DE69333905T2

DE69333905T2 - Seitenkette tragende Taxane und deren Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69333905T2
Application number: DE69333905T
Authority: DE
Inventors: Michael A. Poss; J. David Kucera; L. Jerome MONIOT; K. John THOTTATHIL; D. Trifunovich; Shu-Hui Chen; Jianmei Wei
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2013-12-16
Also published as: NO316071B1; CN1094725A; HK1048310A1; AU715633B2; IL108161A0; NO973255D0; IL108161A; IL121542A; CA2119261A1; CA2119261C; NO973256L; HU0203995D0; ATE309229T1; IL121541A; NO311217B1; NO973253L; IL121542A0; HU222175B1; HU9401449D0; JP3492690B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Seitenkettenaufweisenden Taxanen und Intermediaten davon und neue durch diese Verfahren hergestellte Verbindungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Taxane sind Diterpenverbindungen, die auf pharmazeutischem Gebiet Anwendung finden. Beispielsweise hat sich Taxol, ein Taxan der Struktur:
worin Ph für Phenyl steht, Ac für Acetyl steht und Bz für Benzoyl steht, als wirksames Antikrebsmittel erwiesen. Natürlich vorkommende Taxane, wie Taxol, können in Pflanzenmaterialien gefunden werden und sie wurden daraus isoliert. Derartige Taxane können jedoch in Pflanzenmaterialien in relativ geringen Mengen vorhanden sein, so dass, beispielsweise im Falle von Taxol, eine große Zahl langsam wachsender Eiben, welche die Quelle für die Verbindung sind, erforderlich sein kann. Es wurde daher weiter nach synthetischen, einschließlich semi-synthetischen Wegen zur Herstellung von Taxanen, wie Taxol und Analoga davon, sowie nach Wegen zur Herstellung von Intermediaten, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet wurden, gesucht.
Die US 4,924,011 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, wobei ein (2R, 3S)-3-Phenylisoserinderivat der allgemeinen Formel
worin R₂ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel
worin R₃ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, verestert wird und die Schutzgruppen R₂ und R₃ anschließend beide durch Wasserstoffe ersetzt werden.
Die WO 92/09589 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Taxanderivaten durch Kondensation eines Oxazolidinderivats der Formel
mit einem geschützten Baccatin III-Derivat, Behandlung des Produkts in einem sauren Medium und anschließend mit einem geeigneten Reagenz, das die Einführung eines t-Butoxycarbonyl- oder Benzoylrests ermöglicht, wobei man ein Produkt der Formel
erhält und Ersatz der Schutzgruppen R'₁ und R₂.
Die US 5,128,478 offenbart optisch aktive Oxazolinverbindungen der Formeln
die durch Umsetzung eines Aldehyds R¹CHO mit einem Isocyanocarboxylat der Formel
in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden können.
Die JP-A-55145650 offenbart Verbindungen der Formeln
worin X für Chlor oder Methansulfonyloxy steht, R₁ für Niedrigalkyl, Cycloalkyl-Niedrigalkyl, Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl steht und R₃ für einen Esterrest steht.
J. Nat. Products, 51(2), 298-306, 1988, offenbart eine Reihe von Taxolderivaten, die in 2'-Position der Seitenkette substituiert sind, und ihre biologischen Aktivitäten.
Bull. Soc. Chim. Fr. (1972), 12, 4699-4706 bezieht sich auf Peptidalkaloide und offenbart eine Verbindung der Formel
worin R für COC₆H₅ steht und R' für CH₃ steht.
J. Org. Chem. 1993, 58, 1287-1289 offenbart eine chemoenzymatische Synthese, die bei der Herstellung von Taxol aus Baccatin-III oder 10-Deacetylbaccatin-III verwendet werden kann.
J. Org. Chem. 1990, 55, 475O-4754 offenbart bestimmte Oxazolinverbindungen als Intermediate in der Synthese von (2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxy-5-methylhexansäure.
J. Org. Chem. 40, 22, 3219-32221, 1975, bezieht sich auf Reaktionen von DL-trans-4,5-Dicarbomethoxy-2-phenyl-2-oxazolin.
J. Am. Chem. Soc. 77, 704-707, 1955, bezieht sich auf Oxazolinverbindungen als Intermediate in Cystin-β,β'-dicarbonsäuren.
Anais Assoc. Brasil. Quim, 19, 173-183 (1960) offenbart die Reaktion von trans-Epoxybernsteinsäure mit Ammoniak oder Aminen zu Salzen der β-Hydroxyasparaginsäure und deren N-substituierten Derivate.
Die folgenden Publikationen offenbaren Isoserin- oder Oxazolinverbindungen:
EP 604 910 A ;
J. Org. Chem. 1986, 51(1), 46-50;
J. Org. Chem. 1990, 55(6), 1957-1959;
Tetrahedron Letters 1991, 32(27), 3151-4;
Tetrahedron Letters 1990, 31(44), 6429-32;
Tetrahedron Letters 1992, 33(33), 4819-22;
Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1824-39;
Rec. Trav. Chim. des Pays-Bas 1992, 111(2), 69-74;
Tetrahedron Letters 1989, 30(35), 4681-4;
Chem. of Heterocycl. Compounds 1982, 18(8), 773-5;
Chem. of Heterocycl. Compounds 1980, 16(4), 352-5;
Chem. of Heterocycl. Compounds 1979, 15, 372-3.
J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, 1992, 14, 1825-1830;
DE 38 25 242 A
Bull. Chem. Soc. (Japan) 1988, 61. 3265-3272;
J. Med. Chem. 1988, 31, 2193-2199;
Organometallics, 1985, 4, 1648-1653;
Int. J. Peptide and Protein Res. 1982, 20, 259-266;
JP 55145650 A
J. Org. Chem. USSR 1980,16, 481-486;
J. Org. Chem. USSR 1979, 15, 1073-1077;
J. Org. Chem. 1968, 33, 766-771;
J. Org. Chem. 1966, 31, 3625-3631.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Gesamtverfahren zur Herstellung von neuen Seitenketten-aufweisenden Taxanen zur Verfügung, das die folgenden Stufen (a) bis (e) umfasst:

(a) Herstellung einer Oxazolinverbindung der folgenden Formel I oder eines Salzes
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S-, oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R² für R⁷-O-, R⁷-S-, oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo stehen; und R⁷ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo steht;
(b) Umwandlung des Oxazolins der Formel I oder des Salzes davon in ein Oxazolin der Formel II oder ein Salz davon:
worin R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind;
(e) Kopplung des Oxazolins der Formel II oder eines Salzes davon mit einem Taxan, welches eine direkt an sein C-13 gebundene Hydroxylgruppe aufweist oder einem Salz davon, wobei ein Taxan, das eine Oxazolin-Seitenkette aufweist, der folgenden Formel III oder ein Salz davon gebildet wird:
worin R¹, R³ und R⁴ wie oben definiert sind und T für eine Taxaneinheit, vorzugsweise eine Verbindung der Formel IX, die direkt über C-13 der erwähnten Einheit gebunden ist;
(d) Inkontaktbringen des eine Oxazolin-Seitenkette aufweisenden Taxans der Formel III oder eines Salzes davon mit einer wässrigen Säure, die in der Lage ist, den Oxazolinring der erwähnten Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon, zu öffnen, wobei ein eine Seitenkette aufweisendes Taxan der folgenden Formel X oder ein Salz davon gebildet wird:
worin R¹, R³, R⁴ und T wie oben definiert sind und wobei das Säuresalz der Amingruppe in erwähnten Formel X durch Kontaktieren mit der erwähnten Ring öffnenden Säure gebildet wird; und
(e) Inkontaktbringen des eine Seitenkette aufweisenden Taxans der Formel X oder eines Salzes davon mit einer Base, wobei ein eine Seitenkette aufweisendes Taxan der folgenden Formel IV oder ein Salz davon gebildet wird:
worin R¹, R³, R⁴ und T wie oben definiert sind.

Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung die individuellen Methoden von jedem der Schritte (a) bis (e), bei denen es sich um neue Verfahren handelt, und die neuen Verbindungen der Formeln I, II, III, IV, IX und X und Salze und Hydrate davon wie nachfolgend beschrieben zur Verfügung. Neue Prodrugs dieser Verbindungen sind ebenfalls umfasst.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden näher beschrieben.
Die Ausdrücke „Alkyl" oder „Alk" wie sie hier in Alleinstellung oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, bezeichnen gegebenenfalls substituierte, geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise solche mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, am bevorzugtesten Niedrigalkylgruppen. Beispiele für unsubstituierte derartige Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dgl. Bei Beispielen für Substituenten kann es sich um einen oder mehrere der folgenden Gruppen handeln: Halo, Alkoxy, Alkylthio, Alkenyl, Alkinyl, Aryl (z.B. zur Bildung einer Benzylgruppe), Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Carboxyl (-COOH), Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyl, Carbamoyl ((NH₂-CO-), substituiertes Carbomoyl ((R⁵)(R⁶)N-CO-, wobei R⁵ oder R⁶ wie oben definiert sind, ausgenommen, dass wenigstens einer der Reste R⁵ oder R⁶ nicht für Wasserstoff steht), Amino (-NH₂), Heterocyclo, Mono- oder Dialkylamino oder Thiol (-SH).
Die Ausdrücke „Niedrigalk" oder „Niedrigalkyl" bedeuten, wie hier verwendet, derartige gegebenenfalls substituierte Gruppen, wie sie oben für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette beschrieben wurden.
Die Ausdrücke „Alkoxy" oder „Alkylthio" bezeichnen eine wie oben beschriebene Alkylgruppe, welche über eine Sauerstoffbindung (-O-) oder eine Schwefelbindung (-S-) gebunden ist. Der Ausdruck „Alkyloxycarbonyl" bedeutet wie hier verwendet eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Der Ausdruck „Alkylcarbonyl" bedeutet, wie hier verwendet, eine über eine Carbonylgruppe gebundene Alkylgruppe. Der Ausdruck „Alkylcarbonyloxy" bedeutet, wie hier verwendet, eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, welche wiederum über eine Sauerstoffbindung gebunden ist. Der Ausdruck „Monoalkylamino" oder „Dialkylamino" bezeichnet eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei wie oben beschriebene Alkylgruppen substituiert ist.
Der Ausdruck „Alkenyl" bezeichnet, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, gegebenenfalls substituierte, geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der Kette aufweisen und vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der normalen Kette besitzen. Beispiele für unsubstituierte Gruppen dieser Art umfassen Ethenyl, Propenyl, Isobutenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und dgl. Beispielhafte Substituenten können eine oder mehrere der folgenden Gruppen sein: Halo, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Carboxyl (-COOH), Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyl, Carbamoyl (NH₂-CO-), substituiertes Carbomoyl ((R⁵)(R⁶)N-CO-, wobei R⁵ oder R⁶ wie oben definiert sind, ausgenommen, dass wenigstens einer der Reste R⁵ oder R⁶ nicht für Wasserstoff steht), Amino (-NH₂), Heterocyclo, Mono- oder Dialkylamino oder Thiol (-SH).
Der Ausdruck „Alkinyl" bezeichnet, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, gegebenenfalls substituierte, geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung in der Kette aufweisen und vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der normalen Kette besitzen. Beispiele für unsubstituierte Gruppen dieser Art umfassen Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und dgl. Beispielhafte Substituenten können eine oder mehrere der folgenden Gruppen sein: Halo, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Carboxyl (-COOH), Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyl, Carbamoyl (NH₂-CO-) substituiertes Carbomoyl ((R⁵)(R⁶)N-CO-, wobei R⁵ oder R⁶ wie oben definiert sind, ausgenommen, dass wenigstens einer der Reste R⁵ oder R⁶ nicht für Wasserstoff steht), Amino (-NH₂), Heterocyclo, Mono- oder Dialkylamino oder Thiol (-SH).
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, ein gegebenenfalls substituiertes, gesättigtes zyklisches Kohlenwasserstoffringsystem, das vorzugsweise 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffatome pro Ring enthält. Beispiele für unsubstituierte Gruppen dieser Art umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl. Zu beispielhaften Substituenten zählen eine oder mehrere wie oben beschriebene Alkylgruppen oder eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben als Alkylsubstituenten beschrieben wurden.
Der Ausdruck „Cycloalkenyl" bezeichnet, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, gegebenenfalls substituierte Gruppen, wie sie oben für Cycloalkyl beschrieben wurden, die zusätzlich wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, wobei ein teilweise ungesättigter Ring gebildet wird.
Die Ausdrücke „ar" oder „Aryl", bezeichnen, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, gegebenenfalls substituierte, homozyklische aromatische Gruppen, die vorzugsweise 1 oder 2 Ringe und 6 bis 12 Ringkohlenstoffe umfassen. Zu Beispielen für unsubstituierte Gruppen dieser Art gehören Phenyl, Biphenyl und Naphthyl. Beispielhafte Substituenten umfassen eine oder mehrere, vorzugsweise drei oder weniger, Nitrogruppen, wie oben beschriebene Alkylgruppen oder Gruppen, die oben als Alkylsubstituenten beschrieben wurden.
Die Ausdrücke „Heterocyclo" oder „heterzyklisch" bezeichnen, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, gegebenenfalls substituierte, vollständig gesättigte oder ungesättigte, aromatische oder nicht-aromatische zyklische Gruppen mit wenigstens einem Heteroatom in wenigstens einem Ring, vorzugsweise monozyklische oder bizyklische Gruppen mit 5 oder 6 Atomen in jedem Ring. Die Heterocyclo-Gruppe kann beispielsweise 1 oder 2 Sauerstoffatome, 1 oder 2 Schwefelatome und/oder 1 bis 4 Stickstoffatome im Ring aufweisen. Jede Heterocyclo-Gruppe kann über irgendein Kohlenstoffatom oder Heteroatom des Ringsystems gebunden sein. Beispiele für Heterocyclo-Gruppen sind die folgenden: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl und Benzofurazanyl. Beispielhafte Substituenten umfassen eine oder mehrere wie oben beschriebene Alkylgruppen oder eine oder mehrere Gruppen, wie sie oben als Alkylsubstituenten beschrieben wurden. Umfasst sind auch kleinere heterozyklische Gruppen, wie Epoxide und Aziridine.
Die Ausdrücke „Halogen", „Halo" oder „Hal" bezeichnen, wie hier in Alleinstellung oder als Teil einer weiteren Gruppe verwendet, Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Ausdruck „Taxaneinheit" bezeichnet, wie hier verwendet, Einheiten, welche die Kernstruktur
enthalten, wobei die Kernstruktur substituiert und in ihrem Ringsystem ethylenisch ungesättigt sein kann.
Der Ausdruck „Taxan" bezeichnet, wie hier verwendet, Verbindungen, welche eine wie oben beschriebene Taxaneinheit enthalten.
Der Ausdruck „Hydroxy(oder Hydroxyl)-Schutzgruppe" bezeichnet, wie hier verwendet, jede Gruppe, die in der Lage ist, eine freie Hydroxylgruppe zu schützen und die nach der Reaktion, für welche sie verwendet wird, ohne Zerstörung des Rests des Moleküls entfernt werden kann. Derartige Gruppen und ihre Synthese kann gefunden werden in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene, John Wiley und Söhne, 1991, oder Fieser & Fieser. Beispiele für Hydroxylschutzgruppen sind Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methoxy-1-methylethyl, Benzyloxymethyl, (β-Trimethylsilylethoxy)methyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, t-Butyl(diphenyl)silyl, Trialkylsilyl, Trichlormethoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl.
Der Ausdruck „Salz" umfasst saure und/oder basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren und Basen gebildet werden. Zu Beispielen für saure Salze zählen Salze, die mit Mineralsäuren, wie HCl, H₂SO₄ oder HNO₃ oder mit Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure, gebildet werden. Zu Beispielen für basische Salze zählen Salze, die mit Aminen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin oder mit Aminosäuren, wie Arginin oder Guanidin, gebildet werden. Salze von Hydroxylgruppen, wie Metall(z.B. Alkali- oder Erdalkalimetall)-alkoxide, werden hier ebenfalls als „Salze" betrachtet. Metallalkoxidsalze können beispielsweise durch Kontaktieren einer Hydroxylgruppe mit einem Metallierungsmittel gebildet werden.
Bezugnahme auf eine Verbindung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet oder durch diese Verfahren hergestellt wurde, umfasst, wenn nicht anderweitig angegeben, Salze und Hydrate davon.
Herstellung von Oxazolinverbindungen der Formel I und Salzen davon
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Oxazolinverbindungen der Formel I und Salzen davon, insbesondere die Dehydratisierungs-Ersatz- und Austauschverfahren, die im Folgenden beschrieben werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Oxazolinverbindungen der Formel I und Salze davon, einschließlich aller Stereoisomere davon, entweder im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren oder im Gemisch mit anderen ausgewählten oder allen anderen Stereoisomeren, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy steht; R² für gegebenenfalls substituiertes Alkoxy steht; R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; R⁴ für Wasserstoff steht.
Oxazoline der Formel Ia und Salze davon, die im Folgenden beschrieben sind, sind bevorzugt, insbesondere Verbindungen der Formel Ia mit denjenigen Substituenten, die im nachfolgenden mit „bevorzugte Verbindungen" bezeichneten Abschnitt aufgeführt sind.
Dehydratisierungsverfahren
Oxazolinverbindungen der Formel I oder Salze davon können durch ein Dehydratisierungsverfahren hergestellt werden, welches den Schritt des Inkontaktbringens einer Verbindung der folgenden Formel V oder eines Salzes davon:
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, mit einer Säure umfasst, die in der Lage ist, Dehydratisierung der Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon zu bewirken, wobei eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon gebildet wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V und die Salze davon können nach Verfahren hergestellt werden, wie diejenigen, die beschrieben sind in US-Patentanmeldung Serial Nr. 07/975,453, eingereicht am 12. November 1992 von Patel et al. (veröffentlicht als US-A-5,420,337 am 30.05.1995); Ojima et al., J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991); Georg et al., Tetrahedron Lett., 32, 3151-3154 (1991); Denis et al., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986); Corey et al., Tetrahedron Lett., 32, 2857-2860 (1991); Deng et al., J. Org. Chem., 57, 4320-4323 (1992); Ojima et al., Tetrahedron, 48, 6985-7012 (1992); Commercon et al., Tett. Lett., 33, 5185-5188 (1992); Denis et al., J. Org. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991) (beispielsweise gefolgt von Veresterung und Behandlung mit Säure); und Denis et al., J. Org. Chem., 55, 1957-1959 (1990).
Jede Säure, die in der Lage ist, die Dehydratisierung zu bewirken, kann in dem erfindungsgemäßen Dehydratisierungsverfahren verwendet werden. Beispiele für Säuren sind Sulfonsäuren, wie Pyridinium-p-toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure und Methansulfonsäure, Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure oder Mineralsäuren, wie HCl, H₂SO₄ oder HNO₃. Das Molverhältnis von Säure Verbindung der Formel V beträgt vorzugsweise etwa 1:100 bis etwa 1:1.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 200 °C und bei einem Druck von etwa 1 atm bis etwa 5 atm durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Argon, durchgeführt.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, bei denen es sich um inerte, organische Lösungsmittel handelt, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol oder Xylol. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise einen Anteil an Ausgangsverbindung der Formel V von etwa 2,5 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht von Lösungsmittel und Verbindung der Formel V.
Der Oxazolinring der Verbindungen der Formel I wird hier wie folgt nummeriert:
In Bezug auf die Kohlenstoffatome in 4- und 5-Position können die Oxazolinverbindungen der Formel I in vier Stereoisomeren Ia, Ib, Ic und Id wie folgt existieren:
Die Verbindungen der Formel V können in Bezug auf die Kohlenstoffatome in den entsprechenden Positionen ebenfalls in vier Stereoisomeren existieren. Diese Stereoisomere sind die folgenden Verbindungen Va, Vb, Vc und Vd:
Ein erwünschtes Stereoisomer der Verbindung der Formel I kann beispielsweise durch das vorliegende Dehydratisierungsverfahren hergestellt werden, indem das entsprechende Stereoisomer der Ausgangsverbindung der Formel V verwendet wird. Verwendung einer Verbindung Va wird somit eine Verbindung Ia ergeben, Verwendung einer Verbindung Vb wird eine Verbindung Ib ergeben, Verwendung einer Verbindung Vc wird eine Verbindung Ic ergeben und Verwendung einer Verbindung Vd wird eine Verbindung Ib ergeben. Es ist bevorzugt, ein einzelnes Stereoisomer der Ausgangsverbindung V in dem vorliegenden Dehydratisierungsverfahren zu verwenden, auch wenn Stereaisomerenmischungen verwendet werden können. Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung Va zur Herstellung einer Verbindung Ia, insbesondere zur Herstellung einer Verbindung Ia mit denjenigen Substituenten, die in dem mit „bevorzugte Verbindungen" bezeichneten Abschnitt aufgeführt sind.
Verdrängungsverfahren
Oxazolinverbindungen der Formel I oder Salze davon können auch durch ein Verdrängungsverfahren hergestellt werden, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens einer Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon in Anwesenheit einer Base mit einem Aktivierungsmittel, das in der Lage ist, die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V oder des Salzes davon zu aktivieren, um eine intramolekulare Verdrängung und die Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon zu ermöglichen.
Jede Verbindung, die in der Lage ist, die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V zu aktivieren und eine intramolekulare Verdrängung zu bewirken, kann als Aktivierungsmittel in dem Verdrängungsverfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für Aktivierungsmittel sind Sulfonylhalogenide, wie Alkylsulfonylhalogenide (z.B. Methylsulfonylchlorid) oder Arylsulfonylhalogenide (z.B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid), Phosphoroxychlorid (POCl₃), Phosphorpentachlorid (PCl₅) oder Thionylchlorid (SOCl₂). Das Molverhältnis von Aktivierungsmittel: Verbindung der Formel V beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 2:1.
Aktivierung der Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon kann eine Zwischenverbindung der Formel VI oder ein Salz davon ergeben:
worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind und L für eine Abgangsgruppe, wie Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy), Arylsulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy), Chlor oder eine Phosphoroxygruppe (PO₂- oder PO-), steht. Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel VI und Salze davon zur Verfügung, einschließlich aller Stereoisomere davon, entweder im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren oder im Gemisch mit anderen ausgewählten oder allen anderen Stereoisomeren, wobei in Formel VI
R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy steht;
R² für gegebenenfalls substituiertes Alkoxy steht;
R³ für R⁵, R⁵-O-C(O)-, oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- steht;
R⁴ für H steht;
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo stehen;
L für eine Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Chlor oder eine Phosphoroxygruppe steht; mit der Maßgabe, dass

a) falls R¹ für Phenyl, R² für Methoxy und R³ für Benzyl or Isobutyl stehen, L nicht für Chlor steht;
b) falls R¹ für Phenyl, R² für Methoxy und R³ für Benzyl stehen, L nicht für Methansulfonyloxy steht;
c) falls R¹ für Benzyloxy, R² für Methoxy, R³ für Phenyl, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyl stehen, L nicht für Methansulfonyloxy steht;
d) falls R¹ für Methoxy oder Ethoxy, R² für Methoxy, R³ für Wasserstoff stehen, L nicht für Chlor steht;
e) falls R¹ für t-Butoxy, R² für Methoxy, R³ für Methoxycarbonyl stehen, L nicht für Tosyloxy steht; und
f) falls R¹ für t-Butoxy, R² für Methoxy, R³ für Cyclohexylmethyl steht, L nicht für Methansulfonyloxy steht.

Basen, welche verwendet werden können, umfassen organische Basen, wie Amine (z.B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene) oder Lithiumhexamethyldisilazid oder anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat). Das Molverhältnis von Base: Verbindung der Formel V ist vorzugsweise größer als etwa 2:1.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 100°C, insbesondere 0 °C, und bei einem Druck von etwa 1 atm durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter einer Atmosphäre von inertem Gas, wie Argon, durchgeführt.
Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittel, bei denen es sich um inerte organische Lösungsmittel handelt, wie Chloroform, Methylenchlorid, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder am bevorzugtesten solche, bei denen es sich um basische organische Lösungsmittel handelt die in der Lage sind, sowohl als Lösungsmittel als auch als Base für das vorliegende Verfahren zu wirken, wie Pyridin, Triethylamin oder Lutidin. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel führt vorzugsweise zu einem Anteil an Ausgangsverbindung der Formel V von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht an Lösungsmittel und Verbindung der Formel V.
Ein erwünschtes Stereoisomer der Verbindung der Formel I kann beispielsweise hergestellt werden durch das vorliegende Verdrängungsverfahren, indem das entsprechende Stereoisomer der Ausgangsverbindung der Formel V eingesetzt wird. Verwendung einer Verbindung Va wird somit eine Verbindung Ic ergeben, Verwendung einer Verbindung Vb wird eine Verbindung Ib ergeben, Verwendung einer Verbindung Vc wird eine Verbindung Ia ergeben und Verwendung einer Verbindung Vd wird eine Verbindung Id ergeben. Es ist bevorzugt, in dem vorliegenden Verdrängungsverfahren ein einzelnes Stereoisomer der Ausgangsverbindung V zu verwenden, auch wenn Stereoisomexengemische eingesetzt werden können. Verwendung einer Verbindung Vc zur Bildung einer Verbindung Ia, insbesondere zur Herstellung einer Verbindung Ia mit denjenigen Substituenten, die in dem unten folgenden Abschnitt, der mit „bevorzugte Verbindungen" bezeichnet ist, aufgeführt sind, ist besonders bevorzugt.
Austauschverfahren
Oxazolinverbindungen der Formel I, worin R¹ für R^1', wie im Folgenden definiert, steht, oder Salze davon können auch durch ein Austauschverfahren hergestellt werden, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens einer Verbindung der folgenden Formel VII oder eines Salzes davon
worin R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel VIII oder einem Salz davon
worin R^1' und E unabhängig für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo stehen;
mit der Maßgabe, dass, wenn E für Ethyl steht, einer der Reste R³ oder R⁴ für Wasserstoff steht und (i) R^1' für Phenyl steht, R² nicht für Methoxy steht, wenn der andere der Reste R³ oder R⁴ für Methoxycarbonyl steht und R² nicht für Ethoxy steht, wenn der andere der Reste R³ oder R⁴ für Ethoxycarbonyl steht; und (ii) R^1' für Methyl steht, R² nicht für 8-Phenylmenthyloxy steht, wenn der andere der Reste R³ oder R⁴ für 2-Methylpropyl steht.
Wenn beide Ausgangsverbindungen VII und VIII gleichzeitig als Säuresalze der NH₂- und HN-Gruppen eingesetzt werden, kann eine Aminbase, wie Ammoniak oder eine organische Aminbase verwendet werden, um eine freie NH₂- und/oder HN-Gruppe zu bilden, um einen wirksamen Verlauf der Reaktion zu ermöglichen. Jede Aminbase, die in der Lage ist, die freie NH₂- und/oder HN-Gruppe(n) zu bilden, kann hier verwendet werden. Tertiäre Aminbasen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin, Pyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undex-7-ene sind bevorzugt. Das Molverhältnis von Aminbase Verbindung der Formel VII beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 10:1.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII und die Salze davon können nach Verfahren hergestellt werden, wie diejenigen, die beschrieben sind in US-Patentanmeldung Serial Nr. 07/975,453, eingereicht am 12. November 1992 von Patel et al. (veröffentlicht als US-A-5,420,337 am 30.05.1995); Commercon et al., Tetrahedron Lett., 33 (36), 5185-5188 (1992); Corey et al., Tetrahedron Lett., 32, 2857-2860 (1991); Ojima et al., Tetrahedron, 48, 6985-7012 (1992) und Ojima et al., Tetrahedron Lett., 33, 5737-5740 (1992). Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII und die Salze davon können nach Verfahren hergestellt werden, wie diejenigen, die in Kimball et al., Org. Synth. Coll. Bd. II, S. 284 (1943) beschrieben sind. Die Verwendung saurer Salze der Verbindungen der Formel VIII, beispielsweise Salze, die mit Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Mineralsäuren gebildet werden, werden vorzugsweise als Ausgangsmaterialien eingesetzt, weil derartige Verbindungen relativ stabil und leicht handhabbar sind. Die zuvor erwähnten Salze können durch Kontakt mit der verwendeten Base, wie oben diskutiert, neutralisiert werden. Das Molverhältnis von Verbindungen der Formel VIII: Verbindung der Formel VII beträgt vorzugsweise etwa 1.1 bis etwa 2:1.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C und einem Druck von etwa 1 atm durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, bei denen es sich um inerte organische Lösungsmittel handelt, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise einen Anteil an Ausgangsverbindung der Formel VII von etwa 6 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht aus Lösungsmittel und Verbindung der Formel VII.
Die Verbindungen der Formel VII können, wie die Verbindungen der Formel V, als vier Stereoisomere bezüglich der Kohlenstoffatome in den entsprechenden Positionen vorliegen. Diese Stereoisomere sind die folgenden Verbindungen VIIa, VIIb, VIIc und VIId:
Ein erwünschtes Stereoisomer der Verbindung der Formel I kann beispielsweise durch das vorliegende Austauschverfahren hergestellt werden, indem das entsprechende Stereoisomer der Ausgangsverbindung der Formel VII verwendet wird. Verwendung einer Verbindung VIIa ergibt somit eine Verbindung Ia, Verwendung einer Verbindung VIIb ergibt eine Verbindung Id, Verwendung einer Verbindung VIIc ergibt eine Verbindung Ic und Verwendung einer Verbindung VIId ergibt eine Verbindung Ib. Es ist bevorzugt in dem vorliegenden Austauschverfahren ein einzelnes Stereoisomer der Ausgangsverbindung VII einzusetzen, auch wenn Stereoisomerengemische verwendet werden können. Verwendung einer Verbindung VIIa zur Herstellung einer Verbindung Ia, insbesondere um eine Verbindung Ia mit denjenigen Substituenten herzustellen, die in dem nachfolgenden Abschnitt unter der Bezeichnung „bevorzugte Verbindungen" aufgeführt sind, ist besonders bevorzugt.
Herstellung von Oxazolinverbindungen der Formel II und der Salze davon
Oxazolinverbindungen der Formel II und Salze davon können aus Oxazolinverbindungen der Formel I und den Salzen davon durch Umwandlung der Gruppe -C(O)-R² in die Gruppe -C(O)-OH hergestellt werden.
Jedes Agens, das in der Lage ist, die zuvor erwähnte Umwandlung zu bewirken, kann verwendet werden. Wenn beispielsweise R² für Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy, steht, kann die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon dealkyliert werden, um eine Verbindung der Formel II durch Verwendung eines geeigneten nukleophilen Agens, wie die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Methanthiol, zu bilden. Alternativ kann eine Hydrierung verwendet werden unter Anwendung eines Hydriermittels, beispielsweise Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators, wie Palladium, um beispielsweise Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, in Carboxyl umzuwandeln.
Vorzugsweise erfolgt die Umwandlung der Gruppe -C(O)-R² in eine Carboxylgruppe durch Hydrolyse. Jede Verbindung, welche in der Lage ist eine Hydrolyse zu bewirken, kann als Hydrolysemittel eingesetzt werden. Beispielhafte Hydrolysemittel umfassen wässrige Basen, wie Hydroxide (z.B. Metallhydroxide, wie Bariumhydroxid oder vorzugsweise Alkalimetllhydroxide, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid). Das Molverhältnis von Base: Verbindung der Formel I beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 3:1. Das Molverhältnis von Wasser: Verbindung der Formel I ist vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 100:1.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 100°C und bei einem Druck von etwa 1 atm. Hydroxidverseifung der Verbindungen der Formel I oder der Salze davon, worin R² für -N(R⁵)(R⁶) steht, erfolgt vorzugsweise bei den höheren Temperaturen des zuvor erwähnten Temperaturbereichs oder bei Temperaturen annähernd bei oder bei Rückflusstemperatur des eingesetzten flüssigen Mediums. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Stickstoff-, Argon- oder Luftatmosphäre.
Lösungsmittel können ausgewählt werden unter anorganischen oder organischen Flüssigkeiten, wie Wasser, Alkoholen, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid oder Gemischen davon. Ein Gemisch aus Wasser und einer organischen Flüssigkeit, wie Tetrahydrofuran, wird vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise einen Anteil der Ausgangsverbindung der Formel I von etwa 7 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht aus Lösungsmittel und Verbindung der Formel I.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel II und Salze davon, einschließlich aller Stereoisomere davon, entweder im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren oder im Gemisch mit anderen ausgewählten oder allen anderen Stereoisomeren, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ für Phenyl und einer der Reste R³ oder R⁴ für Wasserstoff stehen, der andere der Reste R³ oder R⁴ nicht für COOH steht. Wie bei den Oxazolinen der Formel I, können die Oxazoline der Formel II als vier Stereoisomere in Bezug auf die Kohlenstoffatome in 4- und 5-Position existieren. Diese Stereoisomere sind die folgenden Verbindungen IIa, IIb, IIc und IId:
Oxazoline der Formel IIa und die Salze davon sind bevorzugt, insbesondere Verbindungen der Formel IIa mit denjenigen Substituenten, die in dem unten angegebenen mit „bevorzugte Verbindungen" bezeichneten Abschnitt aufgeführt sind.
Die Stereokonfiguration der Ausgangsverbindung der Formel I oder eines Salzes davon kann in dem vorliegenden Verfahren erhalten und/oder invertiert werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I mit Substituenten, die in den 4- und 5-Positionen in cis-Position zueinander stehen, somit hydrolysiert werden, um eine Verbindung der Formel II mit der entsprechenden cis-Konfiguration, eine Verbindung der Formel II mit der entsprechenden trans-Konfiguration, wobei der Carboxylsubstituent in 5-Position in Bezug auf die Ausgangsverbindung invertiert ist, oder ein Gemisch der zuvor erwähnten cis- und trans-Verbindungen zu ergeben. Basen, die bei Verwendung zur Hydrolyse das Kohlenstoffatom, über welches die Gruppe -C(O)-R² gebunden ist, deprotonieren und anschließend das zuvor erwähnte Kohlenstoffatom von der gegenüber liegenden Seite des Ringsystems reprotonieren, ergeben Inversion der Stereokonfiguration. Derartige Basen umfassen beispielsweise die oben beschriebenen oder Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Aminbasen oder Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetalle, alkoxide, wobei letztere vor ihrer Zugabe oder in situ (beispielsweise durch Zugabe eines Metallierungsmittels, wie n-Butyllithium zusammen mit einem Alkanol, wie Ethanol) gebildet werden.
Wenn die Stereokonfiguration während des vorliegenden wie oben beschriebenen Verfahrens invertiert wird, kann eine Verbindung der Formel I mit invertierter Stereokonfiguration relativ zu der Ausgangsverbindung der Formel I als Intermediat (d.h. Epimerisierung) gebildet werden. Wenn somit beispielsweise die Ausgangsverbindung der Formel I Substituenten an den 4- und 5-Positionen aufweist, welche in cis-Position zueinander stehen, kann die entsprechende trans-Verbindung der Formel I, wobei der Substituent -C(O)-R² in 5-Position in Bezug auf die Ausgangsverbindung invertiert ist, als Zwischenprodukt während der Hydrolysereaktion gebildet werden. Das zuvor erwähnte Inversionsverfahren wird ebenfalls als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
Kopplung zur Herstellung von Oxazolinseitenketten-aufweisenden Taxanen der Formel III und Salzen davon
Ein Seitenketten-aufweisendes Taxan der Formel III oder ein Salz davon kann durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens einer Oxazolinverbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einem Taxan, das eine direkt an sein C-13 gebundene Hydroxylgruppe aufweist, oder einem Salz davon in Anwesenheit eines Kopplungsmittels. Es ist bevorzugt, Oxazoline der Formel IIa oder Salze davon in dem vorliegenden Verfahren einzusetzen, insbesondere Verbindungen der Formel IIa mit denjenigen Substituenten, die in dem unten angegebenen Abschnitt, bezeichnet mit „bevorzugte Verbindungen", aufgeführt sind.
Taxane sind Verbindungen, welche die Kernstruktur
enthalten, wobei die Kernstruktur substituiert sein kann, und in ihrem Ringsystem, wie oben angegeben, ethylenisch ungesättigt sein können. Jedes Taxan, das eine direkt an das C-13 davon gebundene Hydroxylgruppe enthält, oder ein Salz davon (wie ein Metallalkoxidsalz an der C-13-Hydroxylgruppe) kann in dem vorliegenden Verfahren eingesetzt werden. Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Taxanausgangsmaterial kann eine Verbindung wie in der europäischen Patentveröffentlichung 400,971 beschrieben, die hier durch Bezugnahme inkorporiert wird, oder eine Verbindung sein, die eine Taxaneinheit enthält, beschrieben in und hergestellt durch Verfahren, beschrieben in oder analog zu denen dargestellt in US-Patentanmeldung, Serial Nr. 07/907261 von Chen et al., eingereicht am 1. Juli 1992, oder in US-Patentanmeldung, Serial Nr. 07/981,151 von Ueda et al., eingereicht am 24. November 1992, wobei auf beide hiermit Bezug genommen wird. Derartige Taxane umfassen beispielsweise diejenigen der folgenden Formel IX:
worin
R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht;
R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht;
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, R¹⁶-O-, Aryl oder Heterocyclo stehen;
R¹⁴ für eine Hydroxylschutzgruppe steht und
R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo steht;
R¹⁶ für Alkyl steht;
oder die Salze davon.
Alle Stereokonfigurationen der nicht-spezifizierten chiralen Zentren der Verbindung der Formel IX werden zur Anwendung in den Kopplungsverfahren der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Die Verwendung eines einzelnen Stereoisomers ist bevorzugt, auch wenn Gemische davon eingesetzt werden können. 7-Trialkylsilyl-baccatin-III-Verbindungen gehören zu denjenigen Verbindungen, die vorzugsweise als Ausgangsmaterial der Formel IX eingesetzt werden, wobei 7-Trimethylsilylbaccatin-III oder 7-Triethylsilylbaccatin-III besonders bevorzugt ist.
Eine andere Reihe bevorzugter Ausgangsmaterialien der Formel IX sind Verbindungen, worin R⁸ für OC(O)CH₃ steht; R⁹ für Hydroxyl oder eine Hydroxylschutzgruppe, z.B. O-Trimethylsilyl oder O-Triethylsilyl, steht; R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ausgenommen Methyl und R¹¹ für Aryl steht, z.B. Benzyl. Letztere Verbindungen werden zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, die unten erläutert werden, als neu betrachtet. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R¹⁰ für Cycloalkyl oder OR¹⁶ steht.
Die obigen Verbindungen werden nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt
Stufe F
Baccatin-III wird an C-7 und C-13 durch Reaktion mit einem geeigneten Agens, wie einem Halogentrialkylsilan, z.B. Trimethyl- oder Triethyl, 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat oder Carbobenzyloxy, geschützt. Jedes inerte organische Lösungsmittel, in dem Baccatin-III löslich ist, kann verwendet werden, wie THF, DMF, MeCl₂ und Dioxan. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer textiären Aminbase, wie Pyridin oder Imidazol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von –30 °C bis Raumtemperatur variieren, wobei C-7-Substitution vorzugsweise bei –30 °C bis 0 °C und C-13-Substitution bei 0 °C bis Raumtemperatur erfolgt. Das Schutzgruppenreagens wird vorzugsweise in molarem Überschuss (1-10) eingesetzt um sowohl C-7- als auch C-13-Substitution zu bewirken.
Stufe G
Das Zwischenprodukt XI wird danach an der C-1-Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem Trimethylsilan oder vorzugsweise einem Dimethylsilan, z.B. Chlortrimethylsilan oder vorzugsweise Chlordimethylsilan, in beispielsweise DMF, THF, Dioxan oder verschiedenen Ethern geschützt. Wie in Stufe F erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Aminbase, wie Imidazol oder Pyridin. Die Temperatur kann im Bereich von –30 °C bis Raumtemperatur liegen, wobei etwa 0 °C bevorzugt ist.
Stufe H

(A) Das Zwischenprodukt XII wird danach am C-4 durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Red-Al oder Lithiumaluminiumhydrid zu Hydroxy reduziert. Das Reduktionsmittel ist im Allgemeinen in molarem Überschuss (1-5 Äquivalente) vorhanden. Bei dem Reaktionslösungsmittel kann es sich um THF, Dioxan oder verschiedene geeignete Ether handeln und die Reaktionstemperatur kann im Bereich von –30 °C bis 0 °C liegen, wobei etwa 0 °C bevorzugt ist.
(B) Das Zwischenprodukt XIII von (A), worin C-4 Hydroxy ist, wird in den entsprechenden C-4-Substituent durch Reaktion mit dem geeigneten Acylchlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid, z.B. Acryloylchlorid, Benzoylchlorid, Cycloalkylcarbonylchlarid, Alkylchlorformiat, in Anwesenheit eines Alkalimetallanions (Li, Na oder K) einer sekundären Aminbase umgewandelt. Zu Reaktionslösungsmitteln gehören THF, Dioxan etc. Die Temperatur kann im Bereich von –30 °C bis Raumtemperatur liegen, wobei etwa 0 °C bevorzugt ist.

Stufe I

(A) Das Zwischenprodukt XIII der Stufe H (B) wird danach durch Reaktion mit Pyridiniumfluorid (wässriger Fluorwasserstoff in Pyridin) in Acetonitril, gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid in THF oder Cäsiumfluorid in THF entschützt. Danach wird das Gemisch in einem Alkohol verdünnt, mit einer milden organischen oder anorganischen Säure gewaschen und isoliert.
(B) Danach kann die C-7-Hydroxyschutzgruppe in XIV wie in Stufe F eingeführt werden, wobei Reaktionsparameter eingehalten werden, welche die obige C-7-Substitution favorisieren.

Anschließend kann die entsprechende Seitenkette an C-13 nach dem hier offenbarten neuen Verfahren oder alternativ gemäß der Holton-Methode, offenbart in den US-Patenten 5,227,400, 5,175,315 und 5,229,526, auf die hiermit Bezug genommen wird, eingeführt werden.
Neue Endprodukte der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel
worin
R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S-, oder (R⁵)(R⁶)N- steht;
R³ und R⁴ unabhängig für R⁵, RS-O-C(O)-, oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo stehen; und
R⁷ für Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo steht; und
T für
steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C-(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht;
R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht;
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, R¹⁶-O-Aryl oder Heterocyclo stehen;
R¹⁰ für eine Hydroxyschutzgruppe steht; und
R¹⁵ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo steht;
R¹⁶ für Alkyl steht, mit der Maßgabe, dass R¹⁰ nicht für Methyl steht, oder die Salze oder Hydrate davon.
Bevorzugte Verbindungen
Unter den neuen Verbindungen der Formel IV sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen R¹⁰ für Cycloalkyl oder OR¹⁶ steht. Am meisten bevorzugt unter den neuen Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, worin R¹⁰ für Cycloalkyl steht, R¹ für Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder Alkoxy, vorzugsweise t-Butyloxy, steht; R³ für Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heterocyclo, vorzugsweise 2- oder 3-Furanyl oder Thienyl, Isobutenyl, 2-Propenyl, Isopropyl oder (CH₃)₂CH- steht; R⁴ für Wasserstoff steht; R⁸ vorzugsweise für Hydroxyl oder Alkylcarbonyloxy, z.B. Acetyloxy, steht; R⁹ für Hydroxy und R¹¹ für Aryl, vorzugsweise Phenyl, stehen.
Jede Verbindung, die in der Lage ist, die Veresterung der C-13-Hydroxylgruppe oder eines Salzes davon des Ausgangstaxans über die Carboxylgruppe des Oxazolins der Formel II oder eines Salzes davon zu bewirken, kann als Kopplungsagens des vorliegenden Verfahrens verwendet werden. Beispiele für Kopplungsagenzien umfassen diejenigen Verbindungen, welche einen aktivierten Oxazolinester (beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid) oder ein aktiviertes Anhydrid (beispielsweise ein Säurechlorid, wie Pivaloylchlorid oder bis (2-Oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid) bilden, wenn sie mit dem Oxazolin der Formel II in Kontakt gebracht werden, und insbesondere Kopplungsagenzien, umfassend eine Verbindung, wie ein Carbodiimid (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC), oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid), Carbanyldiimidazol (CDI), Pivaloylchlorid, oder 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid; wobei die zuvor erwähnten Verbindungen vorzugsweise zusammen mit einer Verbindung verwendet werden, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HO-Su) oder einem Amin, wie Triethylamin, Pyridin oder Pyridin, das in 4-Position mit -N(R¹⁶)(R¹⁷) substituiert ist, wobei R¹⁶ und R¹⁰ unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclo (zur Bildung einer Verbindung, wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP)) oder wobei R¹⁶ und R¹⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Heterocyclo-Gruppe bilden (um eine Verbindung zu bilden, wie 4-Morpholinopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin). Das Molverhältnis von Kopplungsagens: Ausgangstaxan beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 2:1. Das Molverhältnis von Oxazolin der Formel II: Ausgangstaxan ist vorzugsweise etwa 1.1 bis etwa 2:1.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C und einem Druck von etwa 1 atm. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Argon.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, bei denen es sich um inerte organische Flüssigkeiten handelt, wie Toluol, Acetonitril, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Pyridin, Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise eine Beladung an Ausgangstaxan von etwa 20 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht von Lösungsmittel und Taxanverbindung.
Die Stereokonfiguration der Substituenten in den 4- und 5-Positionen des Ausgangsoxazolin kann erhalten bleiben und/oder in dem Kopplungsprodukt der Formel III invertiert sein, beispielsweise wird Epimerisierung von cis zu trans in Betracht gezogen, wobei der Substituent in 5-Position im Vergleich zum Ausgangsmaterial invertiert worden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Oxazolinseitenketten-aufweisende Taxane der Formel III und Salze davon, einschließlich aller Stereoisomere davon, entweder im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren oder im Gemisch mit anderen ausgewählten oder allen anderen Stereoisomeren.
Ringöffnung zur Bildung von Taxanen der Formel X und der Salze davon
Ein Seitenketten-aufweisendes Taxan der Formel X oder ein Salz davon kann aus einem Oxazolinseitenketten-aufweisenden Taxan der Formel III oder einem Salz davon durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend den Schritt des Inkontaktbringens eines Taxans der Formel III oder eines Salzes davon mit einer wässrigen Säure, die in der Lage ist, den Ring der Oxazolingruppe zu öffnen, die über C-13 der Taxaneinheit der erwähnten Taxanverbindung gebunden ist, wobei die erwähnte Verbindung der Formel X oder ein Salz davon gebildet wird.
Jede wässrige Säure, welche in der Lage ist, die zuvor erwähnte Ringöffnung zu bewirken, kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Zu Beispielen für Ring öffnende Säuren zählen Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder vorzugsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Wasser. Das Molverhältnis von Ring öffnender Säure: Verbindung der Formel III beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 10:1. Das Molverhältnis von Wasser Verbindung der Formel III beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 100:1.
Die Ringöffnungsreaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 40°C und einem Druck von etwa 1 atm. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer Stickstoff-, Argon- oder Luftatmosphäre.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, bei denen es sich um inerte organische Flüssigkeiten alleine oder im Gemisch mit Wasser handelt, wie Tetrahydrofuran, Alkohole (vorzugsweise Niedrigalkanole, wie Methanol), Dioxan, Toluol, Acetonitril oder Gemische davon. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise eine Beladung an Ausgangsverbindung der Formel III von etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht aus Lösungsmittel und Verbindung der Formel III.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst zusätzlich den Schritt des Entschützens einer oder mehrerer Gruppen, insbesondere zu freien Hydroxylgruppen, an der Taxaneinheit zur Herstellung der Taxane der Formel X. Das Entschützen kann beispielsweise vor oder nach oder gleichzeitig mit dem zuvor erwähnten Ringöffnungsverfahren durch Verwendung eines Deprotektionsagens erfolgen. jede Verbindung, die zum Entschützen in der Lage ist, kann als Deprotektionsagens verwendet werden. Beispielsweise können Säuren, wie Fluorwasserstoffsäure oder wässrige protische Säuren oder Tetra-alkylammoniumfluoride, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, zur Entfernung von Silylschutzgruppen verwendet werden; Benzylschutzgruppen können durch Hydrierung entfernt werden; Trichlorethoxycarbonyl-Schutzgruppen können durch Kontaktieren mit Zink entfernt werden; und Acetal- oder Ketalschutzgruppen können durch die Verwendung von protischen Säuren oder Lewis-Säuren entfernt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die gleichzeitige Ringöffnung und das Entschützen von einer oder mehreren Hydroxylgruppen an der Taxanringstruktur, insbesondere an C-7. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst den Schritt der gleichzeitigen Ringöffnung und des Entschützens durch Verwendung einer Säure (z.B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure), die in der Lage ist, beide Reaktionen zu bewirken. Beispielsweise kann die Verwendung einer Säure unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen für die Ringöffnung gleichzeitig Ringöffnung und Entschützen der Säure spaltbaren Hydroxylschutzgruppen an C-7, wie Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl oder Triethylsilyl) ermöglichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der Formel X und Salze davon, gebildet während der Ringöffnung und gegebenenfalls dem Entschützen, einschließlich aller Stereoisomere davon, entweder im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren oder im Gemisch mit anderen ausgewählten oder allen anderen Stereoisomeren.
Kontakt mit Base zur Bildung von Taxanen der Formel IV und Salzen davon
Behandlung einer Verbindung der Formel X oder eines Salzes davon mit einer Base ergibt eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon. jede Base, welche die Migration der Acylgruppe -C(O)-R¹ an die Aminogruppe -NH₂ ermöglicht, wobei die Bildung einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon bewirkt wird, kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Beispiele für Basen umfassen Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Das Molverhältnis von Base: Verbindung der Formel X beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 5.1.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 80°C und bei einem Druck von 1 atm. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter einer Argon-, Stickstoff- oder Luftatmosphäre.
Vorzugsweise werden Lösungsmittel verwendet, bei denen es sich um inerte organische Flüssigkeiten alleine oder im Gemisch mit Wasser handelt, wie Tetrahydrofuran, Alkohole (vorzugsweise Niedrigalkanole, wie Methanol), Toluol, Acetonitril, Dioxan oder Mischungen davon. Die Menge an eingesetztem Lösungsmittel ergibt vorzugsweise eine Beladung an Verbindung der Formel X von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte Gewicht aus Lösungsmittel und Verbindung der Formel X.
Das Entschützen von geschützten Gruppen kann gleichzeitig mit oder nach Verwendung einer Base erfolgen, auch wenn Entschützen vor Kontakt mit einer Base, insbesondere gleichzeitig mit der Ringöffnung, bevorzugt ist, wie oben beschrieben.
Trennung
Die Produkte der erfindungsgemäßen Verfahren können isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Methoden, wie Extraktion, Destillation, Kristallisation und Säulenchromatographie.
Seitenketten-aufweisende Taxanprodukte
Die durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, Seitenkettenaufweisenden Taxane der Formel IV und die Salze davon sind selbst pharmakologisch aktiv oder sind Verbindungen, die in pharmakologisch aktive Produkte umgewandelt werden können. Pharmakologisch aktive Taxane, wie Taxol, können als Antitumormittel verwendet werden, um Patienten zu behandeln, welche an Krebs leiden, wie Brust-, Ovarial-, Darm- oder Lungenkrebs, Melanom oder Leukämie. Die Brauchbarkeit derartiger Seitenketten-aufweisender Taxane wurde beispielsweise beschrieben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 400 971, dem US-Patent Nr. 4,876,399, dem US-Patent Nr. 4,857,653, dem US-Patent Nr. 4,814,470, dem US-Patent Nr. 4,924,012, dem US-Patent Nr. 4,924,011, der US-Patentanmeldung Nr. 07/907,261 von Chen et al., eingereicht am 1. Juli 1992 (EP-A-577 082 und EP-A-577 083 vom 05.01.1994) und der US-Patentanmeldung Nr. 07/981, 151 von Ueda et al., eingereicht am 24. November 1992 (EP-A-558 959 vom 08.09.1993 und EP-A-590 267 vom 18.05.1994).
Taxoter der nachfolgend gezeigten Struktur oder insbesondere Taxol mit der oben gezeigten Struktur werden vorzugsweise als Seitenketten-aufweisende Taxane der Formel IV hergestellt:
Solvate, wie Hydrate, der Reaktanden oder Produkte können, wenn angebracht, in jedem der erfindungsgemäßen Verfahren verwendet oder hergestellt werden.
Die wasserlöslichen Prodrugformen der Verbindungen der Formel IV werden ebenfalls als zum Umfang der Erfindung gehörend betrachtet. Derartige Prodrugformen der Verbindungen der Formel IV werden hergestellt durch Einführung einer Phosphonoxygruppe der allgemeinen Formel -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ worin m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bist 6 einschließlich steht, an C-7 oder C-10 und/oder an der 2'-Position der Seitenkette.
Die neuen Prodrugs haben die Formel
worin
R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen;
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo stehen;
R⁷ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclol steht; und
T für
steht, worin
R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder
R¹⁵-O-C(O)-O- oder -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ steht;
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, R¹⁶-O-, Aryl oder Heterocyclo stehen;
R²⁰ für Wasserstoff, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, -OC(O)R²¹ oder -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ für C₁-C₆-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis sechs Halogenatomen substituiert ist, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder für eine Gruppe der Formel steht,
worin D für eine Bindung oder C₁-C₆-Alkyl, und R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Mono-C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy stehen;
R¹⁴ für eine Hydroxylschutzgruppe steht;
R¹⁶ für Alkyl steht;
R³⁰ für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, oder -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ die zuvor genannte Bedeutung aufweist;
R¹⁵ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclo steht;
m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht,
mit der Maßgabe, dass
wenigstens einer der Reste R⁸, R²⁰ und R³⁰ für -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ steht und R¹⁰ nicht für Methyl steht, und die Basensalze der Phosphonoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IV' umfassen diejenigen, worin R¹⁰ für Cycloalkyl oder OME oder OEt steht; R¹ für Aryl, vorzugsweise Phenyl oder Alkoxy, vorzugsweise t-Butyloxy, steht; R³ für Aryl, vorzugsweise Phenyl oder Heterocyclo, vorzugsweise Furyl oder Thienyl oder Alkenyl, vorzugsweise Propenyl oder Isobutenyl, steht; R⁴ für Wasserstoff steht; R⁸ für Hydroxy oder Alkylcarbonyloxy, vorzugsweise Acetyloxy, steht; R¹¹ für Aryl, vorzugsweise Phenyl, steht; R²⁰ für -OCH₂(OCH₂)_m OP(O)(OH)₂ oder -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ für Ethyl oder N-Propyl steht; R³⁰ für -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ steht und m für 0 oder 1 steht.
Die Phosphonoxygruppe wird normalerweise eingeführt nach Synthesen der Endprodukte der Formel IV nach den in USSN 08/108,015, eingereicht am 17. August 1993 (EP-A-604 910 vom 06.07.1994 und EP-A-639 577 vom 22.02.1995) angegebenen Verfahren.
Wenn man zu den obigen neuen Prodrugs gelangt, werden verschiedene neue Zwischenprodukte nach den allgemein in USSN 08/108,015 angegebenen Reaktionsbedingungen gebildet. Verbindungen der Formel IV werden als Ausgangsmaterialien verwendet, wobei nicht erwünschte Hydroxygruppen blockiert worden sind. Die entsprechend geschützten Verbindungen der Formel IV, worin reaktive Hydroxygruppen entweder in 2'- oder 7- oder 10-Position oder an mehreren Positionen vorhanden sind, wird zuerst an einen entsprechenden Methylthiomethylether [-OCH₂(OCH₂)_mSCH₃] gebunden. Danach kann der Ether, je nach Wert von m, an einen geschützten Phosphonooxymethylether durch eine Anzahl von Schritten, wie in der oben erwähnten USSN angegeben, gebunden werden. Die Phosphonoschutzgruppe(n) und die Hydroxyschutzgruppen können danach durch herkömmliche Methoden entfernt werden.
Die freie Säure kann dann in das gewünschte Basensalz durch herkömmliche Methoden, die das Kontaktieren der freien Säure mit einer Metallbase oder einem Amin umfassen, umgewandelt werden. Geeignete Metallbasen umfassen Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Barium, Magnesium, Zink und Aluminium; und geeignete Amine umfassen Triethylamin, Ammoniak, Lysin, Arginin, N-Methylglucamin, Ethanolamin, Procain, Benzathin, Dibenzylamin, Tromethamin (TRIS), Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin und dgl. Die Basensalze können weiter durch Chromatographie gefolgt von Lyophilisierung oder Kristallisation gereinigt werden.
Die Prodrugs können entweder oral oder parenteral gemäß der Lehre der oben erwähnten Patentanmeldung (08/108,015) verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel IV und IV' sind neue Antitumormittel, die in vitro zytotoxische Aktivität gegenüber humanen Darmkrebszelllinien HCT-116 und HCT-116/VM46 und M109-Lungenkarzinom aufweisen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die nur zur Erläuterung dienen und in keiner Weise den Umfang der Ansprüche begrenzen sollen, weiter beschrieben.
Beispiel 1 Herstellung von (4S-trans-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester
(2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester (0,104 g, 0,332 mmol) wurde in einen im Ofen getrockneten 10 ml Kolben gegeben, mit Stickstoff gespült und in Toluol (5,0 ml) suspendiert. Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (PPTS) (42 mg, 0,167 mmol) wurde zugegeben. Nach etwa einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zum Rückfluss erhitzt. Beim Erhitzen wurde eine klare homogene Lösung erhalten. Nach etwa einstündigem Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch trüb. Nach 16,5-stündigem Erhitzen zeigte DC, dass die Reaktion vollständig war (1:1 Ethylacetat (EtOAc):Hexan, PMA (Phosphomolybdänsäure)/Ethanol, Ultraviolett (UV)).
Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Chloroform verdünnt, mit 5 ml gesättigter wässriger NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 97,8 mg eines gelblichen Öls erhalten wurden (Ausbeute = 100%). ¹H-NMR zeigte, dass die trans-Oxazolin-Titelverbindung mit nur geringen Verunreinigungen (<<5%), bei denen es sich nicht um das entsprechende cis-Oxazolin handelte, erhalten wurde.
Beispiel 2 Herstellung von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester
(2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester (0,100 g, 0,319 mmol) wurde in einen flammgetrockneten, mit Argon gespülten 5 ml Kolben gegeben, in Pyridin (1,0 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Methylsulfonylchlorid (38 mg, 0,335 mmol) wurde zugetropft und die gelbliche Lösung wurde 1 ¾ Stunden bei 0 °C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Dünnschichtchromatographie (DC) nach 1 ½ Stunden bei Raumtemperatur zeigte, dass die Reaktion vollständig war (1:1 Ethylacetat:Hexan, PMA/Ethanol, UV).
Das heterogene Gemisch wurde mit 5 ml Ethylacetat verdünnt und mit 1/3 gesättigtem wässrigem CuSO₄ (10 ml) gewaschen. Die wässrige Fraktion wurde mit 2 × 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 5 ml gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 0,12 g eines gelblichen Öls erhalten wurden.
Das Titelprodukt wurde durch Silicagelchromatographie (Säule: 20 mm d × 50 mm I) mit 1:1 Ethylacetat:Hexan gereinigt, wobei 92,6 mg eines gelblichen Öls (Ausbeute = 98,3%) erhalten wurden. ¹H-NMR- und Massenspektrum zeigten, dass das trans-Oxazolin-Titelprodukt erhalten wurde. Spezifische Drehungen: (c = 0,1, CHCl₃), [α]_D = +15,6°, [α]₅₇₈ = +16,3°, [α]₅₄₆ = +18,7°, [α]₄₃₆ = +33,1°.
Die Ausgangsverbindung (2S,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester wurde in einem separaten Versuch wie folgt hergestellt:
In einen 500 ml Kolben, der eine Lösung von (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester (0,79 g, 2,67 mmol) in Methanol (MeOH) (57 ml) enthielt, wurde bei 0°C 1N HCl (57 ml) unter Rühren während eines Zeitraums von 10 Minuten gegeben. Während der HCl-Zugabe bildete sich ein Niederschlag, der sich während der Zugabe von Tetrahydrofuran (THF) löste. Zu der klaren Lösung wurde anschließend THF (57 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden und 15 Minuten bei 0°C gerührt. Der pH der Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (120 ml) auf 9,0 eingestellt und anschließend wurde das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. (Die Reaktion wurde durch DC (Silicagel) unter Verwendung von 4.6 EtOAc:Hexan als Eluenz verfolgt, R_f des Ausgangsmaterials = 0,71, R_f des Produkts = 0,42, Sichtbarmachung mit UV).
Die Reaktion wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit EtOAc (100 ml × 1) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde dann mit Kochsalzlösung (150 ml × 1) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei roher (2S,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester als Feststoff (0,810 g) erhalten wurde. Er wurde in heißem Methanol (15 ml) gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei 4 °C stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem MeOH (2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,43 g (2S,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester als erste Fraktion erhalten wurden. Eine zweite Fraktion (0,24 g) wurde wie oben erhalten, was insgesamt 0,67 g (80%) (2S,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester ergab.
(weißer Feststoff: Schmp. = 160-161°C, [α]_D = –40,3° (c1, CHCl₃).
Elementaranalyse
Beispiel 3 Herstellung von (4S-trans)- und (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester
(2S,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester (66,8 mg, 0,213 mmol) wurde in einen im Ofen getrockneten 10 ml Kolben gegeben, mit Argon gespült und in Toluol (4,0 ml) suspendiert. Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (49 mg, 0,195 mmol) wurde zugegeben. Der Kolben war mit einem Dean-Stark-Abscheider (gefüllt mit einem 4 Angstrom-Molekularsieb) ausgestattet. Die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt (die meisten Feststoffe lösten sich beim Erhitzen). DC nach 5 Stunden zeigte, dass die Reaktion nahezu vollständig war (1:1 EtOAc:Hexan, PMA/EtOH, UV).
Das Erhitzen wurde unter Rückfluss wurde über Nacht fortgesetzt. Nach 22-stündigem Erhitzen wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt. Etwas an öliger Substanz ist aus der Lösung ausgefallen. Das Öl verfestigte sich beim weiteren Kühlen auf Raumtemperatur. Der Feststoff löste sich bei Zugabe von ~5 ml EtOAc nicht nennenswert. ~3 ml CHCl₃ wurden zugegeben, um das gesamte feste Material zu lösen. DC zeigte kein Ausgangsmaterial.
Die Lösung wurde dann mit 5 ml gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 64,3 mg eines teilweise kristallisierten gelben Öls erhalten wurden. ¹H- und ¹³C-NMR zeigten cis-Oxazolin-Titelpxoduktarans-Oxazolin-Titelprodukt:Verunreinigung in einem Verhältnis von ~5:Spur:1. Das trans-Oxazolin-Titelprodukt wurde der Anwesenheit einer Spur des im Ausgangsmaterial vorhandenen (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylesters zugeschrieben. Das Produkt wurde an Silicagel mit 1:1 EtOAc/Hexan 2:1 EtOAc/Hexan, (R_f = 0,57 (1:1 EtOAc:Hexan) chromatographiert, wobei 49,3 mg eines öligen gelblichen Feststoffs erhalten wurden, Ausbeute = 78,4%; ¹H-NMR zeigte, dass die cis- und trans-Oxazolin-Titelprodukte in einem Verhältnis von etwa 10:1 (cis:trans) vorhanden waren.
Beispiel 4 Herstellung von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester (a) Benzolcarboximidinsäureethylesterhydrochlorid
Benzonitril (30,3 g, 294 mmol) und Ethanol (14,2 g, 308 mmol) wurden in einen Hammgetrockneten, mit Argon gespülten 100 ml Kolben gegeben und auf 0 °C gekühlt. HCl wurde 20 Minuten durch die gerührte Lösung geperlt, wobei die Tara zu dieser Zeit zeigte, dass 17,5 g HCl zugegeben worden waren. Die HCl-Zugabe wurde beendet und die klare Lösung wurde bei 0 °C gerührt. Nach etwa 1 Stunde begann die Bildung eines Niederschlags.
Nach 2 ½ Stunden Rühren bei 0°C wurde das heterogene Gemisch in einen Kühlraum von 4°C überführt. Nach 3 ½ Tagen bei 4°C wurde die feste Masse zerstoßen und mit 150 ml 4°C kaltem Diethylether trituriert. Man ließ das Gemisch 6 Stunden bei 4°C stehen. Das Gemisch wurde im Vakuum filtriert und rasch mit 2 × 100 ml kaltem Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet (17 Stunden mit 0,5 mm Hg), wobei 51,6 g (94,5% des Titelprodukts in Form eines weißen freifließenden Pulvers erhalten wurden.
(b) (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolincarbonsäuremethylester
(2R,3S)-3-Phenylisoserinmethylester-hydrochlorid (5,76 g, 24,9 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (75 ml) gelöst. Triethylamin (2,77 g, 27,3 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt bevor das in obigem Schritt (a) hergestellte Benzimidat (4,62 g, 24,9 mmol) in einer Portion zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, anschließend zum Rückfluss erhitzt. DC nach 4 ½ Stunden Rückfluss zeigte, dass die Reaktion vollständig war. (1:1 Ethylacetat/Hexan, PMA/Ethanol, UV).
Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Dichlormethan und 150 ml 10%igem K₂CO₃ verdünnt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Fraktion wurde mit 3 × 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 50 ml gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das an einer Silicagelsäule (Trockenvolumen ~750 ml; Säulenpackung: 100 mm d × 110 mm 1) mit 1:2 Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, wobei 6,05 g des Titelprodukts als sehr leicht gefärbtes Öl, das sich beim Stehen bei Raumtemperatur verfestigte, erhalten wurden. Ausbeute = 86,4%.
Beispiel 5 Herstellung von (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester
In einen 100 ml Kolben, der eine Lösung von (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester (2,00 g, 6,38 mmol) in Pyridin (20 ml) wurde bei 0 °C Methansulfonylchlorid (0,52 ml, 6,70 mmol) während eines Zeitraums von 2 Minuten getropft. Die Lösung wurde für 90 Minuten bei 0 bis 4 °C und anschließend 18 Stunden bei 75 bis 70 °C gerührt. (Die Reaktion wurde durch DC unter Verwendung von 1:2 EtOAc:Toluol als Eluenz verfolgt, R_f des Ausgangsmaterials = 0,42, R_f des Mesylats = 0,48 und R_f des cis-Oxazolin-Titelprodukts = 0,78, Sichtbarmachung mit UV).
Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (80 ml) und 1/3 gesättigter CuSO₄-Lösung (80 ml) (1/3 gesättigte CuSO₄-Lösung wurde durch Verdünnen einer gesättigten CuSO₄-Lösung auf 1/3 ihrer ursprünglichen Konzentration hergestellt) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit EtOAc (40 ml × 1) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde anschließend mit Kochsalzlösung (80 ml × 1) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und azeotrop mit Heptan (20 ml × 2) verdampft, wobei rohes cis-Oxazolin-Titelprodukt als Feststoff (1,88 g) erhalten wurde. Es wurde in heißem EtOAc (8 ml) gelöst und anschließend wurde Hexan (4 ml) zugegeben. Das kristallisierende Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 4°C belassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem 10%igem EtOAc in Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 1,34 g (71,3%) des cis-Oxazolin-Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von 135 °C erhalten wurden. [a]_D = -9,25 (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 6 Herstellung von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester (92 mg, 0,311 mmol) wurde in ein 1 dram Vial transferiert und in Tetrahydrofuran (THF) (0,8 ml) gelöst. LiOH (wässrig, 1N, 0,343 mmol) wurde zugetropft und das erhaltene zweiphasige Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 5 Minuten wurde eine homogene Lösung erhalten. DC nach 45 Minuten zeigte kein Ausgangsmaterial (1:1 Ethylacetat (EtOAc)/Hexan, PMA/Ethanol(EtOH), UV).
Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit 2,0 ml THF weiter verdünnt. Die Reaktion wurde mit 0,34 ml 1N HCl (1,1 Äquivalente) gequencht. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 5 ml EtOAc und 5 ml H₂O verdünnt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Fraktion wurde mit 3 × 5 ml EtOAc extrahiert. (Nach den Extraktionen hatte die wässrige Fraktion einen pH von ~6). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 72,1 mg eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Ausbeute = 87%. ¹H- und ¹³C-NMR- und Massenspektren zeigten das Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203°C. [a]_D = +25,6°, [a]₅₇₈ = +26,9°, [a]₅₄₆ = +30,7°, [a]₄₃₆ = +53,81° (c = 1,0 CHCl₃:CH₃OH (1:1)).
Beispiel 7 Herstellung von (45-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäuremethylester (0,509 g, 1,81 mmol) wurde in einen 10 ml Kolben gegeben und in Tetrahydrofuran (THF) (4,7 ml) gelöst. Lithiumhydroxid (1 N in H₂O, 2,0 ml, 1,99 mmol) wurde zugetropft. Das zweiphasige Gemisch wurde heftig gerührt. Innerhalb von 2 Minuten nach vollständiger Zugabe des Lithiumhydroxids wurde eine klare Lösung erhalten. DC nach 15 Minuten zeigte, dass die Reaktion vollständig war (1:1 Ethylacetat/Hexan, PMA/Ethanol).
Das Reaktionsgemisch wurde weiter mit 10 ml THF verdünnt und die erhaltene trübe Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Die Reaktion wurde durch tropfenweise Zugabe von 2,0 ml 1N wässriger HCl gequencht. Die Lösung wurde weiter mit 20 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser verdünnt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Fraktion wurde mit 3 × 10 ml Ethylacetat extrahiert (der pH der wässrigen Schicht nach den Extraktionen war etwa 6). Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das erhaltene Konzentrat war in einem Gemisch aus Benzol und Methanol löslich und weniger löslich in Methanol, CHCl₃, Ethylacetat oder einem Gemisch davon. Das Konzentrat wurde am Hochvakuum über Nacht getrocknet, wobei 0,448 g des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. (Ausbeute = 93%). Schmp. = 201-203°. [α]_D = +25,6°, [α]₅₇₈ = +26,9°, [α]₅₄₆ = +30,7°, [α]₄₃₆ = +53,8°, (c = 1,0, CHCl₃:CH₃OH (1:1)).
Beispiel 8
Herstellung von (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure
Ethanol (0,1 ml) wurde mit Tetrahydrofuran (1,0 ml) vermischt und das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt. N-Butyllithium (n-BuLi) (2,12 M, 0,050 ml) wurde zugetropft und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt. Fester (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester der Struktur
20 mg, 0,0678 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt (eine geringe Menge an Wasser war vorhanden). Mittels DC wurde ein Gemisch aus cis-Oxazolinethylester-Ausgangsmaterial und der entsprechende trans-Oxazolinethylester (Inversion in 5-Position) beobachtet (zu diesem Zeitpunkt wurde sehr geringe Hydrolyse festgestellt). Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und anschließend über Nacht in einem Eisbad belassen (0 °C bis Raumtemperatur). Nach 18 Stunden zeigte DC überwiegend das trans-Säure-Titelprodukt und eine Spur des cis-Ester-Ausgangsmaterials (Lösungsmittelsysteme Hexan:EtOAc 2:1 (Spur an cis-Ester) und EtOAc:Aceton:H₂O:MeOH 7:1:1:1 (Titelprodukt)).
Die Reaktion wurde mit Phosphatpuffer (pH = 4,3) gequencht und mit Ethylacetat (5 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ~17 mg (93%) des Titelprodukts erhalten wurden. (Das NMR zeigte das trans-Säure-Titelprodukt). Schmp. = 135 °C [a]_D = 92,5°, (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 9 Herstellung der (4S-trans)- und (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure
(4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester (202 mg, 0,6890 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (1,5 ml) gelöst und Lithiumhydroxid (1N wässr. 0,718 ml) wurde zugetropft. Eine heterogene Lösung wurde erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach dieser Zeit die Lösung klar war. (DC (Ethylacetat:Hexan, 1:1) zeigte eine geringe Menge an Ausgangsmaterial. DC (Ethylacetat:Methanol:Wasser:Aceton 7:1:1:1) zeigte die cis- und trans-Oxazolin-Titelprodukte).
Man gab 1N HCl (0,718 ml), anschließend gesättigtes NaCl (etwa 10 ml) und Ethylacetat (etwa 10 ml) zu. Die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat 5 Mal (etwa 10 ml) gewaschen und die H₂O-Schicht, die einen pH von ~5,5 aufwies, wurde auf pH 3,4 angesäuert und mit etwa 10 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei 183 mg (100%) einer Mischung aus cis- und trans-Titelprodukten (3:1, cis:trans gemäß ¹H-NMR) erhalten wurde.
Beispiel 10
Herstellung von 7-Triethylsilyl 13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]-carbonyl]baccatin-III
(a) 7-Triethylsilylbaccatin-III (i) [2aR-(2aα4β,4aβ,6β,9α,11β,12α,12aα,12bα)]-Benzoesäure,12b-acetyloxy-2a,3,4,4a,5,6-9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-6,9,11-tri-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-4-[(triethylsilyl)oxy]-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-12-ylester
10-Desacetylbaccatin-III (27,4 g, 50,3 mmol, enthaltend H₂O:1,57%, CH₃OH:1,6%, Ethylacetat:0,09%, und Hexan:0,03%) und 4-Dimethylaminopyridin (2,62 g, 21,4 mmol, Gew.-% H₂O (Karl Fischer ("K.F.") = 0,09) wurden in einem flammgetrockneten, mit Argon gespülten 1L 3-Halskolben (ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Digitalthermometer) gegeben und in trockenem Dimethylformamid (122 ml, Gew.-% H₂O (K.F.) = <0,01) gelöst. Methylenchlorid (256 ml, Gew.-% H₂O (K.F.) = <0,01) wurde zugegeben (die Temperatur der Reaktionslösung stieg von 23°C auf 25°C während der Zugabe des Methylenchlorids) und die erhaltene homogene Lösung wurde auf –50°C gekühlt.
Triethylamin (16 ml, 120 mmol, Gew.-% H₂O (K.F.) = 0,08) wurde während 3 Minuten zugetropft und die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten bei –50 °C gerührt, ehe Triethylsilylchlorid (18,6 ml, 111 mmol) unverdünnt zugetropft wurde. Die Zugabe des Triethylsilylchlorids erfolgte während eines Zeitraums von 10 Minuten währenddessen die Reaktionstemperatur nicht über –50 °C stieg. Die Reaktion wurde während der Zugabe von Triethylsilylchlorid sehr trüb.
Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei etwa –50 °C gerührt und anschließend 22 Stunden in einem –48 °C Gefrierschrank stehen gelassen (ohne zu rühren). (Ein separater Versuch zeigte, dass 8-stündiges Rühren der Reaktion bei –48 °C zu ~60% Konversion führte). Das Gemisch wurde anschließend aus dem Gefrierschrank genommen und auf etwa –10 °C erwärmt. DC-Analyse des Gemisches (Lösungsmittel: Ethylacetat, Anfärbung: Phosphornolybdänsäure/Ethanol) zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und einen einzigen Fleck für das Produkt (R_f = 0,60). Das kalte Gemisch wurde mit EtOAc (1 L) vereinigt und mit H₂O (890 ml) gewaschen.
Die resultierende wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit EtOAc (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5,7%igem wässrigem NaH₂PO₄ (2 × 250 ml, gemessener pH des 5,7%igen wässrigen NaH₂PO₄ = 4,30 ± 0,05, gemessener pH der vereinigten NaH₂PO₄-Waschungen = 5,75 ± 0,05), halbgesättigtem wässrigem NaCl (250 ml), gesättigtem wässrigem NaCl (250 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. (Alle Einengungen am Rotationsverdampfer dieses Beispiels wurden bei einer Wasserbadtemperatur von 35 °C durchgeführt).
Das erhaltene halbfeste Produkt wurde weiter im Hochvakuum (20 Minuten bei ~1 mm Hg) getrocknet, wobei 41,5 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde dann in CH₂Cl₂ (400 ml) gelöst (Erwärmen in einem Wasserbad von 35 °C wurde verwendet, um den Feststoff zu lösen) und das Volumen der erhaltenen Lösung wurde an einem Rotationsverdampfer auf 150 ml reduziert. Die Kristallisation begann sofort und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hexan (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde leicht geschwenkt. Man ließ das Gemisch 16,5 Stunden in einem Kühlraum von 4°C stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert, und auf einem Saugfilter mit 1:9 CH₂Cl₂/Hexan (3 × 250 ml) gewaschen und unter Hochvakuum (42 Stunden bei ~0,2 mm Hg) getrocknet, wobei 26,1 g (79%) des Titelprodukts als weißes Pulver erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂ kristallisiert, wobei 4,5 g (14%) des Titelprodukts in Form weißer Kristalle erhalten wurden. Die Umkristallisation wurde in der gleichen Weise wie bei der ersten Fraktion des Produkts durchgeführt: Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) ohne Erwärmen gelöst und das Volumen der erhaltenen Lösung wurde auf ~7 ml an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Die Kristallisation begann innerhalb von 5 Minuten. Man ließ das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, anschließend 42 Stunden in einem kalten Raum von 4°C stehen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 1:9 CH₂Cl₂/Hexan (3 × 50 ml) auf einem Saugfilter gewaschen und unter Hochvakuum (18 Stunden bei ~0,2 mm Hg) getrocknet. Das ¹H-NMR dieser Fraktion war identisch mit dem ¹H-NMR der ersten Fraktion des Produktes. Die Gesamtausbeute beider Fraktionen war 93% (unkorrigiert). Elementaranalyse (%)

Schmp.: 239-242 °C (Zersetzung)
[a]²² _D:-53,6° (c 1,0, CHCl₃)
DC:R_f = 0,60 (Silicagel, EtOAc) sichtbar gemacht durch Phosphomolybdänsäure/Ethanol.

(ii) [2aR-(2aα4β,4aβ,6β,9α,11β,12α,12aα,12bα)]-6,12b-Bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-9,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-5-one(7-triethylsilylbaccatin-III)
Das Titelprodukt aus der obigen Stufe (i) (21,4 g, 32,4 mmol) wurde in einen flammgetrockneten, mit Argon gespülten 1L 3-Halskolben (ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer und einem Digitalthermometer) gegeben und in THF (350 ml, frisch destilliert über Natrium/Benzopehnon) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf –70°C gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (n-BuLi) (14,6 ml einer 2,56 M-Lösung in Hexan, 37,3 mmol, dreifach mit Diphenylessigsäure in THF bei 0 °C titriert) wurde während eines Zeitraums von 23 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur stieg während der Zugabe nicht über –68°C. Bei Zugabe von n-BuLi bildeten sich Feststoffe, die sich bei –70°C nicht zu lösen schienen. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei –70°C gerührt und anschließend auf –48°C erwärmt. Beim Erwärmen auf –48°C wurde eine klare homogene Lösung erhalten.
Nach einhalbstündigem Rühren bei –78°C wurde Acetanhydrid (4,6 ml, 49 mmol, vor Verwendung unter Argonatmosphäre destilliert (137-138°C, 1 atm)) während 7 Minuten zugetropft. Während der Zugabe stieg die Reaktionstemperatur nicht über –45°C. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten bei –48°C und anschließend 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (350 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (250 ml) gewaschen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. (Alle Konzentriervorgänge am Rotationsverdampfer wurden in diesem Beispiel mit einer Wasserbadtemperatur von 35°C vorgenommen). Behandlung des halbfesten Produktes unter Hochvakuum (eine halbe Stunde bei ~1,5 mm Hg) ergab 24,7 g eines weißen Feststoffs.
Das Rohprodukt wurde in CH₂Cl₂ (300 ml) gelöst und das Volumen der erhaltenen Lösung wurde an einem Rotationsverdampfer auf ~70 ml verringert. Die Kristallisation begann innerhalb 1 Minute. Man ließ das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 18 Stunden in einem 4°C Kühlraum stehen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 1:9 CH₂Cl₂/Hexan (3 × 100 ml) auf einem Saugfilter gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet (19 Stunden bei ~0,2 mm Hg), wobei 20,9 g (92,0% des Titelprodukts als feine weiße Nadeln erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂/Hexan kristallisiert, wobei 0,82 g (3,6%) des Titelprodukts als kleine weiße Kristalle erhalten wurden.
Die Kristallisation der Mutterlauge wurde wie folgt durchgeführt: Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und das Volumen der erhaltenen Lösung wurde am Rotationsverdampfer auf ~5 ml verringert. Nach einhalbstündigem Stehen bei Raumtemperatur hatten sich keine Kristalle gebildet. Es wurde Hexan (5 ml) in 1 ml Portionen zugegeben und die Lösung wurde geschwenkt. Zu dieser Zeit waren einige wenige Kristalle vorhanden. Man ließ das Gemisch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur (es bildeten sich mehr Kristalle) und anschließend 18 Stunden in einem 4°C Kühlraum stehen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 1:9 CH₂Cl₂/Hexan auf einem Saugfilter gewaschen und unter Hochvakuum (21 Stunden bei 0,15 mm Hg) getrocknet. Die Gesamtausbeute für beide Fraktionen war 95,6%. Schmp. = 218-219 °C (Zersetzung); [α]²² _D = –78,4° (c 1,0, CHCl₃); DC:R_f = 0,37 (Silicagel, 1:9 Aceton:CH₂Cl₂, sichtbar gemacht durch Phosphomolybdänsäure/Ethanol).
(b) 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III
Das im obigen Schritt (a) hergestellte 7-Triethylsilylbaccatin-III (0,209 g, 0,298 mmol), das als Titelprodukt des Beispiels 6 hergestellte Oxazolin (80,2 mg, 0,300 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (84 mg, 0,407 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (25 mg, 0,205 mmol) wurden in ein 1 dram Vial (ofengetrocknet) gegeben, mit Argon gespült und in Toluol (1,0 ml) suspendiert. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur hatte sich etwas Feststoff gelöst und das Gemisch hatte eine gelbliche Farbe. Die heterogene Mischung wurde auf 85 °C erhitzt. DC nach 2 ½ Stunden zeigte die Anwesenheit von Ausgangsmaterial (1:1 Ethylacetat:Hexan, PMA/Ethanol, UV). Das Erwärmen auf 85 °C wurde fortgesetzt. Ein DC nach 5 Stunden sah im Wesentlichen gleich aus. Man ließ die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur war das DC noch immer das gleiche. Das heterogene Gemisch wurde mit 1,0 ml Ethylacetat verdünnt (ein geringer Niederschlag wurde festgestellt) und das Gemisch wurde durch ein Celitbett filtriert. Das Celit wurde mit 3 × 1 ml Ethylacetat gespült und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 0,349 g eines gelblichen Feststoffes erhalten wurden. Das ¹H-NMR zeigte, dass das Titelprodukt und 7-Triethylsilylbaccatin-III in einem Verhältnis von etwa 8:1 vorhanden waren; etwas 1,3-Dicyclohexylharnstoff (DCU) und eine Spur an entweder Ausgangsoxazolin oder einer Verunreinigung wurden ebenfalls festgestellt.
Das Gemisch wurde teilweise an Silicagel (Säule: 20 mm Durchmesser × 90 mm Länge) mit 1:2 Ethylacetat/Hexan bis 1:1 Ethylacetat/Hexan aufgetrennt. Während der Chromatographie zeigte eine DC-Analyse einen relativ kleinen Fleck mit einer etwas geringeren R_f als das gekoppelte Titelprodukt. Die gemischten Fraktionen dieser Verunreinigung und das gekoppelte Produkt wurden vereinigt. Erster Fleck: gekoppeltes Titelprodukt (0,267 g eines gebrochen weißen Feststoffes, Ausbeute = 94%)(das ¹H-NMR zeigte ein ungefähres Verhältnis von 18:1 für das gewünschte gekoppelte Produkt zu der zuvor erwähnten Verunreinigung); erster Fleck und zuvor erwähnte gemischte Fraktionen: 11,5 mg eines Öls (das ¹H-NMR zeigte ein ungefähres Verhältnis von 2:1 für das gewünschte gekoppelte Produkt und eine weitere Verunreinigung). Schmp. = 139-142 °C [a]_D = –49,5°, [α]₅₇₈ = –52,6°, [α]₅₄₆ = –63,5°, [α]₄₃₆ = –157,0°, (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 11 Herstellung von 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (96,0 mg, 0,359 mmol), 7-Triethylsilylbaccatin-III (0,252 g, 0,359 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP)(30 mg, 0,246 mmol) wurden in ein flammgetrocknetes 1 dram Vial gegeben, mit Argon gespült und in Toluol (1,2 ml) suspendiert. Diisopropylcarbodiimid (DIC)(63 mg, 0,503 mmol) wurde sofort zugegeben und die leicht gelbliche heterogene Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Im Laufe der Zeit bildete sich eine sehr trübe gelbe Lösung. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Vial versiegelt und in ein Ölbad von 80°C getaucht. Nach 3 Stunden bei ~80°C wurde eine dunklere orange Lösung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde direkt konzentriert. Das ¹H-NMR zeigte ein Verhältnis von ~6:1 für das gewünschte gekoppelte Produkt und 7-Triethylsilylbaccatin-III. Das Produkt wurde teilweise durch Silicagelchromatographie mit 1:3 EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 0,300 g eines gebrochen weißen Feststoffes erhalten wurden. Das DC zeigte das isolierte Produkt und Diisopropylharnstoff als Nebenprodukt.
Das ¹H-NMR zeigte nur das gewünschte gekoppelte Produkt und eine Verunreinigung im Verhältnis von 25:1 und das Diisopropylharnstoff-Nebenprodukt. Das Verhältnis von gewünschtem gekoppeltem Produkt zu dem Diisopropylharnstoff-Nebenprodukt war 12:1.
Die Ausbeute an gewünschtem gekoppeltem Produkt betrug gemäß diesen Ergebnissen ~85%. Schmp. = 139-142 °C [α]_D = -49,5°, [α]₅₇₈ = -52,6°, [α]₅₄₆ = -63,5°, [α]₄₃₆ = -157,0°, (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 12
Herstellung von 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,5-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III
7-Triethylsilylbaccatin-III (in diesem Beispiel als „A" abgekürzt) und (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (in diesem Beispiel als „B" abgekürzt) wurden unter den in der nachfolgenden Tabelle 1 angegebenen Bedingungen in Kontakt gebracht, um die Titelverbindung herzustellen. Schmp. = 139-142°C [α]_D = -49,5°, [α]₅₇₈ = -52,6°, [α]₅₄₆ = -63,5°, [α]₄₃₆ = -157,0°, (c = 1,0, CHCl₃). Tabelle 1

*Äqu. = Äquivalente, bezogen auf 7-Triethylsilylbaccatin-III (die Mengen an 7-Triethylsilylbaccatin-III für die obigen Beispiele waren wie folgt: 12a = 0,061 g; 12b = 0,533 g; 12c = 0,200 g; 12d = 0,161 g; 12e = 0,057 g; 12f = 0,200 g; 12g = 0,203 g; 12h = 0,208 g; 12i = 0,196 g; 12j = 0,165 g; 12k = 0,165 g; 12l = 0,164 g)

Erläuterungen zu Tabelle 1

R₂POCl

=
= Bis(2-oxo-3-oxozolidinyl)-phosphinicchlorid

DCC

= Dicyclohexylcarbodiimid

DMAP

= 4-Dimethylaminopyridin

DIC

= Diisopropylcarbodiimid

ArCOCl

= 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid

CDI

= Carbonyldiimidazol

t-BuCOCl

= Pivaloylchlorid

1,2-DCE

= 1,2-Dichlorethan

NEt₃

= Triethylamin

THF

= Tetrahydrofuran

PhCH₃

= Toluol

Beispiel 12a
Alle Reagenzien wurden vor Zugabe des Lösungsmittels vermischt. 108% (90 mg) des Titelprodukts wurden durch Chromatographie isoliert (enthaltend etwa 10% einer Verunreinigung). Die Ausgangsverbindung A war im NMR nicht sichtbar. (Die Konzentration an B war in diesem Beispiel 0,29 M. Ein separater Versuch mit DCC (2,0 Äqu.), DMAP (3,0 Äqu.), DMAP∙HCl (2,0 Äqu.) in CHCl₃ und 1,0 Äqu. B wurde durchgeführt, um zu zeigen, dass bei einer molaren Konzentration von 0,07 M B die Reaktion nicht ausreichend rasch war, um durch NMR die Bildung des Titelproduktes in 27 Stunden zu beobachten).
Beispiel 12b
Alle Reagenzien wurden vor der Zugabe des Lösungsmittels vermischt. Das Titelprodukt wurde in einem Verhältnis von etwa 9:1 zur Ausgangsverbindung A erhalten (gemäß NMR). 87% (0,63 g) des Titelprodukts wurden durch Chromatographie isoliert.
Beispiel 12c
Alle Reagenzien wurden vor der Zugabe des Lösungsmittels vermischt. Das Titelprodukt wurde in einem Verhältnis von etwa 1:1 zu der Ausgangsverbindung A erhalten (gemäß NMR). Nach 1 Stunde wurde kein weiteres Fortschreiten der Reaktion festgestellt.
Beispiel 12d
Man erlaubte etwa 1 Stunde die Bildung des aktivierten Oxazolins B (durch Zugabe von R₂POCl zu der Ausgangsverbindung B), ehe die Ausgangsverbindung A zugegeben wurde. Das Titelprodukt wurde in einem Verhältnis von etwa 1:6 zum Ausgangsmaterial A (gemäß NMR) erhalten. Nach 5 Stunden wurde ein nur geringer Fortschritt der Reaktion festgestellt.
Beispiel 12e
CDI und die Ausgangsverbindung B wurden 1 Stunde in Kontakt gebracht, ehe die Ausgangsverbindung A zugegeben wurde. Nach t = 4 Stunden wurde DMAP zugegeben. Ein Verhältnis von Titelverbindung zu Ausgangsmaterial A und einer Verunreinigung von etwa 1:1:1 wurde erhalten (gemäß NMR). Es wurde festgestellt, dass vor der Zugabe von DMAP keine Reaktion erfolgte und dass übermäßiges Erhitzen etwas Zersetzung verursachte.
Beispiel 12f
ArCOCl wurde zuletzt zugegeben. Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu der Ausgangsverbindung A von etwa 1:1 erhalten (gemäß NMR). Nach 1,5 Stunden wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion beobachtet.
Beispiel 12g
ArCOCl wurde zuletzt zugegeben. Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu der Ausgangsverbindung A von etwa 1:1 erhalten (gemäß NMR). Nach 1 Stunden wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion beobachtet.
Beispiel 12h
ArCOCl wurde zuletzt zugegeben. Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu der Ausgangsverbindung A von etwa 1:1 erhalten (gemäß NMR). Nach 3,5 Stunden wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion beobachtet.
Beispiel 12i
Ein gemischtes Anhydrid wurde vor Zugabe der Ausgangsverbindung A 1 Stunde vorgebildet (durch Zugabe von t-BuCOCl zu der Ausgangsverbindung B). Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu Ausgangsmaterial A von etwa 1:2 erhalten (gemäß NMR). Nach 2 Stunden wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion festgestellt.
Beispiel 12j
Ein gemischtes Anhydrid wurde vor Zugabe der Ausgangsverbindung A 1 Stunde vorgebildet (durch Zugabe von t-BuCOCl zu der Ausgangsverbindung B). Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu Ausgangsmaterial A von etwa 3:1 erhalten (gemäß NMR). Nach 1 Stunden wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion festgestellt.
Beispiel 12k
Ein gemischtes Anhydrid wurde vor Zugabe der Ausgangsverbindung A 1 Stunde vorgebildet (durch Zugabe von t-BuCOCl zu der Ausgangsverbindung B). DMAP wurde 1 Stunde nach der Ausgangsverbindung A zugegeben. Es wurde ein Verhältnis von der Titelverbindung zu der Ausgangsverbindung A von etwa 1:4 erhalten (gemäß NMR). Ohne DMAP wurde keine Reaktion beobachtet; nach 2 Stunden nach der DMAP-Zugabe wurde kein weiterer Fortschritt der Reaktion festgestellt.
Beispiel 12l
Ein gemischtes Anhydrid wurde vor Zugabe der Ausgangsverbindung A 1 Stunde vorgebildet (durch Zugabe von t-BuCOCl zu der Ausgangsverbindung B). DMAP wurde nach 16 Stunden bei 55 °C zugegeben. Es wurde ein Verhältnis von Titelprodukt zu der Ausgangsverbindung A von etwa 1:6 erhalten (gemäß NMR). Vor Zugabe von DMAP wurde keine oder nur eine sehr geringe Reaktion beobachtet.
Beispiel 13
Herstellung von 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (65,0 mg), 0,243 mmol), 7-triethylsilylbaccatin-III (0,142 g, 0,203 mmol), DCC (75 mg, 256 mmol) und Pyrrolidinopyridin (38 mg, 256 mmol) wurden in ein flammgetrocknetes 1 dram Vial gegeben, mit Argon gespült und teilweise in Toluol (1,0 ml) gelöst. Das erhaltene gelbliche heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Ein DC nach 3 Stunden zeigte die Anwesenheit des Titelprodukts (1:1 EtOAc:Hexan, PMA/EtOH, UV). (DC nach 7 und 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigte keine weitere Veränderung).
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (1 ml) verdünnt, durch ein Celitbett filtriert und konzentriert, wobei 0,275 g eines öligen, gelblichen Feststoffs erhalten wurden. Das ¹H-NMR zeigte das gewünschte gekoppelte Titelprodukt und 7-Trithylsilylbaccatin-III in einem Verhältnis von ~8:1. Das N-Acylharnstoff-Nebenprodukt des Kopplungsmittels war in etwa in der gleichen Menge als das 7-Triethylsilylbaccatin-III vorhanden.
Der Feststoff wurde an Silicagel mit 1:2 EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 0,176 g eines gebrochen weißen Feststoffes erhalten wurden. Ausbeute ~91%. Das ¹H-NMR zeigte nur das gewünschte Kopplungsprodukt und den N-Acylharnstoff in einem Verhältnis von 11:1.
Beispiel 14
Herstellung von 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (66,7 mg), 0,250 mmol), 7-triethylsilylbaccatin-III (0,146 g, 0,208 mmol), DCC (79 mg, 0,383 mmol) und 4-Morpholinopyridin (41 mg, 0,250 mmol) wurden in ein flammgetrocknetes 1 dram Vial gegeben, mit Argon gespült und teilweise in Toluol (1 ml) gelöst. Das erhaltene gelbe heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Ein DC nach 3 Stunden zeigte die Anwesenheit des Titelprodukts (1:1 EtOAc:Hexan, PMA/EtOH, UV). (Ein DC nach 7 und 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigte keine weitere Veränderung).
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (1 ml) verdünnt, durch ein Celitbett filtriert und konzentriert, wobei 0,280 g eines gelblichen Feststoffes erhalten wurden. Das ¹H-NMR zeigte das gewünschte gekoppelte Titelprodukt und kein 7-Trithylsilylbaccatin-III (obwohl mittels DC eine Spur sichtbar war). Das N-Acylharnstoff-Nebenprodukt aus dem Kopplungsmittel war in einem Verhältnis zum Titelprodukt von ~1:9 vorhanden.
Der Feststoff wurde an Silicagel mit 1:2 EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 0,196 g eines weißen Feststoffes erhalten wurden. Das ¹H-NMR zeigte nur das gekoppelte Titelprodukt und den N-Acylharnstoff in einem Verhältnis von etwa 15:1. Die Ausbeute war größer als 90%. Schmp. = 139-142°C [α]_D = -49,5°, [α]₅₇₈ = -52,6°, [α]₅₄₆ = -63,5°, [α]₄₃₆ = –157,0°, (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 15 Herstellung von 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]carbonyl]baccatin-III und 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-Biphenyl-5-oxazolyl]-carbonyl]baccatin-III
Ein Gemisch aus den cis- und trans-Oxazolin-Titelprodukten des Beispiels 9 in einem cis:trans-Verhältnis von 3:1 (100 mg), 7-Trithylsilylbaccatin-III (219 mg, 0,3121 mmol), DCC (97 mg) und DMAP (23 mg) in Toluol (0,9 ml) wurde hergestellt. Nach einstündigem Erhitzen auf 80 °C war eine beträchtliche Menge an 7-Trithylsilylbaccatin-III unumgesetzt. Es wurde eine weitere Charge an DMAP (97 mg) und DCC (23 mg) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt. Mittels DC (Hexan:EtOAc 2:1) wurden geringe Mengen an Ausgangsmaterial beobachtet.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, gesättigtes Natriumbicarbonat (10 ml, wässrig) wurde zugegeben und die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren im Vakuum wurde das Produkt mittels HPLC (Hexan:Ethylacetat 4:1) gereinigt, wobei ein Gemisch der Titelprodukte, die Dicyclohexylharnstoff (DCU) enthielten, erhalten wurde. Das Produkt hatte nach Resuspension in Ethylacetat und Entfernung von etwas DCU durch Filtration ein Gewicht von 260 mg. Weitere HPLC-Reinigung ergab 117 mg des reinen trans-Titelprodukts (40%) und 45 mg eines Gemisches (~2:1 trans-Titelprodukt:cis-Titelprodukt (15%)). Das Gemisch wurde mittels präperativer DC (Hexan:Ethylacetat,1:1) gereinigt, wobei 11 mg des cis-Titelprodukts erhalten wurden.
Beispiel 16
Herstellung von Taxol
Das gemäß Beispiel 10 erhaltene gekoppelte Titelprodukt (0,102 g, 0,107 mmol) wurde in einen 10 ml Kolben eingewogen und in Tetrahydrofuran (1,2 ml) gelöst. Anschließend wurde Methanol (1,2 ml) zugegeben und die homogene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. HCl (aq., 1N, 059 ml, 0,59 mmol) wurde zugetropft und die klare homogene Lösung wurde bei 0°C gerührt. Nach 3 Stunden bei 0°C zeigte ein DC (1:1 Ethylacetat:Hexan, PMA/Ethanol, UV) noch vorhandenes Ausgangsmaterial und die klare homogene Lösung wurde in einen Kühlraum von 4°C transferiert. Nach 18 Stunden bei 4°C zeigte eine DC-Analyse, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig war ((1:1 Ethylacetat:Hexan, PMA/Ethanol, UV). Es wurde die folgende Verbindung erhalten:
Die klare homogene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurden 3,5 ml gesättigtes wässriges NaHCO₃ zugegeben (Blasenbildung wurde beobachtet), wobei ein heterogenes Gemisch erhalten wurde. Zugabe von 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser erhöhte die Löslichkeit nicht signifikant. Das heterogene Gemisch wurde heftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur war das heterogene Gemisch noch vorhanden. Das Gemisch wurde weiter mit 7 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Die erhaltene klare homogene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Ein DC nach 2 ½ Stunden nach NaHCO₃-Zugabe zeigte nur die Anwesenheit von Taxol (2:1 Ethylacetat/Hexan, PMA/Ethanol, UV). Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser verdünnt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Fraktion wurde mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 104 mg eines leicht gebrochen weißen glasartigen Feststoffes erhalten wurden. Das ¹H-NMR zeigte Taxol. Der erhaltene Feststoff wurde durch Chromatographie an Silicagel (Säule: 20 mm Durchmesser × 70 mm Länge) mit 2:1 Ethylacetat/Hexan bis 4:1 Ethylacetat/Hexan. gereinigt, wobei 79,0 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff erhalten wurden. Ausbeute 86,4%.
Beispiel 17 Herstellung von 7,13-BisTES-baccatin
Baccatin-III (3,102 g, 5,290 mmol) wurde in trockenem DMF (21 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Imidazol (1,80 g, 26,5 mmol) bei 0 °C, gefolgt von TESCl (4,45 ml, 26,5 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc (350 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (20% Ethylacetat in Hexan), wobei 4,00 g (89,1%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 18 Herstellung von 1-DMS-7,13-TES-baccatin
7,13-TES-Baccatin (2,877 g, 3,534 mmol) wurde in trockenem DMF (17,7 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Imidazol (720,9 mg, 10,60 mmol) bei 0 °C gefolgt von Dimethylchlorsilan (91,18 ml, 10,60 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 2,632 g (85,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 19 Herstellung von 4-Hydroxy-7,13-BisTES-1-DMS-baccatin
Das silylierte Baccatin-Derivat des Beispiels 18 (815 mg, 0,935 mmol) wurde in THF (15,6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Red-Al (0,910 ml, 60 Gew.-%, 4,675 mmol) bei 0°C gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumtartratlösung (7 ml) gequenscht. Nach 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (250 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wurde anschließend im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (10-20% Ethylacetat in Hexan), wobei 590 mg (76,0%) des gewünschten C4-Hydroxylbaccatin-Analogons erhalten wurden.
Beispiel 20 Herstellung von C4-Cyclopropylester-7,13-BisTES-1-DMS-baccatin
Das C4-Hydroxylbaccatin-Derivat des Beispiels 19 (196 mg, 0,236 mmol) wurde in trockenem THF (4,7 ml) gelöst. Diese Lösung wurde bei 0°C mit LHMDS (0,283 ml, 1 M, 0,283 mmol) behandelt, nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wurde Cyclopropancarbonylchlorid (0,032 ml, 0,354 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0 °C gerührt und anschließend mit gesättigtem NH₄Cl (3 ml) gequenscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 137 mg (65%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 21 Herstellung von C4-Cyclopropanester-baccatin
7,13-TES-1-DMS-4-Cyclopropanbaccatin des Beispiels 20 (673 mg, 0,749 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (6 ml) und THF (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Pyridin (2,25 ml), gefolgt von 48%iger HF-Lösung (6,74 ml) gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde TBAF (2,25 ml, 1 M, 2,25 mmol) zugegeben. Eine weitere Menge an TBAF wurde zugegeben bis das Material gemäß Beurteilung durch DC verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Sirup konzentriert und anschließend mit EtOAc (350 ml) verdünnt und mit 1N HCl gesättigter NaHCO₃-Lösung, und Kochsalz gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 366 mg (80%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 22 Herstellung von 7-TES-4-Cyclopropan-baccatin
4-Cyclopropan-baccatin des Beispiels 21 (46,6 mg, 0,076 mmol) wurde in trockenem DMF (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0 °C Imidazol (20,7 mg, 0,305 mmol), gefolgt von TESCl (0,0512 ml, 0,305 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (30-50% Ethylacetat in Hexan), wobei 36 mg (65,1%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 23 Herstellung von 2',7-Bis-TES-4-Cyclopropan-paclitaxel
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 22 (30,0 mg, 0,0413 mmol) in THF (1 ml) wurde auf –40 °C gekühlt und mit LHMDS (0,062 ml, 0,062 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung des ☐-Lactams* (23,6 mg, 0,062 mmol) in THF (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (1 ml) gequenscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (40 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (20-30-60 Ethylacetat in Hexan), wobei 24,5 mg (53,6%) des gewünschten Produkts zusammen mit 5,1 mg (17%) des Ausgangsmaterials erhalten wurden.
*Verfahren zur Herstellung dieses Beta-Lactams finden sich im US-Patent Nr. 5,175,315
Beispiel 24 Herstellung des 4-Cyclopropanesters von Paclitaxel
Eine Acetonitrillösung (0,5 ml) des Produkts von Beispiel 23 (22,0 mg, 0,020 mmol) wurde bei 0 °C mit Pyridin (0,060 ml) und anschließend mit 48%iger HF-Lösung (0,180 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 5°C gehalten und dann mit EtOAc (30 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 10,0 mg (57,2%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 7,04 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,82 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,65 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,19 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,60-1,13 (m, 24H, incl. Singuletts bei 2,23, 1,77, 1,66, 1,23, 1,14, jeweils 3H)
HRMS berechnet für C₄₉H₅₄NO₁₄ (MH⁺): 880,3544, gefunden: 880,3523.
Beispiel 25 Herstellung von 7,13-TES-I-DMS-4-Cyclobutylester-baccatin
Eine THF-Lösung (2,6 ml) des Produkts von Beispiel 19 (113,6 mg, 0,137 mmol) wurde bei 0 °C mit LHMDS (0,178 ml, 1 M, 0,178 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde Cyclobutylcarbonylchlorid (24,4 mg, 0,206 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (2 ml) gequenscht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (75 ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 80 mg (64,1%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 26 Herstellung von 4-Cyclobutyl-baccatin
Zu einer Acetonitrillösung (3 ml) der Verbindung des Beispiels 25 wurde bei 0°C trockenes Pyridin (0,61 ml) gefolgt von 48%igem HF (1,83 ml) gegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde TBAF (0,61 ml, 1 M, 0,61 mmol) zugegeben. Weiteres TBAF wurde zugegeben, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Lösungsmittel wurde dann teilweise entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit 1 N HCl und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 95,6 mg (75%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 27 Herstellung von 7-TES-4-Cyclobutylester-baccatin
4-Cyclobutyl-baccatin des Beispiels 2b (85 mg, 0,1366 mmol) wurde in trockenem DMF (1,4 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Imidazol (36,9 mg, 0,543 mmol) und TESCl (91,2 μl, 0,543 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (75 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40 Ethylacetat in Hexan), wobei 74 mg (73,61%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 28 Herstellung von 2',7-TES-4-Cyclobutyl-paclitaxel
7-TES-4-Cyclobutyl-baccatin des Beispiels 27 (41 mg, 0,055 mmol) wurde in THF (1 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf –40°C gekühlt und mit LHMDS (0,083 ml, 1 M, 0,083 mmol) und anschließend mit einer THF-Lösung (0,5 ml) des β-Lactams des Beispiels 23 (31,7 mg, 0,083 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gehalten und mit NH₄Cl (2 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (20-30% Ethylacetat in Hexan), wobei 56 mg (90,2%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 29 Herstellung von 4-Cyclobutyl-paclitaxel
2',7-TES-4-Cyclobutyltaxol von Beispiel 28 (47 mg, 0,042 mmol) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, zu dieser Lösung wurden bei 0°C Pyridin (0,125 ml) gefolgt von 48%igem HF (0,375 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 5°C gehalten. Die Reaktion wurde dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 31,8 mg (84,9%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,15-8,12 (m, 2H), 7,73-7,26 (m, 13H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,80 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,26 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,61-1,14 (m, 25H, incl. Singuletts bei 2,23, 1,76, 1,68, 1,23, 1,14, jeweils 3H) HRMS berechnet für C₅₀H₅₆NO₁₄ (MH⁺): 894,3701, gefunden: 894,3669.
Beispiel 30 Herstellung des 7,13-TES-1-DMS-4-Cyclopentylesters von Baccatin
Eine THF-Lösung (3,5 ml) der Verbindung des Beispiels 19 (147 mg, 0,177 mmol) wurde bei 0 °C mit LHMDS (0,230 ml, 1 M, 0,230 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde Cyclopentylcarbonylchlorid (32,3 μl, 0,266 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht.
Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 90 mg (55%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 31 Herstellung von 4-Cyclopentylbaccatin
Eine Acetonitrillösung (1,6 ml) des Produkts des Beispiels 30 (75 mg, 0,081 mmol) wurde bei 0°C mit Pyrrdin (0,24 ml) gefolgt von 48%igem HF (0,72 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0 °C gerührt und anschließend wurde TBAF (0,405 ml, 1 M, 0,405 mmol) zugegeben. Weitere fünf Äquivalente des Reagens wurden nach 1 Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl und gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50% Ethylacetat in Hexan), wobei 44 mg (85%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 32 Herstellung von 7-TES-4-Cyclopentylester-baccatin
4-Cyclopentylbaccatin (35 mg, 0,055 mmol) wurde in trockenem DMF (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Imidazol (14,9 mg, 0,219 mmol) gefolgt von TESCl (36,8 μl, 0,219 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% Ethylacetat in Hexan), wobei 31 mg (75%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 33 Herstellung von 2',7-TES-4-Cyclopentylester-baccatin
Eine THF-Lösung (0,6 ml) des Produkts von Beispiel 32 (24,5 mg, 0,0324 mmol) wurde bei –40°C mit LHMDS (0,049 ml, 1 M, 0,490 mmol) behandelt, gefolgt von einer THF-Lösung (0,3 ml) des β-Lactams des Beispiels 23 (18,6 mg, 0,049 mmol). Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (35 ml) extrahiert und gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20-30-50% Ethylacetat in Hexan), wobei 15,5 mg (42%) des gewünschten Produkts zusammen mit 7,8 mg (31,8%) an unumgesetztem Ausgangsmaterial erhalten wurden.
Beispiel 34 Herstellung von 4-Cyclopentylester-paclitaxel
Eine Acetonitrillösung (0,3 ml) des Produkts des Beispiels 33 (13 mg, 0,0115 mmol) wurde bei 0°C mit Pyridin (0,035 ml) behandelt, gefolgt von 48%igem HF (0,103 ml). Die Reaktion wurde über Nacht bei 5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (30 ml) verdünnt und mit 1N HCl, NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50% Ethylacetat in Hexan), wobei 7,3 mg (70,3%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,17-8,14 (m, 2H), 7,74-7,26 (m, 13H), 6,90 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,75 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,46 (d, J=4,7 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,56-1,15 (m, 27H, incl. Singuletts bei 2,24, 1,82, 1,68, 1,33, 1,15 jeweils 3H) HRMS berechnet für C₅₁H₅₇NO₁₄Na(MNa⁺): 930,3677, gefunden: 930,3714.
Beispiel 35 Herstellung von 2',7-silyliertem-4-Cyclopropantaxan mit Furylseitenkette
Eine THF-Lösung (2 ml) des Produkts von Beispiel 22 (75,85 mg, 0,105 mmol) wurde bei –40°C mit LHMDS (0,136 ml, 1 M, 0,136 mmol) und β-Lactam* (57 mg, 0,156 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (1 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20% Ethylacetat in Hexan), wobei 113 mg (100%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.

A: = Benzolyloxycarbonyl
B: = 2-Furyl
D: = Silylschutzgruppe

Verfahren zur Herstellung des obigen β-Lactams sind im US-Patent 5,227,400 offenbart.
Beispiel 36 Herstellung des 4-Cyclopropylestertaxans mit Furylseitenkette
Eine Acetonitrillösung des Produkts des Beispiels 35 (2 ml) wurde bei 0 °C mit Pyridin (0,027 ml) behandelt, gefolgt von 48%igem HF (0,81 ml). Die Reaktion wurde 3 Stunden bei 5°C gehalten, mit EtOAc (75 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50-60% Ethylacetat in Hexan), wobei 68 mg (88,2%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,09-8,06 (m, 2H), 7,62-7,37 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 6,37-6,30 (m, 3H), 6,19 (m, 1H), 5,65 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J=9,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,18 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,37 (d, J=5,4 Hz, 1H), 2,55-1,01 (m, 33H incl. Singuletts bei 2,23, 1,90, 1,66, 1,26, 1,14, jeweils 3H, 1,33, 9H)
HRMS berechnet für C₄₅H₅₆NO₁₆(MH⁺): 866,3599, gefunden: 866,3569.
Beispiel 37 Herstellung von 2',7-silyliertem-4-Cyclobutylester-taxan mit Furylseitenkette
Eine THF-Lösung (0,8 ml) des Produkts des Beispiels 22 wurde bei –40°C mit LHMDS (0,050 ml, 1 M, 0,050 mmol) behandelt. Nach 2 Minuten wurde das β-Lactam des Beispiels 35 (18,2 mg, 0,050 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20% Ethylacetat in Hexan), wobei 33,0 mg (89,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 38 Herstellung des 4-Cyclobutylestertaxans mit Furylseitenkette
Eine Acetonitrillösung (1 ml) des Produkts des Beispiels 37 (30,0 mg, 0,027 mmol) wurde bei 0°C mit Pyridin (0,081 ml) behandelt, gefolgt von 48%igem HF (0,243 ml). Die Reaktion wurde über Nacht bei 5 °C gehalten und mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60 Ethylacetat in Hexan), wobei 22 mg (92,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,13-8,10 (m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 6,42-6,38 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,65 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,18 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,73 (dd, J=2,0 Hz, J'=5,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,27 (d, J=5,8 Hz, 1H), 2,61-1,15 (m, 34H incl. Singuletts bei 2,24, 1,86, 1,68, 1,26, 1,15, jeweils 3H, 1,33, 9H)
Beispiel 39 Herstellung von 7,13-TES-1-DMS-4-Butyrat-baccatin
Das C4-Hydroxylbaccatin-Derivat des Beispiels 19 (181 mg, 0,218 mmol) wurde in trockenem THF (4,4 ml) gelöst. Diese Lösung wurde bei 0°C mit LHMDS (0,262 ml, 1 M, 0,262 mmol) behandelt, nach 30 Minuten bei dieser Temperatur wurde Butyrylchlorid (0,034 ml, 0,33 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigtem NH₄Cl (3 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 138 mg (70,3%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 40 Herstellung von C4-Butyrylester-baccatin
7,13-TES-1-DMS-4-Butyratbaccatin des Beispiels 39 (527 mg, 0,586 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (19,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Pyridin (1,95 ml) gegeben, gefolgt von einer 48%igen HF-Lösung (5,86 ml). Nach 30 Minuten bei 0 °C wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 5°C gehalten. Anschließend wurde mit EtOAc (400 ml) verdünnt und mit 1N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung, und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60 Ethylacetat in Hexan), wobei 286 mg (80 ¹H-NMR) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 41 Herstellung von 7-TES-4-Butyrat-baccatin
4-Butyratbaccatin des Beispiels 40 (286 mg, 0,466 mmol) wurde in trockenem DMF (2,3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Imidazol (127 mg, 1,86 mmol) gegeben, gefolgt von TESCl (0,313 ml, 1,86 mmol). Die Reaktion wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (30-50% Ethylacetat in Hexan), wobei 283,3 mg (83,5 %) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 42 Herstellung von 2',7-BisTES-C4-Butyrat-paclitaxel
Eine THF(8,3 ml)-Lösung des Produkts des Beispiels 41 (300,6 mg, 0,413 mmol) wurde auf –40°C gekühlt und mit LHMDS (0,619 ml, 0,619 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine THF(4,1 ml)-Lösung des β-Lactams von Beispiel 23 (236 mg, 0,619 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (3 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (150 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (20-30-60 Ethylacetat in Hexan), wobei 377 mg (82,3%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 43 Herstellung von C4-Butyrat-paclitaxel
Eine Acetonitrillösung (15,3 ml) des Produkts des Beispiels 42 (366 mg, 0,334 mmol) wurde bei 0°C mit Pyridin (0,926 ml) behandelt, gefolgt von einer 48%igen HF-Lösung (2,78 ml). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 5°C gehalten und anschließend mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 274 mg (94,5%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,12-8,09 (m, 2H), 7,71-7,32 (m, 13H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,85 (d, KJ=9,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,77 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,66-0,85 (m, 26H incl. Singuletts bei 2,20, 1,76, 1,65, 1,21, 1,11, jeweils 3H, Triplett bei 0,88, 3H)
Beispiel 44 Herstellung von 7,13-TES-1-DMS-4-Ethylcarbonat-baccatin
Eine THF-Lösung (5 ml) des Produkts von Beispiels 19 (205 mg, 0,247 mmol) wurde bei 0°C mit LHMDS (0,296 ml, 1 M, 0,296 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde Ethylchlorformiat (0,0354 ml, 0,370 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (3 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% Ethylacetat in Hexan), wobei 155 mg (69,6%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 45 Herstellung von C-4-Ethylcarbonat-baccatin
Zu einer Acetonitrillösung (5,6 ml) des Produkts des Beispiels 44 (152 mg, 0,164 mmol) wurde bei 0°C trockenes Pyridin (0,56 ml) gegeben, gefolgt von 48%iger HF (1,69 ml). Nach 30 Minuten bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 5°C gehalten. Anschließend wurde der Rückstand mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit 1N HCl und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 99 mg (95,4%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 46 Herstellung von 7-TES-C-4-Ethylcarbonat-baccatin
4-Ethylcarbonat-baccatin von Beispiel 45 (95 mg, 0,154 mmol) wurde in trockenem DMF (0,771 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Imidazol (42 mg, 0,617 mmol) und TESCl (104 μl, 0,617 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40 °1° Ethylacetat in Hexan), wobei 95 mg (84,4%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 47 Herstellung von 2',7-TES-C-4-Ethylcarbonat-paclitaxel
7-TES-4-Ethylcarbonatbaccatin von Beispiel 46 (93,4 mg, 0,128 mmol) wurde in THF (2,6 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf –40°C gekühlt und mit LHMDS (0,192 ml, 1M, 0,192 mmol) behandelt, gefolgt von einer THF-Lösung (1,3 ml) des ☐-Lactams von Beispiel 23 (73,1 mg, 0,192 mmol). Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 0°C gehalten und mit NH₄Cl (3 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde chromatographiert (20-30% Ethylacetat in Hexan), wobei 118 mg (83,0%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 48 Herstellung von C-4-Ethylcarbonat-paclitaxel
2',7-TES-4-Ethylcarbonat-taxol von Beispiel 47 (114 mg, 0,103 mmol) wurde in Acetonitril (5,1 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurde bei 0°C Pyridin (0,285 ml) gegeben, gefolgt von 48%iger HF (0,855 ml). Die Reaktion wurde über Nacht bei 5°C gehalten. Die Reaktion wurde dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatagraphiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 75 mg (82,8%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,09-8,06 (m, 2H), 7,75-7,24 (m, 13H), 7,14 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,79 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41-4,16 (m, 5H), 3,89 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J=6,9 Hz, 1H), 256-1,11 (m, 23H), incl. Singuletts bei 2,21, 1,75, 1,65, 1,18, 1,11, jeweils 3H, Triplett bei 1,22, 3H).
Beispiel 49 Herstellung von 2',7-silyliertem C-4-Butyrat-taxan mit Furylseitenkette
Eine THF-Lösung (7,3 ml) des 7-Silyl-4-butyratbaccatin des Beispiels 41 (266 mg, 0,365 mmol) wurde bei –40°C mit LHMDS (0,548 ml, 1 M, 0,548 mmol) behandelt. Nach 2 Minuten wurde eine THF-Lösung (3,6 ml) des β-Lactams von Beispiel 35 (201 mg, 0,548 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20% Ethylacetat in Hexan), wobei 399,0 mg (99%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 50 Herstellung von C-4-Butyrattaxan mit Furylseitenkette
Eine Acetonitrillösung (18,2 ml) des Produkts des Beispiels 49 (399,0 mg, 0,364 mmol) wurde bei 0°C mit Pyridin (1,01 ml) behandelt, gefolgt von 48%iger HF (3,03 ml). Die Reaktion wurde über Nacht bei 5 °C gehalten und mit EtOAc (200 ml) verdünnt, mit 1N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 305 mg (96,5%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,05-8,02 (m, 2H), 7,56-7,35 (m, 4H), 6,33-6,26 (m, 3H), 6,15 (m, 1H), 5,59 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,26 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,17 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,76 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,64 (J=6,0 Hz, 1H), 2,65-0,91 (m, 35H incl. Singuletts bei 2,18, 1,82, 1,62, 1,21, 1,09, jeweils 3H, 1,28, 9H, Triplett bei 0,94, 3H).
Beispiel 51 Herstellung von 7,13-Bis-TES-1-DMS-C-4-Methylcarbonat-baccatin
Die Verbindung des Beispiels 19 (118 mg, 0,150 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C LHMDS (0,180 ml, 1 M, 0,180 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Methylchlorformiat (0,174 ml, 0,225 mmol) zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktion mit NH₄Cl gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml × 2) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (5-10% EtOAc/Hexan), wobei 104 mg (82,1%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 52 Herstellung von C-4-Methylcarbonat-baccatin
Die Verbindung des Beispiels 51 (89,0 mg, 0,105 mmol) wurde in CH₃CN (3,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Pyridin (0,30) gegeben, gefolgt von 48%igem HF (1,05 ml). Die Reaktion wurde 6 Stunden bei 0°C gerührt, anschließend mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (10 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (10 ml × 3) gewaschen Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50% EtOAc/Hexan), wobei 70 mg (100%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 53 Herstellung von 7-TES-C-4-Methylcarbonat-baccatin
Die Verbindung des Beispiels 52 (115,5 mg, 0,192 mmol) wurde in DMF (0,960 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Imidazol (52,2 mg, 0,767 mmol) gegeben, gefolgt von TESCl (0,128 ml, 0,767 mmol). Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml × 2) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% EtOAc/Hexan), wobei 133 mg (96,8%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 54 Herstellung von 2',7-silyliertem-C-4-Methylcarbonattaxan mit Furylseitenkette
Eine THF-Lösung (6,4 ml) von 7-Silyl-4-methylcarbonatbaccatin des Beispiels 53 (227 mg, 0,318 mmol) wurde bei –40°C mit LHMDS (0,350 ml, 1 M, 0,350 mmol) behandelt. Nach 2 Minuten wurde eine THF-Lösung (3,6 ml) des β-Lactams des Beispiels 35 (140 mg, 0,382 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert und gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20% Ethylacetat in Hexan), wobei 332,0 mg (96,3%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 55 Herstellung des C-4-Methylcarbonattaxans mit Furylseitenkette
Eine Acetonitrillösung (15,3 ml) des Beispiels 54 (332,0 mg, 0,307 mmol) wurde bei 0°C mit Pyridin (1,7 ml) gefolgt von 48%iger HF (5,1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde über Nacht bei 5°C gehalten und mit EtOAc (200 ml) verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% Ethylacetat in Hexan), wobei 260 mg (99,0%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,05-8,02 (m, 2H), 7,53-7,37 (m, 4H), 6,29-6,15 (m, 4H), 5,62 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,16 (AB q, J=8,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,69 (d, J=5,5 Hz, 1H), 2,63-1,08 (m, 28H incl. Singuletts bei 2,18, 1,85, 1,60, 1,20, 1,08, jeweils 3H, 1,26, 9H).
Beispiel 56 Herstellung von 2',7-silyliertem-C-4-Methylcarbonat-paclitaxel
Die Verbindung des Beispiels 53 (113,3 mg, 0,158 mmol) wurde in THF (3,16 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei –40°C LHMDS (0,237 ml, 1 M, 0,237 mmol), gefolgt von dem β-Lactam des Beispiels 23 (90,43 mg 0,237 mmol) gegeben. Nach dem gleichen Verfahren wie oben wurden 159 mg (91,6%) des gewünschten Produkts erhalten.
Beispiel 57 Herstellung von C-4-Methylcarbonat-paclitaxel
Die Verbindung des Beispiels 56 (149 mg, 0,136 mmol) wurde in CH₃CN (6,8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Pyridin (0,377 ml), gefolgt 48%iger HF (1,132 ml) gegeben. Nach dem gleichen Verfahren wie oben wurden 103,4 mg (87,6%) des gewünschten Produkts erhalten.
Beispiel 58 Herstellung von C-4-Cyclopropylester-7-TES-13-oxazol-baccatin
Zu einer Suspension des Produkts von Beispiel 22 (72 mg, 0,099 mmol) und des Produkts von Beispiel 6 (29,4 mg, 0,110 mmol) in Toluol (2 ml) wurde DMAP (13,4 mg, 0,110 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurde DCC (22,6 mg, 0,110 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 2 Stunden bei gerührt. Man filtrierte das Reaktionsgemisch dann durch Celit und spülte mit EtOAc. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (30% EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (99 mg) in 100%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,27-8,24 (m, 2H), 8,037-7,26 (m, 13H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 5,67 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,60 (d, j=6,0 Hz, 1H), 4,92 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=6,6 Hz, J'=10,3 Hz, 1H), 4,16 (AB q, J=8,3 Hz, 2H), 3,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,56-0,52 (m, 39H, incl. Singuletts bei 2,15, 2,02, 1,68, 1,20, 1,18, jeweils 3H, Triplett bei 0,92, 9H).
Beispiel 59 Herstellung des C-4-Cyclopropylesters von Paclitaxel
Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 58 (83,4 mg, 0,084 mmol) in THF (0,8 ml) und Methanol (0,8 ml) wurde bei 0°C 1 N HCl (0,42 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden bei 4°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gesättigte NaHCO₃-Lösung (2,1 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in H₂O gegossen, das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (45 mg) in 60%iger Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 60
In einem ofengetrockneten, mit Argon gespülten 25 ml-Kolben wurde BMS-189892-01 (485 mg, 3,0 mmol) (Anmerkung 1) in trockenem Methanol (5,0 ml) gelöst. In diesen Kolben wurde Trimethylsilylchlorid (326 mg, 3,0 mmol) über eine Spritze bei 0°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei 0°C gerührt, anschließend wurde das Eiswasserbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei 1 quantitativ (691 mg, 100%) als weißer Schaum erhalten wurde.
1. Chem Abs.: 34408-064-33.
Beispiel 61
In einem 25 ml-Kolben wurde das obige 1 (691 mg, 3,0 mmol) in gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei Raumtemperatur Benzoylchlorformiat (512 mg, 3,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein weißer Niederschlag bildete. Der weite Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (2 × 5 ml) und Hexan (2 × 5 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 2 als gebrochen weißer Feststoff (745 mg, 86%) erhalten wurde.
Beispiel 62
In einem ofengetrockneten, mit Argon gespülten 25 ml-Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet war, wurde 2 (745 mg, 2,58 mmol) in Toluol (12 ml) und DMF (2,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde PPTS (502 mg, 2,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 28 Stunden unter Rühren auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit H₂O (20 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei rohes 3 (630 mg, 77%) als dunkles Öl erhalten wurde. Das rohe 3 wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 2 × 12 cm, 10% Ethylacetat/Hexan als Eluens) gereinigt, wobei 3 als dickes farbloses Öl (540 mg, 66%) erhalten wurde.
Beispiel 63
In einem 25 ml-Kolben wurde 3 (540 mg, 2,1 mmol) in THF (6 ml) und H₂O (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde festes LiOH (82 mg, 2,0 mmol) bei Raumtemperatur in einer Portion gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zutropfen von HCl (2,4 ml einer 1,0 N-Lösung) bei Raumtemperatur gequencht. Als Nächstes wurde das Gemisch in H₂O (10 ml) gegossen, mit CH₂CL₂ (4 × 15 ml) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei rohes 4 (420 mg, 82%) als gelbes Öl erhalten wurde, welches direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 64
In einem ofengetrockneten, mit Argon gespülten 25 ml-Kolben wurden 4 (140 mg, 0,54 mmol), BMS-184260-01 (346 mg, 0,495 mmol) und N,N-Dimethyl-aminopyridin (66 mg, 0,54 mmol) in Toluol (10 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Nach 20-minütigem Rühren der Suspension wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (111 mg, 0,54 mmol) in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Als Nächstes wurden N,N-Dimethylaminopyridin (66 mg, 0,54 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (111 mg, 0,54 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigtes NH₄Cl (20 ml) gegossen und Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde durch Celit filtriert und die Celitschicht wurde dann mit Ethylacetat (4 × 50 ml) gespült. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei rohes 5 (582 mg, 125%) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 2 × 12 cm, 5% Ethylacetat/Hexan als Eluens) gereinigt, wobei 5 (413 mg, 89%) als farbloses Öl erhalten wurde.
Beispiel 65
In einem ofengetrockneten, mit Argon gespülten 25 ml-Kolben wurden 5 (92 mg, 0,094 mmol), gelöst in THF (2,0 ml) Methanol (2,0 ml), gegeben. In diesen Kolben wurde bei 0°C wässrige HCl (0,5 ml einer 2,0 N-Lösung) gegeben. Die Lösung wurde dann 14 Stunden in ein Kältebad von 6°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gesättigtes NaHCO₃ (5,0 ml) wurde in diesen Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in H₂O (10 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei rohre Produkt (70 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde. Zu einer heißen Lösung des Rohprodukts in CH₃OH (3,0 ml) wurde H₂O (~1,0 ml) gegeben bis die Lösung trüb wurde. Die Lösung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Der weiße Feststoff wurde unter Verwendung einer mittleren Glasfilterfritte abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet, wobei das Endprodukt (51 mg, 64%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
Beispiel 66 Herstellung von C-4-Cyclopropylester-7-TES-baccatin mit einer C-13-Oxazolyl-furyl-Seitenkette
Zu einer Toluol(2,5 ml)-Suspension des Produkts von Beispiel 22 (92,3 mg, 0,127 mmol) und des Produkts von Beispiel 63 (36,0mg, 0,140 mmol) wurde bei Raumtemperatur DMAP (17,1 mg, 0,140 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde auch DCC (28,8 mg, 0,140 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine zweite Charge der Reagenzien zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend filtrierte man dieses Reaktionsgemisch und spülte mit EtOAc. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (30 EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (125 mg) in 100%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,20-7,80 (m, 4H), 8,62-7,39 (m, 7H), 6,38 (m, 3H), 6,08 (m, 1H), 5,67 (m, 2H), 5,20 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,88 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=6,6 Hz, J'=10,2 Hz, 1H), 4,16 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,86 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,54-0,52 (m, 39H, incl. Singuletts bei 2,14, 2,03, 1,67, 1,21, 1,15, jeweils 3H, Triplett bei 0,91, 9H).
HRMS berechnet für C₅₃H₆₄NO₁₄Si (MH⁺): 966,4096, gefunden: 966,4134.
Beispiel 67 Herstellung des C-4-Cyclopropylestertaxans mit einer Furylseitenkette
Die Verbindung des Beispiels 66 (69 mg, 0,0715 mmol) wurde in THF (1,4 ml) und MeOH (1,4 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann bei 0°C mit 1N HCl (0,716 ml) behandelt. Nach 17 Stunden bei 4°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (6,5 ml) behandelt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60 EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (37,4 mg) in 60%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,12-8,09 (m, 2H), 7,74-7,26 (m, 7H), 6,85 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,93 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,67 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,82 (d, J=7,7 Hz, 1H) 4,42 (m, 1H), 4,20 (AB q, J=8,5 Hz, 2H), 3,85 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,54-0,88 (m, 24H, incl. Singuletts bei 2,23, 1,88, 1,67, 1,24, 1,14, jeweils 3H).
HRMS berechnet für C₄₇H₅₂NO₁₅(MH⁺): 870,3337, gefunden: 870,3307.
Beispiel 68 Herstellung des C-4-Cyclopropylester-2'-ethylcarbonats
Zu einer Dichlormethanlösung (22,8 ml) des Produkts von Beispiel 24 (1,333g, 1,52 mmol) wurde bei 0°C EtPr₂N (1,586 ml, 9,10 mmol), gefolgt von EtOCOCl (0,87 ml, 9,10 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (200ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50% EtOAc/Hexan), wobei das gewünschte Produkt (1,281 g) in 88,8%iger Ausbeute zusammen mit 86 mg des Ausgangsmaterials (6,5%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,12-8,10 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,27 (m, 2H), 6,01 (dd, J=2,1 Hz, J'=9,3 Hz, 1H), 5,68 (d, J=7,0 Hz, m 1H), 5,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,83 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,53-0,87 (m, 27H, incl. Singuletts bei 2,22, 1,95, 1,87, 1,67, 1,26, jeweils 3H, Triplett bei 1,32, 3H).
HRMS berechnet für C₅₂H₅₈NO₁₆(MH⁺): 952,3756, gefunden: 952,3726.
Beispiel 69 Herstellung des 7-substituierten Precursors von C-4-Cyclopropan-2'-ethylcarbonat
Das 2'-Ethylcarbonat von Beispiel 68 (53 mg, 0,056 mmol) wurde in DMSO (0,5 ml) gelöst, Ac₂O (0,5 ml) wurde dann zugegeben. Die Reaktion wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser (5 ml × 3), gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% EtOAc/Hexan), wobei 56,3 mg des gewünschten Produkts in 100%iger Ausbeute erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,10-8,07 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 13H), 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,03 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J=6,9 Hz, 1H), 5,585 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,21 (m, 54H), 3,91 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,80-0,87 (m, 30H, incl. Singuletts bei 2,17, 2,12, 2,11, 1,75, 1,22, 1,20, jeweils 3H, Triplett bei 1,32, 3H).
Beispiel 70 Herstellung des C-4-Cyclopropan-2'-ethylcarbonat-7-phosphat-Precursors
Zu einer Dichlormethanlösung (25,7 ml) des Produkts von Beispiel 69 (1,30 g, 1,286 mmol) wurde 4A-Sieb (1,30 g), gefolgt von einer THF-Lösung (25,7 ml) von NIS (434 mg, 1,929 mmol) und Dibenzylphosphat (537 mg, 1,929 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert und mit EtOAc gespült. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (200 ml) gelöst, mit 1%igem NaHSO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (50% EtOAc/Hexan), wobei 1,278 g des Produkts in 80,1%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,10-8,07 (m, 2H), 7,76-7,26 (m, 23H), 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,02 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J=6,84 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,04 (m, 4H), 4,75 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,89 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,783-0,867 (m, 27H, incl. Singuletts bei 2,18, 1,99, 1,67, 1,187, 1,05, jeweils 3H, Triplett bei 1,31, 3H).
Beispiel 71 Herstellung des C-4-Cycloproyan-2'-ethylcarbonat-7-phosphats
Die Verbindung des Beispiels 70 (1,278 g, 1,03 mmol) wurde in trockenem EtOAc (41,2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pd/C-Katalysator (438 mg, 10%, 0,412 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 1,08 g des Rohprodukts in 100%iger Ausbeute erhalten wurden.
Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Charakterisierung eingesetzt.
Beispiel 72 Herstellung des Triethanolaminsalzes des C-4-Cyclopropan-2'-ethylcarbonat-7-phosphats
Zu einer EtOAc-Lösung (6,8 ml) des Produkts von Beispiel 71 (1,08 g, 1,02 mmol) wurde eine 0,100 M-Lösung von Triethanolamin (6,8 ml, 0,15 M) in EtOAc gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei –20°C gehalten. Das Gemisch wurde dann filtriert, der Feststoff wurde mit gekühltem 10% EtOAc/Hexan gewaschen und 12 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Prodrug (1,00 g) in 81,2%iger Ausbeute erhalten wurde. Die Reinheit des Endprodukts wurde zu >97% bestimmt (mittels HPLC).
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,10-8,07 (m, 2H), 7,80-7,26 (m, 143H), 6,38 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,89 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,63 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,558 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,23 (m, 5H), 3,88 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 6H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 6H), 2,97-0,86 (m, 267H, incl. Singuletts bei 2,152, 1,94, 1,69, 1,57, 1,13, jeweils 3H, Triplett bei 1,30, 3H).
HRMS berechnet für C₅₃H₆₁NO₂₀P (MH⁺, M=acid): 1062,3525, gefunden: 1062,3550.
Beispiel 73 Herstellung von 7-TES-13-TMS-Baccatin
7-TES-Baccatin von Beispiel 10 (1,895 g, 2,707 mmol) wurde in trockenem DMF (10,8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Imidazol (736,4 mg, 10,83 mmol), gefolgt von TMSCl (1,37 ml, 10,83 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (400 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml × 3) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20 EtOAc/Hexan), wobei 1,881 g (90%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
Beispiel 74 Herstellung von 7-TES-13-TMS-1-DMS-Baccatin
7-TES-13-TMS-Baccatin von Beispiel 73 (305 mg, 0,430 mmol) wurde in trockenem DMF (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Imidazol (87,6 mg, 1,289 mmol), gefolgt von Chlordimethylsilan (122 mg, 1,289 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (150 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml × 3) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% EtOAc/Hexan), wobei 305 mg (92,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 75 Herstellung von 7-TES-13-TMS-1-DMS-C-4-Hydroxybaccatin
1-DMS-7-TES-13-TMS-Baccatin von Beispiel 74 wurde in trockenem THF (8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C Red-Al (0,314 ml, 60%, 1,61 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei 0°C gerührt, anschließend wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumtartratlösung (1 ml) 2 Minuten gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (150 ml) extrahiert, mit Wasser (15 ml × 2) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10-20% EtOAc/Hexan), wobei 143,8 mg (45,3%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.
NMR (300 MHz, CDCl₃): d 8,10-8.06 (m, 2H), 7,55-7,39 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 5,59 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,68 (dd, J1=3,9 Hz, J2=9,6 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,21 (AB q, J=7,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J1=6,1 Hz, J2=11,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 3,48 (d, J=5,7 Hz, 1H), 2,74-0,48 (m, 34H, incl. Singuletts bei 2,15, 2,06, 1,54, 1,16, 0,92, jeweils 3H), 0,28 (s, 9H), -0,015 & -0,32 (Dubletts, jeweils 3H).
Beispiel 76 Herstellung von 7-TES-13-TMS-1-DMS-C-4[OC(O)CH=CH₂]-Baccatin
Die Verbindung von Beispiel 75 (99 mg, 0,125 mmol) wurde in trockenem THF (2,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C LHMDS (0,150 ml, 1 M, 0,150 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Acryloylchlorid (j0,0153 ml, 0,188 mmol) gegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und mit Wasser (10 ml × 2) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (5-10% EtOAc/Hexan), wobei 57,5 mg (54,6%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 77 Herstellung von C-[OC(O)CH=CH₂]-Baccatin
Die Verbindung des Beispiels 76 (105 mg, 0,125 mmol) wurde in CH₃CN (2,5 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Pyridin (0,374 ml) gefolgt von 48%iger HF (1,12 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 4°C gehalten. Die Reaktion wurde dann mit EtOAc (75 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl (5 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (5 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60% EtOAc/Hexan), wobei 60,6 mg (81,3%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 78 Herstellung von 7-TES-C-4[OC(O)CH=CH₂]-Baccatin
Das Triol des Beispiels 77 (60,0 mg, 0,100 mmol) wurde in trockenem DMF (0,66 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Imidazol (27,2 mg, 0,400 mmol), gefolgt von TESCl (0,0672 ml, 0,400 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit EtOAc (75 ml) verdünnt, mit Wasser (5 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% EtOAc/Hexan), wobei 56,0 mg (78,4%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 79 Herstellung von 2',7-Bis-TES-4-[OC(O)CH=CH₂]-paclitaxel
Das Baccatin des Beispiels 78 (50 mg, 0,0702 mmol) wurde in THF (1,4 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei –40°C LHMDS (0,0843 ml, 1 M, 0,0843 mmol) unmittelbar gefolgt von einer THF (0,7 ml)-Lösung des β-Lactams von Beispiel 23 (40,1 mg, 0,105 mmol) gegeben. Nach 2 Minuten bei –40°C wurde die Reaktion 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (20-30% EtOAc/Hexan), wobei 66 mg (86%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 80 Herstellung von C-4[OC(O)CH=CH₂]-Paclitaxel
Die Verbindung des Beispiels 79 (46 mg, 0,0421 mmol) wurde in CH₃CN (0,85 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Pyridin (0,125 ml), gefolgt von 48%iger HF (0,375 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 4°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (40 ml) verdünnt, und mit 1N HCl (3 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (3 ml × 3) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (70% EtOAc/Hexan), wobei 28 mg (76,9%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 81 Herstellung von 7,13-Bis-TES-1-DMS-C-4-[C(O)C₆H₅]-Baccatin
Die Verbindung des Beispiels 19 (279 mg, 0,336 mmol) wurde in trockenem THF (7 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C LHMDS (0,403 ml, 1 M, 0,403 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Benzoylchlorid (0,0585 ml, 0504 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigter NH₄Cl-Lösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (10% EtOAc/Hexan), wobei 215,5 mg (68,6%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Beispiel 82 Herstellung von C-4-Benzoylbaccatin
Die Verbindung des Beispiels 81 (161 mg, 0,172 mmol) wurde in CH₃CN gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Pyridin (0,57 ml), gefolgt von 48%iger HF (1,80 ml) gegeben.
Nach 5 Stunden bei 4°C wurde eine weitere Charge des Reagens zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 4°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (5 ml) und NaHCO₃ (5 ml × 3) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographiert (30-50% EtOAc/Hexan), wobei 48 mg (43,0%) des gewünschten Endprodukts erhalten wurden.
Beispiel 83 Herstellung von 7-TES-C-4-Benzoylbaccatin
Das Triol des Beispiels 82 (48,0 mg, 0,074 mmol) wurde in DMF (0,40 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C Imidazol (20,1 mg, 0,296 mmol), gefolgt von TESCl (0,0496 ml, 0,296 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (45 ml) verdünnt und mit Wasser (1 ml × 3) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40% EtOAc/Hexan), wobei 48 mg (85,0%) des gewünschten Endprodukts erhalten wurden.
Beispiel 84 Herstellung von C-4-Benzoylpaclitaxel
Die Verbindung des Beispiels 83 (364,6 mg, 0,478 mmol) wurde in THF (9,6 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei –40 °C LHMDS (0,718 ml, 1 M, 0,718 mmol), gefolgt von dem ☐-Lactam des Beispiels 23 (273,5mg, 0,718 mmol) gegeben. Nach dem gleichen Verfahren wie in den vorhergehenden Beispielen wurden 415 mg (785,9%) der Verbindung erhalten. Danach kann das entschützte Paclitaxelanalogon erhalten werden durch Lösen obiger Verbindung in CH₃CN (16,5 ml) und durch Zugabe von Pyridin (0,36 ml) gefolgt von 48%igem HF (3,0 ml) bei 0°C. Gemäß den in Beispiel 80 angegebenen Stufen wird das Paclitaxelanalogon in 315 mg Ausbeute (94,8%) erhalten.
Beispiel 85 Herstellung des 4-Cyclobutantaxans mit Furylseitenkette
7-TES-4-Cyclobutylbaccatin des Beispiels 27 (154 mg, 0,208 mmol) wurde in trockenem Toluol (4 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtemperatur die freie Säure des Beispiels 63 (64,2 mg, 0,250 mmol) und DMAP (30,5 mg, 0,250 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde DCC (51,4 mg, 0,250 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt und zu dieser Zeit wurde eine weitere Charge an DCC/DMAP zugegeben. Die Reaktion wurde weiter 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celit filtriert und der „Kuchen" wurde mit EtOAc gespült. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand chromatographiert (30-40 Ethylacetat in Hexan), wobei 222 mg (100%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
Eine THF (2 ml)- und MeOH (2 ml)-Lösung von (A) (182 mg, 0,186 mmol) wurde bei 0°C mit 1N HCl (1,86 ml) behandelt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde die Reaktion über Nacht bei 4°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigtem NaHCO₃ (9,6 ml) behandelt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (120 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (40-60% Ethylacetat in Hexan), wobei 77 mg (47%) des gewünschten Produkts erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃): 8,15-8,12 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 6,87 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,89 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (AB q, J=8,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,61-0,92 (m, 25H, incl. Singuletts bei 2,22, 1,83, 1,69, 1,23, 1,13, jeweils 3H). ¹³C NMR (CDCl₃): 203,6, 174,4, 172,4, 171,2, 166,9, 166,8, 150,9, 142,5, 142,0,133,5, 133,3, 132,9, 131,9, 130,1, 130,0, 129,7, 129,0, 128,5, 127,0, 110,8, 108,0, 84,6, 80,8, 78,9, 76,4, 75,4, 75,0, 72,5, 72,0, 71,3, 58,5, 50,1, 45,6, 43,1, 38,8, 35,6, 35,5, 26,7, 25,3, 25,1, 21,9, 20,7, 18,2, 14,6, 9,5.
Beispiel 86
Herstellung von Paclitaxel
Die Verbindung des Beispiels 10(b) wurde in einen 5 ml Kolben gegeben und in THF gelöst. Man gab Methanol zu und kühlte die leicht gelbliche homogene Lösung auf 0°C. HCl wurde zugegeben und die erhaltene homogene Lösung wurde eine ½ Stunde bei 0°C gerührt und anschließend in einen Kühlraum von 4°C überführt. Nach 19 ½ Stunden seit der Zugabe von HCl zeigte das DC kein Ausgangsmaterial. Die Reaktionslösung wurde in einen Kolben gegeben, der 20 ml einer halbgesättigten NaCl-Lösung enthielt. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit 15 ml H₂O gewaschen und auf einem Filtertrichter an der Luft getrocknet. Der weiße Feststoff wurde dann durch Auflösen in THF durch die Fritte in einen anderen Kolben gespült und zu 0,169 g eines glasartigen Feststoffes konzentriert. Das Material wurde in ein Vial überführt und in 1,0 ml THF gelöst. NEt₃ (4 Äqu.: 0,63 mmol, 88 ml) wurde zugegeben, ein Niederschlag bildete sich. Das heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Ein DC zeigte, dass die Reaktion nach 4,25 Stunden seit NEt₃-Zugabe im Wesentlichen vollständig war. Das Gemisch wurde mit 5 ml EtOAc und 5 ml H₂O verdünnt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Fraktion wurde zweimal mit 5 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 5 ml HCl (in), 5 ml gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 0,127 g eines weißen Feststoffes (Paclitaxel) in 93,9%iger Ausbeute erhalten wurden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Taxanen mit Oxazolin-Seitenkette der folgenden Formel III oder deren Salze:
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für ein Taxangerüst steht, das direkt über C-13 des Gerüstes gebunden ist; wobei man ein Oxazolin der folgenden Formel II oder dessen Salz,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einem Taxan mit einer direkt an C-13 gebundenen Hydroxylgruppe oder dessen Salz, in Gegenwart eines Kupplungsmittel umsetzt, und das Taxan mit Seitenkette der Formel III oder dessen Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Taxan mit der direkt an C-13 gebundenen Hydroxylgruppe oder dessen Salz eine Verbindung der folgenden Formel IX ist:
worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht und R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; oder dessen Salz.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Kupplungsmittel eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist unter Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid,1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorylchlorid, Carbonyldiimidazol, Pivaloylchlorid und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid, zusammen mit einer Verbindung, ausgewählt unter 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid, Triethylamin, Pyridin und in 4-Stellung mit -N(R¹⁶)(R¹⁷) substituiertem Pyridin, worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heterocyclyl, oder R¹⁶ und R¹⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl, R⁴ für Wasserstoff, R⁸ für Hydroxyl oder Alkylcarbonyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe, R¹⁰ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R¹¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen.
Verfahren nach Anspruch 4, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl, Furyl oder Thienyl, R⁸ für Hydroxyl oder Acetyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder Trialkylsilyloxy, R¹⁰ für Methyl und R¹¹ für Phenyl stehen.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Oxazolin der Formel II (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure oder (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure oder ein Gemisch davon ist, und das Taxan 7-Triethylsilybaccatin III oder 7-Trimethylsilylbaccatin III ist.
Taxan mit Oxazolin-Seitenkette der folgenden Formel III oder dessen Salz:
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für ein Taxangerüst steht, das direkt über C-13 des Gerüstes gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin T für ein Gerüst der Formel steht:
worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht und R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹ für Aryl oder Alkoxy, R³ für Aryl oder Heterocyclyl, R⁴ für Wasserstoff, R⁸ für Hydroxyl oder Alkylcarbonyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe, R¹⁰ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R¹¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl oder Furyl oder Thienyl, R⁸ für Hydroxyl oder Acetyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder Trialkylsilyloxy, R¹⁰ für Methyl und R11 für Phenyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 7-Triethylsilyl-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]-carbonyl]baccatin III oder 7-Trimethylsily-13-[[(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolyl]-carbonyl]baccatin III.
Oxazolin der folgenden Formel I oder dessen Salz,
worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy steht; R² für gegebenenfalls substituiertes Alkoxy steht; R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht; R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R² für Methoxy oder Ethoxy und R³ für Phenyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 13, bei der es sich um (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester, (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäuremethylester, (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäureethylester, (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäuremethylester handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Oxazolinverbindung der folgenden Formel I oder deren Salz:
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R² für R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; und R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei man eine Verbindung der folgenden Formel V oder deren Salz,
worin R¹, R², R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Säure in Kontakt bringt, die in der Lage ist, die Dehydratisierung der Verbindung der Formel V oder deren Salz zu bewirken, wobei die Verbindung der Formel I oder deren Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Säure ausgewählt ist unter Sulfonsäuren, Carbonsäuren und Mineralsäuren.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die folgende Verbindung Va oder deren Salz:
als Verbindung der Formel V oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ia oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird:
oder wobei die folgende Verbindung Vc oder deren Salz:
als Verbindung der Formel V oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ic oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 17, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R² für Methoxy oder Ethoxy, R³ für Phenyl und R⁴ für Wasserstoff steht.
Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 12 definiert, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel V oder deren Salz:
worin R¹, R², R³ und R⁴ die zuvor in Anspruch 12 genannten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einem Aktivierungsmittel, das die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V oder deren Salz zu aktivieren vermag, in Kontakt bringt, um die intramolekulare Substitution und Bildung der Verbindung der Formel I oder deren Salz zu ermöglichen.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Aktivierungsmittel ausgewählt ist unter Alkylsulfonylhalogeniden, Arylsulfonylhalogeniden, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid; und wobei die Base ausgewählt ist unter Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Lutidin, 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en, Lithiumhexamethyldisilazid und Alkalimetallcarbonaten.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die folgende Verbindung Vc oder deren Salz:
als Verbindung der Formel V oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ia oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird:
oder worin die folgende Verbindung Va oder deren Salz:
als Verbindung der Formel V oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ic oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird:
Verfahren nach Anspruch 21, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R² für Methoxy oder Ethoxy, R³ für Phenyl und R⁴ für Wasserstoff stehen.
Verbindung der folgenden Formel VI oder deren Salz:
worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy steht; R² für gegebenenfalls substituiertes Alkoxy steht; R³ für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- steht; R⁴ H ist; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; L für eine Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Chlor oder eine Phosphoroxygruppe steht; mit der Maßgabe, dass a) falls R¹ für Phenyl, R² für Methoxy und R³ für Benzyl oder Isobutyl stehen, L nicht für Chlor steht; b) falls R¹ für Phenyl, R² für Methoxy und R³ für Benzyl stehen, L nicht für Methansulfonyloxy steht; c) falls R¹ für Benzyloxy, R² für Methoxy und R³ für Phenyl, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Benzyl stehen, L nicht für Methansulfonyloxy steht; d) falls R¹ für Methoxy oder Ethoxy, R² für Methoxy und R³ für Wasserstoff stehen, L nicht für Chlor steht; und e) falls R¹ für t-Butoxy, R² für Methoxy und R³ für Methoxycarbonyl stehen, L nicht für Tosyloxy steht; und f) falls R¹ für t-Butoxy, R² für Methoxy und R³ für Cyclohexylmethyl stehen, L nicht für Methansulfonyloxy steht.
Verfahren zur Herstellung einer Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel I oder deren Salz,
worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocycl steht; R² für R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; und R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei man eine Verbindung der folgenden Formel VII oder deren Salz:
worin R², R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedingungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel VIII oder deren Salz
worin R^1' wie zuvor definiert ist und E für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; in Kontakt bringt, mit der Maßgabe, dass falls E für Ethyl steht, einer der Reste R³ oder R⁴ für Wasserstoff steht und (i) R^1' für Phenyl steht, R² nicht für Methoxy steht, falls der andere Rest R³ oder R⁴ für Methoxycarbonyl steht und R² nicht für Ethoxy steht, falls der andere Rest R³ oder R⁴ für Ethoxycarbonyl steht und (ii) R^1' für Methyl steht, R² nicht für 8-Phenylmenthyloxy steht, falls der andere Rest R³ oder R⁴ für 2-Methylpropyl steht.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei außerdem eine Aminbase verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die folgende Verbindung VIIa oder deren Salz
als Verbindung der Formel VII oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ia oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird:
oder worin die folgende Verbindung der Formel VIIc oder deren Salz:
als Verbindung der Formel VII oder deren Salz zur Herstellung der folgenden Verbindung Ic oder deren Salz als Verbindung der Formel I oder deren Salz verwendet wird:
Verfahren nach Anspruch 26, wobei R^1' für Phenyl, R² für Methoxy oder Ethoxy, R³ für Phenyl und R⁴ für Wasserstoff stehen.
Verfahren zur Herstellung der Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel II oder deren Salz:
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei man die Gruppe -C(O)-R² des folgenden Oxazolins der Formel I oder dessen Salz in eine Carboxylgruppe überführt,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und R² für R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Umwandlung durch Hydrolyse erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei in den Oxazolinen der Formel I die Substituenten in 4 und 5-Stellung cis-ständig sind und in wenigstens einem Teil der nach diesem Verfahren gebildeten Hydrolyseprodukte der Formel II die Carboxylgruppe in 5-Stellung invertiert ist, so dass die zuvor genannten Substituenten trans-ständig sind.
Verfahren nach Anspruch 28, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R² für Methoxy oder Ethoxy, R³ für Phenyl und R⁴ für Wasserstoff stehen.
Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel II oder deren Salz,
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; mit der Maßgabe, dass falls R¹ für Phenyl und einer der Reste R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen, der andere Rest R³ oder R⁴ nicht für COOH steht.
Verbindung nach Anspruch 32, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl und R⁴ für Wasserstoff stehen.
Verbindung der Formel 33, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy und R³ für Phenyl oder Furyl oder Thienyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 34, worin die Verbindung (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure oder (4S-cis)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure ist.
Verfahren zur Herstellung eines Taxans mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz:
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für eine Taxangerüst steht, das direkt über C-13 des Gerüstes gebunden ist; wobei man ein Taxan mit Oxazolin-Seitenkette der Formel III oder dessen Salz,
worin R¹, R³, R⁴ und T die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer wässrigen Säure in Kontakt bringt, die den Oxazolinring der Verbindung der Formel III oder deren Salz unter Bildung eines Taxans mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz zu öffnen vermag, und wobei das Säuresalz an der Aminogruppe in Formel X durch den Kontakt mit der ringöffnenden Säure entsteht.
Verfahren nach Anspruch 36, worin die Säure eine wässrige Carbonsäure oder Mineralsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 36, worin T ein Gerüst ist:
worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor oder R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht und R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht.
Verfahren nach Anspruch 38, worin R¹ für Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl, R⁴ für Wasserstoff, R⁸ für Hydroxyl oder Alkycarbonyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe, R¹⁰ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl und R¹¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen.
Verfahren nach Anspruch 39, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl, R⁸ für Hydroxyl oder Acetyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder Trialkylsilyloxy, R¹⁰ für Methyl und R¹¹ für Phenyl stehen.
Verfahren nach Anspruch 38, worin des weiteren T wenigstens eine Hydroxylgruppe aufweist, die nicht geschützt ist.
Verfahren nach Anspruch 41, wobei die Ringöffnung und das Entschützen der geschützten Hydroxylgruppe an C-7 des Taxans gleichzeitig durch Verwendung der wässrigen Säure erfolgt.
Verfahren zur Herstellung eines Taxans mit Seitenkette der Formel IV oder dessen Salz
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für ein Taxangerüst steht, das direkt über C-13 des Taxangerüstes gebunden ist; wobei man ein Taxan mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz,
worin R¹, R³, R⁴ und T die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Base in Kontakt bringt, und ein Taxan mit Seitenkette der Formel IV oder dessen Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 43, worin die Base ein Alkalimetallbicarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 43, worin die hergestellte Verbindung der Formel IV Taxol oder Taxotere ist.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei man das Taxan mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz nach einem Verfahren herstellt, bei dem man ein Taxan mit Oxazolin-Seitenkette der folgenden Formel III oder dessen Salz,
worin R¹, R³, R⁴ und T die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer wässrigen Säure, die den Ring der Oxazolingruppe des Taxans der Formel III oder dessen Salz zu öffnen vermag, in Kontakt bringt und die Verbindung der Formel X oder deren Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei man das Taxan mit Oxazolin-Seitenkette der Formel III oder dessen Salz nach einem Verfahren herstellt, bei dem man ein Oxazolin der Formel II oder dessen Salz,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit einem Taxan mit einer an C-13 direkt gebundenen Hydroxylgruppe oder mit dessen Salz in Kontakt bringt und das Taxan mit Seitenkette der Formel III oder dessen Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 47, wobei man die Oxazolin-Verbindung der Formel II oder deren Salz nach einem Verfahren herstellt, bei dem man die -C(O)-R₂-Gruppe des folgenden Oxazolins der Formel I oder dessen Salz in eine Carboxylgruppe überführt,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und R² für R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht.
Verfahren nach Anspruch 48, wobei man die Oxazolin-Verbindung der Formel I oder deren Salz nach einem Verfahren herstellt, bei dem man eine Verbindung der folgenden Formel V oder deren Salz,
worin R¹, R², R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base mit einem Aktivierungsmittel, das die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V oder deren Salz zu aktivieren vermag, in Kontakt bringt, um die intramole kulare Substitution und die Bildung der Verbindung der Formel I oder deren Salz zu ermöglichen.
Verfahren nach Anspruch 48, wobei man die Oxazolin-Verbindung der Formel I oder deren Salz nach einem Verfahren herstellt, bei dem eine Verbindung der folgenden Formel V oder deren Salz,
worin R¹, R², R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Säure in Kontakt bringt, welche in Lage ist, die Dehydratisierung der Verbindung der Formel V oder deren Salz zu bewirken und eine Verbindung der Formel I oder deren Salz entsteht.
Verfahren nach Anspruch 48, wobei man das Oxazolin der Formel I oder dessen Salz, worin R¹ für R^1' steht, und R^1' für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht, nach einem Verfahren herstellt, bei dem eine Verbindung der folgenden Formel VII oder deren Salz,
worin R², R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der folgenden Formel VIII oder deren Salz,
worin R^1' die zuvor gennante Bedeutung aufweist und E für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht, in Kontakt bringt.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei man das Taxan mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz nach einem Verfahren herstellt, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Herstellung einer Oxazolin-Verbindung der folgenden Formel I oder deren Salz,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und R² für R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht, (b) Umwandlung des Oxazolins der Formel I oder dessen Salz in ein Oxazolin der Formel II oder dessen Salz,
worin R¹, R³ und R⁴ die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen; (c) Kuppeln des Oxazolins der Formel II oder dessen Salz mit einem Taxan mit einer direkt an C-13 gebundenen Hydroxylgruppe oder dessen Salz in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wobei ein Taxan mit Oxazolin-Seitenkette der folgenden Formel III oder dessen Salz entsteht,
worin R¹, R³, R⁴ und T die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen; und (d) in Kontakt bringen des Taxans mit Oxazolin-Seitenkette der Formel III oder dessen Salz mit einer wässrigen Säure, die den Oxazolinring der Verbindung der Formel III oder deren Salz zu öffnen vermag, wobei ein Taxan mit Seitenkette der Formel X oder dessen Salz entsteht.
Verbindung der Formel X oder deren Salz,
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für ein Taxangerüst steht, das direkt über C-13 des Gerüstes gebunden ist;
Verfahren nach Anspruch 29, worin in dem Oxazolin der Formel I die Substituenten in 4- und 5-Stellung cis-ständig sind und die entsprechende trans-Verbindung der Formel I durch Inversion der -C(O)-R²-Gruppe in 5-Stellung entsteht.
Verbindung nach Anspruch 53, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl, R⁴ für Wasserstoff stehen und T für das Gerüst
steht, worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, R¹⁶-O-, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht, R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und R¹⁶ für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl.
Verbindung nach Anspruch 55, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl, Furyl oder Thienyl, R⁸ für Hydroxyl oder Acetyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder Trialkylsilyloxy, R¹⁰ für Cycloalkyl oder -OR¹⁶ und R¹¹ für Phenyl stehen.
Verbindung der Formel 56, worin R¹⁰ für Cycloalkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 57, worin R¹⁰ für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht.
Verbindung der Formel,
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für
steht, worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O-steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor oder R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, R¹⁶-O-, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht und R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht, R¹⁶ für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, mit der Maßgabe, dass R¹⁰ nicht für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 59, worin R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl, R⁴ für Wasserstoff und R⁸ für Hydroxyl oder Alkylcarbonyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder eine geschützte Hydroxylgruppe, R¹⁰ für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder R¹⁶-O- und R¹¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen.
Verbindung nach Anspruch 60, worin R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl, 2-oder 3- Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, Isobutenyl, 2-Propenyl oder (CH₃)₂CH-, R⁸ für Hydroxyl oder Acetyloxy, R⁹ für Hydroxyl oder Trialkylsilyloxy, R¹⁰ für unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl ausgewähltes Cycloalkyl und R¹¹ für Phenyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 61, worin R¹⁰ für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht.
Verbindung der Formel,
worin R¹⁰ ausgewählt ist unter Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl.
Verbindung nach Anspruch 62, worin R¹⁰ für Cyclopropyl steht.
Verbindung der Formel
worin R¹⁰ ausgewählt ist unter Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl.
Verbindung nach Anspruch 64, worin R¹⁰ für Cyclopropyl steht.
Verbindung der Formel,
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für
steht, worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹4-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- oder -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, R¹⁶-O-, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl stehen; R²⁰ für Wasserstoff, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, -OC(O)R²¹ oder -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ für C₁-C₆-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem bis sechs Halogenatomen substituiert ist, C₁-C₆-Cycloalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder für eine Gruppe der Formel steht,
worin D für eine Bindung oder C₁-C₆-Alkyl, und R^a, R^b und R^c unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Di-C₁-C₆-alkylamino, Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy stehen; R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, oder -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ die zuvor genannte Bedeutung aufweist; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht; R¹⁶ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R⁸, R²⁰ und R³⁰ für -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ steht und R¹⁰ nicht für Methyl steht, und die basischen Salze der Phosphonoxygruppe.
Verbindung nach Anspruch 67, worin R¹⁰ für Cycloalkyl, R² für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Alkoxy, R³ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Heterocyclyl, R⁴ für Wasserstoff, R⁸ für Hydroxy, Alkylcarbonyloxy oder -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, R¹¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl; R²⁰ für -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂, oder -OC(O)OR²¹, worin R²¹ für Ethyl steht, R¹⁰ für -OCH₂(OCH₂)_mOP(O)(OH)₂ und m für 0 oder 1 stehen.
Verbindung nach Anspruch 68, worin R¹⁰ für unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl ausgewähltes Cycloalkyl; R¹ für Phenyl oder t-Butyloxy, R³ für Phenyl, Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, Isobutenyl, 2-Propenyl oder (CH₃)₂CH-, R⁴ für Wasserstoff und R¹¹ für Phenyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 69, worin das basisches Salz ausgewählt ist unter denen des Natriums, Lysins, Arginins, N-Methylglucamins, Triethylamins und Triethanolamins.
Verbindung nach Anspruch 69, worin R²⁰ für -OC(O)OR²¹ steht, worin R²¹ für Ethyl steht.
Verbindung der Formel
Verbindung der Formel
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel,
worin R²⁰ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl oder Wasserstoff steht und R für C(O)R¹⁰ steht, worin R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR¹⁶, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl steht und R¹⁶ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, ausgenommen die Verbindung, worin R für C(O)R¹⁰ steht, R¹⁰ für Methyl steht, und R²⁰ für Wasserstoff steht, umfassend (A) Umsetzung des Baccatins III bei etwa –30 °C bis Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten Reagenz im Überschuss, um die Hydroxygruppen an C-7 und C-13 zu schützen; (B) Umsetzung des Produktes aus (A) mit einem Trimethylsilan oder Dimethylsilan in Gegenwart einer tertiären Aminbase bei etwa –30 °C bis Raumtemperatur; (C) Reduktion des Produktes aus (B) mit Red-Al oder Lithiumaluminiumhydrid bei etwa –30 °C bis 0 °C; (D) Umsetzung des Produktes aus (C) mit einem Acylchlorid, Säureanhydrid oder gemischtem Anhydrid in Gegenwart eines Alkalimetallanions einer sekundären Aminbase bei etwa –30 °C bis Raumtemperatur; (E) Entschützen des Produktes aus (D) durch Umsetzung mit Pyridiniumfluorid in Acetonitril und danach mit Tetrabutylammoniumfluorid oder Cäsiumfluorid in THF und gewünschtenfalls (C-7 ist eine Hydroxyschutzgruppe) (F) Umsetzung des Produktes aus (E) mit einem geeigneten Reagenz, um die Hydroxygruppe an C-7 zu schützen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel,
worin R¹ für R⁵, R⁷-O-, R⁷-S- oder (R⁵)(R⁶)N- steht; R³ und R⁴ unabhängig voneinander für R⁵, R⁵-O-C(O)- oder (R⁵)(R⁶)N-C(O)- stehen; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl stehen; R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; und T für
steht, worin R⁸ für Wasserstoff, Hydroxyl, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R⁹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, R¹⁴-O-, R¹⁵-C(O)-O- oder R¹⁵-O-C(O)-O- steht; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, R¹⁶-O-, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heterocyclyl stehen; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxyl steht und R¹⁵ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocyclyl steht; R¹⁶ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht mit der Maßgabe, dass R¹⁰ nicht für Methyl steht, oder deren Salze oder Hydrate, wobei man (A) eine Verbindung der Formel
worin R²⁰ für ein Schutzgruppe für Hydroxy steht und R für C(O)R¹⁰ steht, worin R¹⁰ die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, mit einem geeigneten β-Lactam umsetzt, um die Substitution in der Seitenkette zu bewirken; (B) anschließend das Produkt aus (A) an den C-2' und an der C-7-Position des Moleküls entschützt.
Verbindung der Formel,
worin X ausgewählt ist unter Trimethylsilan und Dimethylsilan und R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxy steht.
Verbindung der Formel,
worin X ausgewählt ist unter Trimethylsilan und Dimethylsilan; R¹⁴ für eine Schutzgruppe für Hydroxy steht und R ausgewählt ist unter Wasserstoff und C(O)R¹⁰, worin R¹⁰ ausgewählt ist unter Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Al kinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclyl und -O-Alkyl.
Verbindung der Formel,
worin R²⁰ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxy steht und R unter Wasserstoff und C(O)R¹⁰ ausgewählt ist, worin R¹⁰ unter Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclyl und -O-Niederalkyl ausgewählt ist, ausgenommen die Verbindungen, worin R²⁰ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für Hydroxy und R für C(O)R¹⁰ steht, worin R¹⁰ für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 59 der Formel
worin Bz Benzyl, Ac Acetal und Ph Phenyl bedeuten.