HU225294B1 - Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof - Google Patents

Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU225294B1
HU225294B1 HU0203995A HU2003995A HU225294B1 HU 225294 B1 HU225294 B1 HU 225294B1 HU 0203995 A HU0203995 A HU 0203995A HU 2003995 A HU2003995 A HU 2003995A HU 225294 B1 HU225294 B1 HU 225294B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
salt
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0203995A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael A Poss
David J Kucera
Jerome L Moniot
John K Thottathil
Ivan D Trifunovich
Shu-Hui Chen
Jianmei Wei
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU225294B1 publication Critical patent/HU225294B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás oldalláncot hordozó taxánok szintézisében kiindulási anyagként és köztitermékként alkalmazható oxazolinszármazékok előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezik az így előállított új vegyületek.
A taxánok a gyógyászatban hasznosítható diterpének. A taxolt például, amely egy általános képletű oxazolinszármazékokká - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti - vagy valamely sójukká alakíthatók.
Az így előállított (II) általános képletű oxazolinszár5 mazékok - a sókat is beleértve - egy olyan taxánnal vagy sójával, amelynek 13-helyzetű szénatomjához közvetlenül egy hidroxicsoport kapcsolódik
képletű taxán - a képletben Ph fenilcsoportot, Ac acetilcsoportot és Bz benzoilcsoportot jelent - kifejezetten hatékony daganatellenes hatóanyagnak találták. A természetben előforduló taxánok - köztük a taxol - növényi anyagokban találhatók, és ezekből izolálták is ezeket a vegyületeket. Tudnunk kell azonban, hogy esetenként a taxánok viszonylag csekély mennyiségben vannak jelen a növényben, és például a taxol esetében számos lassan növekvő tiszafát kellene feláldoznunk, hogy megfelelő nyersanyagforrásra tegyünk szert. Éppen ezért a tudomány szüntelenül keresi azokat a lehetőségeket, hogy szintetikus vagy félszintetikus úton hozzáférhetővé tegyen bizonyos taxánokat, például a taxolt és analógjait, és hasonló jelentőséggel bírnak azok az eljárások, amelyek ilyen szintézisek köztitermékeinek előállítására használhatók.
A találmány tárgyát bizonyos új, oldalláncot hordozó taxánok előállítása során kiindulási anyagokként, illetve intermedierekként alkalmazható oxazolszármazékok és az előállításukra szolgáló eljárások képezik.
Találmányunk szerint előállíthatók az
R1 >Ao
R-M—/ (I)
R3Z C(O)-R2 általános képletű oxazolinszármazékok - a képletben R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent amelyek
R4-Ó /
R3^ \(O)-OH (ll) általános képletű, oldalláncot viselő taxánná - amelynek képletében R1, R3 és R4 az előzőkben megadott jelentésűek, és T egy taxánból a 13-helyzetü hidroxicsoport elvételével származtatható csoport, amely a 13-helyzetű szénatomjával közvetlenül kapcsolódik az oxigénatomhoz - kapcsolhatók.
A találmány szerinti oxazolszármazékoknak az oldalláncot hordozó taxánok szintézisében való alkalmazását a P9401449 számú magyar szabadalmi bejelentés (amely a WO 94/14787 számon közzétett PCT/US93/12173 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés magyar nemzeti szakaszának felel meg) tárgyalja.
A találmány tárgyát képezik (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint a leírás további részében ismertetett (VI) és (VII) általános képletű vegyületek adott esetben a sókat és a vízzel képzett addíciós vegyületeket, a hidrátokat is beleértve -, amelyek új, eddig még le nem írt vegyületek.
A sók, ahogy ezt a kifejezést itt a leírásban értelmezzük, lehetnek szervetlen és/vagy szerves savakkal és/vagy bázisokkal képzett sók. A savakkal képzett sók közül példaként említhetjük az ásványi savakkal, így a sósavval, kénsavval vagy salétromsavval képzett sókat, valamint a karbonsavakkal, így a trifluor-ecetsavval vagy ecetsavval képzett sókat. A bázisokkal képzett sók bázisrésze lehet például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin vagy piridin, valamely aminosav, például arginin, illetve lehet például guanidin. Sónak nevezzük továbbá itt a leírásban a hidroxicsoportokkal képzett, többnyire fém-, elsősorban alkálifém- és alkáliföldfémsókat, amelyek alkoholátokként ismertek. A fém-alkoholátok általában akkor keletkeznek, ha a hidroxivegyületet valamilyen metallálóreagenssel reagáltatjuk.
Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy itt a leírásban a találmány szerinti eljárással előállított, illetve az eljárás köztitermékeiként használt vegyületekre történő hivatkozásoknál, ha külön másképpen nem jelezzük, mindig beleértjük a megfelelő sókat és vízzel képzett addíciós vegyületeket (hidrátokat) is.
Az eddig elmondottak szerint tehát a találmány lényeges elemét képezik azok az új eljárások - itt lényegében három, a későbbiekben részletesen ismertetendő eljárásról, az úgynevezett dehidratálásos, átrendeződéses és kicserélődéses eljárásról van szó -, ame2
HU 225 294 Β1 lyekkel az (I) általános képletű oxazolinszármazékokat és sóikat előállíthatjuk.
Ugyancsak lényeges elemei a találmánynak maguk az új (I) általános képletű oxazolinszármazékok és sóik - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, 5 akár gyakorlatilag tiszta, más sztereoizomert nem tartalmazó formában, akár más, egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában.
A találmány szerinti oxazolinszármazékok közül el- 10 sősorban az (la) általános képletű vegyületek érdemelnek megkülönböztetett figyelmet, és különösen azok, amelyek kiemelkedő jelentőségű taxánvegyületek szintéziséhez szükségesek.
A találmány szerinti oxazolinszármazékok előállítá- 15 Sára szolgáló eljárások közül elsőként a dehidratálásos eljárást tárgyaljuk. Eszerint az (I) általános képletű oxazolinszármazékokat - a sókat is beleértve - úgy állíthatjuk elő, hogy egy
R1-C(O)-NH O
(V) (V) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R1, R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek - valamilyen, a dehidratálás és ezáltal az (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálás kiváltására 30 képes savval reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket, illetve azok sóit számos, a szakirodalomban közölt eljárással állítjuk elő, ezek közül néhánynak a forrását hivatkozásként az alábbiakban megadjuk: Patel és mun- 35 katársai: az 1992. november 12-én benyújtott, 07/975 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés; Ojima és munkatársai: J. Org. Chem. 56, 1681-1683 (1991); Georg és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 3151-3154 (1991); Denis és 40 munkatársai: J. Org. Chem. 51, 46-50 (1986); Corey és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 2857-2860 (1991); Deng és munkatársai: J. Org. Chem. 57, 4320-4323 (1992); Ojima és munkatársai: Tetrahedron 48, 6986-7012 (1992); Commercon és munkatársai: 45 Tetrahedron Lett. 33, 5185-5188 (1992); Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 56, 6939-6942 (1991) (leírják például a vegyület észteresítését és savval történő reagáltatását); és Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 55, 1957-1959 (1990). 50
Bármely, a vízkilépés kiváltására képes sav alkalmas lehet arra, hogy a találmány szerinti eljárás megvalósítása során reagensként szolgáljon. Ezek közül a savak közül példaként elsőnek említhetjük a szulfonsavakat, így a p-toluolszulfonsav piridiniumsóját vagy a 55 p-toluolszulfonsavat magát, a kámforszulfonsavat és a metánszulfonsavat, a karbonsavak közül a trifluor-ecetsavat vagy az ecetsavat, továbbá az ásványi savakat, így a sósavat, kénsavat vagy salétromsavat.
A sav és az (V) általános képletű vegyület mólarányát 60 célszerűen úgy választjuk meg, hogy az az 1:100 és 1:1 közötti tartományba essék.
A reagáltatást általában 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, 1 és 5 bar közötti nyomáson végezzük, előnyös valamilyen inért gáz, például argongáz alkalmazása.
Az oldószereket rendszerint az inért, szerves oldószerek közül választjuk, megfelelő oldószerek például toluol, tetrahidrofurán, acetonitril, benzol és xilol. Az oldószer mennyiségét illetően a reakcióelegy koncentrációját kell figyelembe vennünk. Célszerű, ha az (V) általános képletű kiindulási anyag az elegyben, tehát az oldószer és az (V) általános képletű vegyület együttes tömegére számítva 2,5 tömegszázalékot tesz ki.
Az oxazolingyűrűt a v_y
5 séma szerint számozzuk, így a 4- és 5-helyzetű szénatomokra tekintettel az (I) általános képletű oxazolinszármazékok 4 sztereoizomer formában létezhetnek. A négy izomer az
(la)
(Ib)
R4-^—
R3^ *C(O)-R2 (le)
(Id) általános képletekkel ábrázolható.
HU 225 294 Β1
Az (V) általános képletű vegyületek, ha a megfelelő szénatomokat tekintjük, ugyancsak 4 sztereoizomer formában létezhetnek, ezeket az
és
általános képletekkel ábrázolhatjuk.
A kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületeket a dehidratálásos eljárást követve mindig a megfelelő sztereoizomer (V) általános képletű kiindulási vegyületből állíthatjuk elő: az (Va) általános képletű vegyületből például az (la) általános képletű vegyületeket, az (Vb) általános képletű vegyületekből az (Ib) általános képletű vegyületeket, az (Ve) általános képletű vegyületekből az (le) általános képletű vegyületeket, (Vd) általános képletű vegyületekből pedig az (Id) általános képletű vegyületeket. Előnyös, ha az (V) általános képletű kiindulási vegyület lehetséges sztereoizomerei közül csak egy van jelen a dehidratálásos eljárás kivitelezése során, mindazonáltal végezhetjük a reagáltatást úgy is, hogy izomerek keverékéből indulunk ki. Az (la) általános képletű vegyületek (Va) általános képletű vegyületekből való előállítására szolgáló eljárás kiváltképpen fontos eleme a találmánynak.
Az (I) általános képletű oxazolinszármazékok és sóik előállíthatok azonfelül az úgynevezett átrendezödéses eljárással, amelynek kulcslépése, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a sókat is beleértve bázis jelenlétében valamilyen aktiválóreagenssel - ez alatt egy olyan reagenst értünk, amely képes egy (V) általános képletű vegyület hidroxiesoportját aktiválni, és ezzel kiváltani, hogy intramolekuláris átrendeződéssel egy oxazolinszármazék keletkezzék - reagáltatunk, aminek eredményeképpen megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben a szimbólumok jelentése az előzőekben megadott.
A találmány szerint az aktiváló reagens bármely vegyület lehet, amely kielégíti a vele szemben támasztott követelményeket, azaz aktiválni képes egy (V) általános képletű vegyület hidroxiesoportját, és kiváltja az intramolekuláris átrendeződést. Megfelelő aktiválóreagensek például az alkil-szulfonil-halogenidek, így a metánszulfonil-klorid, az aril-szulfonii-halogenidek, így a benzolszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid, a foszfor-triklorid-oxid, a foszfor-pentaklorid vagy a szulfinil-klorid. Az aktiválóreagens és a reagáltatandó (V) általános képletű vegyület mólarányát előnyösen 1:1 és 2:1 közötti értéknek választjuk.
Valamely (V) általános képletű vegyület - a sókat is beleértve - hidroxicsoportjának aktiválása során egy
(VI) általános képletű, új köztitermék - a képletben R1, R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, L jelentése pedig valamilyen kilépőcsoport, például alkil-szulfonil-oxi-, előnyösen metil-szulfonil-oxi-csoport, aril-szulfonil-oxi-, így fenil-szulfonil-oxi vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, illetve klóratom, valamint egy foszforil-oxi (-PO2- vagy -PO-) képletű csoport - vagy annak sója keletkezhet. A (VI) általános képletű, új vegyületek és sóik - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, akár gyakorlatilag tiszta, akár más, egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában - szintén a találmány lényeges elemét képezik.
A bázis, amelynek jelenlétében a reagáltatás történik, lehet valamilyen szerves amin, például piridin, trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, lutidin vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, illetve más szerves bázis, például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, de alkalmazhatunk a reagáltatás során szervetlen bázisokat is, például alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot. A mólarányokat illetően célszerű az (V) általános képletű vegyülethez képest a bázist 2:1 vagy ennél nagyobb arányú feleslegben venni.
A reagáltatást célszerűen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, általában 0 °C-on végezzük, a nyomás rendszerint 1 bar, de előnyös valamilyen inertgáz-, például argongáz-atmoszférában dolgozni.
Oldószerként a legtöbb inért, szerves oldószert, köztük például a kloroformot, metilén-dikloridot, toluolt, tetrahidrofuránt és acetonitrilt használhatjuk, de kiváltképpen előnyösek a bázikus szerves oldószerek, így a piridin, trietil-amin vagy lutidin, mivel ezek a reakcióközeg és a bázis funkcióját egyaránt ellátják. Az oldószer mennyiségét a koncentráció alapján számíthatjuk ki, általában azt tartjuk célszerűnek, ha az (V) általános képletű vegyület az elegy, azaz az (V) általános képle4
HU 225 294 Β1 tű vegyület és az oldószer együttes tömegének 10 tömegszázalékát teszi ki.
Az átrendeződéses eljárást alkalmazva a kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületet a megfelelő sztereoizomer (V) általános képletű kiindulási vegyületből állíthatjuk elő, így például az (Va) általános képletű vegyületből az (le) általános képletű vegyületet, az (Vb) általános képletű vegyületből az (Ib) általános képletű vegyületet, az (Ve) általános képletű vegyületből az (la) általános képletű vegyületet és az (Vd) általános képletű vegyületből az (Id) általános képletű vegyületet. Kifejezetten előnyösnek tartjuk, ha az (V) általános képletű kiindulási vegyület egyetlen izomer, mindazonáltal az átrendeződéses eljárást alkalmazhatjuk sztereoizomerek keverékére is. Az (la) általános képletű vegyületek előállítása egy (V) általános képletű vegyületből különösen fontos elemét képezi a találmánynak.
Azokat az (I) általános képletű oxazolinszármazékokat - a sókat is beleértve -, amelyek képletében R1 helyén egy R1’ szimbólum áll - a jelentését lásd később -, az úgynevezett kicserélődéses eljárással is előállíthatjuk. A kicserélődéses eljárás lényege abból áll, hogy egy
általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2, R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek, egy H%/°E
Ύ (vili) általános képletű vegyülettel - a képletben Rr és E jelentése egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil- vagy arilcsoport, illetve heterociklusos csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha E etilcsoportot, R3 és R4 egyike hidrogénatomot, valamint R1' fenilcsoportot jelent, akkor R2 csak metoxiesoporttól eltérő jelentésű lehet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése metoxi-karbonil-csoport, illetve csak etoxicsoporttól eltérő jelentésű lehet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése etoxi-karbonil-csoport; továbbá, ha R1’ a fenti feltételek mellett metilcsoportot jelent, R2 csak (8-fenil-mentil)-oxi-csoporttól eltérő csoportot jelenthet, amennyiben az R3 és R4 szimbólumok közül a másik jelentése izobutilcsoport - vagy sójával reagáltatunk.
Tekintettel arra, hogy a kiindulási vegyületek közül a (VII) általános képletű vegyületek aminok, a (Vili) általános képletű vegyületek pedig iminek - legalábbis amino-, illetve iminocsoport található a molekulában -, amelyek só formájában is létezhetnek, amennyiben ebben a formában reagáltatjuk ezeket, valamilyen aminbázist, például ammóniát vagy valamilyen szerves amint használhatunk arra, hogy a sókból szabad bázist képezzünk, és így a reakció lefutását megkönnyítsük. E célra bármely aminbázist használhatjuk, amely képes egy amint vagy imint a sójából felszabadítani, mégis elsősorban a tercier aminokat, például a trietil-amint, Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, lutidint, piridint vagy az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént tartjuk előnyösnek. Az aminbázis és a reagáltatandó (VII) általános képletű vegyület mólarányát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az az 1:1 és 10:1 közötti tartományba essék.
A (VII) általános képletű vegyületek és sóik előállítása ismert a szakirodalomból, így ennek részletezésétől eltekintünk, csak az irodalmi forrásokat adjuk meg az alábbiakban: Patel és munkatársai: 0,7/975 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (benyújtva: 1992. november 12-én); Commercon és munkatársai: Tetrahedron Lett. 33, 5185-5188 (1992); Corey és munkatársai: Tetrahedron Lett. 32, 2857-2860 (1991); Ojima és munkatársai: Tetrahedron 48, 6985-7012 (1992); valamint Ojima és munkatársai: Tetrahedron Lett. 33, 5737-3740 (1992).
A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületeket a Kimball és munkatársai által leírt eljárásokkal [Org. Synth. Coll. Vol. II., p. 284 (1943)] állíthatjuk elő. Célszerű a (Vili) általános képletű vegyületeket savaddíciós sók, így karbonsavakkal, szulfonsavakkal vagy ásványi savakkal képzett sók formájában használni, mivel ezek a sók viszonylag stabilak, ezért kezelésük könnyebb. Amennyiben a sókat mérjük össze reagáltatás céljából, akkor azokat a már tárgyalt módon „in situ” a savkomponens semlegesítésével alakíthatjuk át bázissá. A (Vili) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületek mólaránya a reakcióelegyben célszerűen az 1:1 és 2:1 közötti tartományba esik.
A reagáltatást általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, hozzávetőleg 1 bar nyomáson, célszerűen valamilyen inért gáz alatt, például argongáz vagy nitrogéngáz alatt végezzük.
Előnyös valamilyen inért szerves oldószerben, például toluolban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, etilén-dikloridban vagy kloroformban kivitelezni a reakciót. Az oldószer mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy az elegy, azaz az oldószer és a (VII) általános képletű vegyület együttes tömegére számítva a (VII) általános képletű vegyület koncentrációja mintegy 6 tömegszázalék legyen.
Ugyanúgy, ahogy az (V) általános képletű vegyületek, a (VII) általános képletű vegyületek is 4 sztereoizomer formában létezhetnek az azonos helyzetű szénatomokat tekintve, és ezek szerkezetét a
HU 225 294 Β1 és
(Vllb)
(VI le)
(VI Id) általános képletek szemléltetik. A kívánt sztereoizomer (I) általános képletű vegyületet, a kicserélődéses eljárást követve ugyancsak a megfelelő sztereoizomer 25 (VII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, így például: a (Vlla) általános képletű vegyületből az (la) általános képletű vegyületet, a (Vllb) általános képletű vegyületből az (Id) általános képletű vegyületet, a (VI le) általános képletű vegyületből az (le) általános 30 képletű vegyületet, és a (VI Id) általános képletű vegyületből az (Ib) általános képletű vegyületet. Az eljárás kivitelezése során az az előnyösebb megoldás, ha egyetlen sztereoizomer (VII) általános képletű vegyületből indulunk ki, mindazonáltal a kicserélődéses eljá- 35 rás esetében is megtehetjük, hogy sztereoizomerek keverékét reagáltatjuk. A találmány célját tekintve különösen lényeges elem az (la) általános képletű oxazolinszármazékok előállítása a megfelelő (Vlla) általános képletű vegyületekből. 40
A találmány szerinti eljárás következő lépése az (I) általános képletű vegyületekből - a sókat is beleértve a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítása, ami abból áll, hogy az R2-CO- általános képletű csoportot valamilyen módon karboxiesoporttá alakítjuk át. 45
A fenti átalakítást bármely erre alkalmas reagenssel megvalósíthatjuk. Amikor az (I) általános képletben R2 jelentése valamilyen alkoxicsoport, mondjuk metoxivagy etoxiesoport, akkor többek között úgy járhatunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet 50 vagy sóját alkalmas nukleofil reagenssel, például metántiol valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával dezalkilezzük.
Az R2-CO- általános képletű csoport karboxiesoporttá alakításának egyik előnyös módja a hidrolízis. 55 Azoknak a reagenseknek a körét, amelyekkel a hidrolízist megvalósíthatjuk, semmiképpen nem kívánjuk korlátozni, ezért annak hangsúlyozásával, hogy bármely, a célnak megfelelő reagenst használhatjuk, megadjuk példaként a legáltalánosabban alkalmazott vizes bázisokat. 60
Rendszerint fém-hidroxidokkal, például bárium-hidroxiddal vagy - előnyösen - alkálifém-hidroxidokkal, így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük a hidrolízist. Célszerűen az (I) általános képletű vegyület 1 móljára 1-3 mól bázist számítunk, míg a víz mennyisége az (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva és mólarányban kifejezve 1:1 és 100:1 között lehet.
A reagáltatást előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, általában 1 bar körüli nyomáson végezzük. Szükség lehet azonban magasabb hőmérséklet, például a reakcióközeg forráspontjának megfelelő vagy azt megközelítő hőmérséklet alkalmazására is. Célszerű a hidrolízist inért atmoszférában, például nitrogéngáz vagy argongáz alatt végezni.
Az oldószer egyaránt lehet szerves vagy szervetlen folyadék, például víz, különböző alkoholok, toluol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegyei. Különösen előnyösnek tartjuk víz és valamilyen szerves oldószer, például tetrahidrofurán elegyét alkalmazni reakcióközegként. Az oldószer mennyiségét úgy célszerű megválasztani, hogy az (I) általános képletű vegyület a reakcióelegy, azaz az (I) általános képletű vegyület és az oldószer együttes mennyiségének mintegy 7 tömegszázalékát tegye ki.
Az új (II) általános képletű vegyületek és sóik - az összes lehetséges sztereoizomert is beleértve, akár gyakorlatilag tiszta, más sztereoizomert nem tartalmazó formában, akár más, egy bizonyos sztereoizomerrel vagy az összes többi lehetséges sztereoizomerrel alkotott keverék formájában - amelyek képletében a szimbólumok jelentése az előzőekben megadott ugyancsak lényeges elemét képezik a találmánynak.
Amint azt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban már tárgyaltuk, a 4- és 5-helyzetű szénatomokat tekintve a (II) általános képletű oxazolinszármazékok is 4 sztereoizomer alakban létezhetnek, amelyek a
R1
R3' 'C(O)-OH (Ha) (llb) (He) és
HU 225 294 Β1
R1
N^O
R4ih\ / (lld)
R3< ' €(0)-0 H általános képletekkel írhatók le. A találmány célját tekintve különösen fontosak a (Ha) általános képletű vegyületek.
Az itt tárgyalt átalakítás során az (I) általános képletű vegyület a konfigurációját megtarthatja, és/vagy inverzió mehet végbe. Például ha egy olyan (I) általános képletű vegyületünk van, amelynek képletében a 4-es és 5-ös szénatomok szubsztituensei egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetűek, akkor ennek a vegyületnek a hidrolízise eredményezheti a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol ezek a szubsztituensek szintén cisz-helyzetűek, eredményezheti a megfelelő (II) általános képletű vegyületet, ahol inverzió révén az 5-helyzetű karboxicsoport a kiindulási vegyülethez képest ellentétes térállásúvá válik, azaz a 4-helyzetű szubsztituensre vonatkoztatva transz-konfigurációjú, továbbá eredményezheti a cisz- és transz-vegyületek keverékét.
Amennyiben a hidrolízist olyan bázis jelenlétében végezzük, amely deprotonálja az R2-CO- általános képletű csoportot hordozó szénatomot, majd ezt követően a szénatom úgy protonálódik ismét, hogy a gyűrűrendszer ellentétes oldaláról közelíti meg a proton a karbaniont, inverzió játszódik le, és a szénatom konfigurációja megváltozik. A bázisokra, amelyek a fentiek szerint viselkednek, említhetjük példaként az alkálifém-karbonátokat, így a kálium-karbonátot, az aminbázisokat vagy fémek, elsősorban az alkálifémek és alkáliföldfémek alkoholátjait, amelyek miután valamilyen módon megtörtént az előállításuk, kész formában adhatók a reakcióelegyhez, de előállíthatjuk ezeket „in situ” a reakcióelegyben, valamilyen metallálóreagens, például butil-lítium, és valamilyen alkanol, például etanol egyidejű hozzáadásával.
Amennyiben az eljárás ezen lépésének kivitelezése során, amint azt fentebb már tárgyaltuk, inverzió megy végbe, egy olyan (I) általános képletű köztitermék keletkezésével is számolhatunk, amelynél a szóban forgó szénatom konfigurációja ellentétes a kiindulási vegyület adott szénatomjának konfigurációjával. Ezt a folyamatot egyébként a kémiában epimerizációnak nevezik, és esetünkben például azt eredményezheti, hogy ha az (I) általános képletű kiindulási vegyületben a 4-es és 5-ös szénatomok szubsztituensei egymáshoz képest cisz-helyzetűek, akkor a hidrolízis folyamán transz-vegyület is képződik, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyület, ahol az R2-CO- általános képletű csoport térhelyzete ellentétes a kiindulási vegyületével. A konfiguráció ilyen megváltoztatását, illetve az ezt eredményező eljárást szintén a találmány részének kell tekinteni.
A találmány szerinti eljárásban előállított (II) általános képletű vegyületek oldalláncot viselő taxánok és sóik előállítására való felhasználásakor (lásd például a P9401449 számú magyar szabadalmi bejelentést, amely a WO 94/14787 számon közzétett PCT/US93/12173 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés magyar nemzeti szakaszának felel meg) egy (II) általános képletű oxazolinvegyületet - a sókat is beleértve - valamilyen kondenzálószer jelenlétében egy olyan taxánnal vagy sójával regáltatnak, amelyben a 13-as szénatomhoz közvetlenül hidroxicsoport kapcsolódik. A (II) általános képletű oxazolinszármazékok közül megkülönböztetett figyelmet érdemelnek a (Ha) általános képletű vegyületek és sóik, kiváltképpen azok, amelyek kiemelkedő jelentőségű taxánszármazékok előállításában alkalmazhatók.
A találmány további ismertetése céljából az itt következő részben példákat adunk meg, ezek a példák azonban csak a jobb megértést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek az oltalmi körre nézve. (A kromatográfiás eljárásoknál alkalmazott oldószerelegyeknél feltüntetett arányszámok mindig térfogatarányra vonatkoznak.)
1. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-etil-észter előállítása
Egy 10 ml-es, kemencében szárított és argongázzal átöblített lombikba bemérünk 0,104 g (0,332 mmol) (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert, felszuszpendáljuk 5 ml toluolban, majd hozzáadunk 42 mg (0,167 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot. Az elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután forrásig melegítjük, aminek eredményeképpen tiszta, homogén oldat keletkezik. Hozzávetőleg 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, amikor is az megzavarosodik, és ezután még 16,5 órán át folytatjuk a forralást, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol, UV fény) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor az elegyet 10 ml kloroformmal hígítjuk, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 97,8 mg (100%) sárgás olaj a címben megnevezett transz-vegyület, ezt bizonyítja az 1H-NMR-spektrum, amely azt is mutatja, hogy a szennyezések teljes mennyisége sem éri el az 5%-ot, és közülük egyik sem azonos a megfelelő cisz-vegyülettel.
HU 225 294 Β1
2. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-etil-észter előállítása
Egy 5 ml-es, lánggal kiszárított és argongázzal átöblített lombikba bemérünk 0,100 g (0,319 mmol) (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert, és feloldjuk 1 ml piridinben. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, utána cseppenként beadagolunk 38 mg (0,335 mmol) metánszulfonil-kloridot. Az így kapott sárgás oldatot 1,75 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 1,5 óra múlva, a szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás eredményeképpen a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol, UV fény) azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor 5 ml etil-acetáttal meghígítjuk a heterogén elegyet, és mossuk 10 ml, egyharmad részben telített, vizes réz(ll)-szulfát-oldattal, azután a vizes réteget kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves, oldószeres extraktumot 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 0,12 g sárgás olajat egy 20 mm belső átmérőjű, 50 mm hosszú, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék sárgás olaj, tömege 92,6 mg, a kitermelés 98,3%. Az 1H-NMR-spektrum, valamint a tömegspektrum alapján megállapíthatjuk, hogy a tisztított termék a címben
3. példa (4S-transz)- és (4S-cisz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-etll-észter előállítása megnevezett vegyület, amelynek fajlagos forgatóképessége:
[α]0=+15,6°; [a]576=+16,3°; [α^+Ιβ,Γ; [a]436=+33,1° (c=0,1; kloroform).
A kiindulási vegyületet, azaz a (2S,3S)-Nbenzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert a következőképpen állítjuk elő.
Egy 500 ml-es lombikba bemérünk 0,79 g (2,67 mmol) (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-etil-észtert, feloldjuk 57 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd keverés közben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 57 ml 1 M sósavat. A sósav beadagolása közben csapadék válik ki az oldatból, amely azonban tetrahidrofurán hozzáadására újból oldatba megy. összesen 57 ml tetrahidrofuránt adunk tehát az elegyhez, majd a vlztiszta oldatot 2,25 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióidő letelte után az elegy pH-ját 120 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 9,0-re állítjuk, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 18 óra hosszáig, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilikagél; etil-acetát:hexán=4:6; UV fény) követjük. A kiindulási vegyület Rrértéke: 0,71, a termék Rf-értéke: 0,42.
A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután a vizes részt elválasztjuk, és még egyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó (2S,3S)-Nbenzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észter tömege 0,810 g. Ezt a nyersterméket feloldjuk 15 ml forró metanolban, utána szobahőmérsékleten 30 percig, majd 4 °C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk az oldatot, végül a levált szilárd terméket kiszűrjük, 2 ml hideg metanollal mossuk, és vákuumban megszárltjuk. Ilyen módon 0,43 g első generációs (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert kapunk. A második generációs termék tömege 0,24 g, amelyet az elsővel egyesítve az így kapott (2S,3S)-Nbenzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észter összesített mennyisége 0,67 g, a kitermelés 80%. A fehér, kristályos termék, amely elemanalízis alapján 0,03 mólekvivalens vizet tartalmaz, 160-161 °C-on olvad;
[a]D=-40,3° (c=1,0; kloroform).
HU 225 294 Β1
Egy 10 ml-es lombikot szárítószekrényben kiszárítunk, argongázzal átöblítjük, utána bemérünk 66,8 mg (0,213 mmol) (2S,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinetil-észtert, és felszuszpendáljuk 4,0 ml toluolban. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 49 mg (0,195 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot, majd a lombikot felszereljük egy 4 A pórusméretű molekulaszitával töltött Dean-Stark-feltéttel. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, aminek eredményeképpen a szilárd anyag legnagyobb része oldatba megy. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát: hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol, UV fény) 5 órányi forralás után azt mutatja, hogy a reakció csaknem teljesen végbement. A forralást éjszakán át folytatjuk, és összesen 22 órányi reakcióidő után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Eközben kevés olajos termék válik ki az oldatból, amely szobahőmérsékleten végül is megszilárdul, de mintegy 5 ml etil-acetát hozzáadásakor ez a szilárd anyag szemmel láthatóan nem oldódik. 3 ml kloroformot adva az elegyhez, a szilárd rész oldatba megy, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat kiindulási vegyület jelenlétét nem mutatja. Az oldatot 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is 64,3 g, részben kristályos, sárga olaj marad vissza. Az 1H-NMR- és 13C-NMR-spektrumból megállapítható, hogy ez a nyerstermék nyomokban tartalmazza a címben megnevezett transz-oxazolin-származékot, míg a cím szerinti cisz-oxazolin-származék és a szennyezések aránya hozzávetőlegesen 5:1. A transz-oxazolin-származék keletkezése, hacsak nyomokban is, annak tulajdonítható, hogy a kiindulási vegyület nyomokban (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerin-etil-észtert tartalmaz. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kezdetben etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, majd etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 49,3 g sárgás, olajos, szilárd terméket kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,57 (etil-acetát: hexán=1:1), a kitermelés 78,4%. Az 1H-NMR-spektrum alapján a termék a címben megnevezett cisz- és transz-oxazolin-származékok keveréke, amelyben a cisz- és transz-izomer aránya 10:1.
4. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-metil-észter előállítása a) Etil-benzimidát-hidroklorid
NH-HCI
Egy gázlánggal kiszárított és argongázzal átöblített 100 ml-es lombikban 30,3 g (294 mmol) benzonitril és 14,2 g (308 mmol) etanol 0 °C-ra hűtött elegyén keverés közben hidrogén-kloridot buborékoltatunk át 20 percig, amikor is méréssel ellenőrizzük az elnyelt hidrogén-klorid mennyiségét. Amikor ez eléri az éppen 17,5 g-ot, akkor leállítjuk a hidrogén-klorid bevezetését, és a víztiszta oldatot 0 °C-on keverjük. Hozzávetőleg 1 óra elteltével csapadék kezd kiválni az oldatból. 2,5 órányi 0 °C-on folytatott kevertetést követően a heterogén elegyet átvisszük egy 4 ’C-os hidegszobába, ahol ezen a hőmérsékleten tartjuk 3,5 napon át, majd a szilárd masszát összetörjük, és 150 ml 4 °C-ra hűtött dietil-éterrel eldörzsöljük. A szuszpenziót még 6 óra hosszáig 4 °C-on állni hagyjuk, utána szívatással szűrjük, a kiszűrt anyagot kétszer 100 ml hideg dietil-éterrel gyorsan átmossuk, majd nagyvákuumban, 66 Pa (0,5 mmHg) nyomáson 17 órán át szárítjuk. Az így kapott 51,6 g fehér, szabadon pergő por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94,5%.
b) (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-metil-észter
5,76 g (24,9 mmol) (2R,3S)-3-fenil-izoszerin-metil-észter-hidrokloridot feloldunk 75 ml etilén-dikloridban, és az oldathoz előbb 2,77 g (27,3 mmol) trietil-amint, majd 15 percnyi kevertetés után, egyetlen adagban 4,62 g (24,9 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított etil-benzimidát-sót adunk. A reakcióelegyet még 10 percig keveredni hagyjuk, azután visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (etil-acetát:hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol, UV fény) követjük a reakció előrehaladását. A vizsgálat 4,5 órányi forralás után azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor a reakcióelegyet 150 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, és összerázzuk 150 ml 10 t%-os kálium-karbonát-oldattal. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a vizes részt háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat egy 100 mm belső átmérőjű és 110 mm magas, mintegy 750 ml térfogatú (száraz térfogatot számítva), szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán
HU 225 294 Β1
1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,05 g, egy árnyalatnyit eiszíneződött olaj, amely állás közben szobahőmérsékleten megszilárdul, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 86,4%-a a számítottnak.
5. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-etil-észter előállítása
Egy 100 ml-es lombikba bemérünk 2,00 g (6,38 mmol) (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil-izoszerinetil-észtert, feloldjuk 20 ml piridinben, azután 0 °C-on, cseppenként, mintegy 2 perc alatt beadagolunk 0,52 ml (6,70 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 90 percig 0 °C és 4 °C közötti hőmérsékleten, majd 18 órán át 65-70 °C-on keverjük, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (etil-acetát:toluol=2:1; UV fény) követjük a reakció előrehaladását. A kiindulási vegyület Rrértéke: 0,42, a metánszulfonát Rrértéke: 0,48, és a címben megnevezett cisz-oxazolin-származék Rrértéke: 0,78.
A reagáltatás végeztével lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, 80 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután 80 ml, egyharmad részben telített réz(ll)-szulfát-oldattal összerázzuk [az egyharmad részben telített réz(ll)-szulfát-oldatot úgy készítjük, hogy telített réz(ll)-szulfát-oldatot az eredeti koncentráció egyharmadára hígítunk]. A vizes réteget elválasztjuk, és extraháljuk 40 ml etil-acetáttal, majd az egyesített etil-acetátos extraktumot 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, végül a maradékot kétszer 20 ml heptánnal azeotrop desztillációnak vetjük alá. A nyerstermékként kapott 1,88 g szilárd cisz-oxazolin-vegyületet feloldjuk 8 ml forró etil-acetátban, az oldathoz 4 ml hexánt adunk, azután félretesszük, és 20 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig 4 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük, 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott 1,34 g, 135 °C-on olvadó termék a címben megnevezett cisz-oxazolin-származék, a kitermelés 71,3%.
[a]D=-9,25° (c=1,0; kloroform).
6. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav előállítása
Egy kis fiolába bemérünk 92 mg (0,311 mmol) (4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavetil-észtert, feloldjuk 0,8 ml tetrahidrofuránban, cseppenként 0,343 mmol 1 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Mintegy 5 perc elteltével homogén oldat keletkezik, 45 perc múlva pedig a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol, UV fény) azt mutatja, hogy kiindulási vegyület már nincs az elegyben. Ekkor lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, meghígítjuk 2,0 ml tetrahidrofuránnal, 0,34 ml (1,1 ekvivalens) 1 M sósavat adunk hozzá, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 5 ml etil-acetát és 5 ml víz hozzáadása után jól összerázzuk az elegyet, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt még háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes rész pH-ja hozzávetőleg 6. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 72,1 mg fehér, szilárd anyag az 1H-NMR- és 13C-NMR-spektrumok, valamint tömegspektrum alapján a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87%. A termék olvadáspontja: 201-203 °C.
[α]0=+25,6°; [α]578=+26,9°; [α]546=+30,7°; [a]436=+53,8° (c=0,1; kloroform:metanol=1:1).
7. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav előállítása
HU 225 294 Β1
Egy 10 ml-es lombikba bemérünk 0,509 g (1,81 mmol) (4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav-metil-észtert, feloldjuk 4,7 ml tetrahidrofuránban, majd cseppenként beadagolunk 2,00 ml (1,99 mmol) 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. A kétfázisú elegyet erőteljesen keverve, 2 percen belül homogén oldatot kapunk, és újabb 15 perc múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=1:1; foszfor-molibdénsav/etanol) már azt mutatja, hogy a reakció végbement.
Ezt követően 10 ml tetrahidrofuránnal meghlgítjuk a reakcióelegyet, a keletkezett zavaros oldatot lehűtjük 0 °C-ra, azután hozzáadunk 2,0 ml 1 M vizes sósavat, ml etil-acetát és 15 ml víz között megoszlatjuk az elegyet, a két fázist elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes maradék pH-ja hozzávetőleg 6. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék jól oldódik benzol és metanol elegyében, de ke- 20 vésbé oldódik metanolban, kloroformban, etil-acetátban vagy ezek elegyeiben. A maradékot végül is éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd, 201-203 “C-on olvadó anyag formájában 0,488 g, a címben megnevezett vegyületet 25 kapjuk.
[α]0=+25,6°; [α]578=+26,9°; [0^=+30,7°; [a]436=+53,8° (c=0,1; kloroform:metanol=1:1).
8. példa (4S-transz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolkarbonsav előállítása 0,1 ml etanolt és 1,0 ml tetrahidrofuránt összekeverünk, majd az elegyet lehűtjük -78 °C-ra. Cseppenként beadagolunk 0,050 ml 2,12 M butil-lítium-oldatot, hagyjuk az elegyet 0 °C-ra melegedni, azután 20 mg (0,0678 mmol) szilárd,
képletű (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolinkarbonsav-etil-észtert adunk hozzá. 1 óra hosszáig kever15 jük a reakcióelegyet, amelyben kevés víz is jelen van, amikor is a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján megállapítható, hogy az 5-helyzetben lejátszódó inverzió folytán a kiindulási cisz-oxazolin-származék mellett megjelenik a megfelelő transz-oxazolin-vegyület, viszont ebben az időpontban a hidrolízis még alig észrevehető. Még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést, azután a lombikot jégfürdőbe helyezzük, és éjszakára félretesszük, így a hőmérséklet kezdetben 0 °C, és később is legfeljebb szobahőmérsékletre melegszik fel az elegy. 18 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat már főtermékként a címben megnevezett transz-karbonsavat mutatja, és csak nyomokban van jelen a kiindulási vegyület, azaz a cisz-észter. A kiindulási vegyület és a termék detektálásához más-más oldószerrendszert 30 használunk, az előbbiekhez hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét, az utóbbihoz pedig etil-acetát, aceton, víz és metanol 7:1:1:1 arányú elegyét.
Ezt követően foszfátpuffer (pH=4,3) hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet ötször 10 ml etil-acetát35 tál extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ilyen módon mintegy 17 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 93%. NMR-spektrum alapján is igazolható, hogy a kapott 135 °C-on olvadó termék a címben megnevezett transz-karbonsav.
[a]D -92,5° (c=1,0; kloroform).
9. példa (4S-transz)- és (4S-cisz)-2,4-Difenil-4,5-dihidro-5oxazolinkarbonsav előállítása
1,5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 202 mg (0,6890 mmol) (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5oxazolinkarbonsav-etil-észtert, majd cseppenként be60 adagolunk 0,718 ml 1 M vizes lítium-hidroxid-oldatot,
HU 225 294 Β1 aminek eredményeképpen heterogén elegyet kapunk.
Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az oldat teljesen kitisztul, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (etil-acetát:hexán=1:1) kevés kiindulási vegyület jelenlétét mutatja, de jól lát- 5 ható, hogy a cím szerinti cisz- és transz-vegyület egyaránt keletkezett. A termék vékonyréteg-kromatográfiás analíziséhez etil-acetát, metanol, víz és aceton 7:1:1:1 arányú elegyét használjuk futtatószerként.
A reakcióelegyhez ezután 0,718 ml 1 M sósavat, 10 hozzávetőleg 10 ml telített nátrium-klorid-oldatot és
10. példa mintegy 10 ml etil-acetátot adunk, majd a vizes részt ötször egymás után hozzávetőleg 10 ml etil-acetáttal összerázzuk. Az utolsó etil-acetátos mosás után a vizes fázis pH-ja 5,5 körül van. Ezt követően 3,4 pH-ra savanyítjuk a vizes oldatot, mintegy 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 183 mg, a címben megnevezett vegyületet kapjuk, az 1H-NMR-spektrum szerint 3:1 arányú cisz-transz keverék formájában. A kitermelés 100%.
Egy szárítószekrényben kiszárított és argongázzal átöblített, 25 ml-es lombikba bemérünk 485 mg (3,0 mmol) BMS-189892-01 jelű vegyületet (Chem. Abs.: 34408-064-33), feloldjuk 5,0 ml vízmentes metanolban, majd 0 °C-on, egy fecskendő segítségével csep-
penként beadagolunk 326 mg (3,0 mmol) klór-trime-
11. példa
HCI-H2N 0
ÖH xOCH3
Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 691 mg
(3,0 mmol), a 10. példában leírtak szerint előállított (1) képletű vegyületet, feloldjuk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd szobahőmérsékleten 512 mg (3,0 mmol) benzoil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 14 órán át szobahőmérsékleten ketil-szilánt. A reakcióelegyet 5 percig 0 °C-on keverjük, utána eltávolítjuk a jeges fürdőt, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 14 órán át. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 691 mg fehér hab az (1) képletű vegyület, a kitermelés 100%.
verjük, majd a keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, kétszer 5 ml vízzel, valamint kétszer 5 ml hexánnal mossuk, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 745 mg piszkosfehér színű anyag a (2) képletű vegyület, a kitermelés 86%.
Szárítószekrényben kiszárítunk egy 25 ml-es lombi- Dean-Stark-feltéttel, azután bemérünk 745 mg kot, argongázzal átöblítjük, majd felszereljük egy (2,58 mmol), a fenti 11. példában leírtak szerint kapott
HU 225 294 Β1 (2) képletű vegyületet, és feloldjuk 12 ml toluol, valamint 2,5 Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében. Ezt követően 502 mg (2,0 mmol) piridinium-(p-toluolszulfonát)-ot (PPTS) adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 28 órán át, majd 50 ml etil-acetáttal meghi'gítjuk, és 20 ml vízzel mossuk. A vizes részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék sötét olaj, tömege 630 mg, kitermelés 77%.
A nyersterméket egy 2*12 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen sűrű, színtelen olaj formájában 540 mg (3) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 66%.
13. példa
Ph Ph
Egy 25 ml-es lombikba bemérünk 540 mg (2,1 mmol) előbbi 12. példa szerint előállított (3) képletű vegyületet, majd feloldjuk 6 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyében. Ezt követően egyetlen adagban 82 mg (2,0 mmol) szilárd lítium-hidroxidot adunk a szoba-hőmérsékletű oldathoz, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 0,5 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után, szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 2,4 ml 1,0 M sósavat, azután az elegyet 10 ml vízre öntjük, és négyszer 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, majd az így kapott 420 mg (82%) nyersterméket, amely sárga olaj, közvetlenül, minden tisztítás nélkül felhasználhatjuk egy taxolszármazékkal való kapcsolási reakciólépéshez.

Claims (25)

1. Az
R1 általános képletű oxazolinszármazékok - amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport; és R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
(4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavetil-észter;
(4S-transz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavmetil-észter;
(4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavetil-észter; és (4S-cisz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsavmetil-észter.
5 R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése fenilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom.
5. Eljárás az
R1 általános képletű oxazolinszármazékok - a képletben R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
HU 225 294 Β1
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésűek - adott esetben só formájában, egy, a dehidratálást és ezáltal az (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálást kiváltani képes savval reagáltatunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként valamilyen szulfonsavat, karbonsavat vagy ásványi savat használunk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) általános képletű vegyületként egy (la) általános képletű vegyületet állítunk elő; vagy az (V) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy
R1-C(O)-NH O (Ve) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) általános képletű vegyületként egy
R1 (le)
R3^ ^C(O)-R2 (le) általános képletű vegyületet állítunk elő.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
9. Eljárás az általános képletű oxazolinszármazékok - a képletben R1 jelentése fenilcsoport;
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiválóreagens valamilyen alkil-szulfonil-halogenid, valamilyen aril-szulfonil-halogenid, foszfor-triklorid-oxid, foszfor(V)-klorid vagy szulfinil-klorid; a bázis pedig piridin, trietil-amin, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin, luti45 din, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy valamilyen alkálifém-karbonát.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) 60 általános képletű vegyületként egy
HU 225 294 Β1
R1
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 35 ve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxiesoport;
R3 jelentése fenilcsoport; és 40
R4 jelentése hidrogénatom.
13. A (Vili) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R1' jelentése fenilcsoport; és E jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy sójával reagáltatunk.
14. Eljárás az
R1 R4^_y
R3^ \(0)-R2 (la) általános képletű vegyületet állítunk elő;
vagy az (V) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy
R1-C(O)-NH O (Va) általános képletű oxazolinszármazékok - amely képletben
R1 jelentése fenilcsoport;
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást valamilyen aminbázis jelenlétében végezzük.
15 R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy egy általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) általános képletű vegyületként egy (le) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésűek, vagy egy ilyen
30 vegyületből képzett sót egy általános képletű vegyületet állítunk elő.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy általános képletű vegyületek - amelyek képletében R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a má- 55 sík pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent; és L jelentése metilszulfonil-oxi-csoport, fenil-szulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, klóratom, foszforil-oxi- (HO-PO-O-) vagy foszfonil-oxi-csoport (HO-PO2-O-).
általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) 60 általános képletű vegyületként egy
HU 225 294 Β1
R1 (la) 5 általános képletű vegyületet állítunk elő; vagy a (VII) általános képletű vegyület vagy sója megfelelőjeként egy 10 (Vllc) általános képletű vegyületet vagy sóját reagáltatva (I) általános képletű vegyületként egy
R1
Λ i*4 /
R^ VC(0)-R2 általános képletű vegyületet állítunk elő.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 30 ve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
R1' jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése fenilcsoport; és 35
R4 jelentése hidrogénatom.
18. Eljárás a
R1 (ii) (le) általános képletű oxazolinszármazék - a képletben R1, R3 és R4 a fent megadott jelentésűek;
R2 jelentése pedig 1-6 szénatomos alkoxicsoport r2-CO- általános képletű csoportját karboxiesoporttá alakítjuk.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítást hidrolízissel végezzük.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű oxazolinszármazékból indulunk ki, amelynek képletében a 4- és 5-helyzetű szénatom szubsztituensei cisz-helyzetűek, és a (II) általános képletű hidrolízistermékben, a szóban forgó eljárásból adódóan az 5-helyzetű szénatomon található karboxiesoport legalább részben ellentétes állású, azaz az említett szénatomok szubsztituensei transz-helyzetűek.
20 R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek - vagy egy ilyen vegyületből képzett sót, egy bázis jelenlétében olyan
35 aktiválóreagenssel reagáltatunk, amely képes egy (V) általános képletű vegyület vagy sója hidroxiesoportját aktiválni, és ezzel kiváltani, hogy intramolekuláris átrendeződéssel a szóban forgó (I) általános képletű vegyület vagy annak sója keletkezzék.
40
21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése fenilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom.
22. A
R1 általános képletű oxazolinszármazékok - amely képletben
R1 jelentése fenilcsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent - 50 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
R1 általános képletű oxazolinszármazékok - amely képletben
R1 jelentése fenilcsoport;
R3 és R4 közül egyikük jelentése hidrogénatom, a másik pedig fenil- vagy furilcsoportot jelent és sóik.
23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport;
R3 jelentése fenil- vagy furilcsoport; és
R4 jelentése hidrogénatom.
24. A 23. igénypont szerinti vegyületek közül a (4S-fransz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav és a (4S-c/sz)-2,4-difenil-4,5-dihidro-5-oxazolkarbonsav.
25. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szóban forgó (I) általános képletű oxazolinszármazék 4- és 5-helyzetű szénatomjain található cisz-helyzetű szubsztituensek az 5-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó R2-CO- általános képletű csoport inverziója folytán transz-állásúakká válnak, vagyis a megfelelő (II) általános képletű transz-vegyület keletkezik.
HU0203995A 1992-12-23 1993-12-15 Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof HU225294B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
PCT/US1993/012173 WO1994014787A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU225294B1 true HU225294B1 (en) 2006-09-28

Family

ID=25541806

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203995A HU225294B1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
HU9401449A HU222175B1 (hu) 1992-12-23 1993-12-15 Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
HU0203995A HU0203995D0 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazole derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401449A HU222175B1 (hu) 1992-12-23 1993-12-15 Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
HU0203995A HU0203995D0 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Oxazole derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0626953A4 (hu)
JP (2) JP3492690B2 (hu)
KR (3) KR100356448B1 (hu)
CN (4) CN1590386A (hu)
AT (1) ATE309229T1 (hu)
AU (3) AU679206B2 (hu)
CA (1) CA2119261C (hu)
CZ (1) CZ292993B6 (hu)
DE (1) DE69333905T2 (hu)
DK (1) DK1251127T3 (hu)
ES (1) ES2252362T3 (hu)
FI (2) FI115056B (hu)
HK (1) HK1048310B (hu)
HU (3) HU225294B1 (hu)
IL (13) IL108161A (hu)
NO (7) NO304521B1 (hu)
NZ (1) NZ261070A (hu)
PL (1) PL186176B1 (hu)
RU (1) RU2125042C1 (hu)
TW (1) TW247908B (hu)
WO (1) WO1994014787A1 (hu)
ZA (1) ZA939672B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
DK0902783T3 (da) * 1995-09-12 2002-07-22 Liposome Co Inc Hydrolysefremmende, hydrofobe taxanderivater
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5773629A (en) * 1996-06-14 1998-06-30 Industrial Technology Research Institute Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
CA2328771A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
JP2003506446A (ja) * 1999-08-11 2003-02-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー パクリタキセルｃ−４メチルカーボネート類縁体の製造法
EP1391459A1 (en) * 1999-08-11 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates
AR030188A1 (es) 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
MXPA03002494A (es) 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
US7605278B2 (en) 2002-08-04 2009-10-20 Natural Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
PL1871753T3 (pl) 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
AU2008288651A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 6570763 Canada Inc. Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin III into docetaxel or paclitaxel
CA2869460C (en) 2012-04-04 2018-05-15 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55145650A (en) * 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JP2503994B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
CA2098478C (en) * 1991-09-23 1999-09-14 Robert A. Holton Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and .beta.-lactams
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
ATE194981T1 (de) * 1992-04-30 2000-08-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0626953A4 (en) 1995-05-03
IL145280A (en) 2007-05-15
NO973255D0 (no) 1997-07-14
NO973255L (no) 1994-08-16
NO316071B1 (no) 2003-12-08
NO973256D0 (no) 1997-07-14
NO311217B1 (no) 2001-10-29
HK1048310B (zh) 2006-02-17
ZA939672B (en) 1995-06-23
FI943852A (fi) 1994-08-22
CN1590386A (zh) 2005-03-09
AU715633B2 (en) 2000-02-10
PL186176B1 (pl) 2003-11-28
FI943852A0 (fi) 1994-08-22
HU222175B1 (hu) 2003-04-28
NO943021L (no) 1994-08-16
AU3246497A (en) 1997-10-09
IL122208A0 (en) 1998-04-05
KR950700269A (ko) 1995-01-16
IL121541A0 (en) 1998-02-08
AU3246397A (en) 1997-10-30
HU0203995D0 (en) 2003-04-28
DE69333905T2 (de) 2006-08-03
NO973253L (no) 1994-08-16
NO943021D0 (no) 1994-08-16
RU2125042C1 (ru) 1999-01-20
KR100327625B1 (ko) 2002-11-07
IL121540A0 (en) 1998-02-08
EP0626953A1 (en) 1994-12-07
CN1109026C (zh) 2003-05-21
NO982744L (no) 1994-08-16
CN1235973A (zh) 1999-11-24
CN1094725A (zh) 1994-11-09
IL121542A0 (en) 1998-02-08
EP1251127A1 (en) 2002-10-23
NO313802B1 (no) 2002-12-02
CZ146594A3 (en) 1995-06-14
JP2003113166A (ja) 2003-04-18
FI20031464A (fi) 2003-10-07
NO973256L (no) 1994-08-16
NO20033865D0 (no) 2003-09-01
NO973254D0 (no) 1997-07-14
DK1251127T3 (da) 2006-03-06
IL122209A0 (en) 1998-04-05
JP3492690B2 (ja) 2004-02-03
EP1251127B1 (en) 2005-11-09
ATE309229T1 (de) 2005-11-15
NO314355B1 (no) 2003-03-10
AU6014694A (en) 1994-07-19
AU679206B2 (en) 1997-06-26
NO973253D0 (no) 1997-07-14
CA2119261C (en) 2006-01-31
NZ261070A (en) 1997-10-24
NO973254L (no) 1994-08-16
TW247908B (hu) 1995-05-21
IL121539A0 (en) 1998-02-08
HK1048310A1 (en) 2003-03-28
IL121541A (en) 2000-11-21
NO982744D0 (no) 1998-06-15
IL108161A0 (en) 1994-04-12
HUT75195A (en) 1997-04-28
WO1994014787A1 (en) 1994-07-07
IL121539A (en) 2004-07-25
KR100378612B1 (ko) 2003-04-03
HU9401449D0 (en) 1994-09-28
NO304521B1 (no) 1999-01-04
JPH07504444A (ja) 1995-05-18
CZ292993B6 (cs) 2004-01-14
DE69333905D1 (de) 2005-12-15
ES2252362T3 (es) 2006-05-16
IL145280A0 (en) 2002-06-30
CA2119261A1 (en) 1994-06-24
NO309426B1 (no) 2001-01-29
KR100356448B1 (ko) 2002-10-19
CN1150178C (zh) 2004-05-19
IL121542A (en) 2001-03-19
FI115056B (fi) 2005-02-28
CN1089761C (zh) 2002-08-28
NO20033865L (no) 1994-08-16
IL108161A (en) 1999-03-12
IL121540A (en) 2005-05-17
CN1230542A (zh) 1999-10-06
AU697836B2 (en) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
RU2158736C2 (ru) Стереоселективный способ получения соединений, способы повышения выхода транс-изомеров, салицилаты соединений
US6025516A (en) Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
EA034309B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина
EP0550313A1 (fr) Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1&#39;-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
KR100778156B1 (ko) 탁산 유도체 및 그 제조방법
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
JP3889047B2 (ja) タキソールおよびその誘導体の製造方法
KR100847331B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US20060281932A1 (en) Processes for the preparation of docetaxel
CZ293508B6 (cs) Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
KR20010024619A (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
KR100921036B1 (ko) 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JP2023507399A (ja) ６－カルボキシベンゾオキサゾール誘導体を作製するための効率的なプロセス
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
KR101418776B1 (ko) 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법
KR101032761B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP4903956B2 (ja) ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法
KR100250241B1 (ko) 파클리탁셀의제조방법
EP4323332A1 (en) A process for preparation of substituted enamine compounds
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP6205530B2 (ja) パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法