ｍｇ，
０．１５３ミリモル）を加えた。得られた溶液を０．１
Ｍのトリエタノールアミンの酢酸エチル溶液（１．１６
ｍｌ，０．１１６ミリモル）で処理すると溶液は濁っ
た。約２ｍｌのヘキサンを加えて混合物を−２０℃に一
晩置いた。得られた沈澱を４．０−５．５μｍ溶融ガラ
スロートで濾過した。固体を除去して真空下に４時間置
いて６９．９ｍｇ（４２％）の標題トリエタノールアミ
ン塩を灰色の粉末として得た。ＨＰＬＣ純度９５−９６
％（ＴＲ＝２．０５分，７０：３０ ＣＨ３ＣＮ／Ｑ８
緩衝液ｐＨ６．０，１．００ｍｌ／分，ゾルバックＣ−
１８，２５．０ｃｍ，λ＝２３０ｎｍ）。
【０３４６】１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン／Ｄ２Ｏ，
３００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．４，２
Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．５４
（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，
５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．０９
（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），
５．５９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，
２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），４．５６
（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，
１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３７
（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．
１５（ｂｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７７
−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．
１３（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，６Ｈ）１３ Ｃ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，Ｄ２Ｏ，７５．６Ｍ
Ｈｚ）：δ １７１．６，１６６．９，１５６．６，１
４１．８，１３５．１，１３４．２，１３１．０，１３
０．７，１２９．４，１２９．３，１２８．４，１２
８．１，８８．３，８５．４，８１．９，７９．７，７
８．６，７８．１，７６．８，７６．０，７４．８，７
１．９，７１．２，４７．４，４４．０，３７．１，３
６．３，２８．５，２７，０，２３．１，２２．０，１
４．７，１０，４ ＨＲＭＳ：ＭＮａ＋，９４０．３１４２（計算値 Ｃ
４４Ｈ５６ＮＯ１８ＰＮａ＝９４０．３１３３）
【０３４７】実施例１０ ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメチルパクリタキセ
ル （ａ）２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチル）−７−
Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセル
【０３４８】
【化９１】
【０３４９】７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセル
（７０．０ｍｇ，７２．２ミリモル）、ビス（メチルチ
オメチル）エーテル（９０ｍｇ，７２．２ミリモル）、
モレキュラーシーブ（７０ｍｇ）、及びＮ−イドスクシ
ンアミド（１６０ｍｇ，７２．２ミリモル）の室温ＴＨ
Ｆ（２．０ｍｌ）溶液に銀トリフレート（５ｍｇ，１
９．５ミリモル）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、セライトで濾過
した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１
（ｖ／ｖ）混合液、最後に塩水で洗浄した。有機物をＮ
ａＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮した。残った油をフ
ラッシュクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）により２２．０ｍｇ（２９％）の標題化合物を白色
固体として得た。
【０３５０】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１２−７．２０（１５Ｈ，ｍ），７．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，８．０Ｈｚ），
４．７９（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，２．４Ｈ
ｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈ
ｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），２．４８−１．１３（２５Ｈ，ｍ，それぞれにシ
ングレットを有する。２．５１，２．１３，２．０５，
２．０１，１．６９，１．１９，１．１６），０．９８
−０．８５（９Ｈ，ｍ），０．６５−０．５０（６Ｈ，
ｍ）
【０３５１】（ｂ）２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノオ
キシメトキシメチル）−７−トリエチルシリルパクリタ
キセルの製造
【０３５２】
【化９２】
【０３５３】工程（ａ）の生成物（１５ｍｇ，０．０１
４１ミリモル）及びモレキュラーシーブ（１５ｍｇ）の
室温ＴＨＦ（０．５ｍ）溶液にジベンジルホスフェート
（２０．０ｍｇ，０．０８９ミリモル）次いでＮ−イド
スクシンイミド（４．２ｍｇ，０．０１８７ミリモル）
を加えて１時間撹拌した。この時点のＴＬＣ分析では出
発物質のみが検出された。銀トリフレート（５．０ｍ
ｇ，０．０１９ミリモル）を２時間で３回に分けて加え
て、さらに１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
稀釈してセライトパッドで濾過した。トリフレートを飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の
１：１（ｖ／ｖ）混合液で処理した。有機抽出物を塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し
た。残った油をフラッシュクロマトグラフィ（１：１，
ヘキサン／酢酸エチル）にかけて５．０ｍｇ（３３％）
の標題化合物を得た。
【０３５４】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．０８−７．１６（２５Ｈ，ｍ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，
ｓ），６．２１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，７．
０Ｈｚ），５．０１−４．６５（１０Ｈ，ｍ），４．５
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ），４．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ），４．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．６０−１．１３（２２Ｈ，ｍ，それぞれ
にシングレットを有する。２．４９，２．１５，１．９
３，１．６６，１．１５，１．１３，３Ｈ），０．９５
−０．８４（９Ｈ，ｍ），０．６３−０．４５（６Ｈ，
ｍ）
【０３５５】（ｃ）２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシ
メチルパクリタキセルの製造
【０３５６】
【化９３】
【０３５７】工程（ｂ）の生成物を実施例９（ｆ）の手
順に従ってテトラアンモニウムフルオライドで処理して
７−Ｏ−トリエチルシリル保護基を除去した。こうして
得られた化合物を先の実施例に記載の手順に従って触媒
的水素化に供して標題化合物を得た。
【０３５８】実施例１１ ２′−Ｏ−ホスホノメトキシメチルパクリタキセル（別
経路） （ａ）２′−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルの製
造
【０３５９】
【化９４】
【０３６０】パクリタキセル（２０．０ｇ，０．０２３
４モル）とイミダゾール（３．５９ｇ，０．０５２モ
ル）の０℃ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド，１５０ｍ
ｌ）溶液にトリエチルシリルクロライド（６．０ｍｌ，
０．０５３モル）を２．０ｍｌずつ２０分間で加えた。
混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液で稀釈した。有機層を除去して塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し、黄色
の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトプラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル，１：３から１：１）で精製し
て２１．０７ｇ（９８％）の所望の標題化合物を無色白
色の固体として得た。
【０３６１】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１５（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．３０（１１Ｈ，ｍ），７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．１０（２
Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
４．６７（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６５−１．１０（２２Ｈ，
それぞれにシングレットを有する。２．５５，２．２
０，１．８８，１．６９，１．２２，１．１３，３Ｈ）
【０３６２】（ｂ）２′−Ｏ−トリエチルシリル−７−
Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセルの製造
【０３６３】
【化９５】
【０３６４】−５０℃に冷却した２′−Ｏ−トリエチル
シリルパクリタキセル（２２．３ｇ，２４．１ミリモ
ル）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液にＢｕＬｉ（１．６Ｍ
ヘキサン溶液，１２．９ｍｌ，８．０６ミリモル）を１
０分間で滴下した。得られた溶液を２０分間撹拌し、温
度を−５０℃から−３５℃に保持した。次いで反応混合
物を−５０℃に冷却してベンジルクロロホルメート
（５．０８ｍｌ，２９．８ミリモル）を５分間で滴下し
た。反応混合物を−４０℃に３０分間保持してから約３
０分間で０℃にした。混合物を酢酸エチル及び飽和ＮＨ
４Ｃｌ水溶液で稀釈し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮した。粗製反応混合物
の１Ｈ−ＮＭＲ分析では所望の２′−Ｏ−トリエチルシ
リル−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセ
ルと共に２′−Ｏ−トリエチルシリル−７−エピヒドロ
パクリタキセル（３：１）が存在した。この生成混合物
をさらに精製することなく次工程に用いて異性体を分離
した。主生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し
た。
【０３６５】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），
５．７２−５．６５（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，
ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），
４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），２．７０−１．１２（２２Ｈ，それぞれ
にシングレットを有する。２．５４，２．１４，２．０
１，１．８０，１．２０，１．１５，３Ｈ），０．８１
−０．７３（９Ｈ，ｍ），０．５５−０．３１（６Ｈ，
ｍ）
【０３６６】（ｃ）７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル
パクリタキセルの製造
【０３６７】
【化９６】
【０３６８】工程（ｂ）の生成物（２４０ｇ，２２．６
ミリモル）の０℃アセトニトリル（２５０ｍｌ）溶液に
塩酸（６Ｎ，１．０ｍｌ，６．０ミリモル）を加えた。
１０分後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル１：１）
で反応は終了していた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液次いで酢酸エチルで洗浄し、有機層を除去して塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し
た。残った油をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル，１：３から１：１）で精製して１１．４
ｇ（２段階で４８％）の標題化合物及び４．８ｇ（２０
％）の７−エピヒドロキシパクリタキセルを得た。
【０３６９】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．０９（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２７（１６Ｈ，ｍ），７．１０
（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），
６．１６（１Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９，２．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．２Ｈ
ｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
２．６５−１．１０（２２Ｈ，それぞれにシングレット
を有する。２．３９，２．１８，１．８１，１．７５，
１．２１，１．１５，３Ｈ）
【０３７０】（ｄ）２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメ
チル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキ
セルの製造
【０３７１】
【化９７】
【０３７２】７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリ
タキセル（５．５３ｇ，５．７１ミリモル）、１，１′
−ジチオメチルジメチルエーテル（７．８ｇ，５．７１
ミリモル）、Ｎ−イドスクシンイミド（６．３５ｇ，２
８．３ミリモル）及びオーブン乾燥した粉末モレキュラ
ーシーブ（５．０ｇ）の室温ＴＨＦ（１１０ｍｌ）溶液
に銀トリフレート（３００ｍｇ，１．１７ミリモル）を
加えた。２０分後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル
１：１）では出発物質の約４０％が化合していた。次い
で銀トリフレート（１５０ｍｇ，０．５８５ミリモル）
を加え、ＴＬＣで反応を監視したところ３０分後に反応
は約６５％終了した。混合物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で稀釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３
水溶液（５０ｍｌ）の入った分液ロートに注いだ。有機
層を除去して塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して
真空下に濃縮した。残った油をフラッシュクロマトグラ
フィ（ヘキサン／酢酸エチル，４：１から３：２勾配）
で精製して３．０ｇ（５４％）の標題化合物を明黄色の
固体として得た。
【０３７３】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，
ｍ），７．６６−７．２５（１８Ｈ，ｍ），７．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，
ｓ），６．２６（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，
７．１Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．
９２（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｍ），４．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５ＨＺ），４．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−１．１０（２５
Ｈそれぞれにシングレットを有する。２．５０，２．１
５，１．７４，１．７２，１．２０，１．１５，３Ｈ）
【０３７４】（ｅ）２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノオ
キシメトキシメチル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボ
ニルパクリタキセルの製造
【０３７５】
【化９８】
【０３７６】２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチル）
−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルパクリタキセル
（１．０６ｇ，１．０７ミリモル）及びオーブン乾燥し
た粉末モレキュラーシーブ（１．０ｇ）の室温ＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液にジベンジルホスフェート（１．４９
ｇ，５．３０ミリモル）を加え、直ちにＮ−イドスクシ
ンイミド（２．６５ｇ，１．１８ミリモル）を加えた。
２．５時間後のＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル１：
１）では約６０％終了していた。次いでＮ−イドスクシ
ンイミド（７５ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えてさら
に３０分間撹拌した後、ＴＬＣ分析は反応の終了を示し
た。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、セ
ライトパッドで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（１００ｍｌ）と５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍ
ｌ）の入った分液ロートに注いだ。有機層を除去して塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して真空下に濃縮し
た。残った油をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル，３：１から１：１勾配）で精製して７５
０ｍｇ（６２％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３７７】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ ８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．２４（２６Ｈ，ｍ），７．１０
（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．２０（１
Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６
Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．
５２（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８
Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），
５．０４−４．８５（６Ｈ，ｍ），４．７５−４．６０
（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５−１．１０（２２
Ｈ，それぞれにシングレットを有する。２．４８，２．
１９，１．９５，１．８０，１．２０，１．１０，３
Ｈ）
【０３７８】（ｆ）２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシ
メチルパクリタキセルのトリエタノールアミン塩の製造 パールボトル中の２′−Ｏ−（ジベンジルホスホノオキ
シメトキシメチル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカルボニ
ルパクリタキセル（５００ｍｇ，０．３８２ミリモル）
の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液に炭素上１０％Ｐｄを加
えた。容器をパール水素化装置に取り付けて反応混合物
を５０ＰＳＩの水素に供した。反応混合物を６．５時間
振盪してから焼結ガラスロートで濾過した。トリエタノ
ールアミン（酢酸エチル中０．１Ｎ，４．０ｍｌ）を濾
液に加えて真空下に濃縮した。粗固形物を酢酸エチル
（約５ｍｌ）に懸濁させて溶媒の上澄を捨てた。これを
３回繰り返してＨＰＬＣによる純度８７％の標題トリエ
タノールアミン塩（３００ｍｇ）を得た。これをさらに
Ｃ１８クロマトグラフィ（水／アセトニトリル３：１）
で精製して所望の標題化合物（１２０ｍｇ，３４％）を
ＨＰＬＣによる純度９５％で得た。
【０３７９】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯ
ＣＤ３，Ｄ２Ｏ）δ ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ），８．１５−７．１２（１２Ｈ，ｍ），６．４０
（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），５．６９−５．
５５（２Ｈ，ｍ），５．０１−４．８５（６Ｈ，ｍ），
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．９
６−３．８５（６Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），３．３０−３．１５（６Ｈ，ｍ），２．
５０−１．０４（２２Ｈ，それぞれにシングレットを有
する。２．４９，２．１５，２．０５，１．８１，１．
６０，３Ｈ）
【０３８０】その他の実施例 前記実施例に記載した一般的手順により、本発明の式
（Ａ）の範囲において以下の化合物を製造した。
【０３８１】
【化９９】
【０３８２】
【表９】
【０３８３】
【表１０】
【０３８４】
【表１１】
【０３８５】
【表１２】
【０３８６】
【表１３】
【０３８７】
【表１４】
【０３８８】
【表１５】
【０３８９】
【表１６】
【０３９０】
【表１７】
【０３９１】
【表１８】
【０３９２】
【表１９】
【０３９３】
【表２０】
【０３９４】
【表２１】
【０３９５】
【表２２】
【０３９６】
【表２３】
【０３９７】
【表２４】
【０３９８】
【表２５】
【０３９９】
【表２６】
【０４００】
【表２７】
【０４０１】
【表２８】
【０４０２】
【表２９】
【０４０３】
【表３０】
【０４０４】
【表３１】
【０４０５】
【表３２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドラトライ ビアス アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン サムス ウエイ 19 (72)発明者 ジョン ジェイ ライト アメリカ合衆国コネチカット州 06437 ギルフォード レイク ドライブ 609 (72)発明者 ヘンリー ウォング アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ブラック ウォルナット ドラ イブ 98 (72)発明者 ジョン エフ カドウ アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリングフォード カリー ラン ９ (72)発明者 ジョン ケイ トタシル アメリカ合衆国ニュージャージー州 08691 ロビンスビル エルスワース ド ライブ 31 (72)発明者 ウエン−シン リイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07746 マールボロ ハリー ヒル ロー ド ３ (72)発明者 マレイ エイ カプラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13206 シラキュース グレンコーブ ロード 1026 (72)発明者 ロバート ケイ バーロン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13090 リバープール トムウッド ドライブ 7353

Claims (63)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 （ＴはＣ１３炭素原子上に置換３−アミノ−２−ヒドロ
    キシプロパノイルオキシ基をもつタキサン部分であり；
    ｍは０または１〜６の整数であり；ｎは１、２または３
    の整数である）をもつ化合物またはその製薬上許容しう
    る塩。
  2. 【請求項２】 タキサン部分が更に少なくともＣ１１−
    Ｃ１２二重結合、Ｃ１ヒドロキシ、Ｃ２ベンゾイルオキ
    シ、Ｃ４アセチルオキシ、Ｃ９オキシ、およびＣ５−Ｃ
    ２０オキセタンを含むことを特徴とする請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】 タキサン部分が次式 【化２】 をもつ残基から誘導される請求項１の化合物。ただしＲ
    ２ｅ′は水素であり、Ｒ２ｅは水素、ヒドロキシ、−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであるか、あ
    るいはＲＲ２ｅ水素であり、Ｒ２ｅ′がフルオロであ
    り；Ｒ３ｅは水素、ヒドロキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ
    １−６アルキルオキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであ
    り；Ｒ６ｅまたはＲ７ｅの一方が水素で他方がヒドロキ
    シまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであるか、あるいはＲ６ｅと
    Ｒ７ｅが一緒になってオキソ基を形成し；Ｒｘは１〜６
    個の同一または異なったハロゲン原子、Ｃ３−６シクロ
    アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたは次式 【化３】 （Ｄは結合またはアルキレン基であり；Ｒａ、Ｒｂおよ
    びＲｃは独立に水素、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミ
    ノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６
    アルキル、またはＣ１−６アルコキシ基である）の基で
    任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
  4. 【請求項４】 該置換３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
    パノイルオキシ基が次式 【化４】 （Ｒ１ｅは水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    ｘであり；Ｒ４およびＲ５は独立にＣ１−６アルキル、
    Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、または−Ｚ
    −Ｒ６であり；Ｚは直接結合、Ｃ１−６アルキルまたは
    Ｃ２−６アルケニルであり；Ｒ６はアリール、置換アリ
    ール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロアリールで
    あり；ｐは０または１であり；そしてＲｘは前記定義の
    とおりである）をもつ残基から誘導される請求項１の化
    合物。
  5. 【請求項５】 タキサン部分が更に少なくともＣ１１−
    Ｃ１２二重結合、Ｃ１ヒドロキシ、Ｃ２ベンゾイルオキ
    シ、Ｃ４−アセチルオキシ、Ｃ９オキシ、およびＣ５−
    Ｃ２０オキセタンを含むことを特徴とし、そして該置換
    ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイルオキシ基が次
    式 【化５】 （Ｒ１ｅ、Ｒ４、Ｒ５およびｐは前記定義のとおりであ
    る）をもつ残基から誘導される請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 次式 【化６】 （Ｒ１はヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ
    （Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ２′は水素であり、Ｒ２は水
    素、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）
    （ＯＨ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであるか、あるい
    はＲ２′がフルオロであり、Ｒ２が水素であり；Ｒ３は
    水素、ヒドロキシ、アセトキシ、−ＯＣＨ２（ＯＣ
    Ｈ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒｘであり；Ｒ６またはＲ７の一方が水素で他方がヒド
    ロキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたは−ＯＣＨ２
    （ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、あるいは
    Ｒ６とＲ７が一緒になってオキソ基を形成し、ただしＲ
    １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６またはＲ７の少なくとも１つは−
    ＯＣＨ２（ＯＣＨ２）ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    ｍは０、１または２であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘおよびｐ
    は前記定義のとおりである）をもつ請求項１の化合物ま
    たはその製薬上許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ２′が水素であり、Ｒ２が−ＯＣＨ２
    ＯＰ（Ｏ）（ＣＨ）２である請求項６の化合物またはそ
    の製薬上許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒｘであり；Ｒｘが前記定義のとおりである請求項７の
    化合物。
  9. 【請求項９】 ＲｘがＣ１−６アルキルである請求項８
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはアセト
    キシである請求項８の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ４（Ｏ）ｐがフェニルまたはｔ−ブ
    トキシである請求項８の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ５がフェニル、２−フリールまたは
    ２−チエニルである請求項８の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２′−Ｏ−（エトキシカーボニル）−
    ７−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキセル、ま
    たはその製薬上許容しうる塩である請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３の化合物のナトリウム塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１３の化合物のトリエタノール
    アミン塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１３の化合物のトリエチルアミ
    ン塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１３の化合物のアルギニン塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１３の化合物のリジン塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１３の化合物のエタノールアミ
    ン塩。
  20. 【請求項２０】 請求項１３の化合物のＮ−メチルグル
    カミン塩。
  21. 【請求項２１】 ７−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パ
    クリタキセルまたはその製薬上許容しうる塩である請求
    項１の化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１の化合物のナトリウム塩。
  23. 【請求項２３】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−フリール）−２′−Ｏ−エチルオキシカ
    ーボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
    ルまたはその製薬上許容しうる塩である請求項１の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 請求項２３の化合物のトリエタノール
    アミン塩。
  25. 【請求項２５】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキシカ
    ーボニル−７−Ｏ−ホスホノオキシメチルパクリタキセ
    ルまたはその製薬上許容しうる塩である請求項１の化合
    物。
  26. 【請求項２６】 請求項２５の化合物のトリエタノール
    アミン塩。
  27. 【請求項２７】 Ｒ１が−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）
    ２である請求項６の化合物またはその製薬上許容しうる
    塩。
  28. 【請求項２８】 Ｒ２′が水素であり；Ｒ２が水素、ヒ
    ドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘが請求
    項６に定義したとおりである請求項２７の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ３が水素、ヒドロキシまたはアセト
    キシである請求項２８の化合物
  30. 【請求項３０】 Ｒ４（Ｏ）ｐがフェニルまたはｔ−ブ
    トキシである請求項２８の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ５がフェニルである請求項２８の化
    合物。
  32. 【請求項３２】 ２′−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）
    パクリタキセルまたはその製薬上許容しうる塩である請
    求項１の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ１とＲ２の双方が−ＯＣＨ２ＯＰ
    （Ｏ）（ＯＨ）２である請求項６の化合物またはその製
    薬上許容しうる塩。
  34. 【請求項３４】 ２′，７−Ｏ−ビス（ホスホノオキシ
    メチル）パクリタキセルまたはその製薬上許容しうる
    塩。
  35. 【請求項３５】 請求項３４の化合物のナトリウム塩。
  36. 【請求項３６】 Ｒ１が−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）
    （ＯＨ）２である請求項６の化合物またはその製薬上許
    容しうる塩。
  37. 【請求項３７】 ２′−Ｏ−ホスホノオキシメトキシメ
    チルパクリタキセルまたはその製薬上許容しうる塩であ
    る請求項１の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項３７の化合物のトリエタノール
    アミン塩。
  39. 【請求項３９】 Ｒ３が−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）
    ２である請求項６の化合物またはその製薬上許容しうる
    塩。
  40. 【請求項４０】 １０−デスアセチル−３′−Ｎ−デス
    ベンゾイル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニ
    ル）−１０−Ｏ−（ホスホノオキシメチル）パクリタキ
    セルまたはその製薬上許容しうる塩である請求項１の化
    合物。
  41. 【請求項４１】 請求項４０の化合物のトリエタノール
    アミン塩。
  42. 【請求項４２】 次式 【化７】 （ｔｘｎはタキサン部分であり、ｍおよびｎは前記定義
    のとおりである）をもつ化合物またはそのＣ１３の金属
    アルコキシド。
  43. 【請求項４３】 該タキサン部分が次式 【化８】 （Ｒ２ｅ、Ｒ２ｅ′、Ｒ３ｅ、Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは前
    記定義のとおりである）をもつ残基から誘導される請求
    項４２の化合物。
  44. 【請求項４４】 次式 【化９】 をもつ請求項４２の化合物またはそのＣ１３金属アルコ
    キシド。
  45. 【請求項４５】 次式 【化１０】 （Ｔ′は非反応性ヒドロキシ基がブロックされたＴであ
    り、ｍおよびｎは上記定義のとおりである）をもつ化合
    物。
  46. 【請求項４６】 次式 【化１１】 （Ｒ１ｂはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２Ｓ
    ＣＨ３−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ
    であり；Ｒ２′は水素であってＲ２ｂは水素、ヒドロキ
    シ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３または−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであるか、あるいはＲ２′がフルオロであ
    ってＲ２ｂが水素であり；Ｒ３ｂは水素、ヒドロキシ、
    保護ヒドロキシ、アセトキシ、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３また
    は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｂまたはＲ７ｂの一
    方は水素であって他方はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
    Ｃ１−６アルカノイルオキシまたは−ＯＣＨ２ＳＣＨ３
    であるか、あるいはＲ６ｂとＲ７ｂは一緒になってオキ
    ソ基を形成する、ただしＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ
    ６ｂまたはＲ７ｂの少なくとも１つは−ＯＣＨ２ＳＣＨ
    ３である、そしてｐ、Ｒ４、Ｒ５およびＲｘは前記定義
    のとおりである）をもつ請求項４５の化合物。
  47. 【請求項４７】 ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキ
    セルである請求項４６の化合物。
  48. 【請求項４８】 ２′−Ｏ−（ベンゾイルオキシカーボ
    ニル）−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルであ
    る請求項４６の化合物。
  49. 【請求項４９】 ２′−Ｏ−（エトキシカーボニル）−
    ７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルである請求項
    ４６の化合物。
  50. 【請求項５０】 ２′−Ｏ−（メチルチオメチル）−７
    −Ｏ−（トリエチルシリル）パクリタキセルである請求
    項４６の化合物。
  51. 【請求項５１】 ２′−Ｏ−（メチルチオメチル）パク
    リタキセルである請求項４６の化合物。
  52. 【請求項５２】 ２′，７−Ｏ−ビス（メチルチオメチ
    ル）パクリタキセルである請求項４６の化合物。
  53. 【請求項５３】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−フリール）−７−Ｏ−メチルチオメチル
    パクリタキセルである請求項４６の化合物。
  54. 【請求項５４】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−フリール）−２′−Ｏ−エチルオキシカ
    ーボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルで
    ある請求項４６の化合物。
  55. 【請求項５５】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−チエニル）−７−Ｏ−メチルチオメチル
    パクリタキセルである請求項４６の化合物。
  56. 【請求項５６】 ３′−Ｎ−デベンゾイル−３′−デス
    フェニル−３′−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカーボニル）
    −３′−（２−チエニル）−２′−Ｏ−エチルオキシカ
    ーボニル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセルで
    ある請求項４６の化合物。
  57. 【請求項５７】 次式 【化１２】 （Ｒ２′、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｂ、Ｒ
    ７ｂおよびｐは前記定義のとおりである）をもつ請求項
    ４５の化合物。
  58. 【請求項５８】 ２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチ
    ル）−７−Ｏ−トリエチルシリルパクリタキセルである
    請求項５７の化合物。
  59. 【請求項５９】 ２′−Ｏ−（メチルチオメトキシメチ
    ル）−７−Ｏ−ベンジルオキシカーボニルパクリタキセ
    ルである請求項５７の化合物。
  60. 【請求項６０】 次式 【化１３】 （Ｔ′，ｍおよびｎは上記定義のとおりであり、Ｒｙは
    ホスホノ保護基である）をもつ化合物。
  61. 【請求項６１】 次式 【化１４】 （Ｒ１ｃはヒドロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２Ｏ
    Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨＩＩ２Ｒｙ）２または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒｘであり；Ｒ２′は水素であり、Ｒ２ｃは水素、ヒド
    ロキシ、保護ヒドロキシ、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ
    Ｈ２Ｒｙ）２またはＯＣ（Ｏ）ＯＲｘであり；あるいは
    Ｒ２′はフルオロであり、Ｒ２ｃは水素であり；Ｒ３ｃ
    は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アセトキシ、−
    ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｒｙ）２または−ＯＣ
    （Ｏ）ＯＲｘであり；Ｒ６ｃまたはＲ７ｃの一方が水素
    で他方がヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１−６アルカ
    ノイルオキシまたは−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）２
    であり；あるいはＲ６ｃとＲ７ｃは一緒になってオキソ
    基を形成する、ただしＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ
    ６ｃまたはＲ ７ｃのうちの少なくとも１つは−ＯＣＨ２
    ＯＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２Ｒｙ）２であり；Ｐ、Ｒ４、
    Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）をも
    つ請求項６０の化合物。
  62. 【請求項６２】 次式 【化１５】 （Ｒ２′、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｃ、Ｒ
    ７ｃ、Ｒｙおよびｐは前記定義のとおりである）をもつ
    請求項６０の化合物。
  63. 【請求項６３】 抗腫瘍有効量の請求項１の化合物を製
    薬上許容しうる担体と共に含んで成ることを特徴とする
    抗腫瘍剤。
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