JP3492690B2 - 新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類 - Google Patents

新規な側鎖をもつタキサン類およびその中間体類

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願との相互引照 本特許出願は、1992年12月23日付けで出願された我々
の継続中の特許出願第07/995,443号（その全体を本発明
の参考とする）の一部継続出願である。
技術分野 本発明は側鎖をもつタキサン（taxanes）およびその
中間体の製造方法並びにこれら方法により調製される新
規な化合物に関する。
技術的背景 タキサンは製薬の分野での有用性が見出されているジ
テルペン化合物である。例えば、１種のタキサンであ
り、以下に示す構造： （ここで、Phはフェニル基であり、Acはアセチル基であ
り、Bzはベンゾイル基である）を有するタキソールが、
有効な抗癌剤であることが知られている。天然産のタキ
サン、例えばタキソールは植物材料中に見出すことがで
き、かつそこから単離されている。しかしながら、この
ようなタキサン類は植物材料中に比較的少量で存在し、
従って例えばタキソールの場合には、該化合物の源を構
成する成長の遅いイチイ属の樹木を大量に必要とする可
能性がある。従って、当技術ではタキサン、例えばタキ
ソールおよびその類似体の調製のための、半合成法を含
む合成法、並びにこれら化合物の調製において使用され
る中間体の調製法の探索を続けてきた。
発明の概要 本発明は、新規な側鎖をもつタキサン類を調製するた
めの新規かつ総合的方法を提供し、該方法は以下の諸工
程（ａ）〜（ｅ）を含む。即ち、 （ａ）以下の式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を
調製する工程： ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
（R6）Ｎ−であり、R2はR7−Ｏ−、R7−Ｓ−または
（R5）（R6）Ｎ−であり、R3およびR4はそれぞれ独立に
R5、R5−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ
（Ｏ）−を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロシクロ基を表し、かつR7はアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す。
（ｂ）上記式Ｉのオキサゾリンまたはその塩を、以下の
式IIのオキサゾリンまたはその塩に転化する工程： ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである。
（ｃ）上記式IIのオキサゾリンまたはその塩と、Ｃ−13
に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサンまたはそ
の塩とをカップリングして、以下の式IIIのオキサゾリ
ン側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程： ここでR1、R3およびR4は上記定義通りであり、Ｔはタキ
サン部分であり、好ましくは該部分のＣ−13を介して直
接結合した式IXの化合物である。
（ｄ）式IIIのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたは
その塩を、該式IIIの化合物またはその塩のオキサゾリ
ン環を開裂できる水性酸と接触させて、以下の式Ｘで示
される、側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工
程： ここでR1、R3、R4およびＴは上記定義通りであり、該式
Ｘのアミノ基における該酸塩は該環−開裂酸と接触させ
ることにより形成される。および （ｅ）該式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩と、塩
基とを接触させて、以下の式IVの側鎖をもつタキサンま
たはその塩を形成する工程： ここで、R1、R3、R4およびＴは上記定義通りである。
更に、本発明は新規な方法である、上記工程（ａ）〜
（ｅ）の各々を含む個々の方法並びに上記式Ｉ、II、II
I、IV、IXおよびＸの新規化合物および以下に記載する
その塩および水和物をも提供する。また、本発明はこれ
ら化合物の新規プロドラッグをも包含する。
発明の詳細な説明 以下、本発明を更に説明する。
本明細書で単独でまたは他の基の一部として使用する
用語「アルキル」または「アルク（alk）」とは、場合
により置換された、直鎖および分岐鎖の、好ましくは直
鎖部分に１〜10個の炭素原子をもつ飽和炭化水素基、最
も好ましくは低級アルキル基を表す。未置換のかかる基
の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチ
ル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。置換基の例は
１種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキル
チオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベ
ンジル基を形成するための）、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、
カルボキシル（−COOH）、アルキルオキシカルボニル、
アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カル
バモイル（NH2−CO−）、置換カルバモイル（（R5）（R
6）Ｎ−CO−）（ここで、R5またはR6は上記定義通りで
あるが、R5およびR6の少なくとも一方は水素原子でない
ことを条件とする）、アミノ（−NH2）、ヘテロシク
ロ、モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール（−
SH）を含む。
本明細書で使用する用語「低級アルク（lower al
k）」または「低級アルキル」とは、アルキルにつき上
記した如き、直鎖部分に１〜４個の炭素原子を含む、場
合により置換された基を意味する。
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、そ
れぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を
介して結合した上記の如きアルキル基を意味する。ここ
で使用する用語「アルキルオキシカルボニル」とはカル
ボニル基を介して結合したアルコキシ基を意味する。こ
こで使用する用語「アルキルカルボニル」とはカルボニ
ル基を介して結合したアルキル基を意味する。ここで使
用する用語「アルキルカルボニルオキシ」とはカルボニ
ル基を介して結合し、更に酸素結合を介して結合したア
ルキル基である。用語「モノアルキルアミノ」または
「ジアルキルアミノ」とはそれぞれ１または２個の上記
の如きアルキル基により置換されたアミノ基を意味す
る。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「アルケニル」とは、鎖中に少なくとも１個
の炭素−炭素二重結合を含む、場合により置換された直
鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましくは直鎖部分
に２〜10個の炭素原子をもつものである。未置換のかか
る基の例はエテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニ
ル、ノネニル、デセニル等を含む。その置換基の例は一
種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シ、カルボキシル（−COOH）、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、
カルバモイル（NH2−CO−）、置換カルバモイル（R5）
（R6）Ｎ−CO−）（ここで、R5またはR6は上記定義通り
であるが、R5およびR6の少なくとも一方は水素原子では
ないことを条件とする）、アミノ（−NH2）、ヘテロシ
クロ、モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール
（−SH）を含む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「アルキニル」とは、鎖中に少なくとも１個
の炭素−炭素三重結合を含む、場合により置換された直
鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましくは直鎖部分
に２〜10個の炭素原子をもつものである。未置換のかか
る基の例はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、
デシニル等を包含する。その置換基の例は１種以上の以
下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキ
シル（−COOH）、アルキルオキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル
（NH2−CO−）、置換カルバモイル（（R5）（R6）Ｎ−C
O−）（ここで、R5およびR6は上記定義通りであるが、R
5およびR6の少なくとも一方は水素原子ではないことを
条件とする）、アミノ（−NH2）、ヘテロシクロ、モノ
またはジ−アルキルアミノまたはチオール（−SH）を含
む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「シクロアルキル」とは、場合により置換さ
れた飽和環状炭化水素リング系であって、好ましくは１
〜３個のリングをもち、リング当たり３〜７個の炭素原
子をもつものを意味する。未置換のかかる基の例はシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシ
ル、シクロドデシルおよびアダマンチルを包含する。そ
の置換基の例は１種以上の上記の如きアルキル基、また
は１種以上のアルキル基の置換基として上記した基を包
含する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「シクロアルケニル」とは、シクロアルキル
に関連して上記したような、場合により置換された基で
あって、更に部分的に不飽和のリングを形成する少なく
とも１個の炭素−炭素二重結合をも含むものを意味す
る。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「アル（ar）」または「アリール」とは場合
により置換された単環式芳香族基を意味し、好ましくは
１または２個のリングおよび６〜12個のリング炭素原子
を含む。未置換のかかる基の例はフェニル、ビフェニル
およびナフチルを包含する。その置換基の例は１個以上
の、好ましくは３個以下のニトロ基、上記の如きアルキ
ル基、またはアルキル基の置換基として上記した基を包
含する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリッ
ク」とは、少なくとも１個のリングに少なくとも１個の
ヘテロ原子をもつ、場合により置換された完全に飽和の
または不飽和の芳香族または非芳香族環式基、好ましく
は各リングに５〜６個の原子を含むモノサイクリックま
たはビサイクリック基を意味する。このヘテロシクロ基
は、例えば１〜２個の酸素原子、１〜２個の硫黄原子お
よび／または１〜４個の窒素原子を該リング中に含むこ
とができる。各ヘテロシクロ基は該リング系の任意の炭
素またはヘテロ原子を介して結合できる。ヘテロシクロ
基の例は以下のもの、即ちチエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、アゼピニル、インドリル、イソインドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル
およびベンゾフラザニルを包含する。その置換基の例は
１種以上の上記アルキル基またはアルキル基の置換基と
して上記した１種以上の基を含む。また、より小さなヘ
テロシクロ基、例えばエポキシド類およびアジリジン類
をも包含する。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使
用する用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハル（ha
l）」とは、塩素、臭素、フッ素および沃素原子を意味
する。
ここで使用する用語「タキサン部分」とは以下のよう
なコア構造を含む部分を意味する： このコア構造は置換されていてもよく、かつそのリング
系においてエチレン性の不飽和を含むことができる。
ここで使用する用語「タキサン」とは上記のようなタ
キサン部分を含む化合物を意味する。
ここで使用する用語「ヒドロキシ（またはヒドロキシ
ル）保護基」とは、遊離のヒドロキシル基を保護するこ
とのできる任意の基を意味し、この基はこれを使用する
反応に引き続き該分子の残りの部分を破壊することなし
に除去できるものである。かかる基およびその合成はT.
W.グリーン（Greene），有機合成における保護基（Prot
ective Groups in Organic Synthesis），ジョンウイリ
ー＆サンズ、1991またはフィーザー＆フィーザー（Fies
er ＆ Fieser）に見出すことができる。ヒドロキシル保
護基の例はメトキシメチル、１−エトキシエチル、１−
メトキシ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、
（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒド
ロピラニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、
ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリ
ル、トリクロロメトキシカルボニル、および2,2,2−ト
リクロロエトキシメチルを含む。
用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩
基により形成される酸性および／または塩基性塩を包含
する。酸性塩の例は無機酸、例えばHCl、H2SO4またはHN
O3、またはカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸、また
は酢酸により形成される塩を包含する。塩基性塩の例は
アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンまたはピリジン、またはアミノ酸例えばアルギ
ニンまたはグアニジンにより形成される塩を包含する。
ヒドロキシル基の塩、例えば金属（例えば、アルカリま
たはアルカリ土類金属）アルコキシドもここでいう
「塩」であるものとする。金属アルコキシド塩は、例え
ばヒドロキシル基を金属化剤と接触させることにより生
成し得る。
本発明の方法で使用されるもしくは該方法により調製
される化合物は、特に述べない限りその塩および水和物
をも包含する。
式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の調製 本発明は、式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の
新規な調製法、特に以下に説明する脱水、置換並びに交
換方法を提供する。
本発明は、また式Ｉの新規なオキサゾリン化合物およ
びその塩（全てのその立体異性体、他の立体異性体を実
質的に含まないもの、あるいは他の選択された立体異性
体との混合物または他の全ての立体異性体との混合物を
包含する）を提供するものであるが、R1がフェニルであ
り、かつR3、R4の何れかが水素原子である場合には、
（ｉ）R3、R4の他方がペンタデシル、ベンジルまたはメ
トキシカルボニルである場合に、R2はメトキシではな
く、（ii）R3、R4の他方がエトキシカルボニルである場
合には、R2はエトキシではなく;R1がメチルであり、か
つR3、R4の一方が水素原子である場合、R3、R4の他方が
２−メチルプロピルである場合には、R2は８−フェニル
メンチルオキシ（８−phenylmenthyloxy）ではなく；か
つR1がアセチルメチルであり、かつR3およびR4が水素原
子である場合、R2はエトキシまたはNH2ではないことを
条件とする。以下に記載する式I aのオキサゾリン類お
よびその塩、特に「好ましい化合物」と題する以下の章
に記載する置換基を有する式I aの化合物が好ましい。
脱水法 式I aのオキサゾリン化合物またはその塩は、脱水法
により調製でき、該方法は以下の式Ｖの化合物またはそ
の塩： （ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りである）
と、該式Ｖの化合物またはその塩を脱水して、上記式Ｉ
の化合物またはその塩を形成することのできる酸とを接
触させる工程を含む。
式Ｖの出発化合物およびその塩は、1992年11月12日付
けでパーテル（Patel）等により出願された米国特許出
願第07/975,453号、オジマ（Ojima）等,J.Org.Chem.,19
91,56,pp.1681−1683;ジョージ（Georg）等,Tetrahedro
n Lett.,1991,32,pp.3151−3154;デニス（Denis）等,J.
Org.Chem.,1986,51,pp.46−50;コリー（Corey）等,Tetr
ahedron Lett.,1991,32,pp.2857−2860:デング（Deng）
等,J.Org.Chem.,1992,57,pp.4320−4323;オジマ（Ojim
a）等,Tetrahedron,1992,48,pp.6985−7012;コマーコン
（Commercon）等,Tett.Lett.,1992,33,pp.5185−5188;
デニス（Denis）等,J.Org.Chem.,1991,56（24）,pp.693
9−6942（例えば、エステル化および酸による処理を伴
う）；およびデニス（Denis）等,J.Org.Chem.,1990,55,
pp.1957−1959に記載されているような手順によって調
製できる。これら文献全てを本発明の参考とする。
脱水を行い得る任意の酸を、本発明の該脱水法におい
て使用できる。該酸の例はスルホン酸、例えばピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸およびメタンスルホン酸、カ
ルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸、もしく
は無機酸、例えばHCl、H2SO4またはHNO3を包含する。
酸：式Ｖの化合物のモル比は好ましくは約1:100〜約1:1
である。
この反応は、好ましくは約０℃〜約200℃の温度、お
よび約１気圧〜約５気圧の圧力下で実施する。この反応
は、好ましくは不活性ガス、例えばアルゴン雰囲気下で
実施する。
好ましくは溶媒を使用し、該溶媒は不活性、有機溶
媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ベンゼンまたはキシレンである。使用する溶媒の
量は、溶媒と上記式Ｖの化合物との総重量を基準とし
て、出発化合物としての式Ｖの化合物の濃度を約2.5重
量％とする量であることが好ましい。
上記式Ｉの化合物の該オキサゾリンリングは本明細書
では以下のように番号付けする： ４−位および５−位の炭素原子に関連して、上記式Ｉ
のオキサゾリン化合物は以下の如き４種の立体異性体I
a、I b、I cおよびI dとして存在し得る。
上記式Ｖの化合物は、また該対応する位置における炭
素原子に関する４位の立体異性体としても存在し得る。
これらの立体異性体は以下のような化合物V a、V b、V
cおよびV dである。
式Ｉの化合物の望ましい立体異性体は、例えば該式Ｖ
の出発化合物の適当な立体異性体を使用した、上記脱水
法により調製できる。従って、化合物V aの使用は化合
物I aを与え、化合物V bの使用は化合物I dを与え、化
合物V cの使用は化合物I cを与え、かつ化合物V dの使
用は化合物I bを与える。この脱水法においては、該出
発化合物Ｖの単一の立体異性体を使用することが好まし
いが、立体異性体混合物も使用できる。化合物I aの調
製、特に以下の「好ましい化合物」と題する章に記載す
る置換基を有する化合物の調製のための化合物V aの使
用が特に好ましい。
置換法 式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩は置換法によ
っても調製でき、該置換法は塩基の存在下で、式Ｖの化
合物またはその塩と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒ
ドロキシル基を活性化することのできる活性化剤とを接
触させて、分子内置換並びに式Ｉの化合物またはその塩
の生成を可能とする工程を含むが、R1がフェニルであ
り、かつR3、R4の一方が水素原子である場合、（ｉ）
R3、R4の他方がエトキシカルボニルである場合には、R2
はエトキシではなく、また（ii）R3、R4の他方がベンジ
ルである場合には、R2はメトキシではないことを条件と
する。
該式Ｖの化合物のヒドロキシル基を活性化でき、かつ
分子内置換を可能とする任意の化合物を、本発明の該置
換法における該活性化剤として使用できる。活性化剤の
例はスルホニルハライド、例えばアルキルスルホニルハ
ライド（メチルスルホニルクロリド等）、またはアリー
ルスルホニルハライド（ベンゼンスルホニルクロリドま
たはｐ−トルエンスルホニルクロリド等）、オキシ塩化
燐（POCl3）、五塩化燐（PCl5）、または塩化チオニル
（SOCl2）を包含する。活性化剤：式Ｖの化合物のモル
比は、好ましくは約1:1〜約2:1の範囲である。
式Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基の活性化
は以下の式VIの新規な中間体化合物またはその塩を生成
する： ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りであり、Ｌ
は脱離基例えばアルキルスルホニルオキシ基（例えば、
メチルスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ
基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシ）、クロロ、またはホスホラスオ
キシ基（PO2−またはPO−）である。本発明は上記式VI
の新規化合物およびその塩を提供し、これらは全てのそ
の立体異性体（実質的に他の立体異性体を含まないも
の、あるいは他の選択された立体異性体との混合物また
は全ての他の立体異性体との混合物を包含する）を含
む。但し、R1がフェニルであり、R2がメトキシであり、
かつR3またはR4が水素原子である場合には、Ｌはクロロ
ではないことを条件とする。
使用可能な塩基は有機塩基、例えばアミン類（ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ルチジンまたは1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エン）、またはリチウムヘキサメチルジシラジ
ド、または無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例え
ば、炭酸カリウム）を包含する。塩基：式Ｖの化合物の
モル比は約2:1よりも大きいことが好ましい。
この反応は約−20℃〜約100℃の範囲、好ましくは０
℃の温度にて、約１気圧の圧力下で実施することが好ま
しい。この反応は不活性ガス、例えばアルゴン雰囲気下
で実施することが好ましい。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機
溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、トルエン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは最も好まし
くはこの方法の溶媒および塩基両者として機能し得る塩
基性有機溶媒、例えばピリジン、トリエチルアミンまた
はルチジンである。使用する溶媒の量は、該溶媒と式Ｖ
の化合物との総重量を基準として、該式Ｖの出発化合物
の約10重量％とする量であることが好ましい。
式Ｉの化合物の所定の立体異性体は、例えばこの置換
法によれば、該式Ｖの出発化合物の適当な立体異性体を
使用することにより調製できる。かくして、化合物V a
の使用は化合物I cを与え、化合物V bの使用は化合物I
bを与え、化合物V cの使用は化合物I aを与え、かつ化
合物V dの使用は化合物I dを与えるであろう。この置換
法においては、該出発化合物Ｖの単一の立体異性体を使
用することが好ましいが、立体異性体混合物を使用する
ことも可能である。化合物I aを形成するため、特に
「好ましい化合物」と題する以下の章に示した置換基を
もつ化合物を調製するためには、化合物V cの使用が特
に好ましい。
交換法 式Ｉで示されるオキサゾリン化合物類（ここでR1は以
下に規定するようなＲ1'である）またはその塩は、また
交換法によっても調製でき、該方法は以下の式VIIの化
合物： （ここで、R2、R3およびR4は上記定義通りである）また
はその塩と、以下の式VIIIの化合物またはその塩とを接
触させる工程を含み： （ここで、Ｒ1'およびＥはそれぞれ独立にアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アリールまたはヘテロシクロ基である）、但しＥ
がエチルであり、R2またはR4の何れかが水素原子であ
り、かつ（ｉ）Ｒ1'がフェニルである場合には、R3、R4
の他方がメトキシカルボニルである場合に、R2はメトキ
シではなく、またR3、R4の他方がエトキシカルボニルで
ある場合に、R2はエトキシではなく、更に（ii）Ｒ1'が
メチルである場合には、R3、R4の他方が２−メチルプロ
ピルである場合に、R2は８−フェニルメンチルオキシで
はないことを条件とする。
出発化合物VIIおよびVIII両者をそれぞれNH2およびHN
基における酸塩として同時に使用する場合、それぞれ遊
離のNH2およびHN基を形成するためにアミン塩基、例え
ばアンモニアまたは有機アミン塩基を使用して、該反応
を効率的に進行させることができる。遊離のNH2およびH
N基を形成し得る任意のアミン塩基をここで使用でき
る。３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジンまたは1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ−７−エンが好ま
しい。アミン塩基：式VIIの化合物のモル比は約1:1〜約
10:1の範囲とすることが好ましい。
式VIIの出発化合物およびその塩はパーテル（Patel）
等により1992年11月12日付けで出願された米国特許出願
第07/975,453号、コマーコン（Commercon）等,Tetrahed
ron Lett.,1992,33（36）,pp.5185−5188;コリー（Core
y）等,Tetrahedron Lett.,1991,32,pp.2857−2860;オジ
マ（Ojima）等,Tetrahedron,11992,48,pp.6985−7012;
およびオジマ（Ojima）等,Tetrahedron Lett.,1992,33,
pp.5737−5740に記載されているような方法に従って調
製できる。これら全ての文献を本発明の参考とする。式
VIIIの出発化合物およびその塩はキンバル（Kimball）
等,Org.Synth.Coll.,1943,Vol.II,p.284に記載されてい
る方法に従って調製できる。式VIIIの化合物の酸性塩、
例えばカルボン酸、スルホン酸または鉱酸により形成さ
れる塩を出発物質として使用することが好ましい。とい
うのは、このような化合物は比較的安定でしかも容易に
取り扱えるからである。上記塩は上記の如き塩基と接触
させた際に中和される可能性がある。式VIIIの化合物：
式VIIの化合物のモル比は約1:1〜約2:1の範囲であるこ
とが好ましい。
この反応は、好ましくは約０℃〜約100℃の範囲の温
度にて、約１気圧の圧力下で実施する。この反応は、好
ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲
気下で実施する。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機
溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、1,2−ジクロロエタン、またはクロロホルムで
ある。使用する溶媒の量は、好ましくは該溶媒と式VII
の化合物の総重量を基準として、式VIIの出発化合物の
濃度を約６重量％とするような量である。
式VIIの化合物は、式Ｖの化合物と同様に、対応する
位置の炭素原子に関連する４種の立体異性体として存在
し得る。これらの立体異性体は以下の化合物VII a、VII
b、VII cおよびVII dである。
式Ｉの化合物の所定の立体異性体は、例えば該式VII
の出発化合物の適当な立体異性体を使用したこの交換法
によって調製できる。かくして、化合物VII aの使用は
化合物I aを与え、化合物VII bの使用は化合物I dを与
え、化合物VII cの使用は化合物I cを与え、かつ化合物
VII dの使用は化合物I bを与えるであろう。この交換法
においては、該出発化合物VIIの単一の立体異性体を使
用することが好ましいが、立体異性体混合物を使用する
ことも可能である。化合物I aの調製、特に以下に「好
ましい化合物」と題する章で示す置換基を有する化合物
I aを調製するためには、化合物VII aの使用が特に好ま
しい。
式IIのオキサゾリン化合物およびその塩の調製 式IIのオキサゾリン化合物およびその塩は、式Ｉのオ
キサゾリン化合物およびその塩から、その基−Ｃ（Ｏ）
−R2を基−Ｃ（Ｏ）−OHに転化することにより調製でき
る。
上記転化を可能とする任意の試薬が使用できる。例え
ば、R2がアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ
基である場合、式Ｉの化合物またはその塩を脱アルキル
化して、適当な求核試薬、例えばメタンチオールのアル
カリまたはアルカリ土類金属を使用することにより、式
IIの化合物を生成することができる。あるいは、水素化
を利用して、例えばベンジルオキシカルボニル基等の基
を、水素およびパラジウム等の水素化触媒等の水素添加
試薬を使用することによりカルボキシル基に転化するこ
とができる。
好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）−R2のカルボキシル基への
転化は加水分解により実施することも可能である。加水
分解を起こし得る任意の化合物をここで使用する加水分
解試薬として使用できる。加水分解試薬の例は水性塩
基、例えば水酸化物（例えば、水酸化バリウム等の金属
水酸化物、または好ましくは水酸化リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウム等のアルカリ金属水酸化物）を包含す
る。塩基：式Ｉの化合物のモル比は好ましくは約1:1〜
約100:1の範囲である。
この反応は、好ましくは約−20℃〜約100℃の温度に
て、約１気圧の圧力下で実施する。式Ｉの化合物または
その塩（ここで、R2は−Ｎ（R5）（R6）である）の水酸
化物による鹸化は、好ましくは上記温度範囲よりも高い
温度、あるいは使用する液状媒体の還流温度近傍もしく
は還流温度にて実施する。この反応は、好ましくは窒
素、アルゴンまたは空気の雰囲気下で実施する。
溶媒は無機または有機液体、例えば水、アルコール
類、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミド、もしくはその
混合物から選ぶことができる。水と有機液体、例えばテ
トラヒドロフランとの混合物が好ましい溶媒として使用
される。好ましくは、使用する溶媒の量は、該溶媒と式
Ｉの化合物との総重量基準で、該式Ｉの出発化合物の濃
度を約７重量％とするものである。
本発明は、また式IIの新規な化合物およびその塩（そ
の立体異性体の全て、他の立体異性体を実質的に含まな
いものあるいは他の選択された立体異性体とのまたは他
の全ての立体異性体との混合物を包含する）を提供する
ことを目的とするが、R1がフェニル基であり、かつR3ま
たはR4の何れかが水素原子である場合、R3またはR4の他
方はCOOHではないことを条件とする。式Ｉのオキサゾリ
ン類と同様に、式IIのオキサゾリン類は４−および５−
位の炭素原子に関する４種の立体異性体として存在し得
る。これらの立体異性体は以下の化合物II a、II b、II
cおよびII dである。
式II aのオキサゾリン類およびその塩、特に「好まし
い化合物」と題する以下の章に記載の置換基を有する式
II aの化合物が好ましい。
式Ｉの出発化合物およびその塩の立体構造は、本方法
では保存されおよび／または反転される。従って、例え
ばその４−位と５−位において相互にシス位置にあるよ
うな置換基を有する式Ｉの化合物は加水分解されて、対
応するシス配座をもつ式IIの化合物、５−位のカルボキ
シル置換基がその出発化合物に対して反転された対応す
るトランス配座の式IIの化合物、あるいは上記シスおよ
びトランス化合物の混合物を与える可能性がある。加水
分解に使用した場合に、基−Ｃ（Ｏ）−R2が結合してい
る炭素原子から脱プロトンし、かつ後に該リング系の反
対側の面から再度上記炭素原子をプロトン化する塩基類
は該化合物の立体構造の反転をもたらす。このような塩
基の例は、上記の塩基類またはアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸カリウム、アミン塩基、または金属例えばアル
カリまたはアルカリ土類金属、アルコキシド（これは添
加前に形成するか、あるいはその場で（例えば、エタノ
ール等のアルカノールと共にｎ−ブチルリチウム等の金
属化剤を添加することにより）生成し得る）等を包含す
る。
この方法中に、上記の如く立体構造が反転する場合、
式Ｉの出発化合物に対して反転された立体構造をもつ式
Ｉの化合物は、中間体として形成（即ち、エピマー化）
することができる。従って、例えば式Ｉの出発化合物が
４−位および５−位に相互にシス関係にある置換基を有
する場合、該５−位における置換基−Ｃ（Ｏ）−R2が出
発化合物に対して反転された式Ｉの対応するトランス配
座の化合物が、該加水分解反応中の中間体として形成さ
れる可能性がある。上記の反転法も本発明の範囲内に入
るものである。
式IIIのオキサゾリン側鎖をもつタキサン類およびその
塩を調製するためのカップリング 式IIIの側鎖をもつタキサンまたはその塩は、式IIの
オキサゾリン化合物またはその塩と、Ｃ−13に直接結合
したヒドロキシル基をもつタキサンまたはその塩とを、
カップリング試薬の存在下で接触させる工程を含む方法
により調製できる。この方法においては、式II aのオキ
サゾリン類またはその塩、特に「好ましい化合物」と題
する以下の章に示された置換基をもつ式II aの化合物を
使用することが好ましい。
タキサン類は以下のコア構造を含む化合物である： このコア構造は置換されていてもよく、また上記の如く
そのリング系にエチレン性の不飽和を含んでいてもよ
い。Ｃ−13に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサ
ンまたはその塩（例えば、Ｃ−13ヒドロキシル基におけ
る金属アルコキシド塩）をこの方法で使用することがで
きる。本発明の方法で使用するタキサン出発物質は欧州
特許公開第400,971号（これを本発明の参考文献とす
る）に記載されているような化合物であり得、あるいは
チェン（Chen）等の、1992年７月１日付けの米国特許出
願第07/907,261号またはウエダ（Ueda）等の、1992年11
月24日付けの米国特許出願第07/981,151号（これらを本
発明の参考文献とする）に記載された、あるいはこれら
に記載の手順に従って調製される、タキサン部分を含む
化合物であり得る。このようなタキサン類の例は以下の
式IXで示される化合物またはその塩である。
ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ−、R
15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で
あり、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フルオロ、R14
−Ｏ−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−であり、R10およびR11はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、R16−Ｏ−、アリールまたはヘ
テロシクロ基であり、R14はヒドロキシル保護基であ
り、R15は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまた
はヘテロシクロ基であり、R16はアルキル基である。
式IXの化合物の特定されないキラル中心の全ての立体
構造を、本発明のこのカップリング法で使用することが
意図されている。単一の立体異性体の使用が好ましい
が、その混合物も使用できる。７−トリアルキルシリル
バッカチン（baccatin）III化合物は式IXの出発物質と
して好ましく使用される一群の化合物であり、最も好ま
しいものは７−トリメチルシリルバッカチンIIIまたは
７−トリエチルシリルバッカチンIIIである。
式IXの出発物質として好ましく使用されるもう一つの
群の化合物はR8がOC（Ｏ）CH3であり、R9がヒドロキシ
ルまたはヒドロキシル保護基、例えばＯ−トリメチルシ
リルまたはＯ−トリエチルシリルであり、R10がメチル
以外の上記の基であり、R11がアリール、例えばベンジ
ル基であるような化合物である。後者の化合物は、以下
に示すようなその調製法と共に新規であると考えられ
る。上記化合物の中で特に好ましいものはR10シクロア
ルキルまたはOR16であるようなものである。
上記化合物は以下の一般的反応式に従って調製され
る。
ここで、R14は上記の通りであり、Ｘは トリメチルシランまたはジメチルシラン である。
工程Ｆ バッカチンIIIは、適当な試薬、例えばトリメチルま
たはトリエチル等のハロトリアルキルシラン、2,2,2−
トリクロロエチルクロロホルメートまたはカルボベンジ
ルオキシ等との反応により、Ｃ−７およびＣ−13位にお
いて保護されている。バッカチンIIIを溶解できる任意
の不活性有機溶媒、例えばTHF、DMF、MeCl2およびジオ
キサン等を使用することができる。この反応は３級アミ
ン塩基、例えばピリジンまたはイミダゾールの存在下で
実施できる。反応温度は−30℃〜室温の範囲内で変える
ことができ、Ｃ−７置換は好ましくは−30℃〜０℃にて
生じ、またＣ−13置換は０℃〜室温にて起こる。該保護
基反応試薬濃度は、Ｃ−７およびＣ−13位両者における
置換を生ずるためには、好ましくはモル過剰（１〜10）
である。
工程Ｇ その後、例えばDMF、THF、ジオキサンまたは種々のエ
ーテル類中で、中間体XIと、トリメチルシランまたは好
ましくはジメチルシラン、例えばクロロトリメチルシラ
ンまたは好ましくはクロロジメチルシランとを反応させ
ることにより、そのＣ−１のヒドロキシル基を保護す
る。上記工程Ｆと同様に、この反応は３級アミン塩基、
例えばイミダゾールまたはピリジンの存在下で実施する
ことが好ましい。反応温度は−30℃〜室温の範囲内であ
り得、好ましくは約０℃である。
工程Ｈ （Ａ）その後、中間体XIIと、適当な還元剤、例えばレ
ッド（Red）−Alまたは水素化リチウムアルミニウムと
反応させることによりそのＣ−４位を還元してヒドロキ
シル基とする。該還元剤は通常モル過剰（１−５当量）
で存在する。この反応で使用する溶媒はTHF、ジオキサ
ンまたは種々の適当なエーテル類であり得、また反応温
度は−30℃〜０℃であり得、好ましくは約０℃である。
（Ｂ）Ｃ−４がヒドロキシル基である上記（Ａ）の中間
体XIIIは、第二アミン塩基のアルカリ金属アニオン（L
i、NaまたはＫ）の存在下での、適当なアシルクロリ
ド、酸無水物または混合無水物、例えばアシルオキシク
ロリド、ベンゾイルクロリド、シクロアルキルカルボニ
ルクロリド、アルキルクロロホルメートとの反応により
適当なＣ−４置換基に転化される。この反応で用いる溶
媒はTHF、ジオキサン等を含む。反応温度範囲は−30℃
〜０℃であり得、好ましくは約０℃である。
工程Ｉ （Ａ）その後、該工程Ｈ（Ｂ）の中間体XIIIは、アセト
ニトリル中でのフッ化ピリジニウム（ピリジン中の水性
フッ化水素）との反応およびフッ素化テトラブチルアン
モニウムのTHF溶液またはフッ素化セシウムのTHF溶液と
の反応により、脱保護される。次いで、該混合物をアル
コールで希釈し、温和な有機または無機酸で洗浄し、単
離する。
（Ｂ）その後、上記工程Ｆにおける如く、上記のＣ−７
置換に適した反応パラメータに従って、該Ｃ−７ヒドロ
キシル保護基をXIVに導入する。
引き続き、本明細書に記載する新規な方法または米国
特許第5,227,400号、5,175,315号および5,229,526号
（これらを本発明の参考文献とする）に記載されたホル
トン（Holton）の方法に従って適当な側鎖をＣ−13位に
導入し得る。
従って、本発明の新規な最終生成物は以下の式（IV）
で示される化合物またはその塩もしくは水和物である： ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
（R6）Ｎ−であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を
表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、か
つR7はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ
基を表し、Ｔは以下の式（IX）’で示される基を表す： ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ−、R
15−Ｃ−（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−Ｏ
−を表し、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原
子、R14−Ｏ−、R15−Ｃ−（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ
−Ｃ−（Ｏ）−Ｏ−を表し、R10およびR11はそれぞれ独
立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、R16−Ｏ−、アリー
ルまたはヘテロシクロ基を表し、R14はヒドロキシル保
護基であり、R15は水素原子、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリ
ールまたはヘテロシクロ基を表し、R16はアルキル基を
表すが、R10がメチル基でないことを条件とする。
好ましい化合物 上記式IVで示される本発明の新規化合物の内で特に好
ましいものは、R10がシクロアルキル基またはOR16であ
るような化合物である。上記式IVで示される本発明の新
規化合物の内で最も好ましいものは、R10がシクロアル
キル基であり、R1がアリール基、好ましくはフェニル基
またはアルコキシ基、好ましくはｔ−ブチルオキシ基で
あり、R3がアリール基、好ましくはフェニル基、ヘテロ
シクロ基、好ましくは２−または３−フラニルまたはチ
エニル基、イソブテニル、２−プロペニル、イソプロピ
ル基または（CH3）2CH−であり、R4が水素原子であり、
R8が好ましくはヒドロキシル基またはアルキルカルボニ
ルオキシ基、例えばアセチルオキシ基であり、R9がヒド
ロキシル基であり、かつR11がアリール基、好ましくは
フェニル基であるような化合物である。
上記式IIのオキサゾリンまたはその塩のカルボキシル
基を介して、出発化合物としてのタキサンのＣ−13ヒド
ロキシル基をエステル化することが可能な任意の化合物
またはその塩を、本発明の方法におけるカップリング剤
として使用できる。カップリング剤の例は、上記式IIの
オキサゾリンと接触した場合に、活性化されたオキサゾ
リンエステル（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド）または無水
物（例えば、ピバロイルクロリドまたはビス（２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド等
の酸クロリド）を形成する化合物、特に例えばカルボジ
イミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）また
は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩）、ビス（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）−ホスフィニッククロリド、カルボニルジ
イミダゾール（CDI）、ピバロイルクロリドまたは2,4,6
−トリクロロベンゾイルクロリド等の化合物を含むカッ
プリング剤を包含する。ここで、上記化合物は、化合物
例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）また
はＮ−ヒドロキシスクシンイミド（HO−Su）またはアミ
ン例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは４−位にお
いて−Ｎ（R16）（R17）で置換されたピリジン等の化合
物と共に使用することが好ましい（ここでR16およびR17
はそれぞれ独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロ
基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）等の
化合物を生成する場合）であるか、あるいはR16とR17と
はこれらが結合している窒素原子と共に一緒にヘテロシ
クロ基を形成する（４−モルホリノピリジンまたは４−
ピロリジノピリジンを生成する場合）を表す）。モル
比、カップリング剤：出発タキサンは約1:1〜約2:1であ
ることが好ましい。モル比、上記式IIのオキサゾリン：
出発タキサンは約1:1〜約2:1であることが好ましい。
この反応は、約０℃〜約140℃の範囲の温度および約
１気圧の圧力の下で実施することが好ましい。この反応
は不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で実施するこ
とが好ましい。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機
液体、例えばトルエン、アセトニトリル、1,2−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジ
ン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドである。
使用する溶媒の量は溶媒とタキサン化合物との総重量を
基準として該出発タキサンの濃度を約20重量％とするよ
うな値とすることが好ましい。
該出発タキサンの４−位および５−位における置換基
の立体構造は、該カップリングされた式IIIの生成物に
おいて維持および／または反転されてもよく、例えば該
５−位の置換基が該出発物質に対して反転される、シス
からトランスへのエピマー化を本発明では意図してい
る。
本発明は、また上記式IIIの新規なオキサゾリン側鎖
をもつタキサンおよびその塩をも提供し、これらはその
全ての立体異性体、即ち実質的に他の異性体を含まない
もの、あるいは他の選択されたもしくは他の全ての立体
異性体との混合物を包含する。
上記式Ｘのタキサンおよびその塩を生成するための開環 上記式Ｘで示される側鎖をもつタキサンまたはその塩
は、上記式IIIのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまた
はその塩から、上記式IIIのタキサンまたはその塩と、
該タキサン化合物のタキサン部分のＣ−13を介して結合
した該オキサゾリン基のリングを開環し得る水性酸とを
接触させて、上記式Ｘの化合物またはその塩を形成する
工程を含む方法により調製できる。
上記の開環を行うことのできる任意の水性酸を本発明
の方法で使用できる。開環用酸の例はカルボン酸、例え
ば酢酸またはトリルオロ酢酸、または好ましくは無機
酸、例えば塩酸、フッ化水素酸または硫酸の水性溶液を
挙げることができる。モル比、即ち開環用の酸：上記式
IIIの化合物のモル比は、好ましくは約1:1〜約10:1の範
囲である。水：上記式IIIの化合物のモル比は、好まし
くは約1:1〜約100:1の範囲である。
この開環反応は、好ましくは約−20℃〜約40℃の範囲
の温度にて、かつ約１気圧の圧力の下で実施する。この
反応は窒素、アルゴンまたは空気雰囲気の下で実施する
ことが好ましい。
好ましくは溶媒を使用し、該溶媒は不活性有機液体単
独または水との混合物、例えばテトラヒドロフラン、ア
ルコール類（好ましくは、メタノール等の低級アルカノ
ール類）、ジオキサン、トルエン、アセトニトリルまた
はその混合物と水との混合物である。使用する溶媒の量
は、溶媒と上記式IIIの出発化合物との総重量を基準と
して、該化合物の濃度を約５重量％とするような量であ
ることが好ましい。
本発明の好ましい態様は、更に該タキサン部分の１以
上の基を、好ましくは遊離ヒドロキシル基まで脱保護し
て、上記式Ｘのタキサン類を調製する工程をも含む。脱
保護は、例えば上記の開環法前に、あるいはこれに引き
続きもしくはこれと同時に、脱保護剤を使用して実施で
きる。脱保護を可能とする任意の化合物を該脱保護剤と
して使用できる。例えば、塩酸または水性プロトン性酸
等の酸、もしくはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オライド等のテトラアルキルアンモニウムフルオライド
を、シリル保護基の除去に利用でき、またベンジル保護
基は水素化により除去でき、トリクロロエトキシカルボ
ニル基は亜鉛と接触させることにより除去でき、更にア
セタールまたはケタール保護基はプロトン性酸またはル
イス酸の使用によって除去できる。
本発明の好ましい態様は、開環と該タキサンリング構
造上の１以上のヒドロキシル基、好ましくはＣ−７にお
けるヒドロキシル基の脱保護とを同時に実施することを
含む。特に好ましい態様は、これら両反応を実施し得る
酸（例えば、塩酸等の無機酸）を使用して同時に開環お
よび脱保護を実施する工程を含む。このようにして、例
えば開環に関連して上記した反応条件下での酸の使用
は、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル
またはトリエチルシリル基）等のＣ−７における酸によ
り開裂可能なヒドロキシル保護基の開環および脱保護両
者を同時に実施することを可能とする。
本発明は、また開環および場合によっては脱保護中に
形成される上記式Ｘの新規な中間体またはその塩をも提
供し、これらは実質的に他の異性体を含まないもの、ま
たは他の選択されたもしくは他の全ての異性体との混合
物としての該中間体またはその塩のあらゆる異性体を包
含する。
上記式IVのタキサンおよびその塩を生成するための塩基
との接触反応 上記式Ｘの化合物またはその塩の塩基による処理は、
上記式IVの化合物またはその塩を与える。該アセチル基
−Ｃ（Ｏ）−R1を該アミノ基−NH2に移動させて上記式I
Vの化合物またはその塩を形成することのできる任意の
塩基を本発明の方法で使用できる。該塩基の例は、アル
カリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭
酸カリウムを包含する。塩基：式Ｘの化合物のモル比は
約1:1〜約5:1の範囲であることが好ましい。
この反応は約−20℃〜約80℃の範囲内の温度にて、か
つ１気圧の圧力下で実施することが好ましい。この反応
はアルゴン、窒素または空気雰囲気の下で実施すること
が好ましい。
溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は不活性有機
溶媒単独、もしくは水との混合物、例えばテトラヒドロ
フラン、アルコール類（好ましくは、メタノール等の低
級アルカノール類）、トルエン、アセトニトリル、ジオ
キサンまたはその混合物と水との混合物である。使用す
る溶媒の量は、溶媒と上記式Ｘの化合物との総重量を基
準として、該化合物の濃度を約１〜約５重量％とするよ
うな量であることが好ましい。
保護基の脱保護は塩基の使用に引き続きもしくはこれ
と同時に実施できるが、塩基との接触前の、特に上記の
如く開環と同時の脱保護の利用が好ましい。
分離 本発明の方法による生成物は、例えば抽出、蒸留、結
晶化、およびカラムクロマトグラフィー等の方法により
単離並びに精製することができる。
側鎖をもつタキサン生成物 本発明の方法により調製された上記式IVの側鎖をもつ
タキサン類およびその塩は、それ自体薬理的に活性であ
るか、あるいは薬理的に活性な生成物に転化できる。薬
理的に活性なタキサン、例えばタキソールは抗腫瘍剤と
して使用して、乳癌、卵巣癌、結腸癌または肺癌、メラ
ノーマもしくはロイケミア等の癌に罹患した患者を治療
できる。このような側鎖をもつタキサン類の実用性は、
例えば欧州特許公開第400,971号、米国特許第4,876,399
号、同第4,857,653号、同第4,814,470号、同第4,924,01
2号、同第4,924,011号、チェン（Chen）等の1992年７月
１日付けの米国特許出願第07/907,261号およびウエダ
（Ueda）等の1992年11月24日付けの米国特許出願第07/9
81,151号に記載されている。これらの特許を本発明の参
考文献とする。
以下に示す構造をもつタキソテール（taxotere）また
は特に上記の構造をもつタキソールを、最終的に上記式
IVの側鎖をもつタキサン類として調製することが好まし
い： 反応試薬または生成物の溶媒和物、例えば水和物を、
本発明の方法の何れにおいても適当なものとして使用並
びに調製できる。
同様に、上記式IVの化合物の水溶性のプロドラッグ形
状のものも本発明の範囲内にあるものと考えられる。か
かる上記式IVの化合物のプロドラッグ形状のものは、該
側鎖のＣ−７またはＣ−10および／または2'−位に、以
下の式で示されるホスホノオキシ基：−OCH2（OCH2）mO
P（Ｏ）（OH）２を導入することにより製造される。こ
こで、ｍは０または１〜６（１および６を含む）の範囲
内の整数である。
該新規なプロドラッグは以下の式で示されるものおよ
びそのホスホノオキシ基をもつ塩基の塩である： ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
（R6）Ｎ−であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で
あり、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、ま
たR7はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ
基を表し、Ｔは以下の式（IX）''で示される基を表し： 〔ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ
−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、R15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ま
たは−OCH2（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）２基を表し、R10お
よびR11はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
基、R16−Ｏ−、アリールまたはヘテロシクロ基を表
し、R20は水素原子、−OCH2−（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）
２基、−OC（Ｏ）R21または−OC（Ｏ）OR21基を表し
（ここで、R21は場合により１〜６個のハロゲン原子で
置換されたC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル
基、C2−C6アルケニル基または以下の式で示される基： ここで、Ｄは単結合またはC1−C6アルキル基であり、
Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立に水素原子、アミノ基、
C1−C6モノまたはジ−アルキルアミノ基、ハロゲン原
子、C1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基を表
す）、R14はヒドロキシル保護基であり、R16はアルキル
基であり、R30は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原
子、−OCH2−（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）２基または−OC
（Ｏ）OR21基（ここでR21は上記定義通りである）を表
し、R15は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまた
はヘテロシクロ基を表し、ｍは０または１〜６（１およ
び６を含む）の整数を表し、但しR8、R20、およびR30の
少なくとも一つは−OCH2−（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）２
基であり、かつR10はメチル基ではないことを条件とす
る〕。
好ましい式IV'で示される化合物は、R10がシクロアル
キル基またはOMEもしくはOEtであり、R1がアリール基、
好ましくはフェニル基またはアルコキシ基、好ましくは
ｔ−ブチルオキシ基であり、R3がアリール基、好ましく
はフェニル基またはヘテロシクロ基、好ましくはフリル
もしくはチエニル基、またはアルケニル基、好ましくは
プロペニル基またはイソブテニル基であり、R4が水素で
あり、R8がヒドロキシルまたはアルコキシカルボニルオ
キシ基、好ましくはアセチルオキシ基であり、R11がア
リール基、好ましくはフェニル基であり、R20が−OCH2
−（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）２基または−OC（Ｏ）OR21
基（ここでR21はエチルまたはＮ−プロピル基である）
であり、R30が−OCH2−（OCH2）mOP（Ｏ）（OH）２基で
あり、かつｍが０または１である化合物を包含する。
通常、該ホスホノキシ基は、1993年８月17日付けで出
願された米国特許出願第08/108,015号に記載の方法に従
った上記式IVの最終生成物の合成に従って導入される。
上記の新規なプロドラッグを生成する場合、種々の新
規な中間体を、一般的に米国特許出願第08/108,015号に
記載された反応条件に従って形成する。上記式IVの化合
物を望ましからぬヒドロキシル基が保護された出発物質
として使用する。反応性ヒドロキシル基が2',7または10
位、あるいは複数の位置に存在する適当に保護された式
IVの化合物を、先ず対応するメチルチオメチルエーテル
［−OCH2（OCH2）mSCH3］に結合する。その後、ｍの値
に応じて、上記米国特許出願に記載されているような種
々の工程によって、該エーテルを保護されたホスホノオ
キシメチルエーテルと結合することができる。該ホスホ
ノ保護基および該ヒドロキシ保護基は、その後公知の技
術に従って除去できる。
次いで、該遊離の酸を金属塩基またはアミンと接触さ
せる工程を含む公知の方法により該遊離の酸を所定の塩
基との塩に転化できる。適当な金属塩基はナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシ
ウム、亜鉛およびアルミニウムの水酸化物、炭酸塩およ
び重炭酸塩を包含し、また適当なアミンはトリエチルア
ミン、アンモニア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、エタノールアミン、プロカイン、ベンザチ
ン、ジベンジルアミノ、トロメタミン（tromethamine:T
RIS）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン等を包含する。これらの塩基
塩は凍結乾燥または結晶化を伴うクロマトグラフィー技
術により更に精製し得る。
これらのプロドラッグは、上記特許出願（08/108,01
5）の教示に従って経口または腸管外経路で投与でき
る。式IVおよびIV'の化合物は、ヒト結腸癌細胞系HCT−
116およびHCT−116/VM46並びにM109肺癌に対してインビ
トロ活性を示す、新規な抗腫瘍剤である。
以下、本発明を実施例に基いて更に説明するが、これ
ら実施例は例示の目的でのみ与えられ、本発明の請求の
範囲を何等限定するものではない。
実施例1:（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸、エチルエステル （2R,3S）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリ
ンエチルエステル（0.104g;0.332mM）をオーブン乾燥し
た10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、トル
エン（5.0ml）に懸濁した。ピリジニウムｐ−トルエン
スルホン酸（PPTS;42mg,0.167mM）を添加した。室温に
て約１時間攪拌した後、この混合物を還流加熱した。加
熱中に、透明な均質溶液が得られた。約１時間の加熱後
に、この反応混合物は濁りを生じた。16.5時間加熱後の
TLCは、この反応が完了したことを示した（1:1 酢酸エ
チル（EtOAc）：ヘキサン、PMA（リンモリブデン酸）／
エタノール、紫外光（U.V.））。
この反応混合物を10mlのクロロホルムで希釈し、5ml
の飽和水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、かつ濃縮して97.8mgの黄色の油状物を得た（収率10
0％）。1H NMRの測定結果は、標記のトランス−オキサ
ゾリン生成物が極めて低い純度（〈〈５％）で得られ、
その何れも対応するシス−オキサゾリンではないことを
示した。
実施例2:（4S−トランス）−4,5−ジビドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸、エチルエステル （2S,3S）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリ
ンエチルエステル（0.100g,0.319mM）を火炎乾燥し（fl
ame−dried）、アルゴンでパージした5mlのフラスコに
添加し、ピリジン（1.0ml）中に溶解し、０℃に冷却し
た。塩化メチルスルホニル（38mg,0.335mM）を滴下し、
生成する黄色の溶液を０℃にて１・3/4時間攪拌し、次
いで室温まで加温した。室温で１・1/2時間後に測定し
た薄層クロマトグラフィー（TLC）はこの反応が完了し
たことを示した（1:1 酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタ
ノール、U.V.）。
この不均一混合物を5mlの酢酸エチルで希釈し、1/3飽
和水性CuSO4（10ml）で洗浄した。その水性画分を２×5
mlの酢酸エチルで抽出した。併合した有機画分を5mlの
飽和NaCl水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、かつ濃縮して0.12gの黄色油状物を得た。
標記の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（カラ
ム:20mm d×50mm l）により、1:1 酢酸エチル：ヘキサ
ンを使用して精製して、92.6mgの黄色油状物を得た（収
率:98.3％）。1H NMRおよびマススペクトルの測定結果
は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が生成したこ
とを示した。比旋光度（ｃ＝0.1,CHCl3）以下の通りで
あった：［α］Ｄ＝＋15.6゜、［α］578＝＋16.3゜、
［α］546＝＋18.7゜、［α］436＝＋33.1゜。
上記出発化合物（2S,3S）−Ｎ−ベンゾイル−３−フ
ェニルイソセリンエチルエステルは以下のような別個の
実験で調製した。
（4S−シス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５
−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（0.79g,2.67
mM）のメタノール（MeOH）（57ml）溶液を含む500mlの
フラスコ中に、０℃にて1N HCl（57ml）を添加し、10分
間攪拌した。HClの添加中に沈殿が形成されたが、テト
ラヒドロフラン（THF）の添加中に溶解した。次に、こ
の透明な溶液にTHF（57ml）を添加し、生成した混合物
を０℃にて２時間と15分間攪拌した。この溶液のpHを飽
和NaHCO3（120ml）で9.0に調節し、次いで該混合物を室
温にて18時間攪拌した。（この反応は溶出液4:6 EtOAc:
ヘキサンを使用したTLC（シリカゲル）によって監視
し、該出発物質に関するRfは0.71であり、また生成物に
関するRfは0.42であり、UV可視化した）。
この反応液をEtOAc（200ml）で希釈し、その水性層を
分離し、EtOAc（100ml×１）で抽出した。併合したEtOA
c溶液を、次に塩水（150ml×１）で洗浄し、Na2SO4上で
乾燥し、濾過し、かつ濃縮して粗製（2S,3S）−Ｎ−ベ
ンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステルを個
体（0.810g）として得た。これを熱メタノール（15ml）
に溶解し、室温にて30分、次いで４℃にて１時間放置し
た。該固体を濾過し、冷MeOH（2ml）で洗浄し、真空乾
燥して、第一の収穫物として0.43gの（2S,3S）−Ｎ−ベ
ンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステルを得
た。また、第二の収穫物（0.24g）も上記と同様に得ら
れ、全体として0.67g（80％）の（2S,3S）−Ｎ−ベンゾ
イル−３−フェニルイソセリンエチルエステルを得た。
（白色固体:mp＝160−161℃；［α］Ｄ＝−40.3゜（ｃ
＝1,CHCl3）。
元素分析（C18H19NO4・0.03H2Oとして） 計算値 実測値 計算値 実測値 Ｃ 68.86 68.99 Ｎ 4.46 4.60 Ｈ 6.12 6.07 H2O 0.20 0.20 実施例3:（4S−トランス）−および（4S−シス）−4,5
−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾールカル
ボン酸エチルエステルの調製 （2S,3S）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリ
ンエチルエステル（66.8mg,0.213mM）をオーブン乾燥し
た10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、トル
エン（4.0ml）中に懸濁した。ピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホン酸（49mg,0.195mM）を添加した。このフラス
コはディーンシュターク（Dean−Stark）トラップ（４
Åの分子篩で満たされている）を備えていた。この反応
系を還流加熱した（加熱すると殆どの固体は溶解し
た）。５時間の時点でのTLCは該反応がほぼ完了したこ
とを示した（1:1 EtOAc:ヘキサン,PMA/EtOH,U.V.）。
この還流を一夜継続した。22時間の加熱後、この反応
系を室温まで冷却した。幾らかの油状物質が溶液から析
出した。この油状物は更に室温まで冷却すると固化し
た。この固体は約5mlのEtOAcを添加しても殆ど溶解しな
かった。約3mlのCHCl3を添加して、全ての固体を溶解し
た。TLCの測定結果は出発物質が存在しないことを示し
た。
次いで、この溶液を5mlの飽和水性NaHCO3溶液で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して64.3mgの部分
的に結晶化した黄色油状物を得た。1Hおよび13C NMRの
測定結果は、標記シス−オキサゾリン生成物：標記トラ
ンス−オキサゾリン生成物：不純物の比が約5:痕跡:1で
あることを示した。該標記トランス−オキサゾリン生成
物は、該出発物質中に存在する痕跡量の（2R,3S）−Ｎ
−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエチルエステル
によるものであった。この生成物を1:1 EtOAc/ヘキサ
ン、2:1 EtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（Rf＝0.57（1:1 EtOAc/ヘキサン））
にかけて、49.3mgの黄色油状固体を収率78.4％で得た。
1H NMRの測定結果は、該標記のシスおよびトランス生成
物の比が約10:1（シス：トランス）であることを示し
た。
実施例4:（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステルの
調製 （ａ）ベンゼンカルボキシイミド酸エチルエステル・塩
酸塩 ベンゾニトリル（30.3g,294mM）およびエタノール（1
4.2g,308mM）を火炎乾燥し、アルゴンガスパージした10
0mlのフラスコに添加し、０℃に冷却した。この攪拌し
た溶液にHClを20分間吹き込んだところ、この時点まで
に該風袋は17.5gのHClが添加されたことを示した。HCl
の添加を停止し、生成する透明な溶液を０℃にて攪拌し
た。約１時間後に、沈殿が生成し始めた。
０℃にて約２・1/2時間攪拌後、該不均一混合物を４
℃の低温室に移した。４℃にて３・1/2日放置後、生成
した固体を破砕し、４℃の冷ジエチルエーテル150mlと
共に圧潰した。該混合物を４℃にて６時間静置した。該
混合物を真空濾過し、手早く２×100mlの冷ジエチルエ
ーテルで洗浄し、高真空下で乾燥（0.5mmHgで17時間）
し、51.6gの標記化合物を白色の自由流動性粉末として
得た（94.5％）。
（ｂ）（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェ
ニル−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル （2R,3S）−３−フェニルイソセリンメチルエステル
の塩酸塩（5.76g,24.9mM）を1,2−ジクロロエタン（75m
l）中に溶解した。トリエチルアミン（2.77g,27.3mM）
を添加し、得られた混合物を15分間攪拌した後、上記工
程（ａ）で精製したベンズイミデート（4.62g,24.9mM）
を一度に添加した。この混合物を10分間攪拌し、次いで
加熱還流した。この還流の４・1/2時間後に測定したTLC
の結果はこの反応が完了したことを示した（1:1 酢酸エ
チル／ヘキサン,PMA/エタノール,U.V.）。
この反応混合物を150mlのジクロロメタンおよび150ml
の10％K2CO3で希釈し、振盪した。これらの相を分離
し、その水性画分をCH2Cl23×50mlで抽出した。併合し
た有機画分を50mlの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、これを1:2の酢
酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラム（乾燥
体積：約750ml;充填カラム100mm d×110mm l）上で精製
し、標記化合物（6.05g）を極僅かに着色した油として
得た。これは室温で放置すると固化した。収率は86.4％
であった。
実施例5:（4S−シス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニ
ル−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステルの調製 （2R,3S）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリ
ンエチルエステル（2.00g,6.38mM）をピリジン（20ml）
中に溶解した溶液を含む100mlのフラスコに、０℃に
て、メタンスルホニルクロリド（0.52ml,6.70mM）を２
分間に渡り滴下した。この溶液を０〜４℃にて90分間、
次いで65〜70℃にて18時間攪拌した。（この反応は1:2
EtOAc:トルエンを溶離液として使用するTLCにより監視
し、出発物質に関するRfは0.42であり、メシレートに関
するRfは0.48であり、また標記のシス−オキサゾリン生
成物に関するRfは0.78であり、U.V.可視化された）。
この反応系を室温まで冷却し、EtOAc（80ml）および1
/3飽和CuSO4溶液（80ml）（この1/3飽和CuSO4溶液は飽
和CuSO4溶液をその元の濃度の1/3に希釈することにより
調製した）で希釈した。この水性層を分離し、EtOAc（4
0ml×１）で抽出した。次いで、併合したEtOAc溶液を塩
水（80ml×１）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、
濃縮しかつヘプタン（20ml×２）と共に共沸させて、粗
製の標記のシスオキサゾリン生成物を固体として得た
（1.88g）。これを熱EtOAc（8ml）に溶解し、次いでヘ
キサン（4ml）を添加した。この結晶化混合物を室温に
て20分間、次いで４℃にて30分間放置した。この固体を
濾過し、10％冷EtOAcのヘキサン溶液で洗浄し、次いで
風乾して、融点135゜および［α］Ｄ＝−9.25（ｃ＝1.
0;CHCl3）をもつ標記のシス−オキサゾリン生成物1.34g
（71.3％）を得た。
実施例6:（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸の調製 （4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル
−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（92mg,
0.311mM）を１ドラムバイアルビンに移し、テトラヒド
ロフラン（THF;0.8ml）に溶解した。LiOH（水性溶液、1
N,0.343mM）を滴下し、生成する２相混合物を室温にて
激しく攪拌した。５分以内に均一な溶液が得られた。45
分後のTLC測定結果（1:1 酢酸エチル（EtOAc）／ヘキサ
ン,PMA/エタノール（EtOH）,U.V.）は、出発物質が存在
しないことを示した。
この溶液を０゜に冷却し、更に2.0mlのTHFで希釈し
た。この反応を0.34mlの1NHCl（1.1eq.）で停止させ
た。室温まで加温し、該溶液を5mlのEtOAcおよび5mlのH
2Oで希釈し、次いで振盪した。生成する相を分離した。
その水性画分を３×5mlEtOAcで抽出した。（この抽出
後、該水性画分のpHは約６であった）。併合した有機画
分をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、72.1mgの白
色固体を得た。収率は87％であった。1Hおよび13C NMR
並びにマススペクトルは標記化合物が融点201−203℃、
［ａ］Ｄ＝＋25.6゜、［ａ］578＝＋26.9゜、［ａ］546
＝＋30.7゜、［ａ］436＝＋53.8゜（ｃ＝1.0;CHCl3:CH3
OH（1:1））をもつことを示した。
実施例7:（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸の調製 （4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル
−５−オキサゾールカルボン酸メチルエステル（0.509
g,1.81mM）を10mlフラスコに添加し、テトラヒドロフラ
ン（THF;4.7ml）に溶解した。水酸化リチウム（水中1N;
2.0ml,1.99mM）を滴下した。この２相混合物を激しく攪
拌した。水酸化リチウムの添加の完了後２分以内に、透
明な溶液が得られた。15分後のTLC測定結果はこの反応
が完了したことを示した（1:1 酢酸エチル／ヘキサン,P
MA/エタノール）。
更に、この反応混合物を10mlのTHFで希釈し、生成す
る濁った溶液を０℃に冷却した。この反応を2.0mlの1N
水性HCl溶液の滴下により停止させた。更に、この溶液
を20mlの酢酸エチルと15mlの水とで希釈し、次いで振盪
した。生成する相を分離し、その水性画分を３×10ml酢
酸エチル（抽出後の該水性相のpHは約６であった）抽出
した。併合したこれら有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。得られた濃縮物はベンゼンとメタノー
ルとの混合物に可溶性であり、メタノール、CHCl3、酢
酸エチルまたはその混合物にはあまり溶解しなかった。
この濃縮物を高真空下で一夜乾燥して、標記生成物0.44
8gを白色固体として得た。収率は93％であった。M.P.＝
201−203℃、［ａ］Ｄ＝＋25.6゜、［ａ］578＝＋26.9
゜、［ａ］546＝＋30.7゜、［ａ］436＝＋53.8゜（ｃ＝
1.0;CHCl3:CH3OH（1:1））。
実施例8:（4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸の調製 エタノール（0.1ml）をテトラヒドロフラン（1.0ml）
と混合し、この混合物を−78℃に冷却した。ｎ−ブチル
リチウム（ｎ−BuLi）（2.12M,0.050ml）を滴下し、生
成する混合物を０℃まで加温した。以下の構造： を有する固体（4S−シス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフ
ェニル−５−オキサゾールカルボン酸エチルエステル
（20mg,0.0678mM）を添加し、かつこの反応系を１時間
攪拌した（少量の水が存在する。TLCにより、出発物質
であるシス−オキサゾリンエチルエステルと対応するト
ランス−オキサゾリンエチルエステル（５−位で反転）
との混合物が観測された（極僅かな加水分解がこの点で
観測された）。この反応混合物を更に１時間攪拌し、次
いで氷浴内で一夜（０℃〜室温）放置した。18時間後
に、TLCは殆どの標記トランス配位の酸生成物と、痕跡
量のシスエステル出発物質とが存在することを示した
（溶媒系:2:1のヘキサン:EtOAc（痕跡のシスエステル）
および7:1:1:1のEtOAc:アセトン:H2O:MeOH（標記生成
物））。
この反応を燐酸バッファー（pH4.3）により停止さ
せ、酢酸エチル（５×10ml）で抽出した。該有機相を乾
燥し、溶媒を除去して、約17mg（93％）の標記化合物を
得た（NMR測定結果はこれが標記のトランス配位の酸生
成物であることを示した）。M.P.＝135℃、［ａ］Ｄ＝
−92.5゜（ｃ＝1.0,CHCl3）。
実施例9:（4S−トランス）−および（4S−シス）−4,5
−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾールカル
ボン酸の調製 （4S−シス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５
−オキサゾールカルボン酸エチルエステル（202mg,0.68
90mM）をテトラヒドロフラン（1.5ml）中に溶解し、水
酸化リチウム（1N水性溶液,0.718ml）を滴下した。不均
質溶液が得られた。この反応混合物を室温にて一夜攪拌
したところ、この時点において該溶液は透明化した。TL
C（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）の少量の出発物質の存
在を示した。TLC（酢酸エチル：メタノール：水：アセ
トン＝7:1:1:1）は標記のシスおよびトランスオキサゾ
リン生成物の存在を示した。
1N HCl（0.718ml）を添加し、次いで飽和NaCl（約10m
l）および酢酸エチル（約10ml）を添加した。水性相を
酢酸エチルで５回（約10ml）で洗浄し、pH約5.5ともつ
該水性相をpH3.4の酸性とし、約10mlEtOAcで抽出した。
併合した有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過した。減圧下
で酢酸エチルを蒸発させて、183mg（100％）の標記シス
およびトランス生成物の混合物を得た（1H NMR測定によ
れば、シス：トランス比は3:1）。
実施例10:7−トリエチルシリル13−［［（4s−トラン
ス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾ
リル］−カルボニル］バッカチンIIIの調製 （ａ）７−トリエチルシリルバッカチンIII （ｉ）［2aR−（2aα,4β,4aβ,6β,9α,11β,12α,12a
α,12bα）］−安息香酸、12b−アセチルオキシ−2a,3,
4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−6,9,11
−トリヒドロキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−５−オ
キソ−４−［（トリエチルシリル）オキシ］−7,11−メ
タノ−1H−シクロデカ［3,4］ベンズ−［1,2−ｂ］オキ
セト−12−イルエステル 10−デアセチルバッカチンIII（27.4g,50.3mM,1.57％
のH2O、1.6のCH3OH、0.09％の酢酸エチルおよび0.03％
のヘキサンを含有）および４−ジメチルアミノピリジン
（2.62g,21.4mM,カールフィッシャー（“K.F."）法によ
り測定したH2Oの量0.09重量％）を、火炎乾燥しアルゴ
ンガスパージした１の３つ口フラスコ（機械的攪拌機
およびディジタル温度計を備える）に添加し、乾燥した
ジメチルホルムアミド（122ml,“K.F."法により測定し
たH2Oの量〈0.01重量％）中に溶解した。塩化メチレン
（256ml,“K.F."法により測定したH2Oの量〈0.01重量
％）を添加（この塩化メチレン添加の際に、該反応溶液
の温度を23℃から25℃に上げた）し、得られた均質な溶
液を−50℃に冷却した。
トリエチルアミン（16ml,120mM,“K.F."法により測定
したH2Oの量0.08重量％）を３分間かけて滴下し、得ら
れた溶液を−50℃にて５分間攪拌した後、純粋なトリエ
チルシリルクロリド（18.6ml,111mM）を滴下した。この
トリエチルシリルクロリドの滴下は10分間に渡り実施
し、その間反応系の温度を−50℃以上に上げなかった。
このトリエチルシリルクロリドの添加中、該反応系は強
く濁った。
生成した混合物を約−50℃にて１時間攪拌し、次いで
−48℃の冷凍庫にて22時間放置（攪拌せず）した。（別
の実験では、この反応系の−48℃での８時間の攪拌が約
60％の転化率をもたらすことを示した）。次に、この混
合物を該冷凍庫から取り出し、約−10℃まで加温した。
この混合物のTLC（溶媒：酢酸エチル、染色：燐モリブ
デン酸／エタノール）分析は、出発物質のないことを明
らかにし、かつ生成物に関連する単一のスポットのみを
示した（Rf＝0.60）。この冷混合物をEtOAc（1L）と併
合し、H2O（890ml）で洗浄した。
得られた水性相を分離し、EtOAc（250ml）で抽出し
た。併合した有機相を5.7％の水性NaH2PO4溶液（２×25
0ml,5.7％の水性NaH2PO4溶液の測定されたpH＝4.30±0.
05,併合したNaH2PO4洗液の測定されたpH＝5.75±0.0
5）、半飽和水性NaCl溶液（250ml）、飽和水性NaCl溶液
（250ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、ロー
タリーエバポレータで濃縮した。（本実施例の該ロータ
リーエバポレータによる濃縮全ては水浴温度35℃にて実
施した）。
得られた半乾燥固体を高真空下（約1mmHgにて20分
間）に暴露することにより更に乾燥し、41.5gの白色固
体を得た。この粗生成物を、次にCH2Cl2（400ml）中に
溶解（35℃の水浴中での加熱を行って該固体を溶解させ
た）し、該得られた溶液の体積をロータリーエバポレー
タで約150mlにまで減じた。結晶化が即座に開始され
た。該混合物を室温にて１時間放置した。ヘキサン（10
0ml）を添加し、該混合物を穏やかに攪拌した。この混
合物を４℃の低温度にて16.5時間放置した。得られた固
体を濾過し、吸引フィルタ上で1:9 CH2Cl2/ヘキサン
（３×250ml）で洗浄し、高真空下（約0.2mmHgにて42時
間）で乾燥して、26.1g（79％）の標記生成物を白色粉
末として得た。この際の母液をロータリーエバポレータ
で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2から結晶化して、標記
生成物4.5g（14％）を白色結晶として得た。再結晶は該
生成物の第一の収穫物と同様にして実施した。即ち、該
固体をCH2Cl2（100ml）中に加熱することなく溶解し、
得られる溶液の体積をロータリーエバポレータで約7ml
まで減じた。結晶化は５分以内に開始した。この混合物
を室温にて１時間、次いで４℃の低温室内で42時間放置
した。この結晶を濾過し、吸引フィルタ上で1:9のCH2Cl
2/ヘキサン（３×50ml）で洗浄し、高真空下（約0.2mmH
gで18時間）で乾燥した。この収穫物の1H NMR測定の結
果は該生成物の第一の収穫物の1H NMRと同一であった。
これら２つの収穫物の総収率は93％（補正せず）であっ
た。
元素分析（％）（C35H50O10Siとして） 計算値 実測値 Ｃ 63.80 63.43 Ｈ 7.65 7.66 KF（H2O） 0.00 0.00 m.p.:239−242℃（分解） ［ａ］22 D＝−53.6゜（ｃ＝1.0,CHCl3） TLC:Rf＝0.60（シリカゲル、EtOAc）（燐モリブデン酸
／エタノールで可視化した。） （ii）［2aR−（2aα,4β,4aβ,6β,9α,11β,12α,12a
アルファ,12bα）］−6,12b−ビス（アセチルオキシ）
−12−（ベンジルオキシ）−2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,1
2,12a,12b−ドデカヒドロ−9,11−ジヒドロキシ−4a,8,
13,13−テトラメチル−４−［（トリエチルシリル）オ
キシ］−7,11−メタノ−1H−シクロデカ［3,4］ベンズ
−［1,2−ｂ］オキセト−５−オン（７−トリエチルシ
リルバッカチンIII） 上記工程（ｉ）の標記生成物（21.4g,32.4mM）を、火
炎乾燥しかつアルゴンでパージした１の３つ口フラス
コ（機械的攪拌機とディジタル温度計とを備えている）
に添加し、THF（ナトリウム／ベンゾフェノンから新た
に蒸留したもの350ml）中に溶解した。得られたこの溶
液を−70℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−
BuLi）（2.56Mヘキサン溶液14.6ml、37.3mM,0℃にてTHF
中で３回ジフェニル酢酸で滴定）を23分間に渡り滴下し
た。この反応系の温度は該添加中−68℃以上に上げなか
った。ｎ−BuLiを添加すると固体が生成し、かつ−70℃
では溶解しなかった。この混合物を−70℃で20分間攪拌
し、次いで−48℃まで加温した。−48℃まで加温する
と、透明で均質な溶液が得られた。
−48℃にて1/2時間攪拌した後、無水酢酸（4.6ml,49m
M,使用前にアルゴン雰囲気下で蒸留（137−138℃,1気
圧）した）を７分間に渡り滴下した。この反応系の温度
はこの滴下中−45℃以上には上昇しなかった。得られた
溶液を−48℃にて20分間、次いで０℃にて１時間攪拌し
た。この溶液を酢酸エチル（350ml）で希釈し、飽和水
性NH4Cl溶液（250ml）で洗浄し、生成する相を分離し
た。その水性相を酢酸エチル（200ml）で抽出した。併
合した有機相を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。（本
実施例における該ロータリーエバポレータによる濃縮は
全て、水浴温度35℃にて実施）。該半固体の高真空（約
1.5mmHgで1/2時間）への暴露により、24.7gの白色固体
を得た。
この粗生成物をCH2Cl2（300ml）に溶解し、得られた
溶液の体積をロータリーエバポレータで〜70mlまで減じ
た。結晶化は１分以内に開始した。この混合物を室温に
て45分間、次いで４℃の低温室で18時間放置した。この
結晶を濾別し、吸引しフィルタ上で1:9 CH2Cl2/ヘキサ
ン（３×100ml）で洗浄し、高真空下（〜0.2mmHgで19時
間）乾燥して、20.9g（92.0％）の標記生成物を微細な
白色針状結晶として得た。得られた母液を、ロータリー
エバポレータで濃縮し、残渣をCH2Cl2/ヘキサンから晶
出させて、0.82g（3.6％）の標記生成物を小さな白色結
晶として得た。
該母液の結晶化は以下のようにして実施した。即ち、
該残渣をCH2Cl2（10ml）に溶解し、得られた溶液の体積
をロータリーエバポレータで〜5mlに減じた。室温にて1
/2時間放置した後、結晶は形成されなかった。ヘキサン
（5ml）を1mlづつ添加し、該溶液を攪拌した。この時点
で少量の結晶が存在した。この混合物を室温にて1/2時
間（多量の結晶が形成された）、次いで４℃の低温室で
18時間放置した。この結晶を濾別し、吸引フィルタ上で
1:19 CH2Cl2/ヘキサンで洗浄し、高真空下（〜0.15mmHg
で21時間）乾燥した。これら２つの収穫物の全体として
の収率は95.6％であった。m.p.＝218−219℃（分解）、
〔α〕22 D＝−78.4゜（c 1.0,CHCl3）;TLC:Rf＝0.37
（シリカゲル;1.9アセトン:CH2Cl2;燐モリブデン酸／エ
タノールで可視化）。
（ｂ）７−トリエチルシリル13−［［4S−トランス）−
4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾリル］
−カルボニル］−バッカチンIII 該工程（ａ）で調製した７−トリエチルシリルバッカ
チンIII（0.209g,0.298mM）、実施例６の標記生成物と
して調製したオキサゾリン（80.2mg,0.300mM）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）（84mg,0.407mM）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（25mg,0.205
mM）を、１ドラムバイアルビン（オーブン乾燥した）に
添加し、アルゴンでパージし、トルエン（1.0ml）に懸
濁させた。室温にて１時間攪拌した後に、該固体の幾分
かは溶解されており、この混合物は黄色を呈していた。
この不均質混合物を85゜に加熱した。２・1/2時間にお
けるTLCは出発物質の存在を示した（1:1 酢酸エチル：
ヘキサン,PMA/エタノール,U.V.）。85゜での加熱を継続
した。５時間におけるTLCは本質的に同一であるように
思われた。この反応液を室温にて一夜攪拌した。室温に
て14時間後、TLCは同一のままであった。この不均質混
合物を1.0mlの酢酸エチルで希釈し（幾分かの沈殿が観
測された）、次いでこの混合物をセライトパッドを介し
て濾過した。該セライトを３×1mlの酢酸エチルですす
ぎ、かつ該濾液を濃縮して、0.349gの黄色固体を得た。
1H NMRは該標記生成物および７−トリエチルシリルバッ
カチンIIIが約8:1の比率で存在し、幾分かの1,3−ジシ
クロヘキシルウレア（DCU）および痕跡量の出発物質と
してのオキサゾリンまたは不純物の何れかも観測される
ことを示した。
この混合物を、1:2 酢酸エチル／ヘキサン〜1:1 酢酸
エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カラム:20mm
径×90mm長さ）上で部分的に分離した。クロマトグラフ
ィー中、TLC分析はカップリングした標記生成物の値よ
りも僅かに低いRfをもつ小さなスポットを示した。この
不純物と該結合生成物の混合画分を併合した。第一のス
ポット：カップリング生成物（0.267gの灰白色の固体、
収率＝94％）（1H NMRは約18:1の所望の結合生成物と上
記不純物との混合物であることを示す）；第一スポット
および上記混合画分:11.5gのオイル（1H NMRは約2:1の
比の所望のカップリング生成物と異なる不純物であ
る）。M.P.＝139−142℃，［ａ］Ｄ＝−49.5゜，〔α〕
578＝−52.6゜，〔α〕546＝−63.5゜，〔α〕436＝−1
57.0゜（ｃ＝1.0,CHCl3）。
実施例11:7−トリエチルシリル13−［［4S−トランス）
−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾリ
ル］−カルボニル］−バッカチンIIIの製造 （4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル
−５−オキサゾールカルボン酸（96.0mg,0.359mM）、７
−トリエチルシリルバッカチンIII（0.252g,0.359mM）
および４−ジチルアミノピリジン（DMAP）（30mg,0.246
mM）を火炎乾燥した１ドラムバイアルビンに添加し、ア
ルゴンでパージし、トルエン（1.2ml）中に懸濁した。
ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）（63mg,0.503m
M）を即座に添加し、この僅かに黄色掛かった不均質混
合物を室温にて攪拌した。時間の経過に伴って、極めて
濁った黄色の溶液が得られた。この時点で、該バイアル
を封止し、80℃の油浴に浸漬した。約80℃にて３時間
後、暗橙色の溶液が得られた。この反応混合物を直接濃
縮した。1H NMRは約6:1の比の所望のカップリング生成
物および７−トリエチルシリルバッカチンIIIの存在を
示した。この生成物を1:3 EtOAs/ヘキサンを使用したシ
リカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製して、
0.300gの灰白色の固体を得た。TLCは単離された生成物
および副生成物としてのジイソプロピルウレアの存在を
示した。
1H NMRは約25:1なる比の該所望の生成物と不純物、お
よび副生成物としてのジイソプロピルウレアのみの存在
を示した。該所望の結合生成物対該副生成物としてのジ
イソプロピルウレアの比は約12:1であった。
これら結果から、該所望のカップリング生成物の収率
は約85％であることが分かった。M.P.＝139−142℃，
［ａ］Ｄ＝−49.5゜，〔α〕578＝−52.6゜，〔α〕546
＝−63.5゜，〔α〕436＝−157.0゜（ｃ＝1.0,CHC
l3）。
実施例12:7−トリエチルシリル13−［［4S−トランス）
−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾリ
ル］−カルボニル］−バッカチンIIIの製造 ７−トリエチルシリルバッカチンIII（本例において
は「Ａ」と略称する）と（4S−トランス）−4,5−ジヒ
ドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸
（本例においては「Ｂ」と略称する）とを以下の表１に
示した条件下で接触させて、標記化合物を調製した。M.
P.＝139−142℃，［ａ］Ｄ＝−49.5゜，〔α〕578＝−5
2.6゜，〔α〕546＝−63.5゜，〔α〕436＝−157.0゜
（ｃ＝1.0,CHCl3）。
実施例12a 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。
108％（90mM）の標記生成物をクロマトグラフィーによ
り単離した（約10％の不純物を含む）。出発化合物Ａは
NMRでは検出不能であった。（化合物Ｂの濃度は本例で
は0.29Mであった。DCC（2.0当量）、DMAP（3.0当量）、
クロロホルム中のDMAP・HCl（2.0当量）および1.0当量
の化合物Ｂを使用した別の実験は、モル濃度0.07MのＢ
が該反応を27時間以内にNMRにより該標記生成物の生成
を観測し得るのに十分に迅速には進行させないことを立
証した）。
実施例12b 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。
標記化合物が出発化合物Ａとの比約9:1で得られ（NMR測
定による）、標記生成物87％（0.63g）をクロマトグラ
フィーにより単離した。
実施例12c 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。
標記化合物が出発化合物Ａとの比約1:1で得られた（NMR
測定による）。１時間後、更なる反応の進行は見られな
かった。
実施例12d 出発化合物Ａを添加する前に、１時間に渡り活性化オ
キサゾリンＢを（出発化合物ＢにR2POClを添加すること
により）形成した。標記化合物が出発化合物Ａとの比約
1:6で得られた（NMR測定による）。５時間後に殆ど反応
が進行しないことが観測された。
実施例12e CDIおよび出発化合物Ｂを１時間接触させ、次いで出
発化合物Ａを添加した。反応開始の４時間後にDMAPを添
加した。標記化合物対出発化合物Ｂ対不純物の比率が約
1:1:1の生成物が得られた（NMR測定による）。該DMAPの
添加前には反応が起こらず、かつ過度の加熱が幾分かの
分解を生ずることを観測した。
実施例12f ArCOClを最後に添加した。約1:1の比率で標記化合物
と出発化合物Ａが得られた（NMR測定による）。1.5時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。
実施例12g ArCOClを最後に添加した。約1:1の比率で標記化合物
と出発化合物Ａが得られた（NMR測定による）。１時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。
実施例12h ArCOClを最後に添加した。約1:1の比率で標記化合物
と出発化合物Ａが得られた（NMR測定による）。3.5時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。
実施例12i 予め（ｔ−BuCOClを出発化合物Ｂに添加することによ
り）混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合
物Ａを添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:
2の生成物が得られた（NMR測定による）。２時間後に
は、更なる反応の進行は観測されなかった。
実施例12j 予め（ｔ−BuCOClを出発化合物Ｂに添加することによ
り）混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合
物Ａを添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約3:
1の生成物が得られた（NMR測定による）。１時間後に
は、更なる反応の進行は観測されなかった。
実施例12k 予め（ｔ−BuCOClを出発化合物Ｂに添加することによ
り）混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合
物Ａを添加した。DMAPを、該出発化合物Ａの添加の１時
間後に添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:
4の生成物が得られた（NMR測定による）。DMAPの存在な
しには反応は観測されなかった。更なる反応の進行はDM
AP添加の２時間後には観測されなかった。
実施例12l 予め（ｔ−BuCOClを出発化合物Ｂに添加することによ
り）混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合
物Ａを添加した。DMAPを、16時間後に55℃にて添加し
た。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:6の生成物が
得られた（NMR測定による）。DMAPの添加前には、反応
は殆どもしくは全く観測されなかった。
実施例13:7−トリエチルシリル13−［［（4S−トラン
ス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾ
リル］−カルボニル］−バッカチンIIIの調製 （4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル
−５−オキサゾールカルボン酸（65.0mg,0.243mM）、７
−トリエチルシリルバッカチンIII（0.142g,0.203m
M）、DCC（75mg,256mM）およびピロリジノピリジン（38
mg,256mM）を火炎乾燥した１ドラムのバイアルビンに添
加し、アルゴンでパージし、トルエン（1.0ml）に部分
的に溶解した。得られた黄色の不均質混合物を室温にて
攪拌した。３時間後のTLCは標記化合物の存在を示した
（1:1 EtOAc:ヘキサン、PMA/EtOH、U.V.）（室温にて攪
拌した７および23時間後のTLCは更なる変化が全くない
ことを示した）。
この反応混合物を酢酸エチル（1ml）で希釈し、セラ
イト製パッドを介して濾過し、濃縮して、0.275gの油状
黄色固体を得た。1H NMRは所望のカップリングされた標
記生成物および７−トリエチルシリルバッカチンIIIが
約8:1の比率で存在することを示した。該カップリング
試薬の副生成物であるＮ−アセチルウレアも７−トリエ
チルシリルバッカチンIIIと同程度の量で存在した。
この固体を、1:2のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカ
ゲル上でのクロマトグラフ処理にかけ、0.176gの灰白色
の固体を得た。収率約91％。1H NMRは約11:1の比率の該
所望のカップリング生成物とＮ−アシルウレアのみの存
在を示した。
実施例14:7−トリエチルシリル13−［［（4S−トラン
ス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾ
リル］−カルボニル］−バッカチンIIIの調製 （4S−トランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル
−５−オキサゾールカルボン酸（66.7mg,0.250mM）、７
−トリエチルシリルバッカチンIII（0.146g,0.208m
M）、DCC（79mg,0.383mM）および４−モルホリノピリジ
ン（41mg,0.250mM）を火炎乾燥した１ドラムのバイアル
ビンに添加し、アルゴンでパージし、トルエン（1ml）
に部分的に溶解した。得られた黄色の不均質混合物を室
温にて攪拌した。３時間後のTLCは標記化合物の存在を
示した（1:1 EtOAc:ヘキサン、PMA/EtOH、U.V.）（室温
にて攪拌した７および23時間後のTLCは更なる変化が全
くないことを示した）。
この反応混合物を酢酸エチル（1ml）で希釈し、セラ
イト製パッドを介して濾過し、濃縮して、0.280gの黄色
固体を得た。1H NMRは所望のカップリングされた標記生
成物は存在するが、７−トリエチルシリルバッカチンII
Iは存在しない（TLCでは痕跡量が観測された）ことを示
した。該カップリング試薬由来の副生成物であるＮ−ア
セチルウレアが該標記生成物に対して約1:9の比率で存
在した。
この固体を、1:2のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカ
ゲル上でのクロマトグラフ処理にかけ、0.196gの白色の
固体を得た。1H NMRは約15:1の比率の該所望のカップリ
ング生成物とＮ−アシルウレアのみの存在を示した。収
率90％以上。M.P.＝139−142℃、〔α〕Ｄ＝−49.5゜、
〔α〕578＝−52.6゜、〔α〕546＝−63.5゜、〔α〕
436＝−157.0゜（ｃ＝1.0,CHCl3）。
実施例15:7−トリエチルシリル13−［［（4S−トラン
ス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾ
リル］−カルボニル］−バッカチンIIIおよび７−トリ
エチルシリル13−［［（4S−シス）−4,5−ジヒドロ−
2,4−ジフェニル−５−オキサゾリル］−カルボニル］
−バッカチンIIIの調製 トルエン（0.9ml）中で、シス：トランス比3:1をもつ
実施例９のシスおよびトランスオキサゾリン標記生成物
（100mg）、７−トリエチルシリルバッカチンIII（219m
g,0.3121mM）、DCC（97mg）およびDMAP（23mg）の混合
物を調製した。１時間80℃に加熱した後、かなりの量の
７−トリエチルシリルバッカチンIIIが未反応のままで
あった。更にDMAP（97mg）およびDCC（23mg）を添加
し、得られた混合物を80℃にて一夜加熱した。少量の出
発物質がTLC（ヘキサン:EtOAc＝2:1）により観測され
た。
この得られた反応混合物を塩化メチレン（20ml）で希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム（10ml,水性溶液）を添加
し、その水性相を塩化メチレン（２×10ml）で抽出し、
併合した有機相を無水MgSO4上で乾燥した。真空下で乾
燥した後、この生成物をHPLC（4:1のヘキサン：酢酸エ
チル）上で精製して、ジシクロヘキシルウレア（DCU）
を含有する標記生成物の混合物を得た。この生成物は、
酢酸エチルに再溶解し、濾過することにより幾分かのDC
Uを除去した後には重量260mgを有していた。もう一つの
HPLC精製は、117mgの純粋なトランス型の標記生成物（4
0％）および45mgの混合物（トランス型の標記生成物：
シス型の標記生成物の比約2:1（15％））を与えた。該
混合物を分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）により
精製して、11mgの該シス型の標記生成物を得た。
実施例16:タキソールの調製 上記実施例10で得た標記カップリング生成物（0.102
g,0.107mM）を秤量して、10mlのフラスコに入れ、テト
ラヒドロフラン（1.2ml）中に溶解した。次いで、メタ
ノール（1.2ml）を添加し、この均質溶液を０℃に冷却
した。HCl（1N水性溶液、0.59ml,0.59mM）を滴下し、得
られる透明な均質溶液を０℃にて攪拌した。０℃にて３
時間後のTLC（1:1 酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノ
ール、U.V.）は出発物質が残存することを示した。この
透明な均質溶液を４℃の低温室に移した。４℃にて18時
間後のTLC分析は、この反応が本質的に完全であること
を示した（1:1 酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノー
ル、U.V.）。以下の化合物が得られた： 該透明な均質溶液を室温まで加温した。3.5mlの飽和N
aHCO3を添加（発泡が観測された）して、不均質混合物
を生成した。5mlのテトラヒドロフランおよび2mlの水の
添加は溶解度の大幅な増大を示さなかった。この不均質
混合物を室温にて激しく攪拌した。室温にて１時間攪拌
した後、不均質混合物は依然として存在した。この混合
物を更に7mlの水および4mlのテトラヒドロフランで希釈
した。得られた透明な均質溶液を室温にて攪拌した。
NaHCO3を添加した２・1/2時間後におけるTLCはタキソ
ールのみの存在を示した（2:1 酢酸エチル／ヘキサン、
PMA/エタノール、U.V.）。この反応混合物を25mlの酢酸
エチルと25mlの水とで希釈し、振盪した。これらの相を
分離し、その水性画分を３×25mlの酢酸エチルで抽出し
た。併合した有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃
縮して、104mgの僅かに灰白色のガラス状固体を得た。1
H NMRはこの固体がタキソールであることを示した。得
られた固体を、2:1 酢酸エチル／ヘキサン〜4:1 酢酸エ
チル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カラム:20mm径
×70mm長さ）上でのクロマトグラフィーにより精製し
て、79.0mgの白色固体として標記生成物を得た。収率＝
86.4％。
実施例17:7,13−ビスTESバッカチンの調製 バッカチンIII（3.102g,5.290mM）を無水DMF（21ml）
に溶解した。この溶液に、０℃にてイミダゾール（1.80
g,26.5mM）、次いでTESCl（4.45ml,26.5mM）を添加し
た。この反応系を室温にて一夜攪拌し、EtOAc（350ml）
で希釈し、水（４×20ml）および塩水で洗浄した。該有
機相を乾燥し、真空上で濃縮し、得られた残渣をクロマ
トグラフ処理（20％酢酸エチルのヘキサン溶液）して所
望の生成物4.00g（89.1％）を得た。
実施例18:1−DMS−7,13−TESバッカチンの調製 7,13−TESバッカチン（2.877g,3.534mM）を無水DMF
（17.7ml）に溶解した。この溶液に、０℃にてイミダゾ
ール（720.9mg,10.60mM）を添加し、次いでジメチルク
ロロシラン（91.18ml,10.60mM）を添加した。この反応
系を該温度にて45分間攪拌し、次いでEtOAc（300ml）で
希釈し、水（４×20ml）で洗浄した。得られた有機相を
乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ
ラフ処理（10％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、2.63
2g（85.4％）の所望の生成物を得た。
実施例19:4−ヒドロキシ−7,13−ビスTES−１−DMSバッ
カチンの調製 実施例18のシリル化されたバッカチン誘導体（815mg,
0.935mM）をTHF（15.6ml）中に溶解した。この溶液に、
０℃にてレッド−Al（Red−Al）（0.910ml,60wt％,4.67
5mM）を添加した。40分後に、この反応を飽和酒石酸ナ
トリウム溶液（7ml）で停止させた。５分後に、この反
応混合物をEtOAc（250ml）で希釈した。得られた有機相
を水および塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、該有機相
を真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理
（10−20％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、590mg（7
6.0％）の所望のC4−ヒドロキシルバッカチン類似体を
得た。
実施例20:C4−シクロプロピルエステル−7,13−ビスTES
−１−DMSバッカチンの調製 実施例19の該C4−ヒドロキシルバッカチン誘導体（19
6mg,0.236mM）を無水THF（4.7ml）中に溶解した。この
溶液を０℃にて、LHMDS（0.283ml,1M,0.283mM）で処理
し、該温度にて30分後に、シクロプロパンカルボニルク
ロリド（0.032ml,0.354mM）を添加した。この反応系を
０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl（3ml）でこの
反応を停止した。この反応混合物をEtOAc（100ml）で抽
出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理（10％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、137mg（6
5％）の所望の生成物を得た。
実施例21:C4−シクロプロパンエステルバッカチンの調
製 実施例20の7,13−TES−１−DMS−４−シクロプロパン
バッカチン（673mg,0.749mM）を無水アセトニトリル（6
ml）およびTHF（2ml）中に溶解した。この溶液に、０℃
にてピリジン（2.25ml）、次いで48％HF（6.7ml）を添
加した。０℃にて30分後に、TBAF（2.25ml,1M,2.25mM）
を添加した。追加量のTBAFを、出発物質が消費されるま
で（これはTLCにより判断される）添加した。この反応
混合物をシロップ状になるまで濃縮し、次いでEtOAc（3
50ml）で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水で
洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ
ラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、366m
g（80％）の所望の生成物を得た。
実施例22:7−TES−４−シクロプロパンバッカチンの調
製 実施例21の４−シクロプロパンバッカチン（46.6mg,
0.076mM）を無水DMF（1ml）に溶解した。この溶液に、
０℃にてイミダゾール（20.7mg,0.305mM）を、次いでTE
SCl（0.0512ml,0.305mM）を添加した。この溶液を０℃
にて30分間攪拌し、EtOAc（50ml）で希釈した。この反
応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空
下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（30
−50％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、36mg（65.1
％）の所望の生成物を得た。
実施23:2',7−ビスTES−４−シクロプロパンパクリタク
セル（Paclitaxel）の調製 実施例22の化合物（30.0mg,0.0413mM）のTHF（1ml）
溶液を−40℃に冷却し、LHMDS（0.062ml,0.062mM）で処
理した。５分後に、β−ラクタム＊（23.6mg,0.062mM）
のTHF溶液（0.5ml）を添加した。この反応液を０℃にて
１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl（1ml）で該反応を停止
させた。この反応混合物をEtOAc（40ml）で抽出し、水
および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空
下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（20−
30−60％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、24.5mg（5
3.6％）の所望の生成物を、5.1mg（17％）の出発物質と
共に得た。
＊：このβ−ラクタムの製造法は米国特許第5,175,315
号に見られる。
実施例24:パクリタクセルの４−シクロプロパンエステ
ルの調製 実施例23の生成物（22.0mg,0.020mM）のアセトニトリ
ル溶液（0.5ml）を０℃にてピリジン（0.060ml）で処理
し、次いで48％HF溶液（0.180ml）で処理した。この反
応混合物を５℃にて一夜維持し、次いでEtOAc（30ml）
で希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を
乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ
ラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、10.0
mg（57.2％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.10−8.06（m,2H）,7.7
6−7.26（m,13H）,7.04（d,J＝9.1Hz,1H）,6.27（s,1
H）,6.14（m,1H）,5.82（d,J＝9.1Hz,1H）,5.65（d,J＝
6.9Hz,1H）,4.85（m,2H）,4.39（m,1H）,4.19（ABq,J＝
8.4Hz,2H）,3.80（d,J＝6.9Hz,1H）,3.59（d,J＝4.8Hz,
1H）,2.60−1.13（m,24H,2.23,1.77,1.66,1.23,1.14に
（それぞれ3Hの）シングレットを含む）． C49H54NO14（MH+）として計算したHRMS:880.3544、実
測値:880.3523 実施例25:7,13−TES−１−DMS−４−シクロブチルエス
テルバッカチンの調製 実施例19の生成物（113.6mg,0.137mM）のTHF溶液（2.
6ml）を、０℃にてLHMDS（0.178ml,1M,0.178mM）で処理
した。０℃にて30分間放置した後、シクロブチルカルボ
ニルクロリド（24.4mg,0.206mM）を添加した。この反応
系を０℃にて１時間攪拌し、該反応をNH4Cl飽和溶液（2
ml）によって停止させた。この反応混合物をEtOAc（75m
l）で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理（10％酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、80mg（64.1％）の所望の生成物を得た。
実施例26:4−シクロブチルバッカチンの調製 ０℃にて、実施例25の化合物のアセトニトリル溶液
（3ml）に、無水ピリジン（0.61ml）、次いで48％HF
（1.83ml）を添加した。０℃にて１時間放置した後、TB
AF（0.61ml,1M,0.61mM）を添加した。追加のTBAFを、該
出発物質が全て消費されるまで添加した。次いで、該溶
媒を部分的に除去し、得られた残渣をEtOAc（150ml）で
希釈し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次
に、該有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、95.6mg（75％）の所望の生成物を得た。
実施例27:7−TES−４−シクロブチルエステルバッカチ
ンの調製 実施例26の４−シクロブチルバッカチン（85mg,0.136
mM）を無水DMF（1.4ml）に溶解した。この溶液に、０℃
にて、イミダゾール（36.9mg,0.543mM）とTESCl（91.2
μl,0.543mM）とを添加した。この反応混合物をEtOAc
（75ml）で希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた
有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理（40％酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、74mg（73.6％）の所望の生成物を得た。
実施例28:2',7−TES−４−シクロブチルパクリタクセル
の調製 実施例27の７−TES−４−シクロブチルバッカチン（4
1mg,0.055mM）をTHF（1ml）に溶解した。この溶液を−4
0℃に冷却し、LHMDS（0.083ml,1M,0.083mM）で処理し、
次いで実施例23のβ−ラクタム（31.7mg,0.083mM）のTH
F溶液（0.5ml）で処理した。この反応系を０℃にて１時
間放置し、次いで該反応をNH4Cl（2ml）を添加して停止
させた。この反応混合物をEtOAc（50ml）で抽出し、次
いで水および塩水で洗浄した。次に、得られた有機相を
乾燥し、真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラ
フ処理（20−30％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、56
mg（90.2％）の所望の生成物を得た。
実施例29:4−シクロブチルパクリタクセルの調製 実施例28の2',7−TES−４−シクロブチルタキソール
（47mg,0.042mM）をアセトニトリル（1ml）に溶解し、
この溶液に、０℃にてピリジン（0.125ml）、次いで48
％HF（0.375ml）を添加した。この反応系を５℃にて一
夜放置した。次いで、該反応液をEtOAc（50ml）で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3の飽和溶液および塩水で洗浄し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（60％酢酸エチルの
ヘキサン溶液）して、31.8mg（84.9％）の所望の生成物
を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.15−8.12（m,2H）,7.7
3−7.26（m,13H）,6.96（d,J＝9.0Hz,1H）,6.26（s,1
H）,6.17（m,1H）,5.80（d,J＝9.0Hz,1H）,5.66（d,J＝
7.1Hz,1H）,4.83（m,2H）,4.41（m,1H）,4.26（ABq,J＝
8.4Hz,2H）,3.78（d,J＝7.0Hz,1H）,3.57（d,J＝5.2Hz,
1H）,3.42（m,1H）,2.61−1.14（m,25H,2.23,1.76,1.6
8,1.23,1.14に（それぞれ3Hの）シングレットを含
む）． C50H56NO14（MH+）として計算したHRMS:894.3701、実
測値:894.3669 実施例30:バッカチンの7,13−TES−１−DMS−４−シク
ロペンチルエステルの調製 実施例19の化合物（147mg,0.177mM）のTHF溶液（3.5m
l）を、０℃にてLHMDS（0.230ml,1M,0.230mM）で処理し
た。30分後、シクロペンチルカルボニルクロリド（32.3
mg,0.266mM）を添加した。この反応系を上記温度にて１
時間攪拌し、該反応をNH4Cl飽和溶液によって停止させ
た。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（10％酢酸エチルのヘキサン溶液）にて、90mg（55％）
の所望の生成物を得た。
実施例31:4−シクロペンチルバッカチンの調製 実施例30の生成物（75mg,0.081mM）のアセトニトリル
溶液（1.6ml）を０℃にてピリジン（0.24ml）で処理
し、次いで48％HF（0.72ml）で処理した。この反応系を
０℃にて１時間攪拌し、次いでTBAF（0.405ml,1M,0.405
mM）を添加した。別に５当量の試薬を１時間後に添加し
た。この反応混合物をEtOAc（100ml）で希釈し、1N HC
l、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理（50％酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、44mg（85％）の所望の生成物を得た。
実施例32:7−TES−４−シクロペンチルエステルバッカ
チンの調製 ４−シクロペンチルバッカチン（35mg,0.055mM）を無
水DMF（1ml）に溶解した。この溶液に、０℃にて、イミ
ダゾール（14.9mg,0.219mM）を、次いでTESCl（36.8μ
l,0.219mM）を添加した。この反応混合物を０℃にて30
分間攪拌し、EtOAc（50ml）で希釈した。得られた有機
相を洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理（40％酢酸エチルのヘキサン
溶液）して、31mg（75％）の所望の生成物を得た。
実施例33:2',7−TES−４−シクロペンチルエステルバッ
カチンの調製 実施例32の生成物（24.5mg,0.0324mM）のTHF溶液（0.
6ml）を−40℃にてLHMDS（0.049ml,1M,0.049mM）で、次
いで実施例23のβ−ラクタム（18.6mg,0.049mM）のTHF
溶液（0.3ml）で処理した。この反応系を０℃にて１時
間攪拌し、次いでNH4Cl飽和溶液で該反応を停止させ
た。この反応混合物をEtOAc（35ml）で抽出し、洗浄
し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理（20−30−50％酢酸エチルのヘキサン
溶液）して、15.5mg（42％）の所望の生成物を7.8mg（3
1.8％）の未反応の出発物質と共に得た。
実施例34:4−シクロペンチルエステルパクリタクセルの
調製 実施例33の生成物（13mg,0.0115mM）のアセトニトリ
ル溶液（0.3ml）を、０℃にてピリジン（0.035ml）で、
次いで48％HF（0.103ml）で処理した。この反応系を５
℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEtOAc
（30mlで希釈し、1N HCl溶液、NaHCO3溶液および塩水で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮し
た。かくして生成した残渣をクロマトグラフ処理（50％
酢酸エチルのヘキサン溶液）して、7.3mg（70.3％）の
所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.17−8.14（m,2H）,7.7
4−7.26（m,13H）,6.90（d,J＝8.9Hz,1H）,6.27（s,1
H）,6.20（m,1H）,5.75（d,J＝8.9Hz,1H）,5.69（d,J＝
7.0Hz,1H）,4.79（m,2H）,4.44（m,1）,4.24（ABq,J＝
8.4Hz,2H）,3.81（d,J＝7.0Hz,1H）,3.46（d,J＝4.7Hz,
1H）,3.06（m,1H）,2.56−1.15（m,27H,2.24,1.82,1.6
8,1.33,1.15に（それぞれ3Hの）シングレットを含
む）． C51H57NO14Na（MNa+）として計算したHRMS:930.367
7、実測値:930.3714 実施例35:フリル側鎖をもつ2',7−シリル化−４−シク
ロプロパンタキサンの調製 実施例22の生成物（75.8mg,0.104mM）のTHF溶液（2m
l）を−40℃にてLHMDS（0.136ml,1M,0.136mM）およびβ
−ラクタム＊（57.3mg,0.156mM）で処理した。この反応
系を０℃にて１時間攪拌し、次いでNH4Cl飽和溶液（1m
l）で該反応を停止させた。この反応混合物をEtOAcで抽
出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理（20％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）し、113mg（100％）の所望の生成物を得た。
上記のβ−ラクタムの調製法は米国特許第5,227,400
号に記載されている。
実施例36:フリル側鎖をもつ４−シクロプロピルエステ
ルタキサンの調製 実施例35の生成物のアセトニトリル溶液（2ml）を０
℃にてピリジン（0.27ml）で次いで48％HF（0.81ml）で
処理した。この反応系を５℃にて３時間維持し、EtOAc
（75ml）で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水
で洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（50−60％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）して、68mg（88.2％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.09−8.06（m,2H）,7.6
2−7.37（m,3H）,7.26（s,1H）,6.37−6.30（m,3H）,6.
19（m,1H）,5.65（d,J＝7.0Hz,1H）,5.37（d,J＝9.9Hz,
1H）,5.23（d,J＝9.9Hz,1H）,4.82（d,J＝8.3Hz,1H）,
4.76（d,J＝4.1Hz,1H）,4.42（m,1H）,4.18（ABq,J＝8.
4Hz,2H）,3.85（d,J＝6.9Hz,1H）,3.37（d,J＝5.4Hz,1
H）,2.55−1.01（m,33H,2.23,1.90,1.66,1.26,1.14に
（それぞれ3Hの）および1.33に（9H）のシングレットを
含む）． C45H56NO16（MH+）として計算したHRMS:866.3599、実
測値:866.3569 実施例37:フリル側鎖をもつ2',7−シリル化−４−シク
ロブチルエステルタキサンの調製 実施例22の生成物のTHF溶液（0.8ml）を−40℃にてLH
MDS（0.050ml,1M,0.050mM）で処理した。２分後に、実
施例35のβ−ラクタム（18.2mg,0.050mM）を添加した。
この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次いでNH4Cl
飽和溶液で該反応を停止させた。この反応混合物を抽出
し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理（20％酢酸エチルのヘキサン
溶液）して、33.0mg（89.4％）の所望の生成物を得た。
実施例38:フリル側鎖をもつ４−シクロブチルエステル
タキサンの調製 実施例37の生成物（30.0mg,0.027mM）のアセトニトリ
ル溶液（1ml）を０℃にてピリジン（0.081ml）で、次い
で48％HF（0.243ml）で処理した。この反応混合物を５
℃にて一夜維持し、EtOAc（50ml）で希釈し、1N HCl、N
aHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られ
た有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、22mg（92.4％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.13−8.10（m,2H）,7.6
2−7.45（m,3H）,6.42−6.38（m,2H）,6.30（s,1H）,6.
19（m,1H）,5.65（d,J＝7.1Hz,1H）,5.34（d,J＝9.6Hz,
1H）,5.18（d,J＝9.8Hz,1H）,4.90（d,J＝7.7Hz,1H）,
4.73（dd,J＝2.0Hz,J'＝5.7Hz,1H）,4.45（m,1H）,4.25
（ABq,J＝8.4Hz,2H）,3.80（d,J＝7.0Hz,1H）,3.50（m,
1H）,3.27（d,J＝5.8Hz,1H）,2.61−1.15（m,34H,2.24,
1.86,1.68,1.26,1.15に（それぞれ3Hの）および1.33に
（9Hの）シングレットを含む）． 実施例39:7,13−TES−１−DMS−４−ブチレートバッカ
チンの調製 実施例19のC4−ヒドロキシバッカチン誘導体（181mg,
0.218mM）を無水THF（4.4ml）に溶解した。この溶液を
０℃にてLHMDS（0.262ml,1M,0.262mM）で処理し、この
温度にて30分間、塩化ブチリル（0.034ml,0.33mM）を添
加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次い
で飽和NH4Cl（3ml）で該反応を停止させた。この反応混
合物をEtOAc（100ml）で抽出し、水および塩水で洗浄し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（10％酢酸エチルの
ヘキサン溶液）して、138mg（70.3％）の所望の生成物
を得た。
実施例40:C4−ブチリルエステルバッカチンの調製 実施例39の7,13−TES−１−DMS−４−ブチレートバッ
カチン（527mg,0.586mM）を無水アセトニトリル（19.5m
l）に溶解した。この溶液に、０℃にて、ピリジン（1.9
5ml）を、次いで48％HF溶液（5.86ml）を添加した。０
℃にて30分間放置後、該反応混合物を５℃にて一夜放置
した。次いでEtOAc（400ml）で希釈し、1N HCl、NaHCO3
飽和溶液および塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得ら
れた残渣をクロマトグラフ処理（60％酢酸エチルのヘキ
サン溶液）して、286mg（80％）の所望の生成物を得
た。
実施例41:7−TES−４−ブチレートバッカチンの調製 実施例40の４−ブチレートバッカチン（286mg,0.466m
M）を無水DMF（2.3ml）中に溶解した。この溶液に、０
℃にて、イミダゾール（127mg,1.86mM）を、次いでTESC
l（0.313ml,1.86mM）を添加した。この反応系を０℃に
て30分間攪拌し、次にEtOAc（100ml）で希釈した。この
反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（30−50％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、283.3mg
（83.5％）の所望の生成物を得た。
実施例42:2',7−ビスTES−C4−ブチレートパクリタクセ
ルの調製 実施例41の生成物（300.6mg,0.413mM）のTHF（8.3m
l）溶液を−40℃に冷却し、LHMDS（0.619ml,0.619mM）
で処理した。５分後に、実施例23のβ−ラクタム（236m
g,0.619mM）のTHF（4.1ml）溶液を添加した。この溶液
を０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl（3ml）で該
反応を停止させた。この反応混合物をEtOAc（150ml）で
抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグ
ラフ処理（20−30−60％酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、377mg（82.3％）の所望の生成物を得た。
実施例43:C−４−ブチレートパクリタクセルの調製 実施例42の生成物（366mg,0.334mM）のアセトニトリ
ル溶液（15.3ml）を、０℃にて、ピリジン（0.926ml）
で、次いで48％HF溶液（2.78ml）で処理した。この反応
混合物を５℃にて一夜放置し、次いでEtOAc（200ml）で
希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、274mg
（94.5％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.12−8.09（m,2H）,7.7
1−7.32（m,13H）,7.00（d,J＝8.9Hz,1H）,6.25（s,1
H）,6.16（m,1H）,5.73（d,J＝8.8Hz,1H）,5.64（d,J＝
7.0Hz,1H）,4.85（d,KJ＝9.4Hz,1H）,4.76（m,1H）,4.3
8（m,1H）,4.20（ABq,J＝8.4Hz,2H）,3.77（d,J＝6.9H
z,1H）,3.70（d,J＝4.3Hz,1H）,2.66−0.85（m,26H,2.2
0,1.76,1.65,1.21,1.11に（それぞれ3Hの）シングレッ
ト、0.88（3H）にトリプレットを含む）． 実施例44:7,13−TES−１−DMS−４−エチルカーボネー
トバッカチンの調製 実施例19の生成物（205mg,0.247mM）のTHF溶液（5m
l）を、０℃にてLHMDS（0.296ml,1M,0.296mM）で処理し
た。０℃にて30分後に、エチルクロロホルメート（0.03
54ml,0.370mM）を添加した。この反応系を０℃にて１時
間攪拌し、該反応をNH4Cl飽和溶液（3ml）の添加により
停止させた。この反応混合物をEtOAc（100ml）で抽出
し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理（10％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、155mg（6
9.6％）の所望の生成物を得た。
実施例45:C−４エチルカーボネートバッカチンの調製 実施例44の生成物（152mg,0.169mM）のアセトニトリ
ル溶液（5.6ml）に、０℃にて、無水ピリジン（0.56m
l）を添加し、次いで48％HF溶液（1.69ml）を添加し
た。０℃にて30後に、この反応混合物を５℃にて一夜放
置した。次いで、得られた残渣をEtOAc（150ml）で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次に、得
られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（69％酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、99mg（95.4％）の所望の生成物を得た。
実施例46:7−TES−Ｃ−４エチルカーボネートバッチカ
ンの調製 実施例45の４−エチルカーボネートバッカチン（95m
g,0.154mM）を無水DMF（0.771ml）に溶解した。この溶
液に、０℃にてイミダゾール（42mg,0.617mM）およびTE
SCl（104μl,0.617mM）を添加した。この反応混合物をE
tOAc（100ml）で希釈し、水および塩水で洗浄した。得
られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理（40％酢酸エチルのヘキサ
ン溶液）して、95mg（84.4％）の所望の生成物を得た。
実施例47:2',7−TES−Ｃ−４エチルカーボネートパクリ
タクセルの調製 実施例46の７−TES−４−エチルカーボネートバッカ
チン（93.4mg,0.128mM）をTHF（2.6ml）に溶解した。こ
の溶液を−40℃に冷却し、LHMDS（0.192ml,1M,0.192m
M）で、次いで実施例23のβ−ラクタム（73.1mg,0192m
M）のTHF溶液（1.3ml）で処理した。この反応系を０℃
にて１時間維持し、該反応をNH4Cl（3ml）により停止さ
せた。この反応混合物をEtOAc（100ml）で抽出し、水お
よび塩水で洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥
し、かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラ
フ処理（20−30％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、11
8mg（83.0％）の所望の生成物を得た。
実施例48:C−４エチルカーボネートパクリタクセルの調
製 実施例47の2',7−TES−４−エチルカーボネートタキ
ソール（114mg,0.103mM）をアセトニトリル（5.1ml）に
溶解し、この溶液に、０℃にてピリジン（0.285ml）
を、次いで48％HF（0.855ml）を添加した。この反応系
を５℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEt
OAc（100ml）で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および
塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（60％
酢酸エチルのヘキサン溶液）して、75mg（82.8％）の所
望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.09−8.06（m,2H）,7.7
5−7.24（m,13H）,7.14（d,J＝9.0Hz,1H）,6.24（s,1
H）,6.10（m,1H）,5.79（d,J＝7.1Hz,1H）,5.66（d,J＝
6.9Hz,1H）,4.95（d,J＝8.2Hz,1H）,4.75（m,1H）,4.41
−4.16（m,5H）,3.89（d,J＝4.3Hz,1H）,3.81（d,J＝6.
9Hz,1H）,2.56−1.11（m,23H,2.21,1.75,1.65,1.18,1.1
1に（それぞれ3Hの）シングレット、1.22（3H）にトリ
プレットを含む）． 実施例49:フリル側鎖をもつ2',7−シリル化−Ｃ−４−
ブチレートタキサンの調製 実施例41の７−シリル４−ブチレートバッカチン（26
6mg,0.365mM）のTHF溶液（7.3ml）を、−40℃にて、LHM
DS（0.548ml,1M,0.548mM）で処理した。２分後に、実施
例35のβ−ラクタム（201mg,0.548mM）のTHF溶液（3.6m
l）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌
し、NH4Cl飽和溶液で該反応を停止させた。この反応混
合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理（20％酢酸エチ
ルのヘキサン溶液）して、399.0mg（99％）の所望の生
成物を得た。
実施例50:フリル側鎖をもつＣ−４ブチレートタキサン
の調製 実施例49の生成物（399.0mg,0.364mM）のアセトニト
リル溶液（18.2ml）を、０℃にてピリジン（1.01ml）
で、次いで48％HF（3.03ml）で処理した。この反応系を
５℃にて一夜放置し、EtOAc（200ml）で希釈し、1N HC
l、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得
られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、305mg（96.5％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.05−8.02（m,2H）,7.5
6−7.35（m,4H）,6.33−6.26（m,3H）,6.15（m,1H）,5.
59（d,J＝7.0Hz,1H）,5.40（d,J＝9.7Hz,1H）,5.26（d,
J＝9.7Hz,1H）,4.85（d,J＝9.5Hz,1H）,4.66（m,1H）,
4.39（m,1H）,4.17（ABq,J＝8.4Hz,2H）,3.76（d,J＝6.
9Hz,1H）,3.64（d,J＝6.0Hz,1H）,2.65−0.91（m,35H,
2.18,1.82,1.62,1.21,1.09（それぞれ3H）に、および1.
28（9H）にシングレットを、0.94（3H）にトリプレット
を含む）． 実施例51:7,13−ビスTES−１−DMS−Ｃ−４メチルカー
ボネートバッカチンの調製 実施例19の化合物（118mg,0.150mM）をTHF（3ml）に
溶解した。この溶液に、０℃にてLHMDS（0.180ml,1M,0.
180mM）を添加した。30分後に、メチルクロロホルメー
ト（0.174ml,0.225mM）を添加した。更に30分後、この
反応をNH4Clにより停止させた。この反応混合物をEtOAc
（100ml）で抽出した。得られた有機相を水（10ml×
２）および塩水（10ml）で洗浄した。次いで、得られた
有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理（５−10％のEtOAc/ヘキサン）し
て、104mg（82.1％）の所望の生成物を得た。
実施例52:C−４メチルカーボネートバッカチンの調製 実施例51の化合物（89.0mg,0.105mM）をCH3CN（3.5m
l）に溶解した。この溶液に０℃にてピリジン（0.30m
l）を、次いで48％HF（1.05ml）を添加した。この反応
系を０℃にて６時間攪拌し、次にEtOAc（100ml）で希釈
した。この反応混合物を1N HCl（10ml）およびNaHCO3飽
和溶液（10ml×３）で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理（50％EtOAc/ヘキサン）して、70mg（100％）の所
望の生成物を得た。
実施例53:7−TES−Ｃ−４メチルカーボネートバッカチ
ンの調製 実施例52の化合物（115.5mg,0.192mM）をDMF（0.960m
l）に溶解した。この溶液に０℃にてイミダゾール（52.
2mg,0.767mM）を、次いでTESCl（0.128ml,0.767mM）を
添加した。30分後に、該反応混合物をEtOAc（100ml）で
抽出した。得られた有機相を水（10ml×２）および塩水
（10ml）で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し、真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（40％EtOAc/ヘキサン）して、133mg（96.8％）の所望
の生成物を得た。
実施例54:フリル側鎖をもつ2',7−シリル化Ｃ−４−メ
チルカーボネートタキサンの調製 実施例53の７−シリル−４−メチルカーボネートバッ
カチン（227.8mg,0.318mM）のTHF溶液（6.4ml）を−40
℃にてLHMDS（0.350ml,1M,0.350mM）で処理した。２分
後、実施例35のβ−ラクタム（140ml,0.382mM）のTHF溶
液（3.6ml）を添加した。この反応混合物を０℃にて１
時間攪拌し、該反応をNH4Cl飽和溶液の添加により停止
させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（20％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、332.0mg（96.
3％）の所望の生成物を得た。
実施例55:フリル側鎖をもつＣ−４−メチルカーボネー
トタキサンの調製 実施例54の化合物（332.0mg,0.307mM）のアセトニト
リル溶液（15.3ml）を０℃にてピリジン（1.7ml）で、
次に48％HF（5.1ml）で処理した。この反応系を５℃に
て一夜放置し、EtOAc（200ml）で希釈し、1N HCl、NaHC
O3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理（60％酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、260mg（99.0％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）：δ8.05−8.02（m,2H）,7.5
3−7.37（m,4H）,6.29−6.15（m,4H）,5.62（d,J＝6.9H
z,1H）,5.40（d,J＝9.6Hz,1H）,5.30（d,J＝9.6Hz,1
H）,4.91（d,J＝9.3Hz,1H）,4.68（m,1H）,4.34（m,1
H）,4.16（ABq,J＝8.5Hz,2H）,3.88（s,3H）,3.80（d,J
＝8.9Hz,1H）,3.69（d,J＝5.5Hz,1H）,2.63−1.08（m,2
8H,2.18,1.85,1.60,1.20,1.08に（それぞれ3Hの）およ
び1.26に（9Hの）シングレットを含む）． 実施例56:2',7−シリル化Ｃ−４−メチルカーボネート
パクリタクセルの調製 実施例53の化合物（113.3mg,0.158mM）をTHF（3.16m
l）に溶解した。この溶液に−40℃にてLHMDS（0.237ml,
1M,0.237mM）を、次いで実施例23のβ−ラクタム（90.4
3mg,0.237mM）を添加した。上記と同様の手順に従っ
て、159mg（91.6％）の所望の生成物を得た。
実施例57:C−４メチルカーボネートパクリタクセルの調
製 実施例56の化合物（149mg,0.136mM）をCH2CN（6.8m
l）に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン（0.377
ml）を、次いで48％HF（1.132ml）を添加した。上記と
同様の手順に従って、103.4mg（87.6％）の所望の生成
物を得た。
実施例58:C−４シクロプロピルエステル−７−TES−13
−オキサゾール−バッカチンの調製 実施例22の生成物（72mg,0.099mM）と実施例６の生成
物（29.4mg,0.110mM）とをトルエン（2ml）に分散した
懸濁液に、室温にてDMAP（13.4mg,0.110mM）を添加し
た。10分後に、DCC（22.6mg,0.110mM）を添加した。こ
の反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、この
反応混合物をセライトを介して濾過し、EtOAcですすい
だ。得られた有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理（30％EtOAc/ヘキサン）して、所
望の生成物（99mg）を収率100％で得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.27−8.24（m,2H）,8.03−7.26
（m,13H）,6.42（s,1H）,6.08（m,1H）,5.67（d,J＝7.0
Hz,1H）,5.60（d,J＝6.0Hz,1H）,4.92（d,J＝6.1Hz,1
H）,4.87（d,J＝8.3Hz,1H）,4.50（dd,J＝6.6Hz,J'＝1
0.3Hz,1H）,4.16（ABq,J＝8.3Hz,2H）,3.85（d,J＝6.9H
z,1H）,2.56−0.52（m,39H,2.15,2.02,1.68,1.20,1.18
に（それぞれ3Hの）シングレットおよび0.92に（9Hの）
トリプレットを含む）． HRMS:C55H66NO13Si（MH+）として計算:976.4303;実測
値:976.4271 実施例59:パクリタクセルのＣ−４シクロプロピルエス
テルの調製 実施例58の生成物（83.4mg,0.084mM）をTHF（0.8ml）
およびメタノール（0.8ml）に溶解した溶液に、０℃に
て1N HCl（0.42ml）を添加した。この反応系を４℃にて
14時間放置した。この反応混合物を室温まで加温し、Na
HCO3飽和溶液（2.1ml）を添加した。この反応系を室温
にて３時間攪拌し、H2O中に流し込み、該反応混合物をE
tOAc（４×20ml）で抽出した。併合した有機相を乾燥
し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグ
ラフ処理（60％EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物
（45mg）を収率60％で得た。
実施例60 オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25mlのフラス
コ中で、BMS−189892−01（485mg,3.0mM）（注１）を無
水メタノール（5.0ml）に溶解した。このフラスコにト
リメチルシリルクロリド（326mg,3.0mM）を注射器を介
して０℃にて滴下した。この反応混合物を０℃にて５分
間攪拌し、次いで氷−水浴から取り出した。この反応混
合物を、更に室温にて14時間攪拌した。この反応混合物
を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥し、上記化合物１
（691mg,100％）を白色の泡状物として得た。
1. Chem Abs.:34408−064−33 実施例61 25mlフラスコ中で、上記化合物１（691mg,3.0mM）を
飽和NaHCO3溶液（10ml）に溶解した。この溶液にベンゾ
イルクロロホルメート（512mg,3.0mM）を室温にて添加
した。この反応混合物を室温にて14時間攪拌し、その間
白色沈殿が形成された。この白色沈殿を濾別し、水（２
×5ml）およびヘキサン（２×5ml）で洗浄した。得られ
た固体を高真空下で乾燥して、灰白色の固体として上記
化合物２（745mg,86％）を得た。
実施例62 ディーン−シュターク（Dean−Stark）トラップを備
えた、オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25mlのフ
ラスコ中で、上記化合物２（745mg,2.58mM）をトルエン
（12ml）およびDMF（2.5ml）中に溶解した。この溶液
に、PPTS（502mg,2.0mM）を添加した。この反応混合物
を28時間に渡り攪拌しつつ加熱還流した。この混合物を
酢酸エチル（50ml）で希釈し、H2O（20ml）で洗浄し
た。得られた水性相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。
併合した有機画分をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮して、暗色の油状物として粗生成物３（630mg,77
％）を得た。この粗生成物３をカラムクロマトグラフィ
ー処理（シリカゲル、２×12cm;溶離液として10％酢酸
エチル／ヘキサンを使用）して、濃厚な無色油状物とし
て上記化合物３（540mg,66％）を得た。
実施例63 25mlのフラスコ中で、上記化合物３（540mg,2.1mM）
をTHF（6ml）およびH2O（3ml）中に溶解した。この溶液
に固体LiOH（82mg,2.0mM）を室温にて一度に添加した。
得られた混合物を室温にて0.5時間攪拌した。この反応
を、室温にてHCl（1.0N溶液2.4ml）を滴下することによ
り停止させた。次いで、この混合物をH2O（10ml）中に
注ぎ、CH2Cl2（４×15ml）で抽出し、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物４（420mg,
82％）を黄色油状物として得たが、これは更に精製する
ことなく次工程で直接使用した。
実施例64 オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25mlのフラス
コ中で、化合物４（140mg,0.54mM）、BMS−184260−01
（346mg,0.495mM）およびN,N−ジメチルアミノピリジン
（66mg,0.54mM）を、室温にてトルエン（10ml）中に懸
濁させた。この懸濁液を20分間攪拌した後、1,3−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）（111mg,0.54mM）
を一度に添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌し
た。次いでN,N−ジメチルアミノピリジン（66mg,0.54m
M）および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）（111mg,0.5mM）を該反応混合物に添加した。この反
応混合物を14時間攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl溶
液（20ml）中に注ぎ、酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。この有機抽出物をセライトを通して濾過し、次いで
該セライトパッドを酢酸エチル（４×50ml）ですすい
だ。併合した有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮して、化合物５の粗生成物（582mg,125％）を
得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、２×12cm;溶離液として５％酢酸エチル／ヘキ
サンを使用）で精製して、無色オイルとして化合物５
（413mg,89％）を得た。
実施例65 オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25mlのフラス
コ中で、化合物５（92mg,0.094mM）をTHF（2.0ml）およ
びメタノール（2.0ml）中に溶解した。このフラスコに
０℃にて水性HCl（2.0N溶液0.5ml）を添加した。次い
で、この溶液を６℃の低温浴中に14時間入れた。この反
応混合物を室温まで加温し、該フラスコに飽和NaHCO
3（5.0ml）を添加した。この反応混合物を室温にて３時
間攪拌した。この混合物をH2O（10ml）に注ぎ、CH2Cl2
（４×20ml）で抽出した。併合した有機画分をMgSO4上
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（70m
g）を、白色固体として得た。この粗生成物をCH3OH（3.
0ml）に溶解した熱溶液に、H2O（約1.0ml）を該溶液が
濁るまで添加した。この溶液を冷蔵庫内で一夜冷却し
た。生成した白色固体を中程度にフリット化したガラス
フィルタを使用して濾別し、高真空下で乾燥して、白色
固体として最終生成物（51mg,64％）を得た。
実施例66:C−13（オキサゾリル−フリル）側鎖をもつＣ
−４シクロプロピルエステル−７−TESバッカチンの調
製 実施例22の生成物（92.3mg,0.127mM）および実施例63
の生成物（36.0mg,0.140mM）を室温にてトルエン（2.5m
l）に分散した懸濁液にDMAP（17.1mg,0.140mM）を添加
した。10分後に、DCC（28.8mg,0.140mM）をも添加し
た。室温にて２分後に、第二の量の試薬を添加した。こ
の反応系を室温にて一夜攪拌した。次いで、この反応混
合物を濾過し、EtOAcですすいだ。得られた有機相を真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（30％のEtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物（125m
g）を収率100％で得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.20−7.80（m,4H）,7.62−7.39
（m,7H）,6.38（m,3H）,6.08（m,1H）,5.67（m,2H）,5.
20（d,J＝5.9Hz,1H）,5.20（d,J＝5.9Hz,1H）,4.88（d,
J＝9.2Hz,1H）,4.49（dd,J＝6.6Hz,J'＝10.2Hz,1H）,4.
16（ABq,J＝8.4Hz,2H）,3.86（d,J＝6.8Hz,1H）,2.54−
0.52（m,39H）,2.14,2.03,1.67,1.21,1.15に（それぞれ
3Hの）シングレットおよび0.91に（9Hの）トリプレット
を含む）． HRMS:C53H64NO14Si（MH+）として計算:966.4096;実測
値:966.4134 実施例67:フリル側鎖をもつＣ−４シクロプロピルエス
テルタキサンの調製 実施例66の化合物（69mg,0.075mM）をTHF（1.4ml）お
よびMeOH（1.4ml）に溶解した。次いで、この溶液を０
℃にて1N HCl（0.716ml）で処理した。４℃にて17時間
後、この反応混合物を室温まで加温し、NaHCO3飽和溶液
（6.5ml）で処理した。室温にて６時間後、該反応混合
物をEtOAc（４×20ml）で抽出した。併合した有機相を
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
（60％EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物（37.4mg）
を収率60％で得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.12−8.09（m,2H）,7.74−7.26
（m,7H）,6.85（d,J＝9.3Hz,1H）,6.39（s,2H）,6.30
（s,1H）,6.20（m,1H）,5.93（d,J＝9.3Hz,1H）,5.67
（d,J＝7.0Hz,1H）,4.88（s,1H）,4.82（d,J＝7.7Hz,1
H）,4.42（m,1H）,4.20（ABq,J＝8.5Hz,2H）,3.85（d,J
＝6.8Hz,1H）,2.54−0.88（m,24H,2.23,1.88,1.67,1.2
4,1.14に（それぞれ3Hの）シングレットを含む）． HRMS:C47H52NO15（MH+）として計算:870.3337;実測
値:870.3307 実施例68:C−４シクロプロピルエステル−2'エチルカー
ボネートの調製 実施例24の生成物（1.333mg,1.52mM）のジクロロメタ
ン溶液（22.8ml）に、０℃にて、EtPr2N（1.586ml,9.10
mM）を、次いでEtOCOCl（0.87ml,9.10mM）を添加した。
この反応系を０℃にて６時間攪拌した。次に、該反応混
合物をEtOAc（200ml）で希釈し、水（20ml×３）および
塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃
縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（50％EtOA
c/ヘキサン）して、所望の生成物（1.281g）を収率88.8
％で、86mgの出発物質（6.5％）と共に得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.12−8.10（m,2H）,7.76−7.26
（m,13H）,6.90（d,J＝9.4Hz,1H）,6.27（m,2H）,6.01
（dd,J＝2.1Hz,J'＝9.3Hz,1H）,5.68（d,J＝7.0Hz,m 1
H）,5.55（d,J＝2.4Hz,1H）,4.83（d,J＝8.2Hz,1H）,4.
44（m,1H）,4.23（m,4H）,3.83（d,J＝7.0Hz,1H）,2.53
−0.87（m,27H,2.22,1.95,1.87,1.67,1.26に（それぞれ
3Hの）シングレットおよび1.32に3Hのトリプレットを含
む）． HRMS:C52H58NO16（MH+）として計算:952.3756;実測
値:952.3726 実施例69:C−４シクロプロパン−2'エチルカーボネート
−７−置換先駆体の調製 実施例68の2'エチルカーボネート（53mg,0.056mM）を
DMSO（0.5ml）に溶解し、次いでAc2O（0.5ml）を添加し
た。この反応系を室温にて14時間攪拌した。この反応混
合物をEtOAc（50ml）で希釈し、水（5ml×３）、NaHCO3
飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られた有機
相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ
トグラフ処理（40％EtOAc/ヘキサン）して、56.3mgの所
望の生成物を収率100％で得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.10−8.07（m,2H）,7.76−7.26
（m,13H）,6.90（d,J＝9.4Hz,1H）,6.56（s,1H）,6.23
（m,1H）,6.03（d,J＝9.5Hz,1H）,5.70（d,J＝6.9Hz,1
H）,5.58（d,J＝2.1Hz,1H）,4.84（d,J＝8.9Hz,1H）,4.
66（s,2H）,4.21（m,5H）,3.91（d,J＝6.8Hz,1H）,2.80
−0.87（m,30H）,2.17,2.12,2.11,1.75,1.22,1.20に
（それぞれ3Hの）シングレットおよび1.32に3Hのトリプ
レットを含む）． 実施例70:C−４シクロプロパン−2'エチルカーボネート
−７−ホスフェート先駆体の調製 実施例69の生成物（1.30g,1.286mM）のジクロロメタ
ン溶液（25.7ml）に、A4シーブ（1.30g）を、次いでNIS
（434mg,1.929mM）およびジベンジルホスフェート（537
mg,1.929mM）のTHF溶液（25.7ml）を添加した。この反
応混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、該反応混
合物をセライトを介して濾過し、EtOAcによりすすい
だ。該溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc（200ml）に
溶解し、１％NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾
燥した。この有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理（50％EtOAc/ヘキサン）して、1.
278gの生成物を80.1％の収率で得た。
1H NMR（CDCl3）：δ8.10−8.07（m,2H）,7.76−7.26
（m,23H）,6.90（d,J＝9.4Hz,1H）,6.35（s,1H）,6.23
（m,1H）,6.02（d,J＝9.5Hz,1H）,5.68（d,J＝6.8Hz,1
H）,5.56（s,1H）,5.40（m,1H）,5.04（m,4H）,4.75
（d,J＝9.0Hz,1H）,4.20（m,5H）,3.89（d,J＝6.8Hz,1
H）,2.78−0.86（m,27H,2.18,1.99,1.67,1.18,1.05に
（それぞれ3Hの）シングレットおよび1.31に３のトリプ
レットを含む）． 実施例71:C−４シクロプロパン−2'−エチルカーボネー
ト−７−ホスフェートの調製 実施例70の化合物（1.278g,1.03mM）を無水EtOAc（4
1.2ml）に溶解した。この溶液に、触媒Pd/C（438mg,10
％,0.412mM）を添加した。この反応混合物を50Psiにて1
2時間水素添加した。次いで、この反応混合物を濾過
し、真空下で濃縮して、1.08gの粗生成物を収率100％で
得た。
この粗生成物は更に特徴付けすることなしに次工程で
使用した。
実施例72:C−４シクロプロパン−2'−エチルカーボネー
ト−７−ホスフェートトリエタノールアミン塩の調製 実施例71の生成物（1.08g,1.02mM）のEtOAc溶液（6.8
ml）に、トリエタノールアミン（6.8ml,0.15M）をEtOAc
に溶解した0.100M溶液を添加した。得られた混合物を−
20℃にて一夜放置した。次いでこの混合物を濾過し、得
られた固体を冷却した10％EtOAc/ヘキサンで洗浄し、真
空下で12時間乾燥して、所望のプロドラッグ（1.00g）
を収率81.2％で得た。この最終生成物の純度を（HPLCで
測定したところ）〉97％であった。
1H NMR（CD3OD）：δ8.10−8.07（m,2H）,7.80−7.26
（m,1,4H）,6.38（s,1H）,6.07（m,1H）,5.89（d,J＝5.
2Hz,1H）,5.63（d,J＝7.0Hz,1H）,5.55（d,J＝5.2Hz,1
H）,5.22（m,1H）,4.87（m,2H）,4.23（m,5H）,3.88
（d,J＝7.0Hz,1H）,3.80（m,6H）,3.30（m,1H）,3.18
（m,6H）,2.97−0.86（m,26H,2.15,1.94,1.69,1.57,1.1
3に（それぞれ3Hの）シングレットおよび1.30に3Hのト
リプレットを含む）． HRMS:C53H61NO20P（MH+;M＝酸）として計算した値:10
62.3525;実測値1062.3550 実施例73:7−TES−13−TMSバッカチンの調製 実施例10の７−TESバッカチン（1.895g,2.707mM）を
無水DMF（10.8ml）に溶解した。この溶液に、０℃にて
イミダゾール（736.4mg,10.83mM）を、次いでTMSCl（1.
37ml,10.83mM）を添加した。この反応系を０℃にて1.5
時間攪拌した。次いで、この反応混合物をEtOAc（400m
l）で希釈し、水（20ml×３）および塩水（15ml）で洗
浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、かつ真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（20％
EtOAc/ヘキサン）して、1.881g（90％）の所望の生成物
を得た。
実施例74:7−TES−13−TMS−１−DMSバッカチンの調製 実施例73の７−TES−13−TMSバッカチン（305mg,0.43
0mM）を無水DMF（2ml）に溶解した。この溶液に０℃に
て、イミダゾール（87.6mg,1.289mM）を、次いでクロロ
ジメチルシラン（122mg,1.289mM）を添加した。１時間
後に、この反応混合物をEtOAc（150ml）で希釈し、水
（10ml×３）および塩水（10ml）で洗浄した。得られた
有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理（10％EtOAc/ヘキサン）して、30
5mg（92.4％）の所望の生成物を得た。
実施例75:7−TES−13−TMS−１−DMS−Ｃ−４ヒドロキ
シバッカチンの調製 実施例74の１−DMS−７−TES−13−TMSバッカチンを
無水THF（8ml）に溶解した。この溶液に０℃にて、レッ
ド−Al（0.314ml,60％,1.61mM）を添加した。この混合
物を０℃にて40分間攪拌し、次いで該反応を酒石酸ナト
リウムの飽和溶液（1ml）を２分間に渡り添加すること
により停止させた。この反応混合物をEtOAc（150ml）で
抽出し、水（15ml×２）および塩水（15ml）で洗浄し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（10−20％EtOAc/ヘ
キサン）して、143.8mg（45.3％）の所望の生成物を得
た。
NMR（300MHz,CDCl3）:d 8.10−8.06（m,2H）,7.55−
7.39（m,3H）,6.39（s,1H）,5.59（d,J＝5.5Hz,1H）,4.
68（dd,J1＝3.9Hz,J2＝9.6,1H）,4.61（m,1H）,4.53
（m,1H）,4.21（ABq,J＝7.8Hz,2H）,4.03（dd,J1＝6.1H
z,J2＝11.6,1H）,3.74（s,1H）,3.48（d,J＝5.7Hz,1
H）,2.74−0.48（m,34H,2.15,2.06,1.54,1.16,0.92に
（それぞれ3Hの）シングレットを含む）,0.28（s,9
H），−0.015 ＆−0.32（ダブレット、それぞれ3H）． 実施例76:7−TES−13−TMS−１−DMS−Ｃ−４−［OC
（Ｏ）CH＝CH2］バッカチンの調製 実施例75の化合物（99mg,0.125mM）を無水THF（2.5m
l）に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS（0.150ml,
1M,0.150mM）を添加した。30分後に、アクリロイルクロ
リド（0.0153ml,0.188mM）を添加した。更に30分後に、
NH4Cl飽和溶液で該反応を停止させた。この反応混合物
をEtOAc（100ml）で抽出し、水（10ml×２）および塩水
（10ml）で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（５−
10％EtOAc/ヘキサン）して、57.5mg（54.6％）の所望の
生成物を得た。
実施例77:C−４［OC（Ｏ）CH＝CH2］バッカチンの調製 実施例76の化合物（105mg,0.125mM）をCH3CN（2.5m
l）に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン（0.374
ml）を、次いで48％HF（1.12ml）を添加した。この反応
系を４℃にて一夜放置した。次いで、この反応系をEtOA
c（75ml）で希釈した。得られた有機相を1N HCl（5m
l）、NaHCO3飽和溶液（5ml×３）および塩水で洗浄し
た。次いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（60％EtOAc/ヘキサ
ン）して、60.6mg（81.3％）の所望の生成物を得た。
実施例78:7−TES−Ｃ−４［OC（Ｏ）CH＝CH2］バッカチ
ンの調製 実施例77のトリオール（60.0mg,0.100mM）を無水DMF
（0.66ml）に溶解した。この溶液に０℃にて、イミダゾ
ール（27.2mg,0.400mM）を、次いでTESCl（0.0672ml,0.
400mM）を添加した。30分後に、この反応混合物をEtOAc
（75ml）で希釈し、水（5ml×３）および塩水で洗浄し
た。次いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（40％EtOAc/ヘキサ
ン）して、56.0mg（78.4％）の所望の生成物を得た。
実施例79:2',7−ビスTES−４−［OC（Ｏ）CH＝CH2］パ
クリタクセルの調製 実施例78のバッカチン（50mg,0.0702mM）をTHF（1.4m
l）に溶解し、この溶液に−40℃にて、LHMDS（0.0843m
l,1M,0.0843mM）を、次いで即座に実施例23のβ−ラク
タム（40.1mg,0.105mM）のTHF溶液（0.7ml）を添加し
た。−40℃にて２分後、この反応系を０℃にて１時間攪
拌した。次いでこの反応をNH4Cl飽和溶液の添加により
停止させた。この反応混合物をEtOAcで抽出し、水洗し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（20−30％EtOAc/ヘ
キサン）して、66mg（86％）の所望の生成物を得た。
実施例80:C−４−［OC（Ｏ）CH＝CH2］パクリタクセル
の調製 実施例79の化合物（46mg,0.0421mM）をCH3CN（0.85m
l）に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン（0.125
ml）を、次いで48％HF（0.375ml）を添加した。この反
応系を４℃にて一夜放置した。次に、この反応混合物を
EtOAc（40ml）で希釈し、1N HCl（3ml）およびNaHCO3飽
和溶液（3ml×３）で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理（70％EtOAc/ヘキサン）して、28mg（76.9％）の所
望の生成物を得た。
実施例81:7,13−ビスTES−１−DMS−Ｃ−４−［Ｃ
（Ｏ）C6H5］バッカチンの調製 実施例19の化合物（279mg,0.336mM）を無水THF（7m
l）に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS（0.403ml,
1M,0.403mM）を添加した。30分後に、塩化ベンゾイル
（0.0585ml,0.504mM）を添加した。30分後に、この反応
をNH4Cl飽和溶液により停止させた。この反応混合物をE
tOAc（150ml）で抽出した。得られた有機相を水および
塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理（10％EtOAc/ヘキサン）して、
215.5mg（68.6％）の所望の生成物を得た。
実施例82:C−４ベンゾイルバッカチンの調製 実施例81の化合物（161mg,0.172mM）をCH3CNに溶解し
た。この溶液に０℃にてピリジン（0.57ml）を、次いで
48％HF（1.80ml）を添加した。４℃にて５時間後に、更
に試薬を添加した。この反応系を４℃にて一夜放置し
た。次いで、この反応混合物をEtOAc（100ml）で希釈
し、1N HCl（5ml）およびNaHCO3飽和溶液（5ml×３）で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。かくして得た残渣をクロマトグラフ処理（30−50
％EtOAc/ヘキサン）して、48mg（43.0％）の所望の最終
生成物を得た。
実施例83:7−TES−Ｃ−４ベンゾイルバッカチンの調製 実施例82のトリオール（48.0mg,0.074mM）をDMF（0.4
0ml）に溶解した。この溶液に０℃にて、イミダゾール
（20.1mg,0.296mM）を、次いでTESCl（0.0496ml,0.296m
M）を添加した。30分後に、この反応混合物をEtOAc（45
ml）で希釈し、水（1ml×３）および塩水で洗浄した。
得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理（40％EtOAc/ヘキサン）し
て、48mg（85.0％）の所望の最終生成物を得た。
実施例84:C−４ベンゾイルパクリタクセルの調製 実施例83の化合物（364.6mg,0.478mM）をTHF（9.6m
l）に溶解した。この溶液に−40℃にて、LHMDS（0.718m
g,1M,0.718mM）を、次いで実施例23のβ−ラクタム（27
3.5mg,0.718mM）を添加した。上記実施例と同様の手順
に従って、415mg（75.9％）の化合物を得た。その後、
該脱保護されたパクリタクセル類似体が、上記化合物を
CH3CN（16.5ml）に溶解し、０℃にてピリジン（0.36m
l）を、次いで48％HF（3.0ml）を添加することにより得
ることができる。実施例80で概説した工程に従って、こ
のパクリタクセル類似体は315mg（94.8％）の収量で得
られる。
実施例85:フリル側鎖をもつ４−シクロブタンタキサン
の調製 実施例27の７−TES−４−シクロブチルバッカチン（1
54mg,0.208mM）を無水トルエン（4ml）に溶解した。こ
の溶液に室温にて、実施例63の遊離酸（64.2mg,0.250m
M）およびDMAP（30.5mg,0.250mM）を添加した。10分後
に、DCC（51.4mg,0.250mM）を添加した。この反応系を
２時間攪拌し、この時点で更にDCC/DMAPを添加した。更
に、この反応系を12時間攪拌した。次いで、この反応混
合物をセライトを介して濾過し、得られたフィルタ「ケ
ーキ」をEtOAcですすいだ。併合した有機相を真空下で
濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理（30−40％
酢酸エチルのヘキサン溶液）して、222mg（100％）の所
望の生成物を得た。
上記化合物（Ａ）（182mg,0.186mM）をTHF（2ml）お
よびMeOH（2ml）に溶解した溶液を、０℃にて1N HCl
（1.86ml）で処理した。０℃にて１時間後、この反応系
を４℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物を飽
和NaHCO3溶液（9.6ml）で処理した。室温にて５時間後
に、この反応混合物をEtOAc（120ml）で希釈し、水（４
×10ml）で洗浄した。次いで、得られた有機相をMgSO4
で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマト
グラフ処理（40−60％酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、77mg（47％）の所望の生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）:8.15−8.12（m,2H）,7.73−7.35
（m,9H）,6.87（d,J＝9.2Hz,1H）,6.44（m,2H）,6.28
（s,1H）,6.20（m,1H）,5.89（d,J＝9.2Hz,1H）,5.66
（d,J＝7.1Hz,1H）,4.90（d,J＝8.1Hz,1H）,4.85（s,1
H）,4.44（m,1H）,4.27（ABq,J＝8.4Hz,2H）,3.80（d,J
＝7.0Hz,1H）,3.56（m,1H）,2.61−0.92（m,25H,2.22,
1.83,1.69,1.23,1.13に（それぞれ3Hの）シングレット
含む）.13C NMR（CDCl3）:203.6,174.4,172.4,171.2,16
6.9,166.8,150.9,142.5,142.0,133.5,133.3,132.9,131.
9,130.1,130.0,129.7,129.0,128.5,127.0,110.8,108.0,
84.6,80.8,78.9,76.4,75.4,75.0,72.5,72.0,71.3,58.5,
50.1,45.6,43.1,38.8,35.6,35.5,26.7,25.3,25.1,21.9,
20.7,18.2,14.6,9.5. HRMS C48H54NO15（MH+）として計算した値:884.3493;
実測値:884.3472 実施例86:パクリタクセルの調製 実施例10（ｂ）の化合物を5mlのフラスコに添加し、T
HFに溶解した。メタノールを添加し、僅かに黄色の均質
な溶液を０℃に冷却した。HClを添加し、得られた均質
な溶液を０℃にて1/2時間攪拌し、次いで４℃の低温室
に移した。HCl添加の19・1/2時間後に、TLCは出発物質
が存在しないことを示した。この反応溶液を、NaClの1/
2飽和溶液20mlを含むフラスコに添加した。得られた不
均質混合物を室温にて45分間攪拌した。この混合物を濾
過し、固体を15mlのH2Oで洗浄し、フリット化ロート上
で風乾した。次いで、この白色固体を、もう一つのフラ
スコ内に該フリット化ロートを介してTHF中に溶かし出
すことにより洗浄し、濃縮してガラス状の固体0.169gを
得た。この物質をバイアルビンに移し、1.0mlのTHF中に
溶解した。NEt3（４当量;0.63mM;88ml）を添加したとこ
ろ、沈殿が形成された。この不均質混合物を室温にて攪
拌した。このもののTLC分析は、該NEt3の添加後4.25時
間で該反応が本質的に完了したことを示した。該混合物
を5mlのEtOAcおよび5mlのH2Oで希釈し、振盪した。生成
した相を分離した。その水性画分を２度、5mlのEtOAcで
抽出した。併合した有機画分を5mlのHCl（in）、NaCl飽
和水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮
して、93.9％の収率で0.127gの白色固体（パクリタクセ
ル）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (72)発明者 モニオト ジェローム エル アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07930 チェスター サウス ロード 139 (72)発明者 トリフノヴィッチ イワン ディー アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08852 モンマス ジャンクション バ トンウッド コート 5105 (72)発明者 クーセラ ディヴィッド ジェイ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07059 ウォーレン ドッグウッド ヒ ル ８ (72)発明者 トッタティル ジョン ケイ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08691 ロビンスヴィル エルスワース ドライヴ 31 (72)発明者 チェン シュー ヒュイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06514 ハムデン グリーンズ リッジ ロード 55 (72)発明者 ウェイ ジャンメイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06108 イースト ハートフォード レ イスブルック ドライヴ 480 (56)参考文献 特許3261548（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 C07D 263/00 - 263/16 C07D 407/00 - 407/12 C07D 413/00 - 413/12 C07F 7/00 - 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の式III: （ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
    （R6）Ｎ−を表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を
    表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
    基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
    シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
    を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
    基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−13を通
    して直接結合したタキサン部分を表す）で示されるオキ
    サゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩の製造法であ
    って、 以下の式II: （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである）で示
    されるオキサゾリンまたはその塩と、Ｃ−13位に直接結
    合したヒドロキシル基を有するタキサンまたはその塩と
    を、カップリング試薬の存在下で接触させて、上記式II
    Iの該側鎖をもつタキサンまたはその塩を生成する工程
    を含むことを特徴とする上記方法。
  2. 【請求項２】Ｃ−13位置に直接結合したヒドロキシル基
    を有する該タキサンまたはその塩が以下の式IX: （ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ
    −、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
    −であり、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原
    子、R14−Ｏ−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、R10およびR11はそれぞれ独立に
    水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
    シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま
    たはヘテロシクロ基を表し、R14はヒドロキシル保護基
    であり、およびR15は水素原子、アルキル基、アルケニ
    ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
    ニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す）で示
    される化合物はまたその塩である請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】該カップリング剤がジシクロヘキシルカル
    ボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、１
    −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
    ジイミド塩酸塩、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
    ニル）−ホスホン酸クロリド、カルボニルジイミダゾー
    ル、ピバロイルクロリドおよび2,4,6−トリクロロベン
    ゾイルクロリドからなる群から選ばれる化合物を、１−
    ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシ
    ンイミド、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−位に
    おいて−Ｎ（R16）（R17）で置換されたピリジン（ここ
    で、R16およびR17はそれぞれ独立にアルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基またはヘテロシクロ基から選ばれる基であり、
    あるいはR16とR17とは、これらが結合している窒素原子
    と共にヘテロシクロ基を形成する）からなる群から選ば
    れる化合物と共に含む、請求の範囲第２項に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】R1がアリールまたはアルコキシ基であり、
    R3がアリールまたはヘテロシクロ基であり、R4が水素原
    子であり、R8がヒドロキシルまたはアルキルカルボニル
    オキシ基であり、R9がヒドロキシルまたは保護されたヒ
    ドロキシル基であり、R10がアルキル基であり、かつR11
    がアリール基である、請求の範囲第２項に記載の方法。
  5. 【請求項５】R1がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基で
    あり、R3がフェニル、フリルまたはチエニル基であり、
    R8がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり、R9が
    ヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であ
    り、R10がメチル基であり、かつR11がフェニル基であ
    る、請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】上記式IIのオキサゾリンが（4S−トラン
    ス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾ
    ールカルボン酸または（4S−シス）−4,5−ジヒドロ−
    2,4−ジフェニル−５−オキサゾールカルボン酸もしく
    はその混合物であり、かつ該タキサンが７−トリエチル
    シリルバッカチンIIIまたは７−トリメチルシリルバッ
    カチンIIIである、請求の範囲第５項に記載の方法。
  7. 【請求項７】以下の式IIIで示されるオキサゾリン側鎖
    をもつタキサンまたはその塩： ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
    （R6）Ｎ−を表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を
    表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
    基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
    シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
    を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
    基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−13を通
    して直接結合した以下の式で表されるタキサン部分を表
    す。 ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ−、R
    15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で
    あり、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R
    14−Ｏ−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−であり、R10およびR11はそれぞれ独立に水
    素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
    クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基また
    はヘテロシクロ基を表し、R14はヒドロキシル保護基で
    あり、かつR15は水素原子、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
    ル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す。
  8. 【請求項８】R1がアリールまたはアルコキシ基であり、
    R3がアリールまたはヘテロシクロ基であり、R4が水素原
    子であり、R8がヒドロキシルまたはアルキルカルボニル
    オキシ基であり、R9がヒドロキシルまたは保護されたヒ
    ドロキシル基であり、R10がアルキル基であり、かつR11
    がアリール基である、請求の範囲第７項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】R1がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基で
    あり、R3がフェニル、フリルまたはチエニル基であり、
    R8がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり、R9が
    ヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基であ
    り、R10がメチル基であり、かつR11がフェニル基であ
    る、請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】７−トリエチルシリル13−［［（4S−ト
    ランス）−4,5−ジヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキ
    サゾリル］−カルボニル］−バッカチンIIIまたは７−
    トリメチルシリル13−［［（4S−トランス）−4,5−ジ
    ヒドロ−2,4−ジフェニル−５−オキサゾリル］−カル
    ボニル］−バッカチンIIIである、請求の範囲第９項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】以下の式Ｘの側鎖をもつタキサンまたは
    その塩の製法であって： （ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
    （R6）Ｎ−を表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を
    表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
    基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
    シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
    を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
    基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−13を通
    して直接結合したタキサン部分を表す）、 以下の式IIIのオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたは
    その塩： （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである）と、
    上記式IIIの化合物またはその塩の該オキサゾリンリン
    グを開裂できる水性酸とを接触させて、上記式Ｘの側鎖
    をもつタキサンまたはその塩を形成する工程を含み、上
    記式Ｘ中のアミノ基における該酸塩が該開環用の酸と接
    触することにより形成されることを特徴とする上記方
    法。
  12. 【請求項１２】該酸が水性カルボン酸または鉱酸である
    請求の範囲第11項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】上記Ｔが以下の式で示される部分である
    請求の範囲第11項に記載の方法： ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ−、R
    15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で
    あり、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R
    14−Ｏ−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−であり、R10およびR11はそれぞれ独立に水
    素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
    クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基また
    はヘテロシクロ基を表し、R14はヒドロキシル保護基で
    あり、およびR15は水素原子、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
    ル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す。
  14. 【請求項１４】R1がアリールまたはアルコキシ基であ
    り、R3がアリール基であり、R4が水素原子であり、R8が
    ヒドロキシルまたはアルキルカルボニルオキシ基であ
    り、R9がヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル基
    であり、R10がアルキル基であり、かつR11がアリール基
    である、請求の範囲第13項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】R1がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基
    であり、R3がフェニル基であり、R8がヒドロキシルまた
    はアセチルオキシ基であり、R9がヒドロキシルまたはト
    リアルキルシリルオキシ基であり、R10がメチル基であ
    り、かつR11がフェニル基である、請求の範囲第14項に
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】更に、Ｔが少なくとも１個のヒドロキシ
    ル基を含み、これが脱保護される、請求の範囲第13項に
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】開環および該タキサンのＣ−７における
    保護されたヒドロキシル基の脱保護を上記水性酸を使用
    して同時に実施する、請求の範囲第16項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】以下の式Ｘの化合物またはその塩： ここで、R1はR5、R7−Ｏ−、R7−Ｓ−または（R5）
    （R6）Ｎ−を表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または（R5）（R6）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を
    表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキル
    基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
    シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
    を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
    基またはヘテロシクロ基を表し、およびＴはＣ−13を通
    して直接結合した以下の式で表されるタキサン部分を表
    す。 ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14−Ｏ−、R
    15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で
    あり、R9は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R
    14−Ｏ−、R15−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはR15−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−Ｏ−であり、R10およびR11はそれぞれ独立に水
    素原子、アルキル基、R16−Ｏ−、アルケニル基、アル
    キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
    リール基またはヘテロシクロ基を表し、R14はヒドロキ
    シル保護基であり、R15は水素原子、アルキル基、アル
    ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
    ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基でありお
    よびR16は低級アルキル基を表す。
  19. 【請求項１９】R1がアリールまたはアルコキシ基であ
    り、R3がアリールまたはヘテロシクロ基であり、R4が水
    素原子である請求の範囲第18項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R1がフェニルまたはｔ−ブチルオキシ基
    であり、R3がフェニル、フリルまたはチエニル基であ
    り、R8がヒドロキシルまたはアセチルオキシ基であり、
    R9がヒドロキシルまたはトリアルキルシリルオキシ基で
    あり、R10がシクロアルキル基または−OR16であり、か
    つR11がフェニル基である請求の範囲第18項に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】R10がシクロアルキル基である請求の範
    囲第18項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】R10がシクロプロピルまたはシクロブチ
    ル基である請求の範囲第21項に記載の化合物。
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