JP2003113166A - オキサゾリン化合物及びその製造法 - Google Patents
オキサゾリン化合物及びその製造法Info
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 側鎖をもつタキサン類の合成に使用する新規
オキサゾリン化合物及びその製造法を提供すること。 【解決手段】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物又はそ
の塩： 【化１】 R1はR5、R7-O- 、R7-S- 又は(R5)(R6)N-、R2はR7-O- 、
R7-S- 又は(R5)(R6)N-、R3及びR4はR5、R5-O-C(O)-又は
(R5)(R6)N-C(O)-、R5及びR6は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクロ基、R7は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシ
クロ基を表す。
オキサゾリン化合物及びその製造法を提供すること。 【解決手段】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物又はそ
の塩： 【化１】 R1はR5、R7-O- 、R7-S- 又は(R5)(R6)N-、R2はR7-O- 、
R7-S- 又は(R5)(R6)N-、R3及びR4はR5、R5-O-C(O)-又は
(R5)(R6)N-C(O)-、R5及びR6は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アリール基又はヘテロシクロ基、R7は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロシ
クロ基を表す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は側鎖をもつタキサン
(taxanes) およびその中間体の製造方法並びにこれら方
法により調製される新規な化合物に関する。
(taxanes) およびその中間体の製造方法並びにこれら方
法により調製される新規な化合物に関する。
【０００２】
【技術的背景】タキサンは製薬の分野での有用性が見出
されているジテルペン化合物である。例えば、１種のタ
キサンであり、以下に示す構造：
されているジテルペン化合物である。例えば、１種のタ
キサンであり、以下に示す構造：
【０００３】
【化５３】
【０００４】（ここで、Phはフェニル基であり、Acはア
セチル基であり、Bzはベンゾイル基である）を有するタ
キソールが、有効な抗癌剤であることが知られている。
天然産のタキサン、例えばタキソールは植物材料中に見
出すことができ、かつそこから単離されている。しかし
ながら、このようなタキサン類は植物材料中に比較的少
量で存在し、従って例えばタキソールの場合には、該化
合物の源を構成する成長の遅いイチイ属の樹木を大量に
必要とする可能性がある。従って、当技術ではタキサ
ン、例えばタキソールおよびその類似体の調製のため
の、半合成法を含む合成法、並びにこれら化合物の調製
において使用される中間体の調製法の探索を続けてき
た。
セチル基であり、Bzはベンゾイル基である）を有するタ
キソールが、有効な抗癌剤であることが知られている。
天然産のタキサン、例えばタキソールは植物材料中に見
出すことができ、かつそこから単離されている。しかし
ながら、このようなタキサン類は植物材料中に比較的少
量で存在し、従って例えばタキソールの場合には、該化
合物の源を構成する成長の遅いイチイ属の樹木を大量に
必要とする可能性がある。従って、当技術ではタキサ
ン、例えばタキソールおよびその類似体の調製のため
の、半合成法を含む合成法、並びにこれら化合物の調製
において使用される中間体の調製法の探索を続けてき
た。
【０００５】
【発明の概要】本発明は、新規な側鎖をもつタキサン類
を調製するための新規かつ総合的方法を提供し、該方法
は以下の諸工程(a) 〜(e) を含む。即ち、 (a) 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を調
製する工程：
を調製するための新規かつ総合的方法を提供し、該方法
は以下の諸工程(a) 〜(e) を含む。即ち、 (a) 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を調
製する工程：
【０００６】
【化５４】
【０００７】ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R
5)(R6)N-であり、R2はR7-O- 、R7-S-または（R5）
（R6）N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C（O）-または(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6は
それぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつR7は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロ
シクロ基を表す。 (b) 上記式Ｉのオキサゾリンまたはその塩を、以下の式
IIのオキサゾリンまたはその塩に転化する工程：
5)(R6)N-であり、R2はR7-O- 、R7-S-または（R5）
（R6）N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C（O）-または(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6は
それぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつR7は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロ
シクロ基を表す。 (b) 上記式Ｉのオキサゾリンまたはその塩を、以下の式
IIのオキサゾリンまたはその塩に転化する工程：
【０００８】
【化５５】
【０００９】ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りで
ある。 (c) 上記式IIのオキサゾリンまたはその塩と、C-13に直
接結合したヒドロキシル基をもつタキサンまたはその塩
とをカップリングして、以下の式III のオキサゾリン側
鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程：
ある。 (c) 上記式IIのオキサゾリンまたはその塩と、C-13に直
接結合したヒドロキシル基をもつタキサンまたはその塩
とをカップリングして、以下の式III のオキサゾリン側
鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工程：
【００１０】
【化５６】
【００１１】ここでR1、R3およびR4は上記定義通りであ
り、Ｔはタキサン部分であり、好ましくは該部分のC-13
を介して直接結合した式IXの化合物である。 (d) 式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはそ
の塩を、該式III の化合物またはその塩のオキサゾリン
環を開裂できる水性酸と接触させて、以下の式Ｘで示さ
れる、側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工
程：
り、Ｔはタキサン部分であり、好ましくは該部分のC-13
を介して直接結合した式IXの化合物である。 (d) 式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはそ
の塩を、該式III の化合物またはその塩のオキサゾリン
環を開裂できる水性酸と接触させて、以下の式Ｘで示さ
れる、側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成する工
程：
【００１２】
【化５７】
【００１３】ここでR1、R3、R4およびＴは上記定義通り
であり、該式Ｘのアミノ基における該酸塩は該環−開裂
酸と接触させることにより形成される。および (e) 該式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩と、塩基
とを接触させて、以下の式IVの側鎖をもつタキサンまた
はその塩を形成する工程：
であり、該式Ｘのアミノ基における該酸塩は該環−開裂
酸と接触させることにより形成される。および (e) 該式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩と、塩基
とを接触させて、以下の式IVの側鎖をもつタキサンまた
はその塩を形成する工程：
【００１４】
【化５８】
【００１５】ここで、R1、R3、R4およびＴは上記定義通
りである。更に、本発明は新規な方法である、上記工程
(a) 〜(e) の各々を含む個々の方法並びに上記式Ｉ、I
I、III 、IV、IXおよびＸの新規化合物および以下に記
載するその塩および水和物をも提供する。また、本発明
はこれら化合物の新規プロドラッグをも包含する。
りである。更に、本発明は新規な方法である、上記工程
(a) 〜(e) の各々を含む個々の方法並びに上記式Ｉ、I
I、III 、IV、IXおよびＸの新規化合物および以下に記
載するその塩および水和物をも提供する。また、本発明
はこれら化合物の新規プロドラッグをも包含する。
【００１６】
［発明の詳細な説明］以下、本発明を更に説明する。本
明細書で単独でまたは他の基の一部として使用する用語
「アルキル」または「アルク(alk)」とは、場合により置
換された、直鎖および分岐鎖の、好ましくは直鎖部分に
１〜10個の炭素原子をもつ飽和炭化水素基、最も好まし
くは低級アルキル基を表す。未置換のかかる基の例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,
4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル等を含む。置換基の例は１種以上の以下の基、
即ちハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、ア
ルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するた
めの）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキ
シまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル(-COOH)
、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオ
キシ、アルキルカルボニル、カルバモイル(NH2-CO-) 、
置換カルバモイル((R5)(R6)N-CO-)(ここで、R5またはR6
は上記定義通りであるが、R5およびR6の少なくとも一方
は水素原子でないことを条件とする）、アミノ（-N
H2）、ヘテロシクロ、モノまたはジ−アルキルアミノま
たはチオール(-SH) を含む。
明細書で単独でまたは他の基の一部として使用する用語
「アルキル」または「アルク(alk)」とは、場合により置
換された、直鎖および分岐鎖の、好ましくは直鎖部分に
１〜10個の炭素原子をもつ飽和炭化水素基、最も好まし
くは低級アルキル基を表す。未置換のかかる基の例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,
4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル等を含む。置換基の例は１種以上の以下の基、
即ちハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、ア
ルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成するた
めの）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキ
シまたは保護されたヒドロキシ、カルボキシル(-COOH)
、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオ
キシ、アルキルカルボニル、カルバモイル(NH2-CO-) 、
置換カルバモイル((R5)(R6)N-CO-)(ここで、R5またはR6
は上記定義通りであるが、R5およびR6の少なくとも一方
は水素原子でないことを条件とする）、アミノ（-N
H2）、ヘテロシクロ、モノまたはジ−アルキルアミノま
たはチオール(-SH) を含む。
【００１７】本明細書で使用する用語「低級アルク(low
er alk)」または「低級アルキル」とは、アルキルにつき
上記した如き、直鎖部分に１〜４個の炭素原子を含む、
場合により置換された基を意味する。用語「アルコキ
シ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合(-
O-) または硫黄結合(-S-) を介して結合した上記の如き
アルキル基を意味する。ここで使用する用語「アルキル
オキシカルボニル」とはカルボニル基を介して結合した
アルコキシ基を意味する。ここで使用する用語「アルキ
ルカルボニル」とはカルボニル基を介して結合したアル
キル基を意味する。ここで使用する用語「アルキルカル
ボニルオキシ」とはカルボニル基を介して結合し、更に
酸素結合を介して結合したアルキル基である。用語「モ
ノアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」とはそ
れぞれ１または２個の上記の如きアルキル基により置換
されたアミノ基を意味する。
er alk)」または「低級アルキル」とは、アルキルにつき
上記した如き、直鎖部分に１〜４個の炭素原子を含む、
場合により置換された基を意味する。用語「アルコキ
シ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合(-
O-) または硫黄結合(-S-) を介して結合した上記の如き
アルキル基を意味する。ここで使用する用語「アルキル
オキシカルボニル」とはカルボニル基を介して結合した
アルコキシ基を意味する。ここで使用する用語「アルキ
ルカルボニル」とはカルボニル基を介して結合したアル
キル基を意味する。ここで使用する用語「アルキルカル
ボニルオキシ」とはカルボニル基を介して結合し、更に
酸素結合を介して結合したアルキル基である。用語「モ
ノアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」とはそ
れぞれ１または２個の上記の如きアルキル基により置換
されたアミノ基を意味する。
【００１８】本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「アルケニル」とは、鎖中に少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、場合により置
換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましく
は直鎖部分に２〜10個の炭素原子をもつものである。未
置換のかかる基の例はエテニル、プロペニル、イソブテ
ニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニ
ル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を含む。その置
換基の例は一種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは
保護ヒドロキシ、カルボキシル(-COOH) 、アルキルオキ
シカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニル、カルバモイル(NH2-CO-) 、置換カルバモイル
((R5)(R6)N-CO-)(ここで、R5またはR6は上記定義通りで
あるが、R5およびR6の少なくとも一方は水素原子ではな
いことを条件とする）、アミノ(-NH2)、ヘテロシクロ、
モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール(-SH) を
含む。
部として使用する用語「アルケニル」とは、鎖中に少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、場合により置
換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましく
は直鎖部分に２〜10個の炭素原子をもつものである。未
置換のかかる基の例はエテニル、プロペニル、イソブテ
ニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニ
ル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を含む。その置
換基の例は一種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは
保護ヒドロキシ、カルボキシル(-COOH) 、アルキルオキ
シカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニル、カルバモイル(NH2-CO-) 、置換カルバモイル
((R5)(R6)N-CO-)(ここで、R5またはR6は上記定義通りで
あるが、R5およびR6の少なくとも一方は水素原子ではな
いことを条件とする）、アミノ(-NH2)、ヘテロシクロ、
モノまたはジ−アルキルアミノまたはチオール(-SH) を
含む。
【００１９】本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「アルキニル」とは、鎖中に少な
くとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、場合により置
換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましく
は直鎖部分に２〜10個の炭素原子をもつものである。未
置換のかかる基の例はエチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニ
ル、ノニニル、デシニル等を包含する。その置換基の例
は１種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシ、カルボキシル(-COOH) 、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、
カルバモイル（NH2-CO-) 、置換カルバモイル((R5)(R6)
N-CO-)(ここで、R5およびR6は上記定義通りであるが、R
5およびR6の少なくとも一方は水素原子ではないことを
条件とする）、アミノ（-NH2）、ヘテロシクロ、モノま
たはジ−アルキルアミノまたはチオール(-SH) を含む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用
する用語「シクロアルキル」とは、場合により置換され
た飽和環状炭化水素リング系であって、好ましくは１〜
３個のリングをもち、リング当たり３〜７個の炭素原子
をもつものを意味する。未置換のかかる基の例はシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシ
ル、シクロドデシルおよびアダマンチルを包含する。そ
の置換基の例は１種以上の上記の如きアルキル基、また
は１種以上のアルキル基の置換基として上記した基を包
含する。
部として使用する用語「アルキニル」とは、鎖中に少な
くとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、場合により置
換された直鎖および分岐鎖炭化水素基を表し、好ましく
は直鎖部分に２〜10個の炭素原子をもつものである。未
置換のかかる基の例はエチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニ
ル、ノニニル、デシニル等を包含する。その置換基の例
は１種以上の以下の基、即ちハロ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル、ヒドロキシまたは保護ヒドロ
キシ、カルボキシル(-COOH) 、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、
カルバモイル（NH2-CO-) 、置換カルバモイル((R5)(R6)
N-CO-)(ここで、R5およびR6は上記定義通りであるが、R
5およびR6の少なくとも一方は水素原子ではないことを
条件とする）、アミノ（-NH2）、ヘテロシクロ、モノま
たはジ−アルキルアミノまたはチオール(-SH) を含む。
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用
する用語「シクロアルキル」とは、場合により置換され
た飽和環状炭化水素リング系であって、好ましくは１〜
３個のリングをもち、リング当たり３〜７個の炭素原子
をもつものを意味する。未置換のかかる基の例はシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシ
ル、シクロドデシルおよびアダマンチルを包含する。そ
の置換基の例は１種以上の上記の如きアルキル基、また
は１種以上のアルキル基の置換基として上記した基を包
含する。
【００２０】本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「シクロアルケニル」とは、シク
ロアルキルに関連して上記したような、場合により置換
された基であって、更に部分的に不飽和のリングを形成
する少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をも含むもの
を意味する。本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「アル(ar)」または「アリール」
とは場合により置換された単環式芳香族基を意味し、好
ましくは１または２個のリングおよび６〜12個のリング
炭素原子を含む。未置換のかかる基の例はフェニル、ビ
フェニルおよびナフチルを包含する。その置換基の例は
１個以上の、好ましくは３個以下のニトロ基、上記の如
きアルキル基、またはアルキル基の置換基として上記し
た基を包含する。
部として使用する用語「シクロアルケニル」とは、シク
ロアルキルに関連して上記したような、場合により置換
された基であって、更に部分的に不飽和のリングを形成
する少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をも含むもの
を意味する。本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「アル(ar)」または「アリール」
とは場合により置換された単環式芳香族基を意味し、好
ましくは１または２個のリングおよび６〜12個のリング
炭素原子を含む。未置換のかかる基の例はフェニル、ビ
フェニルおよびナフチルを包含する。その置換基の例は
１個以上の、好ましくは３個以下のニトロ基、上記の如
きアルキル基、またはアルキル基の置換基として上記し
た基を包含する。
【００２１】本明細書において単独でまたは他の基の一
部として使用する用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ
サイクリック」とは、少なくとも１個のリングに少なく
とも１個のヘテロ原子をもつ、場合により置換された完
全に飽和のまたは不飽和の芳香族または非芳香族環式
基、好ましくは各リングに５〜６個の原子を含むモノサ
イクリックまたはビサイクリック基を意味する。このヘ
テロシクロ基は、例えば１〜２個の酸素原子、１〜２個
の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を該リン
グ中に含むことができる。各ヘテロシクロ基は該リング
系の任意の炭素またはヘテロ原子を介して結合できる。
ヘテロシクロ基の例は以下のもの、即ちチエニル、フリ
ル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリル、イソイン
ドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキ
サジアゾリルおよびベンゾフラザニルを包含する。その
置換基の例は１種以上の上記アルキル基またはアルキル
基の置換基として上記した１種以上の基を含む。また、
より小さなヘテロシクロ基、例えばエポキシド類および
アジリジン類をも包含する。本明細書において単独でま
たは他の基の一部として使用する用語「ハロゲン」、
「ハロ」または「ハル(hal)」とは、塩素、臭素、フッ素
および沃素原子を意味する。ここで使用する用語「タキ
サン部分」とは以下のようなコア構造を含む部分を意味
する：
部として使用する用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ
サイクリック」とは、少なくとも１個のリングに少なく
とも１個のヘテロ原子をもつ、場合により置換された完
全に飽和のまたは不飽和の芳香族または非芳香族環式
基、好ましくは各リングに５〜６個の原子を含むモノサ
イクリックまたはビサイクリック基を意味する。このヘ
テロシクロ基は、例えば１〜２個の酸素原子、１〜２個
の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を該リン
グ中に含むことができる。各ヘテロシクロ基は該リング
系の任意の炭素またはヘテロ原子を介して結合できる。
ヘテロシクロ基の例は以下のもの、即ちチエニル、フリ
ル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、アゼピニル、インドリル、イソイン
ドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキ
サジアゾリルおよびベンゾフラザニルを包含する。その
置換基の例は１種以上の上記アルキル基またはアルキル
基の置換基として上記した１種以上の基を含む。また、
より小さなヘテロシクロ基、例えばエポキシド類および
アジリジン類をも包含する。本明細書において単独でま
たは他の基の一部として使用する用語「ハロゲン」、
「ハロ」または「ハル(hal)」とは、塩素、臭素、フッ素
および沃素原子を意味する。ここで使用する用語「タキ
サン部分」とは以下のようなコア構造を含む部分を意味
する：
【００２２】
【化５９】
【００２３】このコア構造は置換されていてもよく、か
つそのリング系においてエチレン性の不飽和を含むこと
ができる。ここで使用する用語「タキサン」とは上記の
ようなタキサン部分を含む化合物を意味する。ここで使
用する用語「ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護
基」とは、遊離のヒドロキシル基を保護することのでき
る任意の基を意味し、この基はこれを使用する反応に引
き続き該分子の残りの部分を破壊することなしに除去で
きるものである。かかる基およびその合成はT.W.グリー
ン(Greene), 有機合成における保護基(Protective Grou
ps in Organic Synthesis), ジョンウイリー＆サンズ、
1991またはフィーザー＆フィーザー(Fieser & Fieser)
に見出すことができる。ヒドロキシル保護基の例はメト
キシメチル、1-エトキシエチル、1-メトキシ-1-メチル
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、2，2，2-
トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル（ジフェニ
ル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシ
カルボニル、および2,2,2-トリクロロエトキシメチルを
含む。
つそのリング系においてエチレン性の不飽和を含むこと
ができる。ここで使用する用語「タキサン」とは上記の
ようなタキサン部分を含む化合物を意味する。ここで使
用する用語「ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護
基」とは、遊離のヒドロキシル基を保護することのでき
る任意の基を意味し、この基はこれを使用する反応に引
き続き該分子の残りの部分を破壊することなしに除去で
きるものである。かかる基およびその合成はT.W.グリー
ン(Greene), 有機合成における保護基(Protective Grou
ps in Organic Synthesis), ジョンウイリー＆サンズ、
1991またはフィーザー＆フィーザー(Fieser & Fieser)
に見出すことができる。ヒドロキシル保護基の例はメト
キシメチル、1-エトキシエチル、1-メトキシ-1-メチル
エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリ
ルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、2，2，2-
トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル（ジフェニ
ル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシ
カルボニル、および2,2,2-トリクロロエトキシメチルを
含む。
【００２４】用語「塩」とは、無機および／または有機
酸および塩基により形成される酸性および／または塩基
性塩を包含する。酸性塩の例は無機酸、例えばHCl 、H2
SO4またはHNO3、またはカルボン酸、例えばトリフルオ
ロ酢酸、または酢酸により形成される塩を包含する。塩
基性塩の例はアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジン、またはアミノ酸
例えばアルギニンまたはグアニジンにより形成される塩
を包含する。ヒドロキシル基の塩、例えば金属（例え
ば、アルカリまたはアルカリ土類金属）アルコキシドも
ここでいう「塩」であるものとする。金属アルコキシド
塩は、例えばヒドロキシル基を金属化剤と接触させるこ
とにより生成し得る。本発明の方法で使用されるもしく
は該方法により調製される化合物は、特に述べない限り
その塩および水和物をも包含する。
酸および塩基により形成される酸性および／または塩基
性塩を包含する。酸性塩の例は無機酸、例えばHCl 、H2
SO4またはHNO3、またはカルボン酸、例えばトリフルオ
ロ酢酸、または酢酸により形成される塩を包含する。塩
基性塩の例はアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジン、またはアミノ酸
例えばアルギニンまたはグアニジンにより形成される塩
を包含する。ヒドロキシル基の塩、例えば金属（例え
ば、アルカリまたはアルカリ土類金属）アルコキシドも
ここでいう「塩」であるものとする。金属アルコキシド
塩は、例えばヒドロキシル基を金属化剤と接触させるこ
とにより生成し得る。本発明の方法で使用されるもしく
は該方法により調製される化合物は、特に述べない限り
その塩および水和物をも包含する。
【００２５】式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の
調製 本発明は、式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の新
規な調製法、特に以下に説明する脱水、置換並びに交換
方法を提供する。本発明は、また式Ｉの新規なオキサゾ
リン化合物およびその塩（全てのその立体異性体、他の
立体異性体を実質的に含まないもの、あるいは他の選択
された立体異性体との混合物または他の全ての立体異性
体との混合物を包含する）を提供するものであるが、R1
がフェニルであり、かつR3、R4の何れかが水素原子であ
る場合には、(i) R3、R4の他方がペンタデシル、ベンジ
ルまたはメトキシカルボニルである場合に、R2はメトキ
シではなく、(ii)R3、R4の他方がエトキシカルボニルで
ある場合には、R2はエトキシではなく；R1がメチルであ
り、かつR3、R4の一方が水素原子である場合、R3、R4の
他方が2-メチルプロピルである場合には、R2は8-フェニ
ルメンチルオキシ(8-phenylmenthyloxy)ではなく；かつ
R1がアセチルメチルであり、かつR3およびR4が水素原子
である場合、R2はエトキシまたはNH2ではないことを条
件とする。以下に記載する式Iaのオキサゾリン類および
その塩、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に記
載する置換基を有する式Iaの化合物が好ましい。脱水法 式Iaのオキサゾリン化合物またはその塩は、脱水法によ
り調製でき、該方法は以下の式Ｖの化合物またはその
塩：
調製 本発明は、式Ｉのオキサゾリン化合物およびその塩の新
規な調製法、特に以下に説明する脱水、置換並びに交換
方法を提供する。本発明は、また式Ｉの新規なオキサゾ
リン化合物およびその塩（全てのその立体異性体、他の
立体異性体を実質的に含まないもの、あるいは他の選択
された立体異性体との混合物または他の全ての立体異性
体との混合物を包含する）を提供するものであるが、R1
がフェニルであり、かつR3、R4の何れかが水素原子であ
る場合には、(i) R3、R4の他方がペンタデシル、ベンジ
ルまたはメトキシカルボニルである場合に、R2はメトキ
シではなく、(ii)R3、R4の他方がエトキシカルボニルで
ある場合には、R2はエトキシではなく；R1がメチルであ
り、かつR3、R4の一方が水素原子である場合、R3、R4の
他方が2-メチルプロピルである場合には、R2は8-フェニ
ルメンチルオキシ(8-phenylmenthyloxy)ではなく；かつ
R1がアセチルメチルであり、かつR3およびR4が水素原子
である場合、R2はエトキシまたはNH2ではないことを条
件とする。以下に記載する式Iaのオキサゾリン類および
その塩、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に記
載する置換基を有する式Iaの化合物が好ましい。脱水法 式Iaのオキサゾリン化合物またはその塩は、脱水法によ
り調製でき、該方法は以下の式Ｖの化合物またはその
塩：
【００２６】
【化６０】
【００２７】（ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義
通りである）と、該式Ｖの化合物またはその塩を脱水し
て、上記式Ｉの化合物またはその塩を形成することので
きる酸とを接触させる工程を含む。式Ｖの出発化合物お
よびその塩は、1992年11月12日付けでパーテル(Patel)
等により出願された米国特許出願第07/975，453号、オ
ジマ（Ojima） 等， J. Org. Chem.， 1991， 56， pp.
1681-1683; ジョージ（Georg） 等， TetrahedronLet
t.， 1991, 32, pp. 3151-3154; デニス(Denis) 等, J.
Org. Chem., 1986,51, pp. 46-50; コリー(Corey) 等,
Tetrahedron Lett., 1991, 32, pp. 2857-2860; デン
グ(Deng)等, J. Org. Chem., 1992, 57, pp. 4320-432
3; オジマ(Ojima) 等,Tetrahedron， 1992， 48， pp.
6985-7012; コマーコン（Commercon）等， Tett. Let
t.， 1992， 33， pp. 5185-5188; デニス（Denis）
等， J. Org. Chem.， 1991， 56(24), pp. 6939-6942
（例えば、エステル化および酸による処理を伴う);およ
びデニス(Denis) 等, J. Org. Chem., 1990, 55, pp. 1
957-1959に記載されているような手順によって調製でき
る。これら文献全てを本発明の参考とする。
通りである）と、該式Ｖの化合物またはその塩を脱水し
て、上記式Ｉの化合物またはその塩を形成することので
きる酸とを接触させる工程を含む。式Ｖの出発化合物お
よびその塩は、1992年11月12日付けでパーテル(Patel)
等により出願された米国特許出願第07/975，453号、オ
ジマ（Ojima） 等， J. Org. Chem.， 1991， 56， pp.
1681-1683; ジョージ（Georg） 等， TetrahedronLet
t.， 1991, 32, pp. 3151-3154; デニス(Denis) 等, J.
Org. Chem., 1986,51, pp. 46-50; コリー(Corey) 等,
Tetrahedron Lett., 1991, 32, pp. 2857-2860; デン
グ(Deng)等, J. Org. Chem., 1992, 57, pp. 4320-432
3; オジマ(Ojima) 等,Tetrahedron， 1992， 48， pp.
6985-7012; コマーコン（Commercon）等， Tett. Let
t.， 1992， 33， pp. 5185-5188; デニス（Denis）
等， J. Org. Chem.， 1991， 56(24), pp. 6939-6942
（例えば、エステル化および酸による処理を伴う);およ
びデニス(Denis) 等, J. Org. Chem., 1990, 55, pp. 1
957-1959に記載されているような手順によって調製でき
る。これら文献全てを本発明の参考とする。
【００２８】脱水を行い得る任意の酸を、本発明の該脱
水法において使用できる。該酸の例はスルホン酸、例え
ばピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸およびメタンスルホン
酸、カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸、
もしくは無機酸、例えばHCl 、H2SO4 またはHNO3を包含
する。酸：式Ｖの化合物のモル比は好ましくは約1:100
〜約1:1 である。この反応は、好ましくは約０℃〜約20
0 ℃の温度、および約１気圧〜約５気圧の圧力下で実施
する。この反応は、好ましくは不活性ガス、例えばアル
ゴン雰囲気下で実施する。好ましくは溶媒を使用し、該
溶媒は不活性、有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ベンゼンまたはキシレンで
ある。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｖの化合物と
の総重量を基準として、出発化合物としての式Ｖの化合
物の濃度を約2.5 重量％とする量であることが好まし
い。上記式Ｉの化合物の該オキサゾリンリングは本明細
書では以下のように番号付けする：
水法において使用できる。該酸の例はスルホン酸、例え
ばピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸およびメタンスルホン
酸、カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸、
もしくは無機酸、例えばHCl 、H2SO4 またはHNO3を包含
する。酸：式Ｖの化合物のモル比は好ましくは約1:100
〜約1:1 である。この反応は、好ましくは約０℃〜約20
0 ℃の温度、および約１気圧〜約５気圧の圧力下で実施
する。この反応は、好ましくは不活性ガス、例えばアル
ゴン雰囲気下で実施する。好ましくは溶媒を使用し、該
溶媒は不活性、有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ベンゼンまたはキシレンで
ある。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｖの化合物と
の総重量を基準として、出発化合物としての式Ｖの化合
物の濃度を約2.5 重量％とする量であることが好まし
い。上記式Ｉの化合物の該オキサゾリンリングは本明細
書では以下のように番号付けする：
【００２９】
【化６１】
【００３０】4-位および5-位の炭素原子に関連して、上
記式Ｉのオキサゾリン化合物は以下の如き４種の立体異
性体Ia、Ib、IcおよびIdとして存在し得る。
記式Ｉのオキサゾリン化合物は以下の如き４種の立体異
性体Ia、Ib、IcおよびIdとして存在し得る。
【００３１】
【化６２】
【００３２】上記式Ｖの化合物は、また該対応する位置
における炭素原子に関する４種の立体異性体としても存
在し得る。これらの立体異性体は以下のような化合物V
a、Vb、VcおよびVdである。
における炭素原子に関する４種の立体異性体としても存
在し得る。これらの立体異性体は以下のような化合物V
a、Vb、VcおよびVdである。
【００３３】
【化６３】
【００３４】式Ｉの化合物の望ましい立体異性体は、例
えば該式Ｖの出発化合物の適当な立体異性体を使用し
た、上記脱水法により調製できる。従って、化合物Vaの
使用は化合物Iaを与え、化合物Vbの使用は化合物Idを与
え、化合物Vcの使用は化合物Icを与え、かつ化合物Vdの
使用は化合物Ibを与える。この脱水法においては、該出
発化合物Ｖの単一の立体異性体を使用することが好まし
いが、立体異性体混合物も使用できる。化合物Iaの調
製、特に以下の「好ましい化合物」と題する章に記載す
る置換基を有する化合物の調製のための化合物Vaの使用
が特に好ましい。
えば該式Ｖの出発化合物の適当な立体異性体を使用し
た、上記脱水法により調製できる。従って、化合物Vaの
使用は化合物Iaを与え、化合物Vbの使用は化合物Idを与
え、化合物Vcの使用は化合物Icを与え、かつ化合物Vdの
使用は化合物Ibを与える。この脱水法においては、該出
発化合物Ｖの単一の立体異性体を使用することが好まし
いが、立体異性体混合物も使用できる。化合物Iaの調
製、特に以下の「好ましい化合物」と題する章に記載す
る置換基を有する化合物の調製のための化合物Vaの使用
が特に好ましい。
【００３５】置換法
式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩は置換法によっ
ても調製でき、該置換法は塩基の存在下で、式Ｖの化合
物またはその塩と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒド
ロキシル基を活性化することのできる活性化剤とを接触
させて、分子内置換並びに式Ｉの化合物またはその塩の
生成を可能とする工程を含むが、R1がフェニルであり、
かつR3、R4の一方が水素原子である場合、(i) R3、R4の
他方がエトキシカルボニルである場合には、R2はエトキ
シではなく、また(ii)R3、R4の他方がベンジルである場
合には、R2はメトキシではないことを条件とする。該式
Ｖの化合物のヒドロキシル基を活性化でき、かつ分子内
置換を可能とする任意の化合物を、本発明の該置換法に
おける該活性化剤として使用できる。活性化剤の例はス
ルホニルハライド、例えばアルキルスルホニルハライド
（メチルスルホニルクロリド等）、またはアリールスル
ホニルハライド（ベンゼンスルホニルクロリドまたはp-
トルエンスルホニルクロリド等）、オキシ塩化燐(POC
l3) 、五塩化燐(PCl5)、または塩化チオニル(SOCl2) を
包含する。活性化剤：式Ｖの化合物のモル比は、好まし
くは約1:1 〜約2:1 の範囲である。式Ｖの化合物または
その塩のヒドロキシル基の活性化は以下の式VIの新規な
中間体化合物またはその塩を生成する：
ても調製でき、該置換法は塩基の存在下で、式Ｖの化合
物またはその塩と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒド
ロキシル基を活性化することのできる活性化剤とを接触
させて、分子内置換並びに式Ｉの化合物またはその塩の
生成を可能とする工程を含むが、R1がフェニルであり、
かつR3、R4の一方が水素原子である場合、(i) R3、R4の
他方がエトキシカルボニルである場合には、R2はエトキ
シではなく、また(ii)R3、R4の他方がベンジルである場
合には、R2はメトキシではないことを条件とする。該式
Ｖの化合物のヒドロキシル基を活性化でき、かつ分子内
置換を可能とする任意の化合物を、本発明の該置換法に
おける該活性化剤として使用できる。活性化剤の例はス
ルホニルハライド、例えばアルキルスルホニルハライド
（メチルスルホニルクロリド等）、またはアリールスル
ホニルハライド（ベンゼンスルホニルクロリドまたはp-
トルエンスルホニルクロリド等）、オキシ塩化燐(POC
l3) 、五塩化燐(PCl5)、または塩化チオニル(SOCl2) を
包含する。活性化剤：式Ｖの化合物のモル比は、好まし
くは約1:1 〜約2:1 の範囲である。式Ｖの化合物または
その塩のヒドロキシル基の活性化は以下の式VIの新規な
中間体化合物またはその塩を生成する：
【００３６】
【化６４】
【００３７】ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通
りであり、Ｌは脱離基例えばアルキルスルホニルオキシ
基（例えば、メチルスルホニルオキシ）、アリールスル
ホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシま
たはp-トルエンスルホニルオキシ）、クロロ、またはホ
スホラスオキシ基（PO2-またはPO-)である。本発明は上
記式VIの新規化合物およびその塩を提供し、これらは全
てのその立体異性体（実質的に他の立体異性体を含まな
いもの、あるいは他の選択された立体異性体との混合物
または全ての他の立体異性体との混合物を包含する）を
含む。但し、R1がフェニルであり、R2がメトキシであ
り、かつR3またはR4が水素原子である場合には、Ｌはク
ロロではないことを条件とする。使用可能な塩基は有機
塩基、例えばアミン類（ピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンまたは1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデセ-7- エン）、またはリチウ
ムヘキサメチルジシラジド、または無機塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）を包含す
る。塩基：式Ｖの化合物のモル比は約2:1 よりも大きい
ことが好ましい。
りであり、Ｌは脱離基例えばアルキルスルホニルオキシ
基（例えば、メチルスルホニルオキシ）、アリールスル
ホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシま
たはp-トルエンスルホニルオキシ）、クロロ、またはホ
スホラスオキシ基（PO2-またはPO-)である。本発明は上
記式VIの新規化合物およびその塩を提供し、これらは全
てのその立体異性体（実質的に他の立体異性体を含まな
いもの、あるいは他の選択された立体異性体との混合物
または全ての他の立体異性体との混合物を包含する）を
含む。但し、R1がフェニルであり、R2がメトキシであ
り、かつR3またはR4が水素原子である場合には、Ｌはク
ロロではないことを条件とする。使用可能な塩基は有機
塩基、例えばアミン類（ピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンまたは1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデセ-7- エン）、またはリチウ
ムヘキサメチルジシラジド、または無機塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）を包含す
る。塩基：式Ｖの化合物のモル比は約2:1 よりも大きい
ことが好ましい。
【００３８】この反応は約-20 ℃〜約100 ℃の範囲、好
ましくは０℃の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する
ことが好ましい。この反応は不活性ガス、例えばアルゴ
ン雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒を使用する
ことが好ましく、該溶媒は不活性有機溶媒、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルまたは最も好ましくはこの方法の溶
媒および塩基両者として機能し得る塩基性有機溶媒、例
えばピリジン、トリエチルアミンまたはルチジンであ
る。使用する溶媒の量は、該溶媒と式Ｖの化合物との総
重量を基準として、該式Ｖの出発化合物の約10重量％と
する量であることが好ましい。式Ｉの化合物の所定の立
体異性体は、例えばこの置換法によれば、該式Ｖの出発
化合物の適当な立体異性体を使用することにより調製で
きる。かくして、化合物Vaの使用は化合物Icを与え、化
合物Vbの使用は化合物Ibを与え、化合物Vcの使用は化合
物Iaを与え、かつ化合物Vdの使用は化合物Idを与えるで
あろう。この置換法においては、該出発化合物Ｖの単一
の立体異性体を使用することが好ましいが、立体異性体
混合物を使用することも可能である。化合物Iaを形成す
るため、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に示
した置換基をもつ化合物を調製するためには、化合物Vc
の使用が特に好ましい。
ましくは０℃の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する
ことが好ましい。この反応は不活性ガス、例えばアルゴ
ン雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒を使用する
ことが好ましく、該溶媒は不活性有機溶媒、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルまたは最も好ましくはこの方法の溶
媒および塩基両者として機能し得る塩基性有機溶媒、例
えばピリジン、トリエチルアミンまたはルチジンであ
る。使用する溶媒の量は、該溶媒と式Ｖの化合物との総
重量を基準として、該式Ｖの出発化合物の約10重量％と
する量であることが好ましい。式Ｉの化合物の所定の立
体異性体は、例えばこの置換法によれば、該式Ｖの出発
化合物の適当な立体異性体を使用することにより調製で
きる。かくして、化合物Vaの使用は化合物Icを与え、化
合物Vbの使用は化合物Ibを与え、化合物Vcの使用は化合
物Iaを与え、かつ化合物Vdの使用は化合物Idを与えるで
あろう。この置換法においては、該出発化合物Ｖの単一
の立体異性体を使用することが好ましいが、立体異性体
混合物を使用することも可能である。化合物Iaを形成す
るため、特に「好ましい化合物」と題する以下の章に示
した置換基をもつ化合物を調製するためには、化合物Vc
の使用が特に好ましい。
【００３９】交換法
式Ｉで示されるオキサゾリン化合物類（ここでR1は以下
に規定するようなR1'である）またはその塩は、また交
換法によっても調製でき、該方法は以下の式ＶIIの化合
物：
に規定するようなR1'である）またはその塩は、また交
換法によっても調製でき、該方法は以下の式ＶIIの化合
物：
【００４０】
【化６５】
【００４１】（ここで、R2、R3およびR4は上記定義通り
である）またはその塩と、以下の式VIIIの化合物または
その塩とを接触させる工程を含み：
である）またはその塩と、以下の式VIIIの化合物または
その塩とを接触させる工程を含み：
【００４２】
【化６６】
【００４３】（ここで、R1' およびＥはそれぞれ独立に
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基であ
る）、但しＥがエチルであり、R3またはR4の何れかが水
素原子であり、かつ(i) R1' がフェニルである場合に
は、R3、R4の他方がメトキシカルボニルである場合に、
R2はメトキシではなく、またR3、R4の他方がエトキシカ
ルボニルである場合に、R2はエトキシではなく、更に(i
i)R1' がメチルである場合には、R3、R4の他方が2-メチ
ルプロピルである場合に、R2は8-フェニルメンチルオキ
シではないことを条件とする。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基であ
る）、但しＥがエチルであり、R3またはR4の何れかが水
素原子であり、かつ(i) R1' がフェニルである場合に
は、R3、R4の他方がメトキシカルボニルである場合に、
R2はメトキシではなく、またR3、R4の他方がエトキシカ
ルボニルである場合に、R2はエトキシではなく、更に(i
i)R1' がメチルである場合には、R3、R4の他方が2-メチ
ルプロピルである場合に、R2は8-フェニルメンチルオキ
シではないことを条件とする。
【００４４】出発化合物ＶIIおよびVIII両者をそれぞれ
NH2 およびHN基における酸塩として同時に使用する場
合、それぞれ遊離のNH2 およびHN基を形成するためにア
ミン塩基、例えばアンモニアまたは有機アミン塩基を使
用して、該反応を効率的に進行させることができる。遊
離のNH2 およびHN基を形成し得る任意のアミン塩基をこ
こで使用できる。３級アミン塩基、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジ
ンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデセ-7- エン
が好ましい。アミン塩基：式ＶIIの化合物のモル比は約
1:1 〜約10:1の範囲とすることが好ましい。式ＶIIの出
発化合物およびその塩はパーテル(Patel) 等により1992
年11月12日付けで出願された米国特許出願第07/975，45
3号、コマーコン（Commercon） 等， Tetrahedron Let
t., 1992, 33(36), pp. 5185-5188; コーリー(Corey)
等, Tetrahedron Lett., 1991, 32, pp. 2857-2860; オ
ジマ(Ojima) 等, Tetrahedron, 11992, 48, pp. 6985-7
012;およびオジマ(Ojima)等, Tetrahedron Lett., 199
2, 33, pp. 5737-5740に記載されているような方法に従
って調製できる。これら全ての文献を本発明の参考とす
る。式VIIIの出発化合物およびその塩はキンバル(Kimba
ll) 等, Org. Synth. Coll., 1943, Vol. II, p. 284に
記載されている方法に従って調製できる。式VIIIの化合
物の酸性塩、例えばカルボン酸、スルホン酸または鉱酸
により形成される塩を出発物質として使用することが好
ましい。というのは、このような化合物は比較的安定で
しかも容易に取り扱えるからである。上記塩は上記の如
き塩基と接触させた際に中和される可能性がある。式VI
IIの化合物：式ＶIIの化合物のモル比は約1:1 〜約2:1
の範囲であることが好ましい。
NH2 およびHN基における酸塩として同時に使用する場
合、それぞれ遊離のNH2 およびHN基を形成するためにア
ミン塩基、例えばアンモニアまたは有機アミン塩基を使
用して、該反応を効率的に進行させることができる。遊
離のNH2 およびHN基を形成し得る任意のアミン塩基をこ
こで使用できる。３級アミン塩基、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、ピリジ
ンまたは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデセ-7- エン
が好ましい。アミン塩基：式ＶIIの化合物のモル比は約
1:1 〜約10:1の範囲とすることが好ましい。式ＶIIの出
発化合物およびその塩はパーテル(Patel) 等により1992
年11月12日付けで出願された米国特許出願第07/975，45
3号、コマーコン（Commercon） 等， Tetrahedron Let
t., 1992, 33(36), pp. 5185-5188; コーリー(Corey)
等, Tetrahedron Lett., 1991, 32, pp. 2857-2860; オ
ジマ(Ojima) 等, Tetrahedron, 11992, 48, pp. 6985-7
012;およびオジマ(Ojima)等, Tetrahedron Lett., 199
2, 33, pp. 5737-5740に記載されているような方法に従
って調製できる。これら全ての文献を本発明の参考とす
る。式VIIIの出発化合物およびその塩はキンバル(Kimba
ll) 等, Org. Synth. Coll., 1943, Vol. II, p. 284に
記載されている方法に従って調製できる。式VIIIの化合
物の酸性塩、例えばカルボン酸、スルホン酸または鉱酸
により形成される塩を出発物質として使用することが好
ましい。というのは、このような化合物は比較的安定で
しかも容易に取り扱えるからである。上記塩は上記の如
き塩基と接触させた際に中和される可能性がある。式VI
IIの化合物：式ＶIIの化合物のモル比は約1:1 〜約2:1
の範囲であることが好ましい。
【００４５】この反応は、好ましくは約０℃〜約100 ℃
の範囲の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する。この
反応は、好ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴンまた
は窒素雰囲気下で実施する。溶媒を使用することが好ま
しく、該溶媒は不活性有機溶媒、例えばトルエン、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、またはクロロホルムである。使用する溶媒の量は、
好ましくは該溶媒と式ＶIIの化合物の総重量を基準とし
て、式ＶIIの出発化合物の濃度を約６重量％とするよう
な量である。式ＶIIの化合物は、式Ｖの化合物と同様
に、対応する位置の炭素原子に関連する４種の立体異性
体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化合
物VIIa、VIIb、VIIcおよびVIIdである。
の範囲の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する。この
反応は、好ましくは不活性雰囲気、例えばアルゴンまた
は窒素雰囲気下で実施する。溶媒を使用することが好ま
しく、該溶媒は不活性有機溶媒、例えばトルエン、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、またはクロロホルムである。使用する溶媒の量は、
好ましくは該溶媒と式ＶIIの化合物の総重量を基準とし
て、式ＶIIの出発化合物の濃度を約６重量％とするよう
な量である。式ＶIIの化合物は、式Ｖの化合物と同様
に、対応する位置の炭素原子に関連する４種の立体異性
体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化合
物VIIa、VIIb、VIIcおよびVIIdである。
【００４６】
【化６７】
【００４７】式Ｉの化合物の所定の立体異性体は、例え
ば該式ＶIIの出発化合物の適当な立体異性体を使用した
この交換法によって調製できる。かくして、化合物VIIa
の使用は化合物Iaを与え、化合物VIIbの使用は化合物Id
を与え、化合物VIIcの使用は化合物Icを与え、かつ化合
物VIIdの使用は化合物Ibを与えるであろう。この交換法
においては、該出発化合物ＶIIの単一の立体異性体を使
用することが好ましいが、立体異性体混合物を使用する
ことも可能である。化合物Iaの調製、特に以下に「好ま
しい化合物」と題する章で示す置換基を有する化合物Ia
を調製するためには、化合物VIIaの使用が特に好まし
い。
ば該式ＶIIの出発化合物の適当な立体異性体を使用した
この交換法によって調製できる。かくして、化合物VIIa
の使用は化合物Iaを与え、化合物VIIbの使用は化合物Id
を与え、化合物VIIcの使用は化合物Icを与え、かつ化合
物VIIdの使用は化合物Ibを与えるであろう。この交換法
においては、該出発化合物ＶIIの単一の立体異性体を使
用することが好ましいが、立体異性体混合物を使用する
ことも可能である。化合物Iaの調製、特に以下に「好ま
しい化合物」と題する章で示す置換基を有する化合物Ia
を調製するためには、化合物VIIaの使用が特に好まし
い。
【００４８】式IIのオキサゾリン化合物およびその塩の
調製 式IIのオキサゾリン化合物およびその塩は、式Ｉのオキ
サゾリン化合物およびその塩から、その基-C(O)-R2を基
-C(O)-OHに転化することにより調製できる。上記転化を
可能とする任意の試薬が使用できる。例えば、R2がアル
コキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基である場
合、式Ｉの化合物またはその塩を脱アルキル化して、適
当な求核試薬、例えばメタンチオールのアルカリまたは
アルカリ土類金属を使用することにより、式IIの化合物
を生成することができる。あるいは、水素化を利用し
て、例えばベンジルオキシカルボニル基等の基を、水素
およびパラジウム等の水素化触媒等の水素添加試薬を使
用することによりカルボキシル基に転化することができ
る。好ましくは、基-C(O)-R2のカルボキシル基ヘの転化
は加水分解により実施することも可能である。加水分解
を起こし得る任意の化合物をここで使用する加水分解試
薬として使用できる。加水分解試薬の例は水性塩基、例
えば水酸化物（例えば、水酸化バリウム等の金属水酸化
物、または好ましくは水酸化リチウム、ナトリウムまた
はカリウム等のアルカリ金属水酸化物）を包含する。塩
基：式Ｉの化合物のモル比は好ましくは約1:1 〜約100:
1 の範囲である。
調製 式IIのオキサゾリン化合物およびその塩は、式Ｉのオキ
サゾリン化合物およびその塩から、その基-C(O)-R2を基
-C(O)-OHに転化することにより調製できる。上記転化を
可能とする任意の試薬が使用できる。例えば、R2がアル
コキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基である場
合、式Ｉの化合物またはその塩を脱アルキル化して、適
当な求核試薬、例えばメタンチオールのアルカリまたは
アルカリ土類金属を使用することにより、式IIの化合物
を生成することができる。あるいは、水素化を利用し
て、例えばベンジルオキシカルボニル基等の基を、水素
およびパラジウム等の水素化触媒等の水素添加試薬を使
用することによりカルボキシル基に転化することができ
る。好ましくは、基-C(O)-R2のカルボキシル基ヘの転化
は加水分解により実施することも可能である。加水分解
を起こし得る任意の化合物をここで使用する加水分解試
薬として使用できる。加水分解試薬の例は水性塩基、例
えば水酸化物（例えば、水酸化バリウム等の金属水酸化
物、または好ましくは水酸化リチウム、ナトリウムまた
はカリウム等のアルカリ金属水酸化物）を包含する。塩
基：式Ｉの化合物のモル比は好ましくは約1:1 〜約100:
1 の範囲である。
【００４９】この反応は、好ましくは約-20 ℃〜約100
℃の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する。式Ｉの化
合物またはその塩（ここで、R2は-N(R5)(R6)である）の
水酸化物による鹸化は、好ましくは上記温度範囲よりも
高い温度、あるいは使用する液状媒体の還流温度近傍も
しくは還流温度にて実施する。この反応は、好ましくは
窒素、アルゴンまたは空気の雰囲気下で実施する。溶媒
は無機または有機液体、例えば水、アルコール類、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド、もしくはその混合物か
ら選ぶことができる。水と有機液体、例えばテトラヒド
ロフランとの混合物が好ましい溶媒として使用される。
好ましくは、使用する溶媒の量は、該溶媒と式Ｉの化合
物との総重量基準で、該式Ｉの出発化合物の濃度を約７
重量％とするものである。本発明は、また式IIの新規な
化合物およびその塩（その立体異性体の全て、他の立体
異性体を実質的に含まないものあるいは他の選択された
立体異性体とのまたは他の全ての立体異性体との混合物
を包含する）を提供することを目的とするが、R1がフェ
ニル基であり、かつR3またはR4の何れかが水素原子であ
る場合、R3またはR4の他方はCOOHではないことを条件と
する。式Ｉのオキサゾリン類と同様に、式IIのオキサゾ
リン類は4-および5-位の炭素原子に関する４種の立体異
性体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化
合物IIa 、IIb 、IIc およびIId である。
℃の温度にて、約１気圧の圧力下で実施する。式Ｉの化
合物またはその塩（ここで、R2は-N(R5)(R6)である）の
水酸化物による鹸化は、好ましくは上記温度範囲よりも
高い温度、あるいは使用する液状媒体の還流温度近傍も
しくは還流温度にて実施する。この反応は、好ましくは
窒素、アルゴンまたは空気の雰囲気下で実施する。溶媒
は無機または有機液体、例えば水、アルコール類、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド、もしくはその混合物か
ら選ぶことができる。水と有機液体、例えばテトラヒド
ロフランとの混合物が好ましい溶媒として使用される。
好ましくは、使用する溶媒の量は、該溶媒と式Ｉの化合
物との総重量基準で、該式Ｉの出発化合物の濃度を約７
重量％とするものである。本発明は、また式IIの新規な
化合物およびその塩（その立体異性体の全て、他の立体
異性体を実質的に含まないものあるいは他の選択された
立体異性体とのまたは他の全ての立体異性体との混合物
を包含する）を提供することを目的とするが、R1がフェ
ニル基であり、かつR3またはR4の何れかが水素原子であ
る場合、R3またはR4の他方はCOOHではないことを条件と
する。式Ｉのオキサゾリン類と同様に、式IIのオキサゾ
リン類は4-および5-位の炭素原子に関する４種の立体異
性体として存在し得る。これらの立体異性体は以下の化
合物IIa 、IIb 、IIc およびIId である。
【００５０】
【化６８】
【００５１】式IIa のオキサゾリン類およびその塩、特
に「好ましい化合物」と題する以下の章に記載の置換基
を有する式IIa の化合物が好ましい。式Ｉの出発化合物
およびその塩の立体構造は、本方法では保存されおよび
／または反転される。従って、例えばその4-位と5-位に
おいて相互にシス位置にあるような置換基を有する式Ｉ
の化合物は加水分解されて、対応するシス配座をもつ式
IIの化合物、5-位のカルボキシル置換基がその出発化合
物に対して反転された対応するトランス配座の式IIの化
合物、あるいは上記シスおよびトランス化合物の混合物
を与える可能性がある。加水分解に使用した場合に、基
-C(O)-R2が結合している炭素原子から脱プロトンし、か
つ後に該リング系の反対側の面から再度上記炭素原子を
プロトン化する塩基類は該化合物の立体構造の反転をも
たらす。このような塩基の例は、上記の塩基類またはア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アミン塩基、
または金属例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、ア
ルコキシド（これは添加前に形成するか、あるいはその
場で（例えば、エタノール等のアルカノールと共にn-ブ
チルリチウム等の金属化剤を添加することにより）生成
し得る）等を包含する。
に「好ましい化合物」と題する以下の章に記載の置換基
を有する式IIa の化合物が好ましい。式Ｉの出発化合物
およびその塩の立体構造は、本方法では保存されおよび
／または反転される。従って、例えばその4-位と5-位に
おいて相互にシス位置にあるような置換基を有する式Ｉ
の化合物は加水分解されて、対応するシス配座をもつ式
IIの化合物、5-位のカルボキシル置換基がその出発化合
物に対して反転された対応するトランス配座の式IIの化
合物、あるいは上記シスおよびトランス化合物の混合物
を与える可能性がある。加水分解に使用した場合に、基
-C(O)-R2が結合している炭素原子から脱プロトンし、か
つ後に該リング系の反対側の面から再度上記炭素原子を
プロトン化する塩基類は該化合物の立体構造の反転をも
たらす。このような塩基の例は、上記の塩基類またはア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アミン塩基、
または金属例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、ア
ルコキシド（これは添加前に形成するか、あるいはその
場で（例えば、エタノール等のアルカノールと共にn-ブ
チルリチウム等の金属化剤を添加することにより）生成
し得る）等を包含する。
【００５２】この方法中に、上記の如く立体構造が反転
する場合、式Ｉの出発化合物に対して反転された立体構
造をもつ式Ｉの化合物は、中間体として形成（即ち、エ
ピマー化）することができる。従って、例えば式Ｉの出
発化合物が4-位および5-位に相互にシス関係にある置換
基を有する場合、該5-位における置換基-C(O)-R2が出発
化合物に対して反転された式Ｉの対応するトランス配座
の化合物が、該加水分解反応中の中間体として形成され
る可能性がある。上記の反転法も本発明の範囲内に入る
ものである。
する場合、式Ｉの出発化合物に対して反転された立体構
造をもつ式Ｉの化合物は、中間体として形成（即ち、エ
ピマー化）することができる。従って、例えば式Ｉの出
発化合物が4-位および5-位に相互にシス関係にある置換
基を有する場合、該5-位における置換基-C(O)-R2が出発
化合物に対して反転された式Ｉの対応するトランス配座
の化合物が、該加水分解反応中の中間体として形成され
る可能性がある。上記の反転法も本発明の範囲内に入る
ものである。
【００５３】式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサン
類およびその塩を調製するためのカップリング 式III の側鎖をもつタキサンまたはその塩は、式IIのオ
キサゾリン化合物またはその塩と、C-13に直接結合した
ヒドロキシル基をもつタキサンまたはその塩とを、カッ
プリング試薬の存在下で接触させる工程を含む方法によ
り調製できる。この方法においては、式IIa のオキサゾ
リン類またはその塩、特に「好ましい化合物」と題する
以下の章に示された置換基をもつ式IIa の化合物を使用
することが好ましい。タキサン類は以下のコア構造を含
む化合物である：
類およびその塩を調製するためのカップリング 式III の側鎖をもつタキサンまたはその塩は、式IIのオ
キサゾリン化合物またはその塩と、C-13に直接結合した
ヒドロキシル基をもつタキサンまたはその塩とを、カッ
プリング試薬の存在下で接触させる工程を含む方法によ
り調製できる。この方法においては、式IIa のオキサゾ
リン類またはその塩、特に「好ましい化合物」と題する
以下の章に示された置換基をもつ式IIa の化合物を使用
することが好ましい。タキサン類は以下のコア構造を含
む化合物である：
【００５４】
【化６９】
【００５５】このコア構造は置換されていてもよく、ま
た上記の如くそのリング系にエチレン性の不飽和を含ん
でいてもよい。C-13に直接結合したヒドロキシル基をも
つタキサンまたはその塩（例えば、C-13ヒドロキシル基
における金属アルコキシド塩）をこの方法で使用するこ
とができる。本発明の方法で使用するタキサン出発物質
は欧州特許公開第400,971 号（これを本発明の参考文献
とする）に記載されているような化合物であり得、ある
いはチェン(Chen)等の、1992年７月１日付けの米国特許
出願第07/907,261号またはウエダ(Ueda)等の、1992年11
月24日付けの米国特許出願第07/981,151号（これらを本
発明の参考文献とする）に記載された、あるいはこれら
に記載の手順に従って調製される、タキサン部分を含む
化合物であり得る。このようなタキサン類の例は以下の
式IXで示される化合物またはその塩である。
た上記の如くそのリング系にエチレン性の不飽和を含ん
でいてもよい。C-13に直接結合したヒドロキシル基をも
つタキサンまたはその塩（例えば、C-13ヒドロキシル基
における金属アルコキシド塩）をこの方法で使用するこ
とができる。本発明の方法で使用するタキサン出発物質
は欧州特許公開第400,971 号（これを本発明の参考文献
とする）に記載されているような化合物であり得、ある
いはチェン(Chen)等の、1992年７月１日付けの米国特許
出願第07/907,261号またはウエダ(Ueda)等の、1992年11
月24日付けの米国特許出願第07/981,151号（これらを本
発明の参考文献とする）に記載された、あるいはこれら
に記載の手順に従って調製される、タキサン部分を含む
化合物であり得る。このようなタキサン類の例は以下の
式IXで示される化合物またはその塩である。
【００５６】
【化７０】
【００５７】ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、
R14-O-、R15-C(O)-O- またはR15-O-C(O)-O-であり、R9
は水素原子、ヒドロキシル基、フルオロ、R14-O-、R15-
C(O)-O-またはR15-O-C(O)-O- であり、R10 およびR11
はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、R16-O
-、アリールまたはヘテロシクロ基であり、R14 はヒド
ロキシル保護基であり、R1 5は水素原子、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アリールまたはヘテロシクロ基であり、R16 はア
ルキル基である。式IXの化合物の特定されないキラル中
心の全ての立体構造を、本発明のこのカップリング法で
使用することが意図されている。単一の立体異性体の使
用が好ましいが、その混合物も使用できる。7-トリアル
キルシリルバッカチン(baccatin)III 化合物は式IXの出
発物質として好ましく使用される一群の化合物であり、
最も好ましいものは7-トリメチルシリルバッカチンIII
または7-トリエチルシリルバッカチンIII である。
R14-O-、R15-C(O)-O- またはR15-O-C(O)-O-であり、R9
は水素原子、ヒドロキシル基、フルオロ、R14-O-、R15-
C(O)-O-またはR15-O-C(O)-O- であり、R10 およびR11
はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、R16-O
-、アリールまたはヘテロシクロ基であり、R14 はヒド
ロキシル保護基であり、R1 5は水素原子、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、アリールまたはヘテロシクロ基であり、R16 はア
ルキル基である。式IXの化合物の特定されないキラル中
心の全ての立体構造を、本発明のこのカップリング法で
使用することが意図されている。単一の立体異性体の使
用が好ましいが、その混合物も使用できる。7-トリアル
キルシリルバッカチン(baccatin)III 化合物は式IXの出
発物質として好ましく使用される一群の化合物であり、
最も好ましいものは7-トリメチルシリルバッカチンIII
または7-トリエチルシリルバッカチンIII である。
【００５８】式IXの出発物質として好ましく使用される
もう一つの群の化合物はR8がOC(O)CH3 であり、R9がヒ
ドロキシルまたはヒドロキシル保護基、例えばO-トリメ
チルシリルまたはO-トリエチルシリルであり、R10 がメ
チル以外の上記の基であり、R11 がアリール、例えばベ
ンジル基であるような化合物である。後者の化合物は、
以下に示すようなその調製法と共に新規であると考えら
れる。上記化合物の中で特に好ましいものはR10 シクロ
アルキルまたはOR16であるようなものである。上記化合
物は以下の一般的反応式に従って調製される。
もう一つの群の化合物はR8がOC(O)CH3 であり、R9がヒ
ドロキシルまたはヒドロキシル保護基、例えばO-トリメ
チルシリルまたはO-トリエチルシリルであり、R10 がメ
チル以外の上記の基であり、R11 がアリール、例えばベ
ンジル基であるような化合物である。後者の化合物は、
以下に示すようなその調製法と共に新規であると考えら
れる。上記化合物の中で特に好ましいものはR10 シクロ
アルキルまたはOR16であるようなものである。上記化合
物は以下の一般的反応式に従って調製される。
【００５９】
【化７１】
【００６０】ここで、R14 は上記の通りであり、Ｘはト
リメチルシランまたはジメチルシランである。
リメチルシランまたはジメチルシランである。
【００６１】
【化７２】
ここで、ＲはC(O)R10 であり、R14 ここでR20
は水素原子またはR14およびＸは上記の通りである。
であり、またＲは上記の通り。
は水素原子またはR14およびＸは上記の通りである。
であり、またＲは上記の通り。
【００６２】工程Ｆ
バッカチンIII は、適当な試薬、例えばトリメチルまた
はトリエチル等のハロトリアルキルシラン、2,2,2-トリ
クロロエチルクロロホルメートまたはカルボベンジルオ
キシ等との反応により、C-7 およびC-13位において保護
されている。バッカチンIII を溶解できる任意の不活性
有機溶媒、例えばTHF 、DMF 、MeCl2 およびジオキサン
等を使用することができる。この反応は３級アミン塩
基、例えばピリジンまたはイミダゾールの存在下で実施
できる。反応温度は-30 ℃〜室温の範囲内で変えること
ができ、C-7 置換は好ましくは-30 ℃〜０℃にて生じ、
またC-13置換は０℃〜室温にて起こる。該保護基反応試
薬濃度は、C-7 およびC-13位両者における置換を生ずる
ためには、好ましくはモル過剰（１〜10）である。
はトリエチル等のハロトリアルキルシラン、2,2,2-トリ
クロロエチルクロロホルメートまたはカルボベンジルオ
キシ等との反応により、C-7 およびC-13位において保護
されている。バッカチンIII を溶解できる任意の不活性
有機溶媒、例えばTHF 、DMF 、MeCl2 およびジオキサン
等を使用することができる。この反応は３級アミン塩
基、例えばピリジンまたはイミダゾールの存在下で実施
できる。反応温度は-30 ℃〜室温の範囲内で変えること
ができ、C-7 置換は好ましくは-30 ℃〜０℃にて生じ、
またC-13置換は０℃〜室温にて起こる。該保護基反応試
薬濃度は、C-7 およびC-13位両者における置換を生ずる
ためには、好ましくはモル過剰（１〜10）である。
【００６３】工程Ｇ
その後、例えばDMF 、THF 、ジオキサンまたは種々のエ
ーテル類中で、中間体XIと、トリメチルシランまたは好
ましくはジメチルシラン、例えばクロロトリメチルシラ
ンまたは好ましくはクロロジメチルシランとを反応させ
ることにより、そのC-1 のヒドロキシル基を保護する。
上記工程Ｆと同様に、この反応は３級アミン塩基、例え
ばイミダゾールまたはピリジンの存在下で実施すること
が好ましい。反応温度は-30 ℃〜室温の範囲内であり
得、好ましくは約０℃である。
ーテル類中で、中間体XIと、トリメチルシランまたは好
ましくはジメチルシラン、例えばクロロトリメチルシラ
ンまたは好ましくはクロロジメチルシランとを反応させ
ることにより、そのC-1 のヒドロキシル基を保護する。
上記工程Ｆと同様に、この反応は３級アミン塩基、例え
ばイミダゾールまたはピリジンの存在下で実施すること
が好ましい。反応温度は-30 ℃〜室温の範囲内であり
得、好ましくは約０℃である。
【００６４】工程Ｈ
(A) その後、中間体ＸIIと、適当な還元剤、例えばレッ
ド(Red)-Alまたは水素化リチウムアルミニウムと反応さ
せることによりそのC-4 位を還元してヒドロキシル基と
する。該還元剤は通常モル過剰(1-5当量）で存在する。
この反応で使用する溶媒はTHF 、ジオキサンまたは種々
の適当なエーテル類であり得、また反応温度は-30 ℃〜
０℃であり得、好ましくは約０℃である。 (B) C-4 がヒドロキシル基である上記(A) の中間体XIII
は、第二アミン塩基のアルカリ金属アニオン(Li 、Naま
たはK)の存在下での、適当なアシルクロリド、酸無水物
または混合無水物、例えばアシルオキシクロリド、ベン
ゾイルクロリド、シクロアルキルカルボニルクロリド、
アルキルクロロホルメートとの反応により適当なC-4 置
換基に転化される。この反応で用いる溶媒はTHF 、ジオ
キサン等を含む。反応温度範囲は-30 ℃〜０℃であり
得、好ましくは約０℃である。
ド(Red)-Alまたは水素化リチウムアルミニウムと反応さ
せることによりそのC-4 位を還元してヒドロキシル基と
する。該還元剤は通常モル過剰(1-5当量）で存在する。
この反応で使用する溶媒はTHF 、ジオキサンまたは種々
の適当なエーテル類であり得、また反応温度は-30 ℃〜
０℃であり得、好ましくは約０℃である。 (B) C-4 がヒドロキシル基である上記(A) の中間体XIII
は、第二アミン塩基のアルカリ金属アニオン(Li 、Naま
たはK)の存在下での、適当なアシルクロリド、酸無水物
または混合無水物、例えばアシルオキシクロリド、ベン
ゾイルクロリド、シクロアルキルカルボニルクロリド、
アルキルクロロホルメートとの反応により適当なC-4 置
換基に転化される。この反応で用いる溶媒はTHF 、ジオ
キサン等を含む。反応温度範囲は-30 ℃〜０℃であり
得、好ましくは約０℃である。
【００６５】工程Ｉ
(A) その後、該工程Ｈ(B) の中間体XIIIは、アセトニト
リル中でのフッ化ピリジニウム（ピリジン中の水性フッ
化水素）との反応およびフッ素化テトラブチルアンモニ
ウムのTHF 溶液またはフッ素化セシウムのTHF 溶液との
反応により、脱保護される。次いで、該混合物をアルコ
ールで希釈し、温和な有機または無機酸で洗浄し、単離
する。 (B) その後、上記工程Ｆにおける如く、上記のC-7 置換
に適した反応パラメータに従って、該C-7 ヒドロキシル
保護基をＸIVに導入する。
リル中でのフッ化ピリジニウム（ピリジン中の水性フッ
化水素）との反応およびフッ素化テトラブチルアンモニ
ウムのTHF 溶液またはフッ素化セシウムのTHF 溶液との
反応により、脱保護される。次いで、該混合物をアルコ
ールで希釈し、温和な有機または無機酸で洗浄し、単離
する。 (B) その後、上記工程Ｆにおける如く、上記のC-7 置換
に適した反応パラメータに従って、該C-7 ヒドロキシル
保護基をＸIVに導入する。
【００６６】引き続き、本明細書に記載する新規な方法
または米国特許第5,227,400 号、5,175,315 号および5,
229,526 号（これらを本発明の参考文献とする）に記載
されたホルトン(Holton)の方法に従って適当な側鎖をC-
13位に導入し得る。従って、本発明の新規な最終生成物
は以下の式(IV)で示される化合物またはその塩もしくは
水和物である：
または米国特許第5,227,400 号、5,175,315 号および5,
229,526 号（これらを本発明の参考文献とする）に記載
されたホルトン(Holton)の方法に従って適当な側鎖をC-
13位に導入し得る。従って、本発明の新規な最終生成物
は以下の式(IV)で示される化合物またはその塩もしくは
水和物である：
【００６７】
【化７３】
【００６８】ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R
5)(R6)N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C(O)-または(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそ
れぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、かつR7はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、Ｔは以下の
式(IX)' で示される基を表す：
5)(R6)N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C(O)-または(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそ
れぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、かつR7はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、Ｔは以下の
式(IX)' で示される基を表す：
【００６９】
【化７４】
【００７０】ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、
R14-O-、R15-C-(O)-O-またはR15-O-C-(O)-O-を表し、R9
は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R14-O-、R
15-C-(O)-O-またはR15-O-C-(O)-O-を表し、R10 およびR
11 はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
R16-O-、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、R14 は
ヒドロキシル保護基であり、R15は水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、R
16 はアルキル基を表すが、R10がメチル基でないことを
条件とする。
R14-O-、R15-C-(O)-O-またはR15-O-C-(O)-O-を表し、R9
は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R14-O-、R
15-C-(O)-O-またはR15-O-C-(O)-O-を表し、R10 およびR
11 はそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
R16-O-、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、R14 は
ヒドロキシル保護基であり、R15は水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、R
16 はアルキル基を表すが、R10がメチル基でないことを
条件とする。
【００７１】好ましい化合物
上記式IVで示される本発明の新規化合物の内で特に好ま
しいものは、R10 がシクロアルキル基またはOR16である
ような化合物である。上記式IVで示される本発明の新規
化合物の内で最も好ましいものは、R10 がシクロアルキ
ル基であり、R1がアリール基、好ましくはフェニル基ま
たはアルコキシ基、好ましくはt-ブチルオキシ基であ
り、R3がアリール基、好ましくはフェニル基、ヘテロシ
クロ基、好ましくは2-または3-フラニルまたはチエニル
基、イソブテニル、2-プロペニル、イソプロピル基また
は(CH3)2CH- であり、R4が水素原子であり、R8が好まし
くはヒドロキシル基またはアルキルカルボニルオキシ
基、例えばアセチルオキシ基であり、R9がヒドロキシル
基であり、かつR11 がアリール基、好ましくはフェニル
基であるような化合物である。
しいものは、R10 がシクロアルキル基またはOR16である
ような化合物である。上記式IVで示される本発明の新規
化合物の内で最も好ましいものは、R10 がシクロアルキ
ル基であり、R1がアリール基、好ましくはフェニル基ま
たはアルコキシ基、好ましくはt-ブチルオキシ基であ
り、R3がアリール基、好ましくはフェニル基、ヘテロシ
クロ基、好ましくは2-または3-フラニルまたはチエニル
基、イソブテニル、2-プロペニル、イソプロピル基また
は(CH3)2CH- であり、R4が水素原子であり、R8が好まし
くはヒドロキシル基またはアルキルカルボニルオキシ
基、例えばアセチルオキシ基であり、R9がヒドロキシル
基であり、かつR11 がアリール基、好ましくはフェニル
基であるような化合物である。
【００７２】上記式IIのオキサゾリンまたはその塩のカ
ルボキシル基を介して、出発化合物としてのタキサンの
C-13ヒドロキシル基をエステル化することが可能な任意
の化合物またはその塩を、本発明の方法におけるカップ
リング剤として使用できる。カップリング剤の例は、上
記式IIのオキサゾリンと接触した場合に、活性化された
オキサゾリンエステル（例えば、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾールまたはN-ヒドロキシスクシンイミド）または
無水物（例えば、ピバロイルクロリドまたはビス(2- オ
キソ-3- オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド等の
酸クロリド）を形成する化合物、特に例えばカルボジイ
ミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,
3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC) または1-(3- ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸
塩）、ビス(2- オキソ-3- オキサゾリジニル)-ホスフィ
ニッククロリド、カルボニルジイミダゾール(CDI) 、ピ
バロイルクロリドまたは2,4,6-トリクロロベンゾイルク
ロリド等の化合物を含むカップリング剤を包含する。こ
こで、上記化合物は、化合物例えば1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBt)またはN-ヒドロキシスクシンイミド
(HO-Su) またはアミン例えばトリエチルアミン、ピリジ
ンまたは4-位において-N(R16)(R17)で置換されたピリジ
ン等の化合物と共に使用することが好ましい（ここでR
16 およびR17 はそれぞれ独立にアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはヘテロシクロ基（例えば、4-ジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)等の化合物を生成する場合）であるか、あるい
はR16 とR17 とはこれらが結合している窒素原子と共に
一緒にヘテロシクロ基を形成する（4-モルホリノピリジ
ンまたは4-ピロリジノピリジンを生成する場合）を表
す）。モル比、カップリング剤：出発タキサンは約1:1
〜約2:1 であることが好ましい。モル比、上記式IIのオ
キサゾリン：出発タキサンは約1:1 〜約2:1 であること
が好ましい。
ルボキシル基を介して、出発化合物としてのタキサンの
C-13ヒドロキシル基をエステル化することが可能な任意
の化合物またはその塩を、本発明の方法におけるカップ
リング剤として使用できる。カップリング剤の例は、上
記式IIのオキサゾリンと接触した場合に、活性化された
オキサゾリンエステル（例えば、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾールまたはN-ヒドロキシスクシンイミド）または
無水物（例えば、ピバロイルクロリドまたはビス(2- オ
キソ-3- オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド等の
酸クロリド）を形成する化合物、特に例えばカルボジイ
ミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,
3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC) または1-(3- ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸
塩）、ビス(2- オキソ-3- オキサゾリジニル)-ホスフィ
ニッククロリド、カルボニルジイミダゾール(CDI) 、ピ
バロイルクロリドまたは2,4,6-トリクロロベンゾイルク
ロリド等の化合物を含むカップリング剤を包含する。こ
こで、上記化合物は、化合物例えば1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBt)またはN-ヒドロキシスクシンイミド
(HO-Su) またはアミン例えばトリエチルアミン、ピリジ
ンまたは4-位において-N(R16)(R17)で置換されたピリジ
ン等の化合物と共に使用することが好ましい（ここでR
16 およびR17 はそれぞれ独立にアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルま
たはヘテロシクロ基（例えば、4-ジメチルアミノピリジ
ン(DMAP)等の化合物を生成する場合）であるか、あるい
はR16 とR17 とはこれらが結合している窒素原子と共に
一緒にヘテロシクロ基を形成する（4-モルホリノピリジ
ンまたは4-ピロリジノピリジンを生成する場合）を表
す）。モル比、カップリング剤：出発タキサンは約1:1
〜約2:1 であることが好ましい。モル比、上記式IIのオ
キサゾリン：出発タキサンは約1:1 〜約2:1 であること
が好ましい。
【００７３】この反応は、約０℃〜約140 ℃の範囲の温
度および約１気圧の圧力の下で実施することが好まし
い。この反応は不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下
で実施することが好ましい。溶媒を使用することが好ま
しく、該溶媒は不活性有機液体、例えばトルエン、アセ
トニトリル、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、塩化メチレンまたはジメチ
ルホルムアミドである。使用する溶媒の量は溶媒とタキ
サン化合物との総重量を基準として該出発タキサンの濃
度を約20重量％とするような値とすることが好ましい。
度および約１気圧の圧力の下で実施することが好まし
い。この反応は不活性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下
で実施することが好ましい。溶媒を使用することが好ま
しく、該溶媒は不活性有機液体、例えばトルエン、アセ
トニトリル、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、塩化メチレンまたはジメチ
ルホルムアミドである。使用する溶媒の量は溶媒とタキ
サン化合物との総重量を基準として該出発タキサンの濃
度を約20重量％とするような値とすることが好ましい。
【００７４】該出発タキサンの4-位および5-位における
置換基の立体構造は、該カップリングされた式III の生
成物において維持および／または反転されてもよく、例
えば該5-位の置換基が該出発物質に対して反転される、
シスからトランスへのエピマー化をも本発明では意図し
ている。本発明は、また上記式III の新規なオキサゾリ
ン側鎖をもつタキサンおよびその塩をも提供し、これら
はその全ての立体異性体、即ち実質的に他の異性体を含
まないもの、あるいは他の選択されたもしくは他の全て
の立体異性体との混合物を包含する。
置換基の立体構造は、該カップリングされた式III の生
成物において維持および／または反転されてもよく、例
えば該5-位の置換基が該出発物質に対して反転される、
シスからトランスへのエピマー化をも本発明では意図し
ている。本発明は、また上記式III の新規なオキサゾリ
ン側鎖をもつタキサンおよびその塩をも提供し、これら
はその全ての立体異性体、即ち実質的に他の異性体を含
まないもの、あるいは他の選択されたもしくは他の全て
の立体異性体との混合物を包含する。
【００７５】上記式Ｘのタキサンおよびその塩を生成す
るための開環 上記式Ｘで示される側鎖をもつタキサンまたはその塩
は、上記式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまた
はその塩から、上記式III のタキサンまたはその塩と、
該タキサン化合物のタキサン部分のC-13を介して結合し
た該オキサゾリン基のリングを開環し得る水性酸とを接
触させて、上記式Ｘの化合物またはその塩を形成する工
程を含む方法により調製できる。上記の開環を行うこと
のできる任意の水性酸を本発明の方法で使用できる。開
環用酸の例はカルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸、または好ましくは無機酸、例えば塩酸、フッ化
水素酸または硫酸の水性溶液を挙げることができる。モ
ル比、即ち開環用の酸：上記式III の化合物のモル比
は、好ましくは約1:1 〜約10:1の範囲である。水：上記
式III の化合物のモル比は、好ましくは約1:1 〜約100:
1 の範囲である。
るための開環 上記式Ｘで示される側鎖をもつタキサンまたはその塩
は、上記式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまた
はその塩から、上記式III のタキサンまたはその塩と、
該タキサン化合物のタキサン部分のC-13を介して結合し
た該オキサゾリン基のリングを開環し得る水性酸とを接
触させて、上記式Ｘの化合物またはその塩を形成する工
程を含む方法により調製できる。上記の開環を行うこと
のできる任意の水性酸を本発明の方法で使用できる。開
環用酸の例はカルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオ
ロ酢酸、または好ましくは無機酸、例えば塩酸、フッ化
水素酸または硫酸の水性溶液を挙げることができる。モ
ル比、即ち開環用の酸：上記式III の化合物のモル比
は、好ましくは約1:1 〜約10:1の範囲である。水：上記
式III の化合物のモル比は、好ましくは約1:1 〜約100:
1 の範囲である。
【００７６】この開環反応は、好ましくは約-20 ℃〜約
40℃の範囲の温度にて、かつ約１気圧の圧力の下で実施
する。この反応は窒素、アルゴンまたは空気雰囲気の下
で実施することが好ましい。好ましくは溶媒を使用し、
該溶媒は不活性有機液体単独または水との混合物、例え
ばテトラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メ
タノール等の低級アルカノール類）、ジオキサン、トル
エン、アセトニトリルまたはその混合物と水との混合物
である。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式III の出発
化合物との総重量を基準として、該化合物の濃度を約５
重量％とするような量であることが好ましい。
40℃の範囲の温度にて、かつ約１気圧の圧力の下で実施
する。この反応は窒素、アルゴンまたは空気雰囲気の下
で実施することが好ましい。好ましくは溶媒を使用し、
該溶媒は不活性有機液体単独または水との混合物、例え
ばテトラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メ
タノール等の低級アルカノール類）、ジオキサン、トル
エン、アセトニトリルまたはその混合物と水との混合物
である。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式III の出発
化合物との総重量を基準として、該化合物の濃度を約５
重量％とするような量であることが好ましい。
【００７７】本発明の好ましい態様は、更に該タキサン
部分の１以上の基を、好ましくは遊離ヒドロキシル基ま
で脱保護して、上記式Ｘのタキサン類を調製する工程を
も含む。脱保護は、例えば上記の開環法前に、あるいは
これに引き続きもしくはこれと同時に、脱保護剤を使用
して実施できる。脱保護を可能とする任意の化合物を該
脱保護剤として使用できる。例えば、塩酸または水性プ
ロトン性酸等の酸、もしくはテトラ-n- ブチルアンモニ
ウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニウムフル
オライドを、シリル保護基の除去に利用でき、またベン
ジル保護基は水素化により除去でき、トリクロロエトキ
シカルボニル基は亜鉛と接触させることにより除去で
き、更にアセタールまたはケタール保護基はプロトン性
酸またはルイス酸の使用によって除去できる。
部分の１以上の基を、好ましくは遊離ヒドロキシル基ま
で脱保護して、上記式Ｘのタキサン類を調製する工程を
も含む。脱保護は、例えば上記の開環法前に、あるいは
これに引き続きもしくはこれと同時に、脱保護剤を使用
して実施できる。脱保護を可能とする任意の化合物を該
脱保護剤として使用できる。例えば、塩酸または水性プ
ロトン性酸等の酸、もしくはテトラ-n- ブチルアンモニ
ウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニウムフル
オライドを、シリル保護基の除去に利用でき、またベン
ジル保護基は水素化により除去でき、トリクロロエトキ
シカルボニル基は亜鉛と接触させることにより除去で
き、更にアセタールまたはケタール保護基はプロトン性
酸またはルイス酸の使用によって除去できる。
【００７８】本発明の好ましい態様は、開環と該タキサ
ンリング構造上の１以上のヒドロキシル基、好ましくは
C-7 におけるヒドロキシル基の脱保護とを同時に実施す
ることを含む。特に好ましい態様は、これら両反応を実
施し得る酸（例えば、塩酸等の無機酸）を使用して同時
に開環および脱保護を実施する工程を含む。このように
して、例えば開環に関連して上記した反応条件下での酸
の使用は、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチル
シリルまたはトリエチルシリル基）等のC-7 における酸
により開裂可能なヒドロキシル保護基の開環および脱保
護両者を同時に実施することを可能とする。本発明は、
また開環および場合によっては脱保護中に形成される上
記式Ｘの新規な中間体またはその塩をも提供し、これら
は実質的に他の異性体を含まないもの、または他の選択
されたもしくは他の全ての異性体との混合物としての該
中間体またはその塩のあらゆる異性体を包含する。
ンリング構造上の１以上のヒドロキシル基、好ましくは
C-7 におけるヒドロキシル基の脱保護とを同時に実施す
ることを含む。特に好ましい態様は、これら両反応を実
施し得る酸（例えば、塩酸等の無機酸）を使用して同時
に開環および脱保護を実施する工程を含む。このように
して、例えば開環に関連して上記した反応条件下での酸
の使用は、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチル
シリルまたはトリエチルシリル基）等のC-7 における酸
により開裂可能なヒドロキシル保護基の開環および脱保
護両者を同時に実施することを可能とする。本発明は、
また開環および場合によっては脱保護中に形成される上
記式Ｘの新規な中間体またはその塩をも提供し、これら
は実質的に他の異性体を含まないもの、または他の選択
されたもしくは他の全ての異性体との混合物としての該
中間体またはその塩のあらゆる異性体を包含する。
【００７９】上記式IVのタキサンおよびその塩を生成す
るための塩基との接触反応 上記式Ｘの化合物またはその塩の塩基による処理は、上
記式IVの化合物またはその塩を与える。該アセチル基-C
(O)-R1を該アミノ基-NH2に移動させて上記式IVの化合物
またはその塩を形成することのできる任意の塩基を本発
明の方法で使用できる。該塩基の例は、アルカリ金属重
炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム
を包含する。塩基：式Ｘの化合物のモル比は約1:1 〜約
5:1 の範囲であることが好ましい。この反応は約-20 ℃
〜約80℃の範囲内の温度にて、かつ１気圧の圧力下で実
施することが好ましい。この反応はアルゴン、窒素また
は空気雰囲気の下で実施することが好ましい。
るための塩基との接触反応 上記式Ｘの化合物またはその塩の塩基による処理は、上
記式IVの化合物またはその塩を与える。該アセチル基-C
(O)-R1を該アミノ基-NH2に移動させて上記式IVの化合物
またはその塩を形成することのできる任意の塩基を本発
明の方法で使用できる。該塩基の例は、アルカリ金属重
炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム
を包含する。塩基：式Ｘの化合物のモル比は約1:1 〜約
5:1 の範囲であることが好ましい。この反応は約-20 ℃
〜約80℃の範囲内の温度にて、かつ１気圧の圧力下で実
施することが好ましい。この反応はアルゴン、窒素また
は空気雰囲気の下で実施することが好ましい。
【００８０】溶媒を使用することが好ましく、該溶媒は
不活性有機溶媒単独、もしくは水との混合物、例えばテ
トラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メタノ
ール等の低級アルカノール類）、トルエン、アセトニト
リル、ジオキサンまたはその混合物と水との混合物であ
る。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｘの化合物との
総重量を基準として、該化合物の濃度を約１〜約５重量
％とするような量であることが好ましい。保護基の脱保
護は塩基の使用に引き続きもしくはこれと同時に実施で
きるが、塩基との接触前の、特に上記の如く開環と同時
の脱保護の利用が好ましい。
不活性有機溶媒単独、もしくは水との混合物、例えばテ
トラヒドロフラン、アルコール類（好ましくは、メタノ
ール等の低級アルカノール類）、トルエン、アセトニト
リル、ジオキサンまたはその混合物と水との混合物であ
る。使用する溶媒の量は、溶媒と上記式Ｘの化合物との
総重量を基準として、該化合物の濃度を約１〜約５重量
％とするような量であることが好ましい。保護基の脱保
護は塩基の使用に引き続きもしくはこれと同時に実施で
きるが、塩基との接触前の、特に上記の如く開環と同時
の脱保護の利用が好ましい。
【００８１】分離
本発明の方法による生成物は、例えば抽出、蒸留、結晶
化、およびカラムクロマトグラフィー等の方法により単
離並びに精製することができる。側鎖をもつタキサン生成物 本発明の方法により調製された上記式IVの側鎖をもつタ
キサン類およびその塩は、それ自体薬理的に活性である
か、あるいは薬理的に活性な生成物に転化できる。薬理
的に活性なタキサン、例えばタキソールは抗腫瘍剤とし
て使用して、乳癌、卵巣癌、結腸癌または肺癌、メラノ
ーマもしくはロイケミア等の癌に罹患した患者を治療で
きる。このような側鎖をもつタキサン類の実用性は、例
えば欧州特許公開第400，971 号、米国特許第4，876，3
99 号、同第4，857，653 号、同第4,814,470 号、同第
4,924,012 号、同第4,924,011 号、チェン(Chen)等の19
92年７月１日付けの米国特許出願第07/907,261号および
ウエダ(Ueda)等の1992年11月24日付けの米国特許出願第
07/981,151号に記載されている。これらの特許を本発明
の参考文献とする。以下に示す構造をもつタキソテール
(taxotere)または特に上記の構造をもつタキソールを、
最終的に上記式IVの側鎖をもつタキサン類として調製す
ることが好ましい：
化、およびカラムクロマトグラフィー等の方法により単
離並びに精製することができる。側鎖をもつタキサン生成物 本発明の方法により調製された上記式IVの側鎖をもつタ
キサン類およびその塩は、それ自体薬理的に活性である
か、あるいは薬理的に活性な生成物に転化できる。薬理
的に活性なタキサン、例えばタキソールは抗腫瘍剤とし
て使用して、乳癌、卵巣癌、結腸癌または肺癌、メラノ
ーマもしくはロイケミア等の癌に罹患した患者を治療で
きる。このような側鎖をもつタキサン類の実用性は、例
えば欧州特許公開第400，971 号、米国特許第4，876，3
99 号、同第4，857，653 号、同第4,814,470 号、同第
4,924,012 号、同第4,924,011 号、チェン(Chen)等の19
92年７月１日付けの米国特許出願第07/907,261号および
ウエダ(Ueda)等の1992年11月24日付けの米国特許出願第
07/981,151号に記載されている。これらの特許を本発明
の参考文献とする。以下に示す構造をもつタキソテール
(taxotere)または特に上記の構造をもつタキソールを、
最終的に上記式IVの側鎖をもつタキサン類として調製す
ることが好ましい：
【００８２】
【化７５】
【００８３】反応試薬または生成物の溶媒和物、例えば
水和物を、本発明の方法の何れにおいても適当なものと
して使用並びに調製できる。同様に、上記式IVの化合物
の水溶性のプロドラッグ形状のものも本発明の範囲内に
あるものと考えられる。かかる上記式IVの化合物のプロ
ドラッグ形状のものは、該側鎖のC-7 またはC-10および
／または2'- 位に、以下の式で示されるホスホノオキシ
基：-OCH2(OCH2) m OP(O)(OH)2を導入することにより製
造される。ここで、ｍは０または１〜６（１および６を
含む）の範囲内の整数である。該新規なプロドラッグは
以下の式で示されるものおよびそのホスホノオキシ基を
もつ塩基の塩である：
水和物を、本発明の方法の何れにおいても適当なものと
して使用並びに調製できる。同様に、上記式IVの化合物
の水溶性のプロドラッグ形状のものも本発明の範囲内に
あるものと考えられる。かかる上記式IVの化合物のプロ
ドラッグ形状のものは、該側鎖のC-7 またはC-10および
／または2'- 位に、以下の式で示されるホスホノオキシ
基：-OCH2(OCH2) m OP(O)(OH)2を導入することにより製
造される。ここで、ｍは０または１〜６（１および６を
含む）の範囲内の整数である。該新規なプロドラッグは
以下の式で示されるものおよびそのホスホノオキシ基を
もつ塩基の塩である：
【００８４】
【化７６】
【００８５】ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R
5)(R6)N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C(O)-または(R5)(R6)N-C(O)- であり、R5およびR6はそ
れぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、またR7はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、Ｔは以下の
式(IX)''で示される基を表し：
5)(R6)N-であり、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O
-C(O)-または(R5)(R6)N-C(O)- であり、R5およびR6はそ
れぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、またR7はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、アリールまたはヘテロシクロ基を表し、Ｔは以下の
式(IX)''で示される基を表し：
【００８６】
【化７７】
【００８７】〔ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル
基、R14-O-、R15-C(O)-O- 、R15-O-C(O)-O- または-OCH
2(OCH2) m OP(O)(OH)2基を表し、R10 およびR11 はそれ
ぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル基、R16-O-、ア
リールまたはヘテロシクロ基を表し、R20 は水素原子、
-OCH2-(OCH2) m OP(O)(OH)2 基、-OC(O)R21 または-OC
(O)OR21基を表し（ここで、R21 は場合により１〜６個
のハロゲン原子で置換されたC1-C6 アルキル基、C3-C 6
シクロアルキル基、C2-C6 アルケニル基または以下の式
で示される基：
基、R14-O-、R15-C(O)-O- 、R15-O-C(O)-O- または-OCH
2(OCH2) m OP(O)(OH)2基を表し、R10 およびR11 はそれ
ぞれ独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル基、R16-O-、ア
リールまたはヘテロシクロ基を表し、R20 は水素原子、
-OCH2-(OCH2) m OP(O)(OH)2 基、-OC(O)R21 または-OC
(O)OR21基を表し（ここで、R21 は場合により１〜６個
のハロゲン原子で置換されたC1-C6 アルキル基、C3-C 6
シクロアルキル基、C2-C6 アルケニル基または以下の式
で示される基：
【００８８】
【化７８】
【００８９】ここで、Ｄは単結合またはC1-C6 アルキル
基であり、R a 、R b およびR c はそれぞれ独立に水素
原子、アミノ基、C1-C6 モノまたはジ−アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、C1-C6 アルキル基またはC1-C6 アル
コキシ基を表す）、R14 はヒドロキシル保護基であり、
R16 はアルキル基であり、R30 は水素原子、ヒドロキシ
ル基、フッ素原子、-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基また
は-OC(O)OR21基（ここでR21 は上記定義通りである）を
表し、R15 は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、ｍは０または１〜６（１お
よび６を含む）の整数を表し、但しR8、R2 0およびR30
の少なくとも一つは-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基であ
り、かつR10はメチル基ではないことを条件とする〕。
基であり、R a 、R b およびR c はそれぞれ独立に水素
原子、アミノ基、C1-C6 モノまたはジ−アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、C1-C6 アルキル基またはC1-C6 アル
コキシ基を表す）、R14 はヒドロキシル保護基であり、
R16 はアルキル基であり、R30 は水素原子、ヒドロキシ
ル基、フッ素原子、-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基また
は-OC(O)OR21基（ここでR21 は上記定義通りである）を
表し、R15 は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールま
たはヘテロシクロ基を表し、ｍは０または１〜６（１お
よび６を含む）の整数を表し、但しR8、R2 0およびR30
の少なくとも一つは-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基であ
り、かつR10はメチル基ではないことを条件とする〕。
【００９０】好ましい式IV' で示される化合物は、R10
がシクロアルキル基またはOME もしくはOEt であり、R1
がアリール基、好ましくはフェニル基またはアルコキシ
基、好ましくはt-ブチルオキシ基であり、R3がアリール
基、好ましくはフェニル基またはヘテロシクロ基、好ま
しくはフリルもしくはチエニル基、またはアルケニル
基、好ましくはプロペニル基またはイソブテニル基であ
り、R4が水素であり、R8がヒドロキシルまたはアルコキ
シカルボニルオキシ基、好ましくはアセチルオキシ基で
あり、R11 がアリール基、好ましくはフェニル基であ
り、R20 が-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2 基または-OC
(O)OR21基（ここでR21 はエチルまたはN-プロピル基で
ある）であり、R30 が-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基で
あり、かつｍが０または１である化合物を包含する。
がシクロアルキル基またはOME もしくはOEt であり、R1
がアリール基、好ましくはフェニル基またはアルコキシ
基、好ましくはt-ブチルオキシ基であり、R3がアリール
基、好ましくはフェニル基またはヘテロシクロ基、好ま
しくはフリルもしくはチエニル基、またはアルケニル
基、好ましくはプロペニル基またはイソブテニル基であ
り、R4が水素であり、R8がヒドロキシルまたはアルコキ
シカルボニルオキシ基、好ましくはアセチルオキシ基で
あり、R11 がアリール基、好ましくはフェニル基であ
り、R20 が-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2 基または-OC
(O)OR21基（ここでR21 はエチルまたはN-プロピル基で
ある）であり、R30 が-OCH 2-(OCH2) m OP(O)(OH)2基で
あり、かつｍが０または１である化合物を包含する。
【００９１】通常、該ホスホノキシ基は、1993年８月17
日付けで出願された米国特許出願第08/108,015号に記載
の方法に従った上記式IVの最終生成物の合成に従って導
入される。上記の新規なプロドラッグを生成する場合、
種々の新規な中間体を、一般的に米国特許出願第08/10
8,015号に記載された反応条件に従って形成する。上記
式IVの化合物を望ましからぬヒドロキシル基が保護され
た出発物質として使用する。反応性ヒドロキシル基が
2'、７または10位、あるいは複数の位置に存在する適当
に保護された式IVの化合物を、先ず対応するメチルチオ
メチルエーテル[-OCH2(OCH2)m SCH3] に結合する。その
後、ｍの値に応じて、上記米国特許出願に記載されてい
るような種々の工程によって、該エーテルを保護された
ホスホノオキシメチルエーテルと結合することができ
る。該ホスホノ保護基および該ヒドロキシ保護基は、そ
の後公知の技術に従って除去できる。
日付けで出願された米国特許出願第08/108,015号に記載
の方法に従った上記式IVの最終生成物の合成に従って導
入される。上記の新規なプロドラッグを生成する場合、
種々の新規な中間体を、一般的に米国特許出願第08/10
8,015号に記載された反応条件に従って形成する。上記
式IVの化合物を望ましからぬヒドロキシル基が保護され
た出発物質として使用する。反応性ヒドロキシル基が
2'、７または10位、あるいは複数の位置に存在する適当
に保護された式IVの化合物を、先ず対応するメチルチオ
メチルエーテル[-OCH2(OCH2)m SCH3] に結合する。その
後、ｍの値に応じて、上記米国特許出願に記載されてい
るような種々の工程によって、該エーテルを保護された
ホスホノオキシメチルエーテルと結合することができ
る。該ホスホノ保護基および該ヒドロキシ保護基は、そ
の後公知の技術に従って除去できる。
【００９２】次いで、該遊離の酸を金属塩基またはアミ
ンと接触させる工程を含む公知の方法により該遊離の酸
を所定の塩基との塩に転化できる。適当な金属塩基はナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウ
ム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩を包含し、また適当なアミン
はトリエチルアミン、アンモニア、リジン、アルギニ
ン、N-メチルグルカミン、エタノールアミン、プロカイ
ン、ベンザチン、ジベンジルアミン、トロメタミン(tro
methamine: TRIS)、クロロプロカイン、コリン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン等を包含する。こ
れらの塩基塩は凍結乾燥または結晶化を伴うクロマトグ
ラフィー技術により更に精製し得る。これらのプロドラ
ッグは、上記特許出願(08/108,015)の教示に従って経口
または腸管外経路で投与できる。式IVおよびIV' の化合
物は、ヒト結腸癌細胞系HCT-116 およびHCT-116/VM46並
びにM109肺癌に対してインビトロ活性を示す、新規な抗
腫瘍剤である。以下、本発明を実施例に基いて更に説明
するが、これら実施例は例示の目的でのみ与えられ、本
発明の請求の範囲を何等限定するものではない。
ンと接触させる工程を含む公知の方法により該遊離の酸
を所定の塩基との塩に転化できる。適当な金属塩基はナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウ
ム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩を包含し、また適当なアミン
はトリエチルアミン、アンモニア、リジン、アルギニ
ン、N-メチルグルカミン、エタノールアミン、プロカイ
ン、ベンザチン、ジベンジルアミン、トロメタミン(tro
methamine: TRIS)、クロロプロカイン、コリン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン等を包含する。こ
れらの塩基塩は凍結乾燥または結晶化を伴うクロマトグ
ラフィー技術により更に精製し得る。これらのプロドラ
ッグは、上記特許出願(08/108,015)の教示に従って経口
または腸管外経路で投与できる。式IVおよびIV' の化合
物は、ヒト結腸癌細胞系HCT-116 およびHCT-116/VM46並
びにM109肺癌に対してインビトロ活性を示す、新規な抗
腫瘍剤である。以下、本発明を実施例に基いて更に説明
するが、これら実施例は例示の目的でのみ与えられ、本
発明の請求の範囲を何等限定するものではない。
【００９３】実施例１：(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸、エチル
エステル
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸、エチル
エステル
【化７９】
【００９４】(2R,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステル(0.104 g;0.332mM) をオーブン乾燥
した10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、ト
ルエン(5.0 ml)に懸濁した。ピリジニウムp-トルエンス
ルホン酸(PPTS; 42mg, 0.167mM) を添加した。室温にて
約１時間攪拌した後、この混合物を還流加熱した。加熱
中に、透明な均質溶液が得られた。約１時間の加熱後
に、この反応混合物は濁りを生じた。16.5時間加熱後の
TLC は、この反応が完了したことを示した（1:1酢酸エ
チル（EtOAc） ：ヘキサン、PMA（リンモリブデン酸）/
エタノール、紫外光(U.V.)) 。この反応混合物を10mlの
クロロホルムで希釈し、５mlの飽和水性NaHCO3で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して97.8mgの
黄色の油状物を得た（収率100%）。1H NMRの測定結果
は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が極めて低い
純度(<< 5%) で得られ、その何れも対応するシス−オキ
サゾリンではないことを示した。
リンエチルエステル(0.104 g;0.332mM) をオーブン乾燥
した10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、ト
ルエン(5.0 ml)に懸濁した。ピリジニウムp-トルエンス
ルホン酸(PPTS; 42mg, 0.167mM) を添加した。室温にて
約１時間攪拌した後、この混合物を還流加熱した。加熱
中に、透明な均質溶液が得られた。約１時間の加熱後
に、この反応混合物は濁りを生じた。16.5時間加熱後の
TLC は、この反応が完了したことを示した（1:1酢酸エ
チル（EtOAc） ：ヘキサン、PMA（リンモリブデン酸）/
エタノール、紫外光(U.V.)) 。この反応混合物を10mlの
クロロホルムで希釈し、５mlの飽和水性NaHCO3で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して97.8mgの
黄色の油状物を得た（収率100%）。1H NMRの測定結果
は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が極めて低い
純度(<< 5%) で得られ、その何れも対応するシス−オキ
サゾリンではないことを示した。
【００９５】実施例２：(4S-トランス)-4,5-ジビドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸、エチル
エステル
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸、エチル
エステル
【化８０】
【００９６】(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステル(0.100g, 0.319mM) を火炎乾燥し(f
lame-dried) 、アルゴンでパージした５mlのフラスコに
添加し、ピリジン（1.0 ml）中に溶解し、０℃に冷却し
た。塩化メチルスルホニル(38mg, 0.335 mM)を滴下し、
生成する黄色の溶液を０℃にて1・ 3/4時間攪拌し、次い
で室温まで加温した。室温で1・1/2 時間後に測定した薄
層クロマトグラフィー(TLC) はこの反応が完了したこと
を示した(1:1酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール,
U.V.）。この不均一混合物を５mlの酢酸エチルで希釈
し、1/3 飽和水性CuSO4(10 ml)で洗浄した。その水性画
分を２×５mlの酢酸エチルで抽出した。併合した有機画
分を５mlの飽和NaCl水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、かつ濃縮して0.12ｇの黄色油状物を得た。
リンエチルエステル(0.100g, 0.319mM) を火炎乾燥し(f
lame-dried) 、アルゴンでパージした５mlのフラスコに
添加し、ピリジン（1.0 ml）中に溶解し、０℃に冷却し
た。塩化メチルスルホニル(38mg, 0.335 mM)を滴下し、
生成する黄色の溶液を０℃にて1・ 3/4時間攪拌し、次い
で室温まで加温した。室温で1・1/2 時間後に測定した薄
層クロマトグラフィー(TLC) はこの反応が完了したこと
を示した(1:1酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール,
U.V.）。この不均一混合物を５mlの酢酸エチルで希釈
し、1/3 飽和水性CuSO4(10 ml)で洗浄した。その水性画
分を２×５mlの酢酸エチルで抽出した。併合した有機画
分を５mlの飽和NaCl水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、かつ濃縮して0.12ｇの黄色油状物を得た。
【００９７】標記の生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（カラム：20mm d×50mm l) により、1:1 酢酸エチ
ル：ヘキサンを使用して精製して、92.6mgの黄色油状物
を得た（収率：98.3%)。1H NMRおよびマススペクトルの
測定結果は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が生
成したことを示した。比旋光度(c = 0.1, CHCl3)は以下
の通りであった： [α] D = +15.6 °、 [α]578 = +1
6.3°、 [α]546 =+18.7°、 [α]436 = +33.1°。 上記出発化合物(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソ
セリンエチルエステルは以下のような別個の実験で調製
した。
ィー（カラム：20mm d×50mm l) により、1:1 酢酸エチ
ル：ヘキサンを使用して精製して、92.6mgの黄色油状物
を得た（収率：98.3%)。1H NMRおよびマススペクトルの
測定結果は、標記のトランス−オキサゾリン生成物が生
成したことを示した。比旋光度(c = 0.1, CHCl3)は以下
の通りであった： [α] D = +15.6 °、 [α]578 = +1
6.3°、 [α]546 =+18.7°、 [α]436 = +33.1°。 上記出発化合物(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソ
セリンエチルエステルは以下のような別個の実験で調製
した。
【００９８】(4S-シス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル
-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(0.79g, 2.
67mM) のメタノール(MeOH)(57ml)溶液を含む500 mlのフ
ラスコ中に、０℃にて1N HCl(57ml)を添加し、10分間攪
拌した。HCl の添加中に沈殿が形成されたが、テトラヒ
ドロフラン(THF) の添加中に溶解した。次に、この透明
な溶液にTHF(57ml) を添加し、生成した混合物を０℃に
て２時間と15分間攪拌した。この溶液のpHを飽和NaHCO3
(120ml) で9.0 に調節し、次いで該混合物を室温にて18
時間攪拌した。（この反応は溶出液4:6 EtOAc:ヘキサン
を使用したTLC（シリカゲル）によって監視し、該出発
物質に関するRfは0.71であり、また生成物に関するRfは
0.42であり、UV可視化した）。
-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(0.79g, 2.
67mM) のメタノール(MeOH)(57ml)溶液を含む500 mlのフ
ラスコ中に、０℃にて1N HCl(57ml)を添加し、10分間攪
拌した。HCl の添加中に沈殿が形成されたが、テトラヒ
ドロフラン(THF) の添加中に溶解した。次に、この透明
な溶液にTHF(57ml) を添加し、生成した混合物を０℃に
て２時間と15分間攪拌した。この溶液のpHを飽和NaHCO3
(120ml) で9.0 に調節し、次いで該混合物を室温にて18
時間攪拌した。（この反応は溶出液4:6 EtOAc:ヘキサン
を使用したTLC（シリカゲル）によって監視し、該出発
物質に関するRfは0.71であり、また生成物に関するRfは
0.42であり、UV可視化した）。
【００９９】この反応液をEtOAc(200ml)で希釈し、その
水性層を分離し、EtOAc(100 ml×1)で抽出した。併合し
たEtOAc 溶液を、次に塩水(150ml×1)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して粗製(2S,3S)-N-ベン
ゾイル-3- フェニルイソセリンエチルエステルを固体
(0.810g)として得た。これを熱メタノール(15ml)に溶解
し、室温にて30分、次いで４℃にて１時間放置した。該
固体を濾過し、冷MeOH(2ml) で洗浄し、真空乾燥して、
第一の収穫物として0.43ｇの(2S,3S)-N-ベンゾイル-3-
フェニルイソセリンエチルエステルを得た。また、第二
の収穫物(0.24 g)も上記と同様に得られ、全体として0.
67 g(80%) の(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステルを得た。（白色固体: mp = 160-161
℃; [α] D=-40.3°(c = 1, CHCl3)。 元素分析(C18H19NO4・ 0.03 H2Oとして） 計算値 実測値 計算値 実測値 Ｃ 68.86 68.99 Ｎ 4.46 4.60 Ｈ 6.12 6.07 H2O 0.20 0.20
水性層を分離し、EtOAc(100 ml×1)で抽出した。併合し
たEtOAc 溶液を、次に塩水(150ml×1)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して粗製(2S,3S)-N-ベン
ゾイル-3- フェニルイソセリンエチルエステルを固体
(0.810g)として得た。これを熱メタノール(15ml)に溶解
し、室温にて30分、次いで４℃にて１時間放置した。該
固体を濾過し、冷MeOH(2ml) で洗浄し、真空乾燥して、
第一の収穫物として0.43ｇの(2S,3S)-N-ベンゾイル-3-
フェニルイソセリンエチルエステルを得た。また、第二
の収穫物(0.24 g)も上記と同様に得られ、全体として0.
67 g(80%) の(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステルを得た。（白色固体: mp = 160-161
℃; [α] D=-40.3°(c = 1, CHCl3)。 元素分析(C18H19NO4・ 0.03 H2Oとして） 計算値 実測値 計算値 実測値 Ｃ 68.86 68.99 Ｎ 4.46 4.60 Ｈ 6.12 6.07 H2O 0.20 0.20
【０１００】実施例３：(4S-トランス)-および(4S-シ
ス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5 - オキサゾールカ
ルボン酸エチルエステルの調製
ス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5 - オキサゾールカ
ルボン酸エチルエステルの調製
【化８１】
【０１０１】(2S,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステル(66.8mg, 0.213mM) をオーブン乾燥
した10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、ト
ルエン(4.0 ml)中に懸濁した。ピリジニウムp-トルエン
スルホン酸(49mg, 0.195mM)を添加した。このフラスコ
はディーンシュターク(Dean-Stark)トラップ（４Åの分
子篩で満たされている）を備えていた。この反応系を還
流加熱した（加熱すると殆どの固体は溶解した）。５時
間の時点でのTLC は該反応がほぼ完了したことを示した
(1:1EtOAc:ヘキサン, PMA/EtOH, U.V.) 。この還流を一
夜継続した。22時間の加熱後、この反応系を室温まで冷
却した。幾らかの油状物質が溶液から析出した。この油
状物は更に室温まで冷却すると固化した。この固体は約
５mlのEtOAc を添加しても殆ど溶解しなかった。約３ml
のCHCl3 を添加して、全ての固体を溶解した。TLC の測
定結果は出発物質が存在しないことを示した。
リンエチルエステル(66.8mg, 0.213mM) をオーブン乾燥
した10mlのフラスコに添加し、アルゴンでパージし、ト
ルエン(4.0 ml)中に懸濁した。ピリジニウムp-トルエン
スルホン酸(49mg, 0.195mM)を添加した。このフラスコ
はディーンシュターク(Dean-Stark)トラップ（４Åの分
子篩で満たされている）を備えていた。この反応系を還
流加熱した（加熱すると殆どの固体は溶解した）。５時
間の時点でのTLC は該反応がほぼ完了したことを示した
(1:1EtOAc:ヘキサン, PMA/EtOH, U.V.) 。この還流を一
夜継続した。22時間の加熱後、この反応系を室温まで冷
却した。幾らかの油状物質が溶液から析出した。この油
状物は更に室温まで冷却すると固化した。この固体は約
５mlのEtOAc を添加しても殆ど溶解しなかった。約３ml
のCHCl3 を添加して、全ての固体を溶解した。TLC の測
定結果は出発物質が存在しないことを示した。
【０１０２】次いで、この溶液を５mlの飽和水性NaHCO3
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して6
4.3mgの部分的に結晶化した黄色油状物を得た。1Hおよ
び13C NMR の測定結果は、標記シス−オキサゾリン生成
物：標記トランス−オキサゾリン生成物：不純物の比が
約5:痕跡:1であることを示した。該標記トランス−オキ
サゾリン生成物は、該出発物質中に存在する痕跡量の(2
R,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセリンエチルエス
テルによるものであった。この生成物を1:1EtOAc/ヘキ
サン、2:1 EtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル上での
クロマトグラフィー(Rf=0.57(1:1 EtOAc／ヘキサン))に
かけて、49.3mgの黄色油状固体を収率78.4％で得た。1H
NMRの測定結果は、該標記のシスおよびトランス生成物
の比が約10:1 (シス：トランス）であることを示した。
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して6
4.3mgの部分的に結晶化した黄色油状物を得た。1Hおよ
び13C NMR の測定結果は、標記シス−オキサゾリン生成
物：標記トランス−オキサゾリン生成物：不純物の比が
約5:痕跡:1であることを示した。該標記トランス−オキ
サゾリン生成物は、該出発物質中に存在する痕跡量の(2
R,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセリンエチルエス
テルによるものであった。この生成物を1:1EtOAc/ヘキ
サン、2:1 EtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル上での
クロマトグラフィー(Rf=0.57(1:1 EtOAc／ヘキサン))に
かけて、49.3mgの黄色油状固体を収率78.4％で得た。1H
NMRの測定結果は、該標記のシスおよびトランス生成物
の比が約10:1 (シス：トランス）であることを示した。
【０１０３】実施例４：(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸メチルエ
ステルの調製 (a) ベンゼンカルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸
塩
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸メチルエ
ステルの調製 (a) ベンゼンカルボキシイミド酸エチルエステル・塩酸
塩
【化８２】
【０１０４】ベンゾニトリル(30.3 g, 294 mM)およびエ
タノール(14.2 g, 308 mM)を火炎乾燥し、アルゴンガス
パージした100 mlのフラスコに添加し、０℃に冷却し
た。この攪拌した溶液にHCl を20分間吹き込んだとこ
ろ、この時点までに該風袋は17.5gのHCl が添加された
ことを示した。HCl の添加を停止し、生成する透明な溶
液を０℃にて攪拌した。約１時間後に、沈殿が生成し始
めた。０℃にて約2・ 1/2時間攪拌後、該不均一混合物を
４℃の低温室に移した。４℃にて3・ 1/2日放置後、生成
した固体を破砕し、４℃の冷ジエチルエーテル150 mlと
共に圧潰した。該混合物を４℃にて６時間静置した。該
混合物を真空濾過し、手早く２×100 mlの冷ジエチルエ
ーテルで洗浄し、高真空下で乾燥(0.5mmHgで17時間）
し、51.6ｇの標記化合物を白色の自由流動性粉末として
得た(94.5%) 。 (b) (4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸メチルエステル
タノール(14.2 g, 308 mM)を火炎乾燥し、アルゴンガス
パージした100 mlのフラスコに添加し、０℃に冷却し
た。この攪拌した溶液にHCl を20分間吹き込んだとこ
ろ、この時点までに該風袋は17.5gのHCl が添加された
ことを示した。HCl の添加を停止し、生成する透明な溶
液を０℃にて攪拌した。約１時間後に、沈殿が生成し始
めた。０℃にて約2・ 1/2時間攪拌後、該不均一混合物を
４℃の低温室に移した。４℃にて3・ 1/2日放置後、生成
した固体を破砕し、４℃の冷ジエチルエーテル150 mlと
共に圧潰した。該混合物を４℃にて６時間静置した。該
混合物を真空濾過し、手早く２×100 mlの冷ジエチルエ
ーテルで洗浄し、高真空下で乾燥(0.5mmHgで17時間）
し、51.6ｇの標記化合物を白色の自由流動性粉末として
得た(94.5%) 。 (b) (4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸メチルエステル
【０１０５】
【化８３】
【０１０６】(2R,3S)-3-フェニルイソセリンメチルエス
テルの塩酸塩(5.76 g, 24.9mM)を1,2-ジクロロエタン(7
5ml)中に溶解した。トリエチルアミン(2.77 g, 27.3mM)
を添加し、得られた混合物を15分間攪拌した後、上記工
程(a) で調製したベンズイミデート(4.62 g, 24.9mM)を
一度に添加した。この混合物を10分間攪拌し、次いで加
熱還流した。この還流の4・ 1/2時間後に測定したTLC の
結果はこの反応が完了したことを示した(1:1酢酸エチル
／ヘキサン, PMA/エタノール, U.V.) 。この反応混合物
を150 mlのジクロロメタンおよび150 mlの10%K2CO3で希
釈し、振盪した。これらの相を分離し、その水性画分を
CH2Cl2３×50mlで抽出した。併合した有機画分を50mlの
飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、黄色の油を得、これを1:2 の酢酸エチル／ヘキサン
を使用するシリカゲルカラム（乾燥体積：約750 ml; 充
填カラム100 mm d×110 mm l) 上で精製し、標記化合物
(6.05 g)を極僅かに着色した油として得た。これは室温
で放置すると固化した。収率は86.4% であった。
テルの塩酸塩(5.76 g, 24.9mM)を1,2-ジクロロエタン(7
5ml)中に溶解した。トリエチルアミン(2.77 g, 27.3mM)
を添加し、得られた混合物を15分間攪拌した後、上記工
程(a) で調製したベンズイミデート(4.62 g, 24.9mM)を
一度に添加した。この混合物を10分間攪拌し、次いで加
熱還流した。この還流の4・ 1/2時間後に測定したTLC の
結果はこの反応が完了したことを示した(1:1酢酸エチル
／ヘキサン, PMA/エタノール, U.V.) 。この反応混合物
を150 mlのジクロロメタンおよび150 mlの10%K2CO3で希
釈し、振盪した。これらの相を分離し、その水性画分を
CH2Cl2３×50mlで抽出した。併合した有機画分を50mlの
飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、黄色の油を得、これを1:2 の酢酸エチル／ヘキサン
を使用するシリカゲルカラム（乾燥体積：約750 ml; 充
填カラム100 mm d×110 mm l) 上で精製し、標記化合物
(6.05 g)を極僅かに着色した油として得た。これは室温
で放置すると固化した。収率は86.4% であった。
【０１０７】実施例５：(4S-シス)-4,5-ジヒドロ-2,4-
ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル
の調製
ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル
の調製
【化８４】
【０１０８】(2R,3S)-N-ベンゾイル-3- フェニルイソセ
リンエチルエステル(2.00 g, 6.38mM)をピリジン(20ml)
中に溶解した溶液を含む100 mlのフラスコに、０℃に
て、メタンスルホニルクロリド(0.52 ml, 6.70 mM)を２
分間に渡り滴下した。この溶液を０〜４℃にて90分間、
次いで65〜70℃にて18時間攪拌した。（この反応は1:2E
tOAc:トルエンを溶離液として使用するTLC により監視
し、出発物質に関するRfは0.42であり、メシレートに関
するRfは0.48であり、また標記のシス−オキサゾリン生
成物に関するRfは0.78であり、U.V.可視化された）。こ
の反応系を室温まで冷却し、EtOAc(80 ml)および1/3 飽
和CuSO4 溶液(80ml)（この1/3 飽和CuSO4 溶液は飽和Cu
SO4 溶液をその元の濃度の1/3 に希釈することにより調
製した）で希釈した。この水性層を分離し、EtOAc(40ml
×1)で抽出した。次いで、併合したEtOAc 溶液を塩水(8
0 ml×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
かつヘプタン(20 ml×2)と共に共沸させて、粗製の標記
シスオキサゾリン生成物を固体として得た(1.88g) 。こ
れを熱EtOAc(8ml)に溶解し、次いでヘキサン(4 ml)を添
加した。この結晶化混合物を室温にて20分間、次いで４
℃にて30分間放置した。この固体を濾過し、10% 冷EtOA
c のヘキサン溶液で洗浄し、次いで風乾して、融点135
°および [α] D =-9.25 (c = 1.0; CHCl3) をもつ標記
のシス−オキサゾリン生成物1.34g(71.3%)を得た。
リンエチルエステル(2.00 g, 6.38mM)をピリジン(20ml)
中に溶解した溶液を含む100 mlのフラスコに、０℃に
て、メタンスルホニルクロリド(0.52 ml, 6.70 mM)を２
分間に渡り滴下した。この溶液を０〜４℃にて90分間、
次いで65〜70℃にて18時間攪拌した。（この反応は1:2E
tOAc:トルエンを溶離液として使用するTLC により監視
し、出発物質に関するRfは0.42であり、メシレートに関
するRfは0.48であり、また標記のシス−オキサゾリン生
成物に関するRfは0.78であり、U.V.可視化された）。こ
の反応系を室温まで冷却し、EtOAc(80 ml)および1/3 飽
和CuSO4 溶液(80ml)（この1/3 飽和CuSO4 溶液は飽和Cu
SO4 溶液をその元の濃度の1/3 に希釈することにより調
製した）で希釈した。この水性層を分離し、EtOAc(40ml
×1)で抽出した。次いで、併合したEtOAc 溶液を塩水(8
0 ml×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
かつヘプタン(20 ml×2)と共に共沸させて、粗製の標記
シスオキサゾリン生成物を固体として得た(1.88g) 。こ
れを熱EtOAc(8ml)に溶解し、次いでヘキサン(4 ml)を添
加した。この結晶化混合物を室温にて20分間、次いで４
℃にて30分間放置した。この固体を濾過し、10% 冷EtOA
c のヘキサン溶液で洗浄し、次いで風乾して、融点135
°および [α] D =-9.25 (c = 1.0; CHCl3) をもつ標記
のシス−オキサゾリン生成物1.34g(71.3%)を得た。
【０１０９】実施例６：(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製
【化８５】
【０１１０】(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ
ニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(92mg,
0.311mM) を１ドラムバイアルビンに移し、テトラヒド
ロフラン(THF; 0.8ml)に溶解した。LiOH（水性溶液、1
N, 0.343mM)を滴下し、生成する２相混合物を室温にて
激しく攪拌した。５分以内に均一な溶液が得られた。45
分後のTLC 測定結果(1:1酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン,
PMA/エタノール(EtOH),U.V.) は、出発物質が存在しな
いことを示した。この溶液を０°に冷却し、更に2.0 ml
のTHF で希釈した。この反応を0.34mlの1NHCl(1.1 eq.)
で停止させた。室温まで加温し、該溶液を５mlのEtOAc
および５mlのH2O で希釈し、次いで振盪した。生成する
相を分離した。その水性画分を３×５mlEtOAc で抽出し
た。（この抽出後、該水性画分のpHは約６であった）。
併合した有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、72.1mgの白色固体を得た。収率は87% であった。1H
および13C NMR 並びにマススペクトルは標記化合物が融
点201-203 ℃、[a] D = +25.6 °、[a]578 = +26.9°、
[a]546 = +30.7°、[a]436 = +53.8°(c = 1.0; CHCl3:
CH3OH(1:1)) をもつことを示した。
ニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(92mg,
0.311mM) を１ドラムバイアルビンに移し、テトラヒド
ロフラン(THF; 0.8ml)に溶解した。LiOH（水性溶液、1
N, 0.343mM)を滴下し、生成する２相混合物を室温にて
激しく攪拌した。５分以内に均一な溶液が得られた。45
分後のTLC 測定結果(1:1酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサン,
PMA/エタノール(EtOH),U.V.) は、出発物質が存在しな
いことを示した。この溶液を０°に冷却し、更に2.0 ml
のTHF で希釈した。この反応を0.34mlの1NHCl(1.1 eq.)
で停止させた。室温まで加温し、該溶液を５mlのEtOAc
および５mlのH2O で希釈し、次いで振盪した。生成する
相を分離した。その水性画分を３×５mlEtOAc で抽出し
た。（この抽出後、該水性画分のpHは約６であった）。
併合した有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、72.1mgの白色固体を得た。収率は87% であった。1H
および13C NMR 並びにマススペクトルは標記化合物が融
点201-203 ℃、[a] D = +25.6 °、[a]578 = +26.9°、
[a]546 = +30.7°、[a]436 = +53.8°(c = 1.0; CHCl3:
CH3OH(1:1)) をもつことを示した。
【０１１１】実施例７：(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製
【化８６】
【０１１２】(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ
ニル-5- オキサゾールカルボン酸メチルエステル(0.509
g, 1.81mM)を10mlフラスコに添加し、テトラヒドロフラ
ン(THF; 4.7ml)に溶解した。水酸化リチウム（水中1N;
2.0ml, 1.99mM)を滴下した。この２相混合物を激しく攪
拌した。水酸化リチウムの添加の完了後２分以内に、透
明な溶液が得られた。15分後のTLC 測定結果はこの反応
が完了したことを示した(1:1酢酸エチル／ヘキサン, PM
A/エタノール）。更に、この反応混合物を10mlのTHF で
希釈し、生成する濁った溶液を０℃に冷却した。この反
応を2.0 mlの1N水性HCl 溶液の滴下により停止させた。
更に、この溶液を20mlの酢酸エチルと15mlの水とで希釈
し、次いで振盪した。生成する相を分離し、その水性画
分を３×10ml酢酸エチル（抽出後の該水性相のpHは約６
であった）で抽出した。併合したこれら有機画分をNa2S
O4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた濃縮物はベ
ンゼンとメタノールとの混合物に可溶性であり、メタノ
ール、CHCl3 、酢酸エチルまたはその混合物にはあまり
溶解しなかった。この濃縮物を高真空下で一夜乾燥し
て、標記生成物0.448gを白色固体として得た。収率は93
% であった。M.P.=201-203℃、[a] D = +25.6 °、[a]
578 = +26.9°、[a]546 = +30.7°、[a]436 = +53.8°
(c = 1.0; CHCl3:CH3OH(1:1)) 。
ニル-5- オキサゾールカルボン酸メチルエステル(0.509
g, 1.81mM)を10mlフラスコに添加し、テトラヒドロフラ
ン(THF; 4.7ml)に溶解した。水酸化リチウム（水中1N;
2.0ml, 1.99mM)を滴下した。この２相混合物を激しく攪
拌した。水酸化リチウムの添加の完了後２分以内に、透
明な溶液が得られた。15分後のTLC 測定結果はこの反応
が完了したことを示した(1:1酢酸エチル／ヘキサン, PM
A/エタノール）。更に、この反応混合物を10mlのTHF で
希釈し、生成する濁った溶液を０℃に冷却した。この反
応を2.0 mlの1N水性HCl 溶液の滴下により停止させた。
更に、この溶液を20mlの酢酸エチルと15mlの水とで希釈
し、次いで振盪した。生成する相を分離し、その水性画
分を３×10ml酢酸エチル（抽出後の該水性相のpHは約６
であった）で抽出した。併合したこれら有機画分をNa2S
O4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた濃縮物はベ
ンゼンとメタノールとの混合物に可溶性であり、メタノ
ール、CHCl3 、酢酸エチルまたはその混合物にはあまり
溶解しなかった。この濃縮物を高真空下で一夜乾燥し
て、標記生成物0.448gを白色固体として得た。収率は93
% であった。M.P.=201-203℃、[a] D = +25.6 °、[a]
578 = +26.9°、[a]546 = +30.7°、[a]436 = +53.8°
(c = 1.0; CHCl3:CH3OH(1:1)) 。
【０１１３】実施例８：(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製 エタノール（0.1ml） をテトラヒドロフラン（1.0ml）
と混合し、この混合物を-78 ℃に冷却した。n-ブチルリ
チウム(n-BuLi)(2.12M, 0.050ml)を滴下し、生成する混
合物を０℃まで加温した。以下の構造：
2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸の調製 エタノール（0.1ml） をテトラヒドロフラン（1.0ml）
と混合し、この混合物を-78 ℃に冷却した。n-ブチルリ
チウム(n-BuLi)(2.12M, 0.050ml)を滴下し、生成する混
合物を０℃まで加温した。以下の構造：
【化８７】
【０１１４】を有する固体(4S-シス)-4,5-ジヒドロ-2,4
- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステ
ル(20mg, 0.0678mM)を添加し、かつこの反応系を１時間
攪拌した（少量の水が存在する）。TLC により、出発物
質であるシス−オキサゾリンエチルエステルと対応する
トランス−オキサゾリンエチルエステル（5-位で反転）
との混合物が観測された（極僅かな加水分解がこの点で
観測された）。この反応混合物を更に１時間攪拌し、次
いで氷浴内で一夜（０℃〜室温）放置した。18時間後
に、TLC は殆どの標記トランス配位の酸生成物と、痕跡
量のシスエステル出発物質とが存在することを示した
（溶媒系： 2:1のヘキサン:EtOAc（痕跡のシスエステ
ル）および7:1:1:1 のEtOAc ：アセトン: H2O: MeOH(標
記生成物))。この反応を燐酸バッファー(pH 4.3)により
停止させ、酢酸エチル(5×10 ml)で抽出した。該有機相
を乾燥し、溶媒を除去して、約17mg(93%) の標記化合物
を得た(NMR測定結果はこれが標記のトランス配位の酸生
成物であることを示した）。M.P. = 135℃、[a] D = -9
2.5 °(c = 1.0, CHCl3)。
- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステ
ル(20mg, 0.0678mM)を添加し、かつこの反応系を１時間
攪拌した（少量の水が存在する）。TLC により、出発物
質であるシス−オキサゾリンエチルエステルと対応する
トランス−オキサゾリンエチルエステル（5-位で反転）
との混合物が観測された（極僅かな加水分解がこの点で
観測された）。この反応混合物を更に１時間攪拌し、次
いで氷浴内で一夜（０℃〜室温）放置した。18時間後
に、TLC は殆どの標記トランス配位の酸生成物と、痕跡
量のシスエステル出発物質とが存在することを示した
（溶媒系： 2:1のヘキサン:EtOAc（痕跡のシスエステ
ル）および7:1:1:1 のEtOAc ：アセトン: H2O: MeOH(標
記生成物))。この反応を燐酸バッファー(pH 4.3)により
停止させ、酢酸エチル(5×10 ml)で抽出した。該有機相
を乾燥し、溶媒を除去して、約17mg(93%) の標記化合物
を得た(NMR測定結果はこれが標記のトランス配位の酸生
成物であることを示した）。M.P. = 135℃、[a] D = -9
2.5 °(c = 1.0, CHCl3)。
【０１１５】実施例９：(4S-トランス)-および(4S-シ
ス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5 - オキサゾールカ
ルボン酸の調製
ス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5 - オキサゾールカ
ルボン酸の調製
【化８８】
【０１１６】(4S-シス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル
-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(202 mg,
0.6890mM)をテトラヒドロフラン(1.5 ml)中に溶解し、
水酸化リチウム(1N 水性溶液, 0.718ml)を滴下した。不
均質溶液が得られた。この反応混合物を室温にて一夜攪
拌したところ、この時点において該溶液は透明化した。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1:1) は少量の出発物質の存
在を示した。TLC(酢酸エチル：メタノール：水：アセト
ン=7:1:1:1) は標記のシスおよびトランスオキサゾリン
生成物の存在を示した。1N HCl(0.718 ml)を添加し、次
いで飽和NaCl（約10ml）および酢酸エチル（約10ml）を
添加した。水性相を酢酸エチルで５回（約10ml）で洗浄
し、pH約 5.5をもつ該水性相をpH 3.4の酸性とし、約10
mlEtOAc で抽出した。併合した有機相をMgSO4 上で乾燥
し、濾過した。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、183
mg(100%)の標記シスおよびトランス生成物の混合物を得
た（1H NMR測定によれば、シス：トランス比は3:1)。
-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル(202 mg,
0.6890mM)をテトラヒドロフラン(1.5 ml)中に溶解し、
水酸化リチウム(1N 水性溶液, 0.718ml)を滴下した。不
均質溶液が得られた。この反応混合物を室温にて一夜攪
拌したところ、この時点において該溶液は透明化した。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1:1) は少量の出発物質の存
在を示した。TLC(酢酸エチル：メタノール：水：アセト
ン=7:1:1:1) は標記のシスおよびトランスオキサゾリン
生成物の存在を示した。1N HCl(0.718 ml)を添加し、次
いで飽和NaCl（約10ml）および酢酸エチル（約10ml）を
添加した。水性相を酢酸エチルで５回（約10ml）で洗浄
し、pH約 5.5をもつ該水性相をpH 3.4の酸性とし、約10
mlEtOAc で抽出した。併合した有機相をMgSO4 上で乾燥
し、濾過した。減圧下で酢酸エチルを蒸発させて、183
mg(100%)の標記シスおよびトランス生成物の混合物を得
た（1H NMR測定によれば、シス：トランス比は3:1)。
【０１１７】実施例10：7-トリエチルシリル13-[[(4s-
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル] バッカチンIII の調製 (a) 7-トリエチルシリルバッカチンIII (i) [2aR-(2aα,4β, 4aβ,6β,9α, 11β, 12α,12a
α,12bα)]- 安息香酸、12b-アセチルオキシ-2a,3,4,4
a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-6,9,11- トリ
ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5- オキソ-4-
[(トリエチルシリル）オキシ]-7,11- メタノ-1H-シクロ
デカ[3,4] ベンズ-[1,2-b] オキセト-12-イルエステル
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル] バッカチンIII の調製 (a) 7-トリエチルシリルバッカチンIII (i) [2aR-(2aα,4β, 4aβ,6β,9α, 11β, 12α,12a
α,12bα)]- 安息香酸、12b-アセチルオキシ-2a,3,4,4
a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-6,9,11- トリ
ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5- オキソ-4-
[(トリエチルシリル）オキシ]-7,11- メタノ-1H-シクロ
デカ[3,4] ベンズ-[1,2-b] オキセト-12-イルエステル
【化８９】
【０１１８】10- デアセチルバッカチンIII(27.4 g, 5
0.3 mM, 1.57%のH2O 、1.6%のCH3OH、0.09% の酢酸エチ
ルおよび0.03% のヘキサンを含有）および4-ジメチルア
ミノピリジン(2.62g, 21.4mM, カールフィッシャー
(“K.F.")法により測定したH2Oの量0.09重量%)を、火炎
乾燥しアルゴンガスパージした１Ｌの３つ口フラスコ
（機械的攪拌機およびディジタル温度計を備える）に添
加し、乾燥したジメチルホルムアミド(122ml, “K.F."
法により測定したH2O の量< 0.01重量%)中に溶解した。
塩化メチレン(256ml, “K.F."法により測定したH2O の
量<0.01 重量%)を添加（この塩化メチレン添加の際に、
該反応溶液の温度を23℃から25℃に上げた）し、得られ
た均質な溶液を-50 ℃に冷却した。トリエチルアミン(1
6ml, 120mM, “K.F."法により測定したH2O の量0.08重
量%)を３分間かけて滴下し、得られた溶液を-50 ℃にて
５分間攪拌した後、純粋なトリエチルシリルクロリド(1
8.6ml, 111mM) を滴下した。このトリエチルシリルクロ
リドの滴下は10分間に渡り実施し、その間反応系の温度
を-50 ℃以上に上げなかった。このトリエチルシリルク
ロリドの添加中、該反応系は強く濁った。生成した混合
物を約-50 ℃にて１時間攪拌し、次いで-48 ℃の冷凍庫
にて22時間放置（攪拌せず）した。（別の実験は、この
反応系の-48 ℃での８時間の攪拌が約60% の転化率をも
たらすことを示した）。次に、この混合物を該冷凍庫か
ら取り出し、約-10 ℃まで加温した。この混合物のTLC
(溶媒：酢酸エチル、染色：燐モリブデン酸／エタノー
ル）分析は、出発物質のないことを明らかにし、かつ生
成物に関連する単一のスポットのみを示した(Rf =0.6
0)。この冷混合物をEtOAc（1L) と併合し、H2O(890ml)
で洗浄した。得られた水性相を分離し、EtOAc(250ml)で
抽出した。併合した有機相を5.7%の水性NaH2PO4 溶液
（2×250ml，5.7%の水性NaH2PO4 溶液の測定されたpH=
4.30 ±0.05, 併合したNaH2PO4 洗液の測定されたpH=5.
75 ±0.05）、半飽和水性NaCl溶液(250 ml)、飽和水性N
aCl溶液(250 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレータで濃縮した。（本実施例の
該ロータリーエバポレータによる濃縮全ては水浴温度35
℃にて実施した）。
0.3 mM, 1.57%のH2O 、1.6%のCH3OH、0.09% の酢酸エチ
ルおよび0.03% のヘキサンを含有）および4-ジメチルア
ミノピリジン(2.62g, 21.4mM, カールフィッシャー
(“K.F.")法により測定したH2Oの量0.09重量%)を、火炎
乾燥しアルゴンガスパージした１Ｌの３つ口フラスコ
（機械的攪拌機およびディジタル温度計を備える）に添
加し、乾燥したジメチルホルムアミド(122ml, “K.F."
法により測定したH2O の量< 0.01重量%)中に溶解した。
塩化メチレン(256ml, “K.F."法により測定したH2O の
量<0.01 重量%)を添加（この塩化メチレン添加の際に、
該反応溶液の温度を23℃から25℃に上げた）し、得られ
た均質な溶液を-50 ℃に冷却した。トリエチルアミン(1
6ml, 120mM, “K.F."法により測定したH2O の量0.08重
量%)を３分間かけて滴下し、得られた溶液を-50 ℃にて
５分間攪拌した後、純粋なトリエチルシリルクロリド(1
8.6ml, 111mM) を滴下した。このトリエチルシリルクロ
リドの滴下は10分間に渡り実施し、その間反応系の温度
を-50 ℃以上に上げなかった。このトリエチルシリルク
ロリドの添加中、該反応系は強く濁った。生成した混合
物を約-50 ℃にて１時間攪拌し、次いで-48 ℃の冷凍庫
にて22時間放置（攪拌せず）した。（別の実験は、この
反応系の-48 ℃での８時間の攪拌が約60% の転化率をも
たらすことを示した）。次に、この混合物を該冷凍庫か
ら取り出し、約-10 ℃まで加温した。この混合物のTLC
(溶媒：酢酸エチル、染色：燐モリブデン酸／エタノー
ル）分析は、出発物質のないことを明らかにし、かつ生
成物に関連する単一のスポットのみを示した(Rf =0.6
0)。この冷混合物をEtOAc（1L) と併合し、H2O(890ml)
で洗浄した。得られた水性相を分離し、EtOAc(250ml)で
抽出した。併合した有機相を5.7%の水性NaH2PO4 溶液
（2×250ml，5.7%の水性NaH2PO4 溶液の測定されたpH=
4.30 ±0.05, 併合したNaH2PO4 洗液の測定されたpH=5.
75 ±0.05）、半飽和水性NaCl溶液(250 ml)、飽和水性N
aCl溶液(250 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレータで濃縮した。（本実施例の
該ロータリーエバポレータによる濃縮全ては水浴温度35
℃にて実施した）。
【０１１９】得られた半乾燥固体を高真空下（約１mmHg
にて20分間）に暴露することにより更に乾燥し、41.5ｇ
の白色固体を得た。この粗生成物を、次にCH2Cl2(400 m
l)中に溶解（35℃の水浴中での加熱を行って該固体を溶
解させた）し、該得られた溶液の体積をロータリーエバ
ポレータで約150 mlにまで減じた。結晶化が即座に開始
された。該混合物を室温にて１時間放置した。ヘキサン
(100 ml)を添加し、該混合物を穏やかに攪拌した。この
混合物を４℃の低温室にて16.5時間放置した。得られた
固体を濾過し、吸引フィルタ上で1:9 CH2Cl2／ヘキサン
(3×250ml)で洗浄し、高真空下（約0.2mmHg にて42時
間）で乾燥して、26.1g(79%)の標記生成物を白色粉末と
して得た。この際の母液をロータリーエバポレータで濃
縮し、得られた残渣をCH2Cl2から結晶化して、標記生成
物4.5g(14%) を白色結晶として得た。再結晶は該生成物
の第一の収穫物と同様にして実施した。即ち、該固体を
CH2Cl2(100 ml)中に加熱することなく溶解し、得られる
溶液の体積をロータリーエバポレータで約７mlまで減じ
た。結晶化は５分以内に開始した。この混合物を室温に
て１時間、次いで４℃の低温室内で42時間放置した。こ
の結晶を濾過し、吸引フィルタ上で1:9 のCH2Cl2／ヘキ
サン(3×50 ml)で洗浄し、高真空下（約0.2mmHgで18時
間）で乾燥した。この収穫物の1H NMR測定の結果は該生
成物の第一の収穫物の1H NMRと同一であった。これら２
つの収穫物の総収率は93%(補正せず）であった。 m.p.: 239-242 ℃（分解） [a]22 D = -53.6 °(c = 1.0, CHCl3) TLC: Rf = 0.60 (シリカゲル、EtOAc)（燐モリブデン酸
／エタノールで可視化した。） (ii)[2aR-(2aα,4β, 4aβ,6β,9α, 11β, 12α,12a
α,12bα)]-6,12b- ビス（アセチルオキシ)-12-(ベンジ
ルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカ
ヒドロ-9,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4
-[(トリエチルシリル）オキシ]-7,11- メタノ-1H-シク
ロデカ[3,4] ベン ズ- [1,2-b] オキセト-5- オン（7-ト
リエチルシリルバッカチンIII)
にて20分間）に暴露することにより更に乾燥し、41.5ｇ
の白色固体を得た。この粗生成物を、次にCH2Cl2(400 m
l)中に溶解（35℃の水浴中での加熱を行って該固体を溶
解させた）し、該得られた溶液の体積をロータリーエバ
ポレータで約150 mlにまで減じた。結晶化が即座に開始
された。該混合物を室温にて１時間放置した。ヘキサン
(100 ml)を添加し、該混合物を穏やかに攪拌した。この
混合物を４℃の低温室にて16.5時間放置した。得られた
固体を濾過し、吸引フィルタ上で1:9 CH2Cl2／ヘキサン
(3×250ml)で洗浄し、高真空下（約0.2mmHg にて42時
間）で乾燥して、26.1g(79%)の標記生成物を白色粉末と
して得た。この際の母液をロータリーエバポレータで濃
縮し、得られた残渣をCH2Cl2から結晶化して、標記生成
物4.5g(14%) を白色結晶として得た。再結晶は該生成物
の第一の収穫物と同様にして実施した。即ち、該固体を
CH2Cl2(100 ml)中に加熱することなく溶解し、得られる
溶液の体積をロータリーエバポレータで約７mlまで減じ
た。結晶化は５分以内に開始した。この混合物を室温に
て１時間、次いで４℃の低温室内で42時間放置した。こ
の結晶を濾過し、吸引フィルタ上で1:9 のCH2Cl2／ヘキ
サン(3×50 ml)で洗浄し、高真空下（約0.2mmHgで18時
間）で乾燥した。この収穫物の1H NMR測定の結果は該生
成物の第一の収穫物の1H NMRと同一であった。これら２
つの収穫物の総収率は93%(補正せず）であった。 m.p.: 239-242 ℃（分解） [a]22 D = -53.6 °(c = 1.0, CHCl3) TLC: Rf = 0.60 (シリカゲル、EtOAc)（燐モリブデン酸
／エタノールで可視化した。） (ii)[2aR-(2aα,4β, 4aβ,6β,9α, 11β, 12α,12a
α,12bα)]-6,12b- ビス（アセチルオキシ)-12-(ベンジ
ルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカ
ヒドロ-9,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4
-[(トリエチルシリル）オキシ]-7,11- メタノ-1H-シク
ロデカ[3,4] ベン ズ- [1,2-b] オキセト-5- オン（7-ト
リエチルシリルバッカチンIII)
【０１２０】
【化９０】
【０１２１】上記工程(i) の標記生成物(21.4g, 32.4 m
M)を、火炎乾燥しかつアルゴンでパージした１Ｌの３つ
口フラスコ（機械的攪拌機とディジタル温度計とを備え
ている）に添加し、THF(ナトリウム／ベンゾフェノンか
ら新たに蒸留したもの350ml)中に溶解した。得られたこ
の溶液を-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム溶液(n-B
uLi)(2.56Mヘキサン溶液14.6ml、37.3mM, ０℃にてTHF
中で３回ジフェニル酢酸で滴定）を23分間に渡り滴下し
た。この反応系の温度は該添加中-68 ℃以上に上げなか
った。n-BuLiを添加すると固体が生成し、かつ-70 ℃で
は溶解しなかった。この混合物を-70 ℃で20分間攪拌
し、次いで-48 ℃まで加温した。-48 ℃まで加温する
と、透明で均質な溶液が得られた。-48 ℃にて1/2 時間
攪拌した後、無水酢酸(4.6ml, 49mM, 使用前にアルゴン
雰囲気下で蒸留(137-138℃, １気圧）した）を７分間に
渡り滴下した。この反応系の温度はこの滴下中-45 ℃以
上には上昇しなかった。得られた溶液を-48 ℃にて20分
間、次いで０℃にて１時間攪拌した。この溶液を酢酸エ
チル(350ml) で希釈し、飽和水性NH4Cl 溶液(250 ml)で
洗浄し、生成する相を分離した。その水性相を酢酸エチ
ル（200 ml）で抽出した。併合した有機相を飽和水性Na
Clで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエ
バポレータで濃縮した。（本実施例における該ロータリ
ーエバポレータによる濃縮は全て、水浴温度35℃にて実
施）。該半固体の高真空（約1.5mmHg で1/2 時間）への
暴露により、24.7ｇの白色固体を得た。
M)を、火炎乾燥しかつアルゴンでパージした１Ｌの３つ
口フラスコ（機械的攪拌機とディジタル温度計とを備え
ている）に添加し、THF(ナトリウム／ベンゾフェノンか
ら新たに蒸留したもの350ml)中に溶解した。得られたこ
の溶液を-70 ℃に冷却した。n-ブチルリチウム溶液(n-B
uLi)(2.56Mヘキサン溶液14.6ml、37.3mM, ０℃にてTHF
中で３回ジフェニル酢酸で滴定）を23分間に渡り滴下し
た。この反応系の温度は該添加中-68 ℃以上に上げなか
った。n-BuLiを添加すると固体が生成し、かつ-70 ℃で
は溶解しなかった。この混合物を-70 ℃で20分間攪拌
し、次いで-48 ℃まで加温した。-48 ℃まで加温する
と、透明で均質な溶液が得られた。-48 ℃にて1/2 時間
攪拌した後、無水酢酸(4.6ml, 49mM, 使用前にアルゴン
雰囲気下で蒸留(137-138℃, １気圧）した）を７分間に
渡り滴下した。この反応系の温度はこの滴下中-45 ℃以
上には上昇しなかった。得られた溶液を-48 ℃にて20分
間、次いで０℃にて１時間攪拌した。この溶液を酢酸エ
チル(350ml) で希釈し、飽和水性NH4Cl 溶液(250 ml)で
洗浄し、生成する相を分離した。その水性相を酢酸エチ
ル（200 ml）で抽出した。併合した有機相を飽和水性Na
Clで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエ
バポレータで濃縮した。（本実施例における該ロータリ
ーエバポレータによる濃縮は全て、水浴温度35℃にて実
施）。該半固体の高真空（約1.5mmHg で1/2 時間）への
暴露により、24.7ｇの白色固体を得た。
【０１２２】この粗生成物をCH2Cl2(300 ml)に溶解し、
得られた溶液の体積をロータリーエバポレータで~70 ml
まで減じた。結晶化は１分以内に開始した。この混合物
を室温にて45分間、次いで４℃の低温室で18時間放置し
た。この結晶を濾別し、吸引フィルタ上で1:9 CH2Cl2／
ヘキサン(3×100ml)で洗浄し、高真空下(〜0.2 mmHgで1
9時間）乾燥して、20.9ｇ(92.0%) の標記生成物を微細
な白色針状結晶として得た。得られた母液を、ロータリ
ーエバポレータで濃縮し、残渣をCH2Cl2／ヘキサンから
晶出させて、0.82ｇ(3.6%)の標記生成物を小さな白色結
晶として得た。
得られた溶液の体積をロータリーエバポレータで~70 ml
まで減じた。結晶化は１分以内に開始した。この混合物
を室温にて45分間、次いで４℃の低温室で18時間放置し
た。この結晶を濾別し、吸引フィルタ上で1:9 CH2Cl2／
ヘキサン(3×100ml)で洗浄し、高真空下(〜0.2 mmHgで1
9時間）乾燥して、20.9ｇ(92.0%) の標記生成物を微細
な白色針状結晶として得た。得られた母液を、ロータリ
ーエバポレータで濃縮し、残渣をCH2Cl2／ヘキサンから
晶出させて、0.82ｇ(3.6%)の標記生成物を小さな白色結
晶として得た。
【０１２３】該母液の結晶化は以下のようにして実施し
た。即ち、該残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、得られた溶
液の体積をロータリーエバポレータで〜5mlに減じた。
室温にて1/2 時間放置した後、結晶は形成されなかっ
た。ヘキサン(5 ml)を１mlづつ添加し、該溶液を攪拌し
た。この時点で少量の結晶が存在した。この混合物を室
温にて1/2 時間（多量の結晶が形成された）、次いで４
℃の低温室で18時間放置した。この結晶を濾別し、吸引
フィルタ上で1:9 CH2Cl2／ヘキサンで洗浄し、高真空下
(〜0.15mmHgで21時間）乾燥した。これら２つの収穫物
の全体としての収率は95.6% であった。m.p.=218-219℃
（分解）、〔α〕22 D =-78.4°(c 1.0, CHCl3); TLC: R
f=0.37（シリカゲル; 1:9 アセトン: CH2Cl2; 燐モリブ
デン酸／エタノールで可視化）。 (b) 7-トリエチルシリル13-[[4S-トランス)-4,5-ジヒド
ロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾリル]-カルボニル]-バ
ッカチン III
た。即ち、該残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、得られた溶
液の体積をロータリーエバポレータで〜5mlに減じた。
室温にて1/2 時間放置した後、結晶は形成されなかっ
た。ヘキサン(5 ml)を１mlづつ添加し、該溶液を攪拌し
た。この時点で少量の結晶が存在した。この混合物を室
温にて1/2 時間（多量の結晶が形成された）、次いで４
℃の低温室で18時間放置した。この結晶を濾別し、吸引
フィルタ上で1:9 CH2Cl2／ヘキサンで洗浄し、高真空下
(〜0.15mmHgで21時間）乾燥した。これら２つの収穫物
の全体としての収率は95.6% であった。m.p.=218-219℃
（分解）、〔α〕22 D =-78.4°(c 1.0, CHCl3); TLC: R
f=0.37（シリカゲル; 1:9 アセトン: CH2Cl2; 燐モリブ
デン酸／エタノールで可視化）。 (b) 7-トリエチルシリル13-[[4S-トランス)-4,5-ジヒド
ロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾリル]-カルボニル]-バ
ッカチン III
【０１２４】
【化９１】
【０１２５】該工程(a) で調製した7-トリエチルシリル
バッカチンIII(0.209g, 0.298mM)、実施例６の標記生成
物として調製したオキサゾリン(80.2mg, 0.300 mM)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(84mg, 0.407mM)お
よび4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(25mg, 0.205 mM)
を、１ドラムバイアルビン（オーブン乾燥した）に添加
し、アルゴンでパージし、トルエン(1.0 ml)に懸濁させ
た。室温にて１時間攪拌した後に、該固体の幾分かは溶
解されており、この混合物は黄色を呈していた。この不
均質混合物を85°に加熱した。2・1/2 時間におけるTLC
は出発物質の存在を示した(1:1酢酸エチル：ヘキサン,
PMA/エタノール, U.V.) 。85°での加熱を継続した。５
時間におけるTLC は本質的に同一であるように思われ
た。この反応液を室温にて一夜攪拌した。室温にて14時
間後、TLC は同一のままであった。この不均質混合物を
1.0 mlの酢酸エチルで希釈し（幾分かの沈殿が観測され
た）、次いでこの混合物をセライトパッドを介して濾過
した。該セライトを３×１mlの酢酸エチルですすぎ、か
つ該濾液を濃縮して、0.349gの黄色固体を得た。1H NMR
は該標記生成物および7-トリエチルシリルバッカチンII
I が約8:1 の比率で存在し、幾分かの1,3-ジシクロヘキ
シルウレア(DCU) および痕跡量の出発物質としてのオキ
サゾリンまたは不純物の何れかも観測されることを示し
た。
バッカチンIII(0.209g, 0.298mM)、実施例６の標記生成
物として調製したオキサゾリン(80.2mg, 0.300 mM)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(84mg, 0.407mM)お
よび4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(25mg, 0.205 mM)
を、１ドラムバイアルビン（オーブン乾燥した）に添加
し、アルゴンでパージし、トルエン(1.0 ml)に懸濁させ
た。室温にて１時間攪拌した後に、該固体の幾分かは溶
解されており、この混合物は黄色を呈していた。この不
均質混合物を85°に加熱した。2・1/2 時間におけるTLC
は出発物質の存在を示した(1:1酢酸エチル：ヘキサン,
PMA/エタノール, U.V.) 。85°での加熱を継続した。５
時間におけるTLC は本質的に同一であるように思われ
た。この反応液を室温にて一夜攪拌した。室温にて14時
間後、TLC は同一のままであった。この不均質混合物を
1.0 mlの酢酸エチルで希釈し（幾分かの沈殿が観測され
た）、次いでこの混合物をセライトパッドを介して濾過
した。該セライトを３×１mlの酢酸エチルですすぎ、か
つ該濾液を濃縮して、0.349gの黄色固体を得た。1H NMR
は該標記生成物および7-トリエチルシリルバッカチンII
I が約8:1 の比率で存在し、幾分かの1,3-ジシクロヘキ
シルウレア(DCU) および痕跡量の出発物質としてのオキ
サゾリンまたは不純物の何れかも観測されることを示し
た。
【０１２６】この混合物を、1:2 酢酸エチル／ヘキサン
〜1:1 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カ
ラム: 20mm径×90mm長さ）上で部分的に分離した。クロ
マトグラフィー中、TLC 分析はカップリングした標記生
成物の値よりも僅かに低いRfをもつ小さなスポットを示
した。この不純物と該結合生成物の混合画分を併合し
た。第一のスポット：カップリング生成物(0.267ｇの灰
白色の固体、収率=94%）（1H NMRは約18:1の所望の結合
生成物と上記不純物との混合物であることを示す);第一
スポットおよび上記混合画分: 11.5ｇのオイル（1H NMR
は約2:1 の比の所望のカップリング生成物と異なる不
純物である）。M.P.=139-142℃， [a] D=-49.5°,
〔α〕578=-52.6 °, 〔α〕546=-63.5 °, 〔α〕436=
-157.0°(c=1.0, CHCl3) 。
〜1:1 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カ
ラム: 20mm径×90mm長さ）上で部分的に分離した。クロ
マトグラフィー中、TLC 分析はカップリングした標記生
成物の値よりも僅かに低いRfをもつ小さなスポットを示
した。この不純物と該結合生成物の混合画分を併合し
た。第一のスポット：カップリング生成物(0.267ｇの灰
白色の固体、収率=94%）（1H NMRは約18:1の所望の結合
生成物と上記不純物との混合物であることを示す);第一
スポットおよび上記混合画分: 11.5ｇのオイル（1H NMR
は約2:1 の比の所望のカップリング生成物と異なる不
純物である）。M.P.=139-142℃， [a] D=-49.5°,
〔α〕578=-52.6 °, 〔α〕546=-63.5 °, 〔α〕436=
-157.0°(c=1.0, CHCl3) 。
【０１２７】実施例11: 7-トリエチルシリル13-[[4S-ト
ランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ ニル-5- オキサゾリ
ル]-カルボニル]-バッカチン IIIの製造
ランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ ニル-5- オキサゾリ
ル]-カルボニル]-バッカチン IIIの製造
【化９２】
【０１２８】（4S-トランス）-4，5-ジヒドロ-2，4- ジ
フェニル-5- オキサゾールカルボン酸(96.0mg, 0.359 m
M)、7-トリエチルシリルバッカチンIII(0.252g, 0.359m
M)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(30mg, 0.246
mM) を火炎乾燥した１ドラムバイアルビンに添加し、ア
ルゴンでパージし、トルエン(1.2ml) 中に懸濁した。ジ
イソプロピルカルボジイミド(DIC)(63mg, 0.503mM)を即
座に添加し、この僅かに黄色掛かった不均質混合物を室
温にて攪拌した。時間の経過に伴って、極めて濁った黄
色の溶液が得られた。この時点で、該バイアルを封止
し、80℃の油浴に浸漬した。約80℃にて３時間後、暗橙
色の溶液が得られた。この反応混合物を直接濃縮した。
1H NMRは約6:1 の比の所望のカップリング生成物および
7-トリエチルシリルバッカチン IIIの存在を示した。こ
の生成物を1:3 EtOAs/ヘキサンを使用したシリカゲルク
ロマトグラフィーにより部分的に精製して、0.300gの灰
白色の固体を得た。TLC は単離された生成物および副生
成物としてのジイソプロピルウレアの存在を示した。1H
NMRは約25:1なる比の該所望の生成物と不純物、および
副生成物としてのジイソプロピルウレアのみの存在を示
した。該所望の結合生成物対該副生成物としてのジイソ
プロピルウレアの比は約12:1であった。これら結果か
ら、該所望のカップリング生成物の収率は約85% である
ことが分かった。M.P.=139-142℃， [a] D =-49.5°，
〔α〕578=-52.6 °， 〔α〕546=-63.5 °, 〔α〕436
=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
フェニル-5- オキサゾールカルボン酸(96.0mg, 0.359 m
M)、7-トリエチルシリルバッカチンIII(0.252g, 0.359m
M)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(30mg, 0.246
mM) を火炎乾燥した１ドラムバイアルビンに添加し、ア
ルゴンでパージし、トルエン(1.2ml) 中に懸濁した。ジ
イソプロピルカルボジイミド(DIC)(63mg, 0.503mM)を即
座に添加し、この僅かに黄色掛かった不均質混合物を室
温にて攪拌した。時間の経過に伴って、極めて濁った黄
色の溶液が得られた。この時点で、該バイアルを封止
し、80℃の油浴に浸漬した。約80℃にて３時間後、暗橙
色の溶液が得られた。この反応混合物を直接濃縮した。
1H NMRは約6:1 の比の所望のカップリング生成物および
7-トリエチルシリルバッカチン IIIの存在を示した。こ
の生成物を1:3 EtOAs/ヘキサンを使用したシリカゲルク
ロマトグラフィーにより部分的に精製して、0.300gの灰
白色の固体を得た。TLC は単離された生成物および副生
成物としてのジイソプロピルウレアの存在を示した。1H
NMRは約25:1なる比の該所望の生成物と不純物、および
副生成物としてのジイソプロピルウレアのみの存在を示
した。該所望の結合生成物対該副生成物としてのジイソ
プロピルウレアの比は約12:1であった。これら結果か
ら、該所望のカップリング生成物の収率は約85% である
ことが分かった。M.P.=139-142℃， [a] D =-49.5°，
〔α〕578=-52.6 °， 〔α〕546=-63.5 °, 〔α〕436
=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
【０１２９】実施例12: 7-トリエチルシリル13-[[4S-ト
ランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ ニル-5- オキサゾリ
ル]-カルボニル]-バッカチン IIIの製造 7-トリエチルシリルバッカチンIII(本例においては
「Ａ」と略称する）と(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4
- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸（本例におい
ては「Ｂ」と略称する）とを以下の表１に示した条件下
で接触させて、標記化合物を調製した。M.P.=139-142
℃， [a] D =-49.5°， 〔α〕578=-52.6 °，〔α〕
546=-63.5 °, 〔α〕436=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
ランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ ニル-5- オキサゾリ
ル]-カルボニル]-バッカチン IIIの製造 7-トリエチルシリルバッカチンIII(本例においては
「Ａ」と略称する）と(4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4
- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸（本例におい
ては「Ｂ」と略称する）とを以下の表１に示した条件下
で接触させて、標記化合物を調製した。M.P.=139-142
℃， [a] D =-49.5°， 〔α〕578=-52.6 °，〔α〕
546=-63.5 °, 〔α〕436=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
【０１３０】
表１
実施例 B 試薬 溶媒 濃度 時間 温度 No. (eq.) * (eq.) * B(M) (hr.) (℃)
12a 1.2 DCC(1.4) PhCH3 0.29 1 23
DMAP)0.7) 2.5 85
12b 1.0 DCC(1.4) PhCH3 0.30 5.5 85
DMAP)0.7)
12c 1.0 R2POCl(1.04) 1,2-DCE 0.28 6 23
DMAP(1.01) 15 55
NEt3(1.04)
12d 1.0 R2POCl(1.01) 1,2-DCE 0.23 5 23
NEt3(2.0) 16 65
44 75
12e 1.0 CDI(1.2) THF 0.39 21 70
DMAP(1.0)
12f 1.0 ArCOCl(1.5) CH2Cl2 0.23 23 23
DMAP(2.0)
NEt3(1.5)
12g 1.0 ArCOCl(1.5) PhCH3 0.29 5.5 23
DMAP(2.0)
NEt3(1.5)
12h 1.0 ArCOCl(1.05) CH2Cl2 0.30 3.5 -78
DMAP(2.0) 19 -60
NEt3(1.0) 1 0
20 23
12i 1.0 t-BuCOCl(1.1) 1,2-DCE 0.28 4.5 23
DMAP(2.0)
NEt3(1.2) 15 60
12j 2.1 t-BuCOCl(2.1) 1,2-DCE 0.23 21 23
DMAP(4.2)
NEt3(2.3)
12k 1.0 t-BuCOCl(1.0) CH2Cl2 0.24 19 23
DMAP(0.07)
NEt3(2.0)
12l 1.0 t-BuCOCl(1.0) ピリジン 0.23 4.5 23
DMAP(0.05) 16 55
23 23
*: eq.= 7-トリエチルシリルバッカチンIII を基準とする当量（7-トリエチルシ
リルバッカチンIII の量は上記実施例に対して以下の通りである：12a=0.061g;
12b=0.533g; 12c=0.200g; 12d=0.161g; 12e=0.057g; 12f=0.200g; 12g=0.203g;
12h=0.208g; 12i=0.196g; 12j=0.165g; 12k=0.165g; 12l=0.164g) 。
【０１３１】表１の略号解
【化９３】
【０１３２】＝ビス(2- オキソ-3- オキサゾリジニル)-
ホスフィニッククロリド DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP= 4-ジメチルアミノピリジン DIC=ジイソプロピルカルボジイミド ArCOCl= 2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド＝
ホスフィニッククロリド DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP= 4-ジメチルアミノピリジン DIC=ジイソプロピルカルボジイミド ArCOCl= 2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド＝
【０１３３】
【化９４】
【０１３４】
CDI=カルボニルジイミダゾール NEt3= トリエチルアミン
t-BuCOCl= ピバロイルクロリド THF=テトラヒドロフラン
1,2-DCE=1,2-ジクロロエタン PhCH3=トルエン
【０１３５】実施例12a
溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。10
8%(90mM)の標記生成物をクロマトグラフィーにより単離
した（約10% の不純物を含む）。出発化合物ＡはNMR で
は検出不能であった。(化合物Ｂの濃度は本例では0.29M
であった。DCC(2.0当量）、DMAP(3.0当量）、クロロホ
ルム中のDMAP・ HCl(2.0当量）および1.0当量の化合物Ｂ
を使用した別の実験は、モル濃度0.07M のＢが該反応を
27時間以内にNMR により該標記生成物の生成を観測し得
るのに十分に迅速には進行させないことを立証した）。実施例12b 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。標
記化合物が出発化合物Ａとの比約9:1 で得られ(NMR測定
による）、標記生成物87%(0.63g)をクロマトグラフィー
により単離した。実施例12c 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。標
記化合物が出発化合物Ａとの比約1:1 で得られた(NMR測
定による）。１時間後、更なる反応の進行は見られなか
った。実施例12d 出発化合物Ａを添加する前に、１時間に渡り活性化オキ
サゾリンＢを（出発化合物ＢにR2POClを添加することに
より）形成した。標記化合物が出発化合物Ａとの比約1:
6 で得られた(NMR測定による）。５時間後に殆ど反応が
進行しないことが観測された。
8%(90mM)の標記生成物をクロマトグラフィーにより単離
した（約10% の不純物を含む）。出発化合物ＡはNMR で
は検出不能であった。(化合物Ｂの濃度は本例では0.29M
であった。DCC(2.0当量）、DMAP(3.0当量）、クロロホ
ルム中のDMAP・ HCl(2.0当量）および1.0当量の化合物Ｂ
を使用した別の実験は、モル濃度0.07M のＢが該反応を
27時間以内にNMR により該標記生成物の生成を観測し得
るのに十分に迅速には進行させないことを立証した）。実施例12b 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。標
記化合物が出発化合物Ａとの比約9:1 で得られ(NMR測定
による）、標記生成物87%(0.63g)をクロマトグラフィー
により単離した。実施例12c 溶媒を添加する前に、全ての試薬を一緒に混合した。標
記化合物が出発化合物Ａとの比約1:1 で得られた(NMR測
定による）。１時間後、更なる反応の進行は見られなか
った。実施例12d 出発化合物Ａを添加する前に、１時間に渡り活性化オキ
サゾリンＢを（出発化合物ＢにR2POClを添加することに
より）形成した。標記化合物が出発化合物Ａとの比約1:
6 で得られた(NMR測定による）。５時間後に殆ど反応が
進行しないことが観測された。
【０１３６】実施例12e
CDI および出発化合物Ｂを１時間接触させ、次いで出発
化合物Ａを添加した。反応開始の４時間後にDMAPを添加
した。標記化合物対出発化合物Ｂ対不純物の比率が約1:
1:1 の生成物が得られた(NMR測定による）。該DMAPの添
加前には反応が起こらず、かつ過度の加熱が幾分かの分
解を生ずることを観測した。実施例12f ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。1.5 時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12g ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。１時間後、
更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12h ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。3.5 時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12i 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:2 の
生成物が得られた(NMR測定による）。２時間後には、更
なる反応の進行は観測されなかった。
化合物Ａを添加した。反応開始の４時間後にDMAPを添加
した。標記化合物対出発化合物Ｂ対不純物の比率が約1:
1:1 の生成物が得られた(NMR測定による）。該DMAPの添
加前には反応が起こらず、かつ過度の加熱が幾分かの分
解を生ずることを観測した。実施例12f ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。1.5 時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12g ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。１時間後、
更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12h ArCOClを最後に添加した。約1:1 の比率で標記化合物と
出発化合物Ａが得られた(NMR測定による）。3.5 時間
後、更なる反応の進行は観測されなかった。実施例12i 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:2 の
生成物が得られた(NMR測定による）。２時間後には、更
なる反応の進行は観測されなかった。
【０１３７】実施例12j
予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約3:1 の
生成物が得られた(NMR測定による）。１時間後には、更
なる反応の進行は観測されなかった。実施例12k 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。DMAPを、該出発化合物Ａの添加の１時間後
に添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:4 の
生成物が得られた(NMR測定による）。DMAPの存在なしに
は反応は観測されなかった。更なる反応の進行はDMAP添
加の２時間後には観測されなかった。実施例12l 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。DMAPを、16時間後に55℃にて添加した。標
記化合物対出発化合物Ａの比率約1:６の生成物が得られ
た(NMR測定による）。DMAPの添加前には、反応は殆ども
しくは全く観測されなかった。
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約3:1 の
生成物が得られた(NMR測定による）。１時間後には、更
なる反応の進行は観測されなかった。実施例12k 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。DMAPを、該出発化合物Ａの添加の１時間後
に添加した。標記化合物対出発化合物Ａの比率約1:4 の
生成物が得られた(NMR測定による）。DMAPの存在なしに
は反応は観測されなかった。更なる反応の進行はDMAP添
加の２時間後には観測されなかった。実施例12l 予め（t-BuCOClを出発化合物Ｂに添加することにより）
混合無水物を１時間に渡り生成し、次いで出発化合物Ａ
を添加した。DMAPを、16時間後に55℃にて添加した。標
記化合物対出発化合物Ａの比率約1:６の生成物が得られ
た(NMR測定による）。DMAPの添加前には、反応は殆ども
しくは全く観測されなかった。
【０１３８】実施例13: 7-トリエチルシリル13-[[(4S-
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製 （4S-トランス）-4，5-ジヒドロ-2，4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸(65.0mg, 0.243mM)、7-トリエ
チルシリルバッカチンIII(0.142g, 0.203mM)、DCC(75m
g, 256mM) およびピロリジノピリジン(38mg, 256 mM)を
火炎乾燥した１ドラムのバイアルビンに添加し、アルゴ
ンでパージし、トルエン(1.0 ml)に部分的に溶解した。
得られた黄色の不均質混合物を室温にて攪拌した。３時
間後のTLCは標記化合物の存在を示した(1:1EtOAc:ヘキ
サン、PMA/EtOH、U.V.)(室温にて攪拌した７および23時
間後のTLC は更なる変化が全くないことを示した）。こ
の反応混合物を酢酸エチル(1 ml)で希釈し、セライト製
パッドを介して濾過し、濃縮して、0.275gの油状黄色固
体を得た。1H NMRは所望のカップリングされた標記生成
物および7-トリエチルシリルバッカチン IIIが約8:1 の
比率で存在することを示した。該カップリング試薬の副
生成物であるN-アセチルウレアも7-トリエチルシリルバ
ッカチン IIIと同程度の量で存在した。この固体を、1:
2 のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル上でのクロマ
トグラフ処理にかけ、0.176gの灰白色の固体を得た。収
率約91% 。1H NMRは約11:1の比率の該所望のカップリン
グ生成物とN-アシルウレアのみの存在を示した。
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製 （4S-トランス）-4，5-ジヒドロ-2，4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸(65.0mg, 0.243mM)、7-トリエ
チルシリルバッカチンIII(0.142g, 0.203mM)、DCC(75m
g, 256mM) およびピロリジノピリジン(38mg, 256 mM)を
火炎乾燥した１ドラムのバイアルビンに添加し、アルゴ
ンでパージし、トルエン(1.0 ml)に部分的に溶解した。
得られた黄色の不均質混合物を室温にて攪拌した。３時
間後のTLCは標記化合物の存在を示した(1:1EtOAc:ヘキ
サン、PMA/EtOH、U.V.)(室温にて攪拌した７および23時
間後のTLC は更なる変化が全くないことを示した）。こ
の反応混合物を酢酸エチル(1 ml)で希釈し、セライト製
パッドを介して濾過し、濃縮して、0.275gの油状黄色固
体を得た。1H NMRは所望のカップリングされた標記生成
物および7-トリエチルシリルバッカチン IIIが約8:1 の
比率で存在することを示した。該カップリング試薬の副
生成物であるN-アセチルウレアも7-トリエチルシリルバ
ッカチン IIIと同程度の量で存在した。この固体を、1:
2 のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル上でのクロマ
トグラフ処理にかけ、0.176gの灰白色の固体を得た。収
率約91% 。1H NMRは約11:1の比率の該所望のカップリン
グ生成物とN-アシルウレアのみの存在を示した。
【０１３９】実施例14：7-トリエチルシリル13-[[(4S-
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製 （4S-トランス）-4，5-ジヒドロ-2，4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸(66.7mg, 0.250mM)、7-トリエ
チルシリルバッカチンIII(0.146g, 0.208mM)、DCC(79m
g, 0.383mM) および4-モルホリノピリジン(41mg, 0.250
mM) を火炎乾燥した１ドラムのバイアルビンに添加し、
アルゴンでパージし、トルエン(1 ml)に部分的に溶解し
た。得られた黄色の不均質混合物を室温にて攪拌した。
３時間後のTLCは標記化合物の存在を示した(1:1EtOAc:
ヘキサン、PMA/EtOH、U.V.)(室温にて攪拌した７および
23時間後のTLC は更なる変化が全くないことを示し
た）。
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製 （4S-トランス）-4，5-ジヒドロ-2，4- ジフェニル-5-
オキサゾールカルボン酸(66.7mg, 0.250mM)、7-トリエ
チルシリルバッカチンIII(0.146g, 0.208mM)、DCC(79m
g, 0.383mM) および4-モルホリノピリジン(41mg, 0.250
mM) を火炎乾燥した１ドラムのバイアルビンに添加し、
アルゴンでパージし、トルエン(1 ml)に部分的に溶解し
た。得られた黄色の不均質混合物を室温にて攪拌した。
３時間後のTLCは標記化合物の存在を示した(1:1EtOAc:
ヘキサン、PMA/EtOH、U.V.)(室温にて攪拌した７および
23時間後のTLC は更なる変化が全くないことを示し
た）。
【０１４０】この反応混合物を酢酸エチル(1 ml)で希釈
し、セライト製パッドを介して濾過し、濃縮して、0.28
0gの黄色固体を得た。1H NMRは所望のカップリングされ
た標記生成物は存在するが、7-トリエチルシリルバッカ
チン IIIは存在しない(TLCでは痕跡量が観測された）こ
とを示した。該カップリング試薬由来の副生成物である
N-アセチルウレアが該標記生成物に対して約1:9 の比率
で存在した。この固体を、1:2 のEtOAc/ヘキサンを使用
したシリカゲル上でのクロマトグラフ処理にかけ、0.19
6gの白色の固体を得た。1H NMRは約15:1の比率の該所望
のカップリング生成物とN-アシルウレアのみの存在を示
した。収率90% 以上。M.P.=139-142℃、〔α〕D =-49.5
°、〔α〕578=-52.6 °、〔α〕546=-63.5 °、〔α〕
436=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
し、セライト製パッドを介して濾過し、濃縮して、0.28
0gの黄色固体を得た。1H NMRは所望のカップリングされ
た標記生成物は存在するが、7-トリエチルシリルバッカ
チン IIIは存在しない(TLCでは痕跡量が観測された）こ
とを示した。該カップリング試薬由来の副生成物である
N-アセチルウレアが該標記生成物に対して約1:9 の比率
で存在した。この固体を、1:2 のEtOAc/ヘキサンを使用
したシリカゲル上でのクロマトグラフ処理にかけ、0.19
6gの白色の固体を得た。1H NMRは約15:1の比率の該所望
のカップリング生成物とN-アシルウレアのみの存在を示
した。収率90% 以上。M.P.=139-142℃、〔α〕D =-49.5
°、〔α〕578=-52.6 °、〔α〕546=-63.5 °、〔α〕
436=-157.0°(c=1.0, CHCl3)。
【０１４１】実施例15: 7-トリエチルシリル13-[[(4S-
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII および7-トリエチル
シリル13-[[(4S- シス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル
-5- オキサゾリル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製
トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾ
リル]-カルボニル]-バッカチンIII および7-トリエチル
シリル13-[[(4S- シス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル
-5- オキサゾリル]-カルボニル]-バッカチンIII の調製
【化９５】
【０１４２】トルエン(0.9 ml)中で、シス：トランス比
3:1 をもつ実施例９のシスおよびトランスオキサゾリン
標記生成物(100mg)、7-トリエチルシリルバッカチンIII
(219mg, 0.3121 mM)、DCC(97 mg)およびDMAP(23mg)の混
合物を調製した。１時間80℃に加熱した後、かなりの量
の7-トリエチルシリルバッカチンIII が未反応のままで
あった。更にDMAP(97mg)およびDCC(23 mg)を添加し、得
られた混合物を80℃にて一夜加熱した。少量の出発物質
がTLC(ヘキサン:EtOAc=2:1) により観測された。この得
られた反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム(10ml,水性溶液）を添加し、その水性
相を塩化メチレン(2×10ml) で抽出し、併合した有機相
を無水MgSO4 上で乾燥した。真空下で乾燥した後、この
生成物をHPLC(4:1のヘキサン：酢酸エチル）上で精製し
て、ジシクロヘキシルウレア(DCU)を含有する標記生成
物の混合物を得た。この生成物は、酢酸エチルに再溶解
し、濾過することにより幾分かのDCU を除去した後には
重量260 mgを有していた。もう一つのHPLC精製は、117
mgの純粋なトランス型の標記生成物(40%) および45mgの
混合物（トランス型の標記生成物：シス型の標記生成物
の比約2:1 (15%))を与えた。該混合物を分取TLC(ヘキサ
ン：酢酸エチル= 1:1)により精製して、11mgの該シス型
の標記生成物を得た。
3:1 をもつ実施例９のシスおよびトランスオキサゾリン
標記生成物(100mg)、7-トリエチルシリルバッカチンIII
(219mg, 0.3121 mM)、DCC(97 mg)およびDMAP(23mg)の混
合物を調製した。１時間80℃に加熱した後、かなりの量
の7-トリエチルシリルバッカチンIII が未反応のままで
あった。更にDMAP(97mg)およびDCC(23 mg)を添加し、得
られた混合物を80℃にて一夜加熱した。少量の出発物質
がTLC(ヘキサン:EtOAc=2:1) により観測された。この得
られた反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム(10ml,水性溶液）を添加し、その水性
相を塩化メチレン(2×10ml) で抽出し、併合した有機相
を無水MgSO4 上で乾燥した。真空下で乾燥した後、この
生成物をHPLC(4:1のヘキサン：酢酸エチル）上で精製し
て、ジシクロヘキシルウレア(DCU)を含有する標記生成
物の混合物を得た。この生成物は、酢酸エチルに再溶解
し、濾過することにより幾分かのDCU を除去した後には
重量260 mgを有していた。もう一つのHPLC精製は、117
mgの純粋なトランス型の標記生成物(40%) および45mgの
混合物（トランス型の標記生成物：シス型の標記生成物
の比約2:1 (15%))を与えた。該混合物を分取TLC(ヘキサ
ン：酢酸エチル= 1:1)により精製して、11mgの該シス型
の標記生成物を得た。
【０１４３】実施例16：タキソールの調製
上記実施例10で得た標記カップリング生成物(0.102g,
0.107mM) を秤量して、10mlのフラスコに入れ、テトラ
ヒドロフラン(1.2 ml)中に溶解した。次いで、メタノー
ル(1.2 ml)を添加し、この均質溶液を０℃に冷却した。
HCl(1N水性溶液、0.59ml, 0.59mM) を滴下し、得られる
透明な均質溶液を０℃にて攪拌した。０℃にて３時間後
のTLC(1:1 酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール、U.
V.）は出発物質が残存することを示した。この透明な均
質溶液を４℃の低温室に移した。４℃にて18時間後のTL
C 分析は、この反応が本質的に完全であることを示した
(1:1酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール、U.V.）。
以下の化合物が得られた：
0.107mM) を秤量して、10mlのフラスコに入れ、テトラ
ヒドロフラン(1.2 ml)中に溶解した。次いで、メタノー
ル(1.2 ml)を添加し、この均質溶液を０℃に冷却した。
HCl(1N水性溶液、0.59ml, 0.59mM) を滴下し、得られる
透明な均質溶液を０℃にて攪拌した。０℃にて３時間後
のTLC(1:1 酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール、U.
V.）は出発物質が残存することを示した。この透明な均
質溶液を４℃の低温室に移した。４℃にて18時間後のTL
C 分析は、この反応が本質的に完全であることを示した
(1:1酢酸エチル：ヘキサン、PMA/エタノール、U.V.）。
以下の化合物が得られた：
【化９６】
【０１４４】該透明な均質溶液を室温まで加温した。3.
5 mlの飽和NaHCO3を添加（発泡が観測された）して、不
均質混合物を生成した。５mlのテトラヒドロフランおよ
び２mlの水の添加は溶解度の大幅な増大を示さなかっ
た。この不均質混合物を室温にて激しく攪拌した。室温
にて１時間攪拌した後、不均質混合物は依然として存在
した。この混合物を更に７mlの水および４mlのテトラヒ
ドロフランで希釈した。得られた透明な均質溶液を室温
にて攪拌した。NaHCO3を添加した2 ・1/2時間後における
TLC はタキソールのみの存在を示した(2:1酢酸エチル／
ヘキサン、PMA/エタノール、U.V.) 。この反応混合物を
25mlの酢酸エチルと25mlの水とで希釈し、振盪した。こ
れらの相を分離し、その水性画分を３×25mlの酢酸エチ
ルで抽出した。併合した有機画分をNa2SO4上で乾燥し、
濾過し、濃縮して、104 mgの僅かに灰白色のガラス状固
体を得た。1H NMRはこの固体がタキソールであることを
示した。得られた固体を、2:1 酢酸エチル／ヘキサン〜
4:1 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カラ
ム: 20mm径×70mm長さ）上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、79.0mgの白色固体として標記生成物を得
た。収率 = 86.4%。
5 mlの飽和NaHCO3を添加（発泡が観測された）して、不
均質混合物を生成した。５mlのテトラヒドロフランおよ
び２mlの水の添加は溶解度の大幅な増大を示さなかっ
た。この不均質混合物を室温にて激しく攪拌した。室温
にて１時間攪拌した後、不均質混合物は依然として存在
した。この混合物を更に７mlの水および４mlのテトラヒ
ドロフランで希釈した。得られた透明な均質溶液を室温
にて攪拌した。NaHCO3を添加した2 ・1/2時間後における
TLC はタキソールのみの存在を示した(2:1酢酸エチル／
ヘキサン、PMA/エタノール、U.V.) 。この反応混合物を
25mlの酢酸エチルと25mlの水とで希釈し、振盪した。こ
れらの相を分離し、その水性画分を３×25mlの酢酸エチ
ルで抽出した。併合した有機画分をNa2SO4上で乾燥し、
濾過し、濃縮して、104 mgの僅かに灰白色のガラス状固
体を得た。1H NMRはこの固体がタキソールであることを
示した。得られた固体を、2:1 酢酸エチル／ヘキサン〜
4:1 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル（カラ
ム: 20mm径×70mm長さ）上でのクロマトグラフィーによ
り精製して、79.0mgの白色固体として標記生成物を得
た。収率 = 86.4%。
【０１４５】実施例17: 7,13- ビスTES バッカチンの調
製
製
【化９７】
【０１４６】バッカチンIII(3.102g, 5.290mM)を無水DM
F(21ml) に溶解した。この溶液に、０℃にてイミダゾー
ル(1.80g, 26.5mM) 、次いでTESCl(4.45 ml, 26.5mM)を
添加した。この反応系を室温にて一夜攪拌し、EtOAc(35
0ml)で希釈し、水(4×20 ml)および塩水で洗浄した。該
有機相を乾燥し、真空上で濃縮し、得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(20%酢酸エチルのヘキサン溶液）して所
望の生成物4.00g(89.1%)を得た。
F(21ml) に溶解した。この溶液に、０℃にてイミダゾー
ル(1.80g, 26.5mM) 、次いでTESCl(4.45 ml, 26.5mM)を
添加した。この反応系を室温にて一夜攪拌し、EtOAc(35
0ml)で希釈し、水(4×20 ml)および塩水で洗浄した。該
有機相を乾燥し、真空上で濃縮し、得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(20%酢酸エチルのヘキサン溶液）して所
望の生成物4.00g(89.1%)を得た。
【０１４７】実施例18: 1-DMS-7,13-TESバッカチンの調
製
製
【化９８】
【０１４８】7,13-TESバッカチン(2.877g, 3.534 mM)を
無水DMF(17.7ml) に溶解した。この溶液に、０℃にてイ
ミダゾール(720.9mg, 10.60mM)を添加し、次いでジメチ
ルクロロシラン(91.18ml, 10.60mM)を添加した。この反
応系を該温度にて45分間攪拌し、次いでEtOAc(300ml)で
希釈し、水(4×20 ml)で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、2.632g(8
5.4%) の所望の生成物を得た。
無水DMF(17.7ml) に溶解した。この溶液に、０℃にてイ
ミダゾール(720.9mg, 10.60mM)を添加し、次いでジメチ
ルクロロシラン(91.18ml, 10.60mM)を添加した。この反
応系を該温度にて45分間攪拌し、次いでEtOAc(300ml)で
希釈し、水(4×20 ml)で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、2.632g(8
5.4%) の所望の生成物を得た。
【０１４９】実施例19: 4-ヒドロキシ-7,13-ビスTES-1-
DMS バッカチンの調製
DMS バッカチンの調製
【化９９】
【０１５０】実施例18のシリル化されたバッカチン誘導
体(815mg, 0.935mM)をTHF(15.6ml)中に溶解した。この
溶液に、０℃にてレッド−Al(Red-Al)(0.910ml, 60wt%,
4.675mM) を添加した。40分後に、この反応を飽和酒石
酸ナトリウム溶液(7 ml)で停止させた。５分後に、この
反応混合物をEtOAc(250ml)で希釈した。得られた有機相
を水および塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、該有機相
を真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理
(10-20% 酢酸エチルのヘキサン溶液)して、590mg(76.0
%) の所望のC4- ヒドロキシルバッカチン類似体を得
た。
体(815mg, 0.935mM)をTHF(15.6ml)中に溶解した。この
溶液に、０℃にてレッド−Al(Red-Al)(0.910ml, 60wt%,
4.675mM) を添加した。40分後に、この反応を飽和酒石
酸ナトリウム溶液(7 ml)で停止させた。５分後に、この
反応混合物をEtOAc(250ml)で希釈した。得られた有機相
を水および塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、該有機相
を真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理
(10-20% 酢酸エチルのヘキサン溶液)して、590mg(76.0
%) の所望のC4- ヒドロキシルバッカチン類似体を得
た。
【０１５１】実施例20:C4-シクロプロピルエステル-7,1
3-ビスTES-1-DMS バッカチンの調製
3-ビスTES-1-DMS バッカチンの調製
【化１００】
【０１５２】実施例19の該C4- ヒドロキシルバッカチン
誘導体(196mg, 0.236mM)を無水THF（4.7ml)中に溶解し
た。この溶液を０℃にて、LHMDS(0.283ml, 1M, 0.283m
M) で処理し、該温度にて30分後に、シクロプロパンカ
ルボニルクロリド（0.032ml，0.354mM）を添加した。こ
の反応系を０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl（3
ml)でこの反応を停止した。この反応混合物をEtOAc(100
ml)で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ
トグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、13
7mg(65%)の所望の生成物を得た。
誘導体(196mg, 0.236mM)を無水THF（4.7ml)中に溶解し
た。この溶液を０℃にて、LHMDS(0.283ml, 1M, 0.283m
M) で処理し、該温度にて30分後に、シクロプロパンカ
ルボニルクロリド（0.032ml，0.354mM）を添加した。こ
の反応系を０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl（3
ml)でこの反応を停止した。この反応混合物をEtOAc(100
ml)で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ
トグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、13
7mg(65%)の所望の生成物を得た。
【０１５３】実施例21: C4-シクロプロパンエステルバ
ッカチンの調製
ッカチンの調製
【化１０１】
【０１５４】実施例20の7,13-TES-1-DMS-4- シクロプロ
パンバッカチン(673mg, 0.749mM)を無水アセトニトリル
(6 ml)およびTHF(2ml)中に溶解した。この溶液に、０℃
にてピリジン(2.25ml)、次いで48% HF(6.74ml)を添加し
た。０℃にて30分後に、TBAF(2.25ml, 1M, 2.25mM)を添
加した。追加量のTBAFを、出発物質が消費されるまで
（これはTLC により判断される）添加した。この反応混
合物をシロップ状になるまで濃縮し、次いでEtOAc(350m
l)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、366mg(80%)
の所望の生成物を得た。
パンバッカチン(673mg, 0.749mM)を無水アセトニトリル
(6 ml)およびTHF(2ml)中に溶解した。この溶液に、０℃
にてピリジン(2.25ml)、次いで48% HF(6.74ml)を添加し
た。０℃にて30分後に、TBAF(2.25ml, 1M, 2.25mM)を添
加した。追加量のTBAFを、出発物質が消費されるまで
（これはTLC により判断される）添加した。この反応混
合物をシロップ状になるまで濃縮し、次いでEtOAc(350m
l)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、366mg(80%)
の所望の生成物を得た。
【０１５５】実施例22: 7-TES-4-シクロプロパンバッカ
チンの調製
チンの調製
【化１０２】
【０１５６】実施例21の4-シクロプロパンバッカチン(4
6.6mg, 0.076mM) を無水DMF(1ml)に溶解した。この溶液
に、０℃にてイミダゾール（20.7mg， 0.305mM） を、
次いでTESCl(0.0512ml,0.305mM)を添加した。この溶液
を０℃にて30分間攪拌し、EtOAc(50ml)で希釈した。こ
の反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次いで
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(30-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、36 mg(65.1
%)の所望の生成物を得た。
6.6mg, 0.076mM) を無水DMF(1ml)に溶解した。この溶液
に、０℃にてイミダゾール（20.7mg， 0.305mM） を、
次いでTESCl(0.0512ml,0.305mM)を添加した。この溶液
を０℃にて30分間攪拌し、EtOAc(50ml)で希釈した。こ
の反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次いで
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(30-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、36 mg(65.1
%)の所望の生成物を得た。
【０１５７】実施例23: 2',7- ビスTES-4-シクロプロパ
ンパクリタクセル(Paclitaxel)の調製
ンパクリタクセル(Paclitaxel)の調製
【化１０３】
【０１５８】実施例22の化合物(30.0mg, 0.0413mM)のTH
F(1ml)溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.062ml, 0.062m
M) で処理した。５分後に、β−ラクタム* (23.6mg, 0.
062mM)のTHF 溶液(0.5 ml)を添加した。この反応液を０
℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl(1ml)で該反応を
停止させた。この反応混合物をEtOAc(40ml) で抽出し、
水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真
空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理(20-
30-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、24.5mg(53.6
%) の所望の生成物を、5.1mg(17%)の出発物質と共に得
た。＊：このβ−ラクタムの製造法は米国特許第5,175,
315 号に見られる。
F(1ml)溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.062ml, 0.062m
M) で処理した。５分後に、β−ラクタム* (23.6mg, 0.
062mM)のTHF 溶液(0.5 ml)を添加した。この反応液を０
℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl(1ml)で該反応を
停止させた。この反応混合物をEtOAc(40ml) で抽出し、
水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真
空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理(20-
30-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、24.5mg(53.6
%) の所望の生成物を、5.1mg(17%)の出発物質と共に得
た。＊：このβ−ラクタムの製造法は米国特許第5,175,
315 号に見られる。
【０１５９】実施例24: パクリタクセルの4-シクロプロ
パンエステルの調製
パンエステルの調製
【化１０４】
【０１６０】実施例23の生成物(22.0mg, 0.020mM) のア
セトニトリル溶液(0.5ml) を０℃にてピリジン(0.060m
l) で処理し、次いで48% HF溶液(0.180ml) で処理し
た。この反応混合物を５℃にて一夜維持し、次いでEtOA
c(30ml) で希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた
有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、10.0mg(57.2 %)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.10-8.06(m, 2H), 7.76-
7.26(m, 13H), 7.04(d, J=9.1Hz, 1H), 6.27(s, 1H),
6.14(m, 1H), 5.82(d, J=9.1Hz, 1H),5.65(d, J=6.9Hz,
1H), 4.85(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.19(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.80(d, J=6.9Hz, 1H), 3.59(d, J=4.8Hz, 1H),
2.60-1.13(m,24H, 2.23, 1.77, 1.66, 1.23, 1.14に
（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C49H54NO14(M
H + ) として計算したHRMS: 880.3544、実測値: 880.35
23
セトニトリル溶液(0.5ml) を０℃にてピリジン(0.060m
l) で処理し、次いで48% HF溶液(0.180ml) で処理し
た。この反応混合物を５℃にて一夜維持し、次いでEtOA
c(30ml) で希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた
有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、10.0mg(57.2 %)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.10-8.06(m, 2H), 7.76-
7.26(m, 13H), 7.04(d, J=9.1Hz, 1H), 6.27(s, 1H),
6.14(m, 1H), 5.82(d, J=9.1Hz, 1H),5.65(d, J=6.9Hz,
1H), 4.85(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.19(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.80(d, J=6.9Hz, 1H), 3.59(d, J=4.8Hz, 1H),
2.60-1.13(m,24H, 2.23, 1.77, 1.66, 1.23, 1.14に
（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C49H54NO14(M
H + ) として計算したHRMS: 880.3544、実測値: 880.35
23
【０１６１】実施例25: 7,13-TES-1-DMS-4- シクロブチ
ルエステルバッカチンの調製
ルエステルバッカチンの調製
【化１０５】
【０１６２】実施例19の生成物(113.6mg, 0.137mM)のTH
F 溶液(2.6 ml)を、０℃にてLHMDS（0.178ml, 1M, 0.17
8mM) で処理した。０℃にて30分間放置した後、シクロ
ブチルカルボニルクロリド(24.4mg, 0.206mM) を添加し
た。この反応系を０℃にて１時間攪拌し、該反応をNH4C
l 飽和溶液(2 ml)によって停止させた。この反応混合物
をEtOAc (75ml)で抽出し、水および塩水で洗浄した。得
られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン
溶液）して、80mg(64.1%) の所望の生成物を得た。
F 溶液(2.6 ml)を、０℃にてLHMDS（0.178ml, 1M, 0.17
8mM) で処理した。０℃にて30分間放置した後、シクロ
ブチルカルボニルクロリド(24.4mg, 0.206mM) を添加し
た。この反応系を０℃にて１時間攪拌し、該反応をNH4C
l 飽和溶液(2 ml)によって停止させた。この反応混合物
をEtOAc (75ml)で抽出し、水および塩水で洗浄した。得
られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン
溶液）して、80mg(64.1%) の所望の生成物を得た。
【０１６３】実施例26: 4-シクロブチルバッカチンの調
製
製
【化１０６】
【０１６４】０℃にて、実施例25の化合物のアセトニト
リル溶液（3 ml）に、無水ピリジン(0.61ml)、次いで48
% HF(1.83ml)を添加した。０℃にて１時間放置した後、
TBAF(0.61ml, 1M, 0.61mM)を添加した。追加のTBAFを、
該出発物質が全て消費されるまで添加した。次いで、該
溶媒を部分的に除去し、得られた残渣をEtOAc(150ml)で
希釈し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次
に、該有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、95.6mg(75%) の所望の生成物を得た。
リル溶液（3 ml）に、無水ピリジン(0.61ml)、次いで48
% HF(1.83ml)を添加した。０℃にて１時間放置した後、
TBAF(0.61ml, 1M, 0.61mM)を添加した。追加のTBAFを、
該出発物質が全て消費されるまで添加した。次いで、該
溶媒を部分的に除去し、得られた残渣をEtOAc(150ml)で
希釈し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次
に、該有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、95.6mg(75%) の所望の生成物を得た。
【０１６５】実施例27: 7-TES-4-シクロブチルエステル
バッカチンの調製
バッカチンの調製
【化１０７】
【０１６６】実施例26の4-シクロブチルバッカチン(85m
g, 0.136mM) を無水DMF(1.4ml)に溶解した。この溶液
に、０℃にて、イミダゾール(36.9mg, 0.543mM) とTESC
l(91.2μl, 0.543mM) とを添加した。この反応混合物を
EtOAc(75 ml)で希釈し、水および塩水で洗浄した。得ら
れた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(40%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、74mg(73.6 %)の所望の生成物を得た。
g, 0.136mM) を無水DMF(1.4ml)に溶解した。この溶液
に、０℃にて、イミダゾール(36.9mg, 0.543mM) とTESC
l(91.2μl, 0.543mM) とを添加した。この反応混合物を
EtOAc(75 ml)で希釈し、水および塩水で洗浄した。得ら
れた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(40%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、74mg(73.6 %)の所望の生成物を得た。
【０１６７】実施例28: 2',7-TES-4- シクロブチルパク
リタクセルの調製
リタクセルの調製
【化１０８】
【０１６８】実施例27の7-TES-4-シクロブチルバッカチ
ン(41mg, 0.055 mM)をTHF(1ml)に溶解した。この溶液を
-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.083ml, 1M, 0.083 mM)で処理
し、次いで実施例23のβ−ラクタム(31.7mg, 0.083mM)
のTHF 溶液(0.5 ml)で処理した。この反応系を０℃にて
１時間放置し、次いで該反応をNH4Cl(2ml)を添加して停
止させた。この反応混合物をEtOAc(50ml) で抽出し、次
いで水および塩水で洗浄した。次に、得られた有機相を
乾燥し、真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(20-30% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、56mg
(90.2%) の所望の生成物を得た。
ン(41mg, 0.055 mM)をTHF(1ml)に溶解した。この溶液を
-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.083ml, 1M, 0.083 mM)で処理
し、次いで実施例23のβ−ラクタム(31.7mg, 0.083mM)
のTHF 溶液(0.5 ml)で処理した。この反応系を０℃にて
１時間放置し、次いで該反応をNH4Cl(2ml)を添加して停
止させた。この反応混合物をEtOAc(50ml) で抽出し、次
いで水および塩水で洗浄した。次に、得られた有機相を
乾燥し、真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(20-30% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、56mg
(90.2%) の所望の生成物を得た。
【０１６９】実施例29: 4-シクロブチルパクリタクセル
の調製
の調製
【化１０９】
【０１７０】実施例28の2',7-TES-4- シクロブチルタキ
ソール(47mg, 0.042mM) をアセトニトリル(1 ml)に溶解
し、この溶液に、０℃にてピリジン(0.125 ml)、次いで
48%HF(0.375ml) を添加した。この反応系を５℃にて一
夜放置した。次いで、該反応液をEtOAc(50 ml)で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3の飽和溶液および塩水で洗浄し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘ
キサン溶液）して、31.8mg(84.9%) の所望の生成物を得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.15-8.12(m, 2H), 7.73-
7.26(m, 13H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H),
6.17(m, 1H), 5.80(d, J=9.0Hz, 1H),5.66(d, J=7.1Hz,
1H), 4.83(m, 2H), 4.41(m, 1H), 4.26(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.78(d, J=7.0Hz, 1H), 3.57(d, J=5.2Hz, 1H),
3.42(m, 1H),2.61-1.14(m, 25H, 2.23, 1.76, 1.68, 1.
23, 1.14 に（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C
50H56NO14(MH + ) として計算したHRMS: 894.3701、実
測値: 894.3669
ソール(47mg, 0.042mM) をアセトニトリル(1 ml)に溶解
し、この溶液に、０℃にてピリジン(0.125 ml)、次いで
48%HF(0.375ml) を添加した。この反応系を５℃にて一
夜放置した。次いで、該反応液をEtOAc(50 ml)で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3の飽和溶液および塩水で洗浄し
た。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘ
キサン溶液）して、31.8mg(84.9%) の所望の生成物を得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.15-8.12(m, 2H), 7.73-
7.26(m, 13H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H),
6.17(m, 1H), 5.80(d, J=9.0Hz, 1H),5.66(d, J=7.1Hz,
1H), 4.83(m, 2H), 4.41(m, 1H), 4.26(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.78(d, J=7.0Hz, 1H), 3.57(d, J=5.2Hz, 1H),
3.42(m, 1H),2.61-1.14(m, 25H, 2.23, 1.76, 1.68, 1.
23, 1.14 に（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C
50H56NO14(MH + ) として計算したHRMS: 894.3701、実
測値: 894.3669
【０１７１】実施例30: バッカチンの7,13-TES-1-DMS-4
- シクロペンチルエステルの調製
- シクロペンチルエステルの調製
【化１１０】
【０１７２】実施例19の化合物（147mg， 0.177mM）のT
HF 溶液（3.5 ml）を、０℃にてLHMDS （0.230ml, 1M, 0.230mM) で処理した。30分後、シクロ
ペンチルカルボニルクロリド(32.3mg, 0.266mM) を添加
した。この反応系を上記温度にて１時間攪拌し、該反応
をNH4Cl 飽和溶液によって停止させた。この反応混合物
を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得
られた残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキ
サン溶液）して、90mg(55 %)の所望の生成物を得た。
HF 溶液（3.5 ml）を、０℃にてLHMDS （0.230ml, 1M, 0.230mM) で処理した。30分後、シクロ
ペンチルカルボニルクロリド(32.3mg, 0.266mM) を添加
した。この反応系を上記温度にて１時間攪拌し、該反応
をNH4Cl 飽和溶液によって停止させた。この反応混合物
を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得
られた残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキ
サン溶液）して、90mg(55 %)の所望の生成物を得た。
【０１７３】実施例31: 4-シクロペンチルバッカチンの
調製
調製
【化１１１】
【０１７４】実施例30の生成物(75mg, 0.081mM) のアセ
トニトリル溶液(1.6 ml)を０℃にてピリジン(0.24ml)で
処理し、次いで48% HF(0.72ml)で処理した。この反応系
を０℃にて１時間攪拌し、次いでTBAF(0.405ml, 1M, 0.
405mM)を添加した。別に５当量の試薬を１時間後に添加
した。この反応混合物をEtOAc（100ml）で希釈し、1NHC
l、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(50%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、
44mg(85 %)の所望の生成物を得た。
トニトリル溶液(1.6 ml)を０℃にてピリジン(0.24ml)で
処理し、次いで48% HF(0.72ml)で処理した。この反応系
を０℃にて１時間攪拌し、次いでTBAF(0.405ml, 1M, 0.
405mM)を添加した。別に５当量の試薬を１時間後に添加
した。この反応混合物をEtOAc（100ml）で希釈し、1NHC
l、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(50%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、
44mg(85 %)の所望の生成物を得た。
【０１７５】実施例32: 7-TES-4-シクロペンチルエステ
ルバッカチンの調製
ルバッカチンの調製
【化１１２】
【０１７６】4-シクロペンチルバッカチン(35mg, 0.055
mM) を無水DMF(1ml)に溶解した。この溶液に、０℃に
て、イミダゾール（14.9mg， 0.219mM） を、次いでTES
Cl（36.8μl, 0.219mM) を添加した。この反応混合物を
０℃にて30分間攪拌し、EtOAc(50ml) で希釈した。得ら
れた有機相を洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（40%酢酸エチルの
ヘキサン溶液）して、31mg(75%) の所望の生成物を得
た。
mM) を無水DMF(1ml)に溶解した。この溶液に、０℃に
て、イミダゾール（14.9mg， 0.219mM） を、次いでTES
Cl（36.8μl, 0.219mM) を添加した。この反応混合物を
０℃にて30分間攪拌し、EtOAc(50ml) で希釈した。得ら
れた有機相を洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理（40%酢酸エチルの
ヘキサン溶液）して、31mg(75%) の所望の生成物を得
た。
【０１７７】実施例33: 2',7-TES-4- シクロペンチルエ
ステルバッカチンの調製
ステルバッカチンの調製
【化１１３】
【０１７８】実施例32の生成物(24.5mg, 0.0324mM)のTH
F 溶液(0.6 ml)を-40 ℃にてLHMDS(0.049ml, 1M, 0.049
mM)で、次いで実施例23のβ−ラクタム(18.6mg, 0.049m
M)のTHF 溶液（0.3ml） で処理した。この反応系を０℃
にて１時間攪拌し、次いでNH 4Cl 飽和溶液で該反応を停
止させた。この反応混合物をEtOAc(35 ml)で抽出し、洗
浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(20-30-50%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、15.5mg(42%)の所望の生成物を7.8mg(31.8%)
の未反応の出発物質と共に得た。
F 溶液(0.6 ml)を-40 ℃にてLHMDS(0.049ml, 1M, 0.049
mM)で、次いで実施例23のβ−ラクタム(18.6mg, 0.049m
M)のTHF 溶液（0.3ml） で処理した。この反応系を０℃
にて１時間攪拌し、次いでNH 4Cl 飽和溶液で該反応を停
止させた。この反応混合物をEtOAc(35 ml)で抽出し、洗
浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(20-30-50%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、15.5mg(42%)の所望の生成物を7.8mg(31.8%)
の未反応の出発物質と共に得た。
【０１７９】実施例34: 4-シクロペンチルエステルパク
リタクセルの調製
リタクセルの調製
【化１１４】
【０１８０】実施例33の生成物(13mg, 0.0115mM)のアセ
トニトリル溶液(0.3 ml)を、０℃にてピリジン(0.035 m
l)で、次いで48% HF(0.103 ml)で処理した。この反応系
を５℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEt
OAc(30 ml)で希釈し、1N HCl溶液、NaHCO3溶液および塩
水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮
した。かくして生成した残渣をクロマトグラフ処理(50%
酢酸エチルのヘキサン溶液）して、7.3mg(70.3%)の所望
の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.17-8.14(m, 2H), 7.74-
7.26(m, 13H), 6.90(d, J=8.9Hz, 1H), 6.27(s, 1H),
6.20(m, 1H), 5.75(d, J=8.9Hz, 1H),5.69(d, J=7.0Hz,
1H), 4.79(m, 2H), 4.44(m, 1H), 4.24(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.81(d, J=7.0Hz, 1H), 3.46(d, J=4.7Hz, 1H),
3.06(m, 1H),2.56-1.15(m, 27H, 2.24, 1.82, 1.68, 1.
33, 1.15 に（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C
51H57NO14Na(MNa+ ) として計算したHRMS: 930.3677、
実測値: 930.3714
トニトリル溶液(0.3 ml)を、０℃にてピリジン(0.035 m
l)で、次いで48% HF(0.103 ml)で処理した。この反応系
を５℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEt
OAc(30 ml)で希釈し、1N HCl溶液、NaHCO3溶液および塩
水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮
した。かくして生成した残渣をクロマトグラフ処理(50%
酢酸エチルのヘキサン溶液）して、7.3mg(70.3%)の所望
の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.17-8.14(m, 2H), 7.74-
7.26(m, 13H), 6.90(d, J=8.9Hz, 1H), 6.27(s, 1H),
6.20(m, 1H), 5.75(d, J=8.9Hz, 1H),5.69(d, J=7.0Hz,
1H), 4.79(m, 2H), 4.44(m, 1H), 4.24(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.81(d, J=7.0Hz, 1H), 3.46(d, J=4.7Hz, 1H),
3.06(m, 1H),2.56-1.15(m, 27H, 2.24, 1.82, 1.68, 1.
33, 1.15 に（それぞれ3Hの）シングレットを含む）．C
51H57NO14Na(MNa+ ) として計算したHRMS: 930.3677、
実測値: 930.3714
【０１８１】実施例35: フリル側鎖をもつ2',7- シリル
化-4- シクロプロパンタキサンの調製
化-4- シクロプロパンタキサンの調製
【化１１５】
【０１８２】実施例22の生成物(75.8mg, 0.104mM) のTH
F 溶液(2ml) を-40 ℃にてLHMDS（0.136ml, 1M, 0.136m
M) およびβ−ラクタム* (57.3mg, 0.156mM) で処理し
た。この反応系を０℃にて１時間攪拌し、次いでNH4Cl
飽和溶液(1ml) で該反応を停止させた。この反応混合物
をEtOAc で抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エチ
ルのヘキサン溶液）し、113 mg(100%)の所望の生成物を
得た。
F 溶液(2ml) を-40 ℃にてLHMDS（0.136ml, 1M, 0.136m
M) およびβ−ラクタム* (57.3mg, 0.156mM) で処理し
た。この反応系を０℃にて１時間攪拌し、次いでNH4Cl
飽和溶液(1ml) で該反応を停止させた。この反応混合物
をEtOAc で抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エチ
ルのヘキサン溶液）し、113 mg(100%)の所望の生成物を
得た。
【０１８３】＊：
【化１１６】
【０１８４】Ａ＝ベンゾイルオキシカルボニル
Ｂ＝2-フリル； Ｃ＝シリル保護基
上記のβ−ラクタムの調製法は米国特許第5,227,400 号
に記載されている。
に記載されている。
【０１８５】実施例36: フリル側鎖をもつ4-シクロプロ
ピルエステルタキサンの調製
ピルエステルタキサンの調製
【化１１７】
【０１８６】実施例35の生成物のアセトニトリル溶液(2
ml)を０℃にてピリジン(0.27ml)で次いで48% HF(0.81m
l)で処理した。この反応系を５℃にて３時間維持し、Et
OAc（75 ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および
塩水で洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(50-60% 酢酸エチルのヘキ
サン溶液）して、68mg(88.2 %)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.09-8.06(m, 2H), 7.62-
7.37(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.37-6.30(m, 3H), 6.19
(m, 1H), 5.65(d, J=7.0Hz, 1H),5.37(d, J=9.9Hz, 1
H), 5.23(d, J=9.9Hz, 1H), 4.82(d, J=8.3Hz, 1H),4.7
6(d, J=4.1Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.18(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.85(d, J=6.9Hz, 1H), 3.37(d, J=5.4Hz, 1H),
2.55-1.01(m, 33H, 2.23,1.90, 1.66, 1.26, 1.14 に
（それぞれ3Hの）および1.33に (9Hの) シングレットを
含む）．C45H56NO16(MH + ) として計算したHRMS: 866.
3599、実測値: 866.3569
ml)を０℃にてピリジン(0.27ml)で次いで48% HF(0.81m
l)で処理した。この反応系を５℃にて３時間維持し、Et
OAc（75 ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および
塩水で洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(50-60% 酢酸エチルのヘキ
サン溶液）して、68mg(88.2 %)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.09-8.06(m, 2H), 7.62-
7.37(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.37-6.30(m, 3H), 6.19
(m, 1H), 5.65(d, J=7.0Hz, 1H),5.37(d, J=9.9Hz, 1
H), 5.23(d, J=9.9Hz, 1H), 4.82(d, J=8.3Hz, 1H),4.7
6(d, J=4.1Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.18(ABq, J=8.4Hz,
2H), 3.85(d, J=6.9Hz, 1H), 3.37(d, J=5.4Hz, 1H),
2.55-1.01(m, 33H, 2.23,1.90, 1.66, 1.26, 1.14 に
（それぞれ3Hの）および1.33に (9Hの) シングレットを
含む）．C45H56NO16(MH + ) として計算したHRMS: 866.
3599、実測値: 866.3569
【０１８７】実施例37: フリル側鎖をもつ2',7- シリル
化-4- シクロブチルエステルタキサンの調製
化-4- シクロブチルエステルタキサンの調製
【化１１８】
【０１８８】実施例22の生成物のTHF 溶液(0.8 ml)を-4
0 ℃にてLHMDS(0.050ml, 1M, 0.050mM) で処理した。２
分後に、実施例35のβ−ラクタム(18.2mg, 0.050mM) を
添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次
いでNH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この反応混
合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エチル
のヘキサン溶液）して、33.0mg(89.4 %)の所望の生成物
を得た。
0 ℃にてLHMDS(0.050ml, 1M, 0.050mM) で処理した。２
分後に、実施例35のβ−ラクタム(18.2mg, 0.050mM) を
添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次
いでNH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この反応混
合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エチル
のヘキサン溶液）して、33.0mg(89.4 %)の所望の生成物
を得た。
【０１８９】実施例38: フリル側鎖をもつ4-シクロブチ
ルエステルタキサンの調製
ルエステルタキサンの調製
【化１１９】
【０１９０】実施例37の生成物(30.0mg, 0.027mM) のア
セトニトリル溶液(1ml) を０℃にてピリジン(0.081ml)
で、次いで48% HF(0.243ml) で処理した。この反応混合
物を５℃にて一夜維持し、EtOAc(50 ml)で希釈し、1N H
Cl、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得
られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン
溶液)して、22mg(92.4%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.13-8.10(m, 2H), 7.62-
7.45(m, 3H), 6.42-6.38(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.19
(m, 1H), 5.65(d, J=7.1Hz, 1H), 5.34(d, J=9.6Hz, 1
H), 5.18(d, J=9.8Hz, 1H), 4.90(d, J=7.7Hz, 1H),4.7
3(dd, J=2.0Hz, J'=5.7Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.25(AB
q, J=8.4Hz,2H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H), 3.50(m, 1H),
3.27(d, J=5.8Hz, 1H),2.61-1.15(m, 34H, 2.24, 1.8
6, 1.68, 1.26, 1.15 に（それぞれ3Hの）および1.33に
(9Hの) シングレットを含む）．
セトニトリル溶液(1ml) を０℃にてピリジン(0.081ml)
で、次いで48% HF(0.243ml) で処理した。この反応混合
物を５℃にて一夜維持し、EtOAc(50 ml)で希釈し、1N H
Cl、NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得
られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン
溶液)して、22mg(92.4%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.13-8.10(m, 2H), 7.62-
7.45(m, 3H), 6.42-6.38(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.19
(m, 1H), 5.65(d, J=7.1Hz, 1H), 5.34(d, J=9.6Hz, 1
H), 5.18(d, J=9.8Hz, 1H), 4.90(d, J=7.7Hz, 1H),4.7
3(dd, J=2.0Hz, J'=5.7Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 4.25(AB
q, J=8.4Hz,2H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H), 3.50(m, 1H),
3.27(d, J=5.8Hz, 1H),2.61-1.15(m, 34H, 2.24, 1.8
6, 1.68, 1.26, 1.15 に（それぞれ3Hの）および1.33に
(9Hの) シングレットを含む）．
【０１９１】実施例39: 7,13-TES-1-DMS-4- ブチレート
バッカチンの調製
バッカチンの調製
【化１２０】
【０１９２】実施例19のC4- ヒドロキシバッカチン誘導
体（181mg， 0.218mM）を無水THF（4.4ml)に溶解した。
この溶液を０℃にてLHMDS(0.262ml, 1M, 0.262mM) で処
理し、この温度にて30分後、塩化ブチリル(0.034ml, 0.
33mM) を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪
拌し、次いで飽和NH4Cl(3ml)で該反応を停止させた。こ
の反応混合物をEtOAC(100ml)で抽出し、水および塩水で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチ
ルのヘキサン溶液）して、138mg(70.3%)の所望の生成物
を得た。
体（181mg， 0.218mM）を無水THF（4.4ml)に溶解した。
この溶液を０℃にてLHMDS(0.262ml, 1M, 0.262mM) で処
理し、この温度にて30分後、塩化ブチリル(0.034ml, 0.
33mM) を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪
拌し、次いで飽和NH4Cl(3ml)で該反応を停止させた。こ
の反応混合物をEtOAC(100ml)で抽出し、水および塩水で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(10%酢酸エチ
ルのヘキサン溶液）して、138mg(70.3%)の所望の生成物
を得た。
【０１９３】実施例40: C4- ブチリルエステルバッカチ
ンの調製
ンの調製
【化１２１】
【０１９４】実施例39の7,13-TES-1-DMS-4- ブチレート
バッカチン(527mg, 0.586mM)を無水アセトニトリル(19.
5ml)に溶解した。この溶液に、０℃にて、ピリジン(1.9
5ml)を、次いで48% HF溶液(5.86ml)を添加した。０℃に
て30分間放置後、該反応混合物を５℃にて一夜放置し
た。次いでEtOAc(400ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和
溶液および塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、286mg(80%)の所望の生成物を得た。
バッカチン(527mg, 0.586mM)を無水アセトニトリル(19.
5ml)に溶解した。この溶液に、０℃にて、ピリジン(1.9
5ml)を、次いで48% HF溶液(5.86ml)を添加した。０℃に
て30分間放置後、該反応混合物を５℃にて一夜放置し
た。次いでEtOAc(400ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和
溶液および塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、286mg(80%)の所望の生成物を得た。
【０１９５】実施例41: 7-TES-4-ブチレートバッカチン
の調製
の調製
【化１２２】
【０１９６】実施例40の4-ブチレートバッカチン(286m
g, 0.466mM)を無水DMF(2.3ml)中に溶解した。この溶液
に、０℃にて、イミダゾール(127mg, 1.86mM)を、次い
でTESCl(0.313ml,1.86mM) を添加した。この反応系を０
℃にて30分間攪拌し、次にEtOAc(100ml) で希釈した。
この反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次い
で真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処
理(30-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、283.3mg
(83.5%)の所望の生成物を得た。
g, 0.466mM)を無水DMF(2.3ml)中に溶解した。この溶液
に、０℃にて、イミダゾール(127mg, 1.86mM)を、次い
でTESCl(0.313ml,1.86mM) を添加した。この反応系を０
℃にて30分間攪拌し、次にEtOAc(100ml) で希釈した。
この反応混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、次い
で真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処
理(30-50% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、283.3mg
(83.5%)の所望の生成物を得た。
【０１９７】実施例42: 2',7- ビスTES-C4- ブチレート
パクリタクセルの調製
パクリタクセルの調製
【化１２３】
【０１９８】実施例41の生成物（300.6mg， 0.413mM）
のTHF（8.3ml）溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.619ml,
0.619mM) で処理した。５分後に、実施例23のβ−ラク
タム(236mg, 0.619mM)のTHF(4.1ml)溶液を添加した。こ
の溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl(3ml)
で該反応を停止させた。この反応混合物をEtOAc(150ml)
で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を
乾燥し、かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマト
グラフ処理(20-30-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、377mg(82.3%)の所望の生成物を得た。
のTHF（8.3ml）溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.619ml,
0.619mM) で処理した。５分後に、実施例23のβ−ラク
タム(236mg, 0.619mM)のTHF(4.1ml)溶液を添加した。こ
の溶液を０℃にて１時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl(3ml)
で該反応を停止させた。この反応混合物をEtOAc(150ml)
で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を
乾燥し、かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマト
グラフ処理(20-30-60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、377mg(82.3%)の所望の生成物を得た。
【０１９９】実施例43: C-4-ブチレートパクリタクセル
の調製
の調製
【化１２４】
【０２００】実施例42の生成物(366mg, 0.334mM)のアセ
トニトリル溶液(15.3ml)を、０℃にて、ピリジン(0.926
ml) で、次いで48% HF溶液(2.78ml)で処理した。この反
応混合物を５℃にて一夜放置し、次いでEtOAc(200ml)で
希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、274mg(9
4.5%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.12-8.09(m, 2H), 7.71-
7.32(m, 13H),7.00(d, J=8.9Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 6.
16(m, 1H), 5.73(d, J=8.8Hz,1H), 5.64(d, J=7.0Hz, 1
H), 4.85(d, KJ=9.4Hz, 1H), 4.76(m, 1H),4.38(m, 1
H), 4.20(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.77(d, J=6.9Hz, 1H),
3.70(d, J=4.3Hz, 1H), 2.66-0.85(m, 26H, 2.20, 1.7
6, 1.65, 1.21, 1.11に（それぞれ3Hの）シングレッ
ト、0.88(3H)にトリプレットを含む）．
トニトリル溶液(15.3ml)を、０℃にて、ピリジン(0.926
ml) で、次いで48% HF溶液(2.78ml)で処理した。この反
応混合物を５℃にて一夜放置し、次いでEtOAc(200ml)で
希釈し、水および塩水で洗浄した。得られた有機相を乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラ
フ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、274mg(9
4.5%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.12-8.09(m, 2H), 7.71-
7.32(m, 13H),7.00(d, J=8.9Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 6.
16(m, 1H), 5.73(d, J=8.8Hz,1H), 5.64(d, J=7.0Hz, 1
H), 4.85(d, KJ=9.4Hz, 1H), 4.76(m, 1H),4.38(m, 1
H), 4.20(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.77(d, J=6.9Hz, 1H),
3.70(d, J=4.3Hz, 1H), 2.66-0.85(m, 26H, 2.20, 1.7
6, 1.65, 1.21, 1.11に（それぞれ3Hの）シングレッ
ト、0.88(3H)にトリプレットを含む）．
【０２０１】実施例44: 7,13-TES-1-DMS-4- エチルカー
ボネートバッカチンの調製
ボネートバッカチンの調製
【化１２５】
【０２０２】実施例19の生成物（205mg， 0.247mM）のT
HF 溶液（5 ml）を、０℃にてLHMDS(0.296ml, 1M, 0.29
6mM)で処理した。０℃にて30分後に、エチルクロロホル
メート(0.0354ml, 0.370mM) を添加した。この反応系を
０℃にて１時間攪拌し、該反応をNH4Cl 飽和溶液(3ml)
の添加により停止させた。この反応混合物をEtOAc(100m
l) で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ
トグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、15
5mg(69.6%)の所望の生成物を得た。
HF 溶液（5 ml）を、０℃にてLHMDS(0.296ml, 1M, 0.29
6mM)で処理した。０℃にて30分後に、エチルクロロホル
メート(0.0354ml, 0.370mM) を添加した。この反応系を
０℃にて１時間攪拌し、該反応をNH4Cl 飽和溶液(3ml)
の添加により停止させた。この反応混合物をEtOAc(100m
l) で抽出し、水および塩水で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマ
トグラフ処理(10%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、15
5mg(69.6%)の所望の生成物を得た。
【０２０３】実施例45: C-4 エチルカーボネートバッカ
チンの調製
チンの調製
【化１２６】
【０２０４】実施例44の生成物(152mg, 0.169mM)のアセ
トニトリル溶液(5.6ml) に、０℃にて、無水ピリジン
(0.56ml)を添加し、次いで48% HF溶液(1.69ml)を添加し
た。０℃にて30後に、この反応混合物を５℃にて一夜放
置した。次いで、得られた残渣をEtOAc(150ml)で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次に、得
られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(69%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、99mg(95.4%) の所望の生成物を得た。
トニトリル溶液(5.6ml) に、０℃にて、無水ピリジン
(0.56ml)を添加し、次いで48% HF溶液(1.69ml)を添加し
た。０℃にて30後に、この反応混合物を５℃にて一夜放
置した。次いで、得られた残渣をEtOAc(150ml)で希釈
し、1N HClおよびNaHCO3飽和溶液で洗浄した。次に、得
られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(69%酢酸エチルのヘキサン溶
液）して、99mg(95.4%) の所望の生成物を得た。
【０２０５】実施例46: 7-TES-C-4 エチルカーボネート
バッカチンの調製
バッカチンの調製
【化１２７】
【０２０６】実施例45の4-エチルカーボネートバッカチ
ン（95mg，0.154mM）を無水DMF（0.771ml）に溶解し
た。この溶液に、０℃にてイミダゾール（42mg， 0.617
mM） およびTESCl(104 μl, 0.617mM) を添加した。こ
の反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水および塩水で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（40%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、95mg(84.4%) の所望の生成
物を得た。
ン（95mg，0.154mM）を無水DMF（0.771ml）に溶解し
た。この溶液に、０℃にてイミダゾール（42mg， 0.617
mM） およびTESCl(104 μl, 0.617mM) を添加した。こ
の反応混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水および塩水で
洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮
した。得られた残渣をクロマトグラフ処理（40%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、95mg(84.4%) の所望の生成
物を得た。
【０２０７】実施例47: 2',7-TES-C-4エチルカーボネー
トパクリタクセルの調製
トパクリタクセルの調製
【化１２８】
【０２０８】実施例46の7-TES-4-エチルカーボネートバ
ッカチン(93.4mg, 0.128mM) をTHF(2.6ml) に溶解し
た。この溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.192ml, 1M,
0.192mM)で、次いで実施例23のβ−ラクタム(73.1mg, 0
192mM)のTHF 溶液(1.3 ml)で処理した。この反応系を０
℃にて１時間維持し、該反応をNH4Cl(3ml)により停止さ
せた。この反応混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、水およ
び塩水で洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、
かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処
理(20-30% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、118mg(8
3.0%)の所望の生成物を得た。
ッカチン(93.4mg, 0.128mM) をTHF(2.6ml) に溶解し
た。この溶液を-40 ℃に冷却し、LHMDS(0.192ml, 1M,
0.192mM)で、次いで実施例23のβ−ラクタム(73.1mg, 0
192mM)のTHF 溶液(1.3 ml)で処理した。この反応系を０
℃にて１時間維持し、該反応をNH4Cl(3ml)により停止さ
せた。この反応混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、水およ
び塩水で洗浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、
かつ真空下で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処
理(20-30% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、118mg(8
3.0%)の所望の生成物を得た。
【０２０９】実施例48: C-4 エチルカーボネートパクリ
タクセルの調製
タクセルの調製
【化１２９】
【０２１０】実施例47の2',7-TES-4- エチルカーボネー
トタキソール(114mg, 0.103mM)をアセトニトリル(5.1 m
l)に溶解し、この溶液に、０℃にてピリジン(0.285 ml)
を、次いで48% HF(0.855ml) を添加した。この反応系を
５℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEtOA
c(100ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水
で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃
縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、75 mg(82.8%)の所望の生成
物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.09-8.06(m, 2H), 7.75-
7.24(m, 13H),7.14(d, J=9.0Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.
10(m, 1H), 5.79(d, J=7.1Hz,1H), 5.66(d, J=6.9Hz, 1
H), 4.95(d, J=8.2Hz, 1H), 4.75(m, 1H),4.41-4.16(m,
5H), 3.89(d, J=4.3Hz, 1H), 3.81(d, J=6.9Hz, 1H),
2.56-1.11(m, 23H, 2.21, 1.75, 1.65, 1.18, 1.11 に
（それぞれ3Hの）シングレット、1.22(3H)にトリプレッ
トを含む）．
トタキソール(114mg, 0.103mM)をアセトニトリル(5.1 m
l)に溶解し、この溶液に、０℃にてピリジン(0.285 ml)
を、次いで48% HF(0.855ml) を添加した。この反応系を
５℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物をEtOA
c(100ml)で希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和溶液および塩水
で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃
縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(60%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、75 mg(82.8%)の所望の生成
物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.09-8.06(m, 2H), 7.75-
7.24(m, 13H),7.14(d, J=9.0Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.
10(m, 1H), 5.79(d, J=7.1Hz,1H), 5.66(d, J=6.9Hz, 1
H), 4.95(d, J=8.2Hz, 1H), 4.75(m, 1H),4.41-4.16(m,
5H), 3.89(d, J=4.3Hz, 1H), 3.81(d, J=6.9Hz, 1H),
2.56-1.11(m, 23H, 2.21, 1.75, 1.65, 1.18, 1.11 に
（それぞれ3Hの）シングレット、1.22(3H)にトリプレッ
トを含む）．
【０２１１】実施例49: フリル側鎖をもつ2',7- シリル
化-C-4- ブチレートタキサンの調製
化-C-4- ブチレートタキサンの調製
【化１３０】
【０２１２】実施例41の7-シリル4-ブチレートバッカチ
ン(266mg, 0.365mM)のTHF 溶液(7.3ml) を、-40 ℃に
て、LHMDS(0.548ml, 1M, 0.548mM) で処理した。２分後
に、実施例35のβ−ラクタム(201mg, 0.548mM)のTHF 溶
液(3.6ml) を添加した。この反応混合物を０℃にて１時
間攪拌し、NH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この
反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃
縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、399.0mg(99%)の所望の生成
物を得た。
ン(266mg, 0.365mM)のTHF 溶液(7.3ml) を、-40 ℃に
て、LHMDS(0.548ml, 1M, 0.548mM) で処理した。２分後
に、実施例35のβ−ラクタム(201mg, 0.548mM)のTHF 溶
液(3.6ml) を添加した。この反応混合物を０℃にて１時
間攪拌し、NH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この
反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、かつ真空下で濃
縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%酢酸エ
チルのヘキサン溶液）して、399.0mg(99%)の所望の生成
物を得た。
【０２１３】実施例50: フリル側鎖をもつC-4 ブチレー
トタキサンの調製
トタキサンの調製
【化１３１】
【０２１４】実施例49の生成物(399.0mg, 0.364mM)のア
セトニトリル溶液(18.2ml)を、０℃にてピリジン(1.01m
l)で、次いで48% HF(3.03ml)で処理した。この反応系を
５℃にて一夜放置し、EtOAc(200ml)で希釈し、1N HCl、
NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られ
た有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、305mg(96.5%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.56-
7.35(m, 4H), 6.33-6.26(m, 3H), 6.15(m, 1H), 5.59
(d, J=7.0Hz, 1H), 5.40(d, J=9.7Hz,1H), 5.26(d, J=
9.7Hz, 1H), 4.85(d, J=9.5Hz, 1H), 4.66(m, 1H),4.39
(m, 1H), 4.17(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.76(d, J=6.9Hz,
1H), 3.64(d, J=6.0Hz, 1H), 2.65-0.91(m, 35H, 2.18,
1.82, 1.62, 1.21, 1.09（それぞれ3H) に、および1.2
8(9H)にシングレットを、0.94(3H)にトリプレットを含
む）．
セトニトリル溶液(18.2ml)を、０℃にてピリジン(1.01m
l)で、次いで48% HF(3.03ml)で処理した。この反応系を
５℃にて一夜放置し、EtOAc(200ml)で希釈し、1N HCl、
NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られ
た有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）し
て、305mg(96.5%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.56-
7.35(m, 4H), 6.33-6.26(m, 3H), 6.15(m, 1H), 5.59
(d, J=7.0Hz, 1H), 5.40(d, J=9.7Hz,1H), 5.26(d, J=
9.7Hz, 1H), 4.85(d, J=9.5Hz, 1H), 4.66(m, 1H),4.39
(m, 1H), 4.17(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.76(d, J=6.9Hz,
1H), 3.64(d, J=6.0Hz, 1H), 2.65-0.91(m, 35H, 2.18,
1.82, 1.62, 1.21, 1.09（それぞれ3H) に、および1.2
8(9H)にシングレットを、0.94(3H)にトリプレットを含
む）．
【０２１５】実施例51: 7,13- ビスTES-1-DMS-C-4 メチ
ルカーボネートバッカチンの調製
ルカーボネートバッカチンの調製
【化１３２】
【０２１６】実施例19の化合物(118mg, 0.150mM)をTHF
(3ml)に溶解した。この溶液に、０℃にてLHMDS(0.180m
l, 1M, 0.180mM) を添加した。30分後に、メチルクロロ
ホルメート(0.174ml, 0.225mM)を添加した。更に30分
後、この反応をNH4Cl により停止させた。この反応混合
物をEtOAc(100ml)で抽出した。得られた有機相を水(10m
l×2)および塩水(10ml)で洗浄した。次いで、得られた
有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理(5-10%のEtOAc/ヘキサン）して、
104mg(82.1%)の所望の生成物を得た。
(3ml)に溶解した。この溶液に、０℃にてLHMDS(0.180m
l, 1M, 0.180mM) を添加した。30分後に、メチルクロロ
ホルメート(0.174ml, 0.225mM)を添加した。更に30分
後、この反応をNH4Cl により停止させた。この反応混合
物をEtOAc(100ml)で抽出した。得られた有機相を水(10m
l×2)および塩水(10ml)で洗浄した。次いで、得られた
有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣
をクロマトグラフ処理(5-10%のEtOAc/ヘキサン）して、
104mg(82.1%)の所望の生成物を得た。
【０２１７】実施例52: C-4 メチルカーボネートバッカ
チンの調製
チンの調製
【化１３３】
【０２１８】実施例51の化合物(89.0mg, 0.105mM) をCH
3CN(3.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にてピリジン
(0.30ml)を、次いで48% HF(1.05ml)を添加した。この反
応系を０℃にて６時間攪拌し、次にEtOAc(100ml)で希釈
した。この反応混合物を1N HCl(10ml)およびNaHCO3飽和
溶液(10ml ×3)で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(50%EtOAc/ヘキサン）して、70mg(100%)の所望の生成物
を得た。
3CN(3.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にてピリジン
(0.30ml)を、次いで48% HF(1.05ml)を添加した。この反
応系を０℃にて６時間攪拌し、次にEtOAc(100ml)で希釈
した。この反応混合物を1N HCl(10ml)およびNaHCO3飽和
溶液(10ml ×3)で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(50%EtOAc/ヘキサン）して、70mg(100%)の所望の生成物
を得た。
【０２１９】実施例53: 7-TES-C-4 メチルカーボネート
バッカチンの調製
バッカチンの調製
【化１３４】
【０２２０】実施例52の化合物(115.5mg, 0.192mM)をDM
F(0.960ml)に溶解した。この溶液に０℃にてイミダゾー
ル(52.2mg, 0.767mM) を、次いでTESCl(0.128ml, 0.767
mM)を添加した。30分後に、該反応混合物をEtOAc(100m
l)で抽出した。得られた有機相を水(10ml ×2)および塩
水(10ml)で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し、真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(4
0%EtOAc/ヘキサン）して、133mg(96.8%)の所望の生成物
を得た。
F(0.960ml)に溶解した。この溶液に０℃にてイミダゾー
ル(52.2mg, 0.767mM) を、次いでTESCl(0.128ml, 0.767
mM)を添加した。30分後に、該反応混合物をEtOAc(100m
l)で抽出した。得られた有機相を水(10ml ×2)および塩
水(10ml)で洗浄した。次いで、この有機相を乾燥し、真
空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(4
0%EtOAc/ヘキサン）して、133mg(96.8%)の所望の生成物
を得た。
【０２２１】実施例54: フリル側鎖をもつ2',7- シリル
化C-4-メチルカーボネートタキサンの調製
化C-4-メチルカーボネートタキサンの調製
【化１３５】
【０２２２】実施例53の7-シリル-4- メチルカーボネー
トバッカチン(227.8mg, 0.318mM)のTHF 溶液(6.4ml) を
-40 ℃にてLHMDS(0.350ml, 1M, 0.350mM) で処理した。
２分後、実施例35のβ−ラクタム(140mg, 0.382mM)のTH
F 溶液(3.6ml) を添加した。この反応混合物を０℃にて
１時間攪拌し、該反応をNH4Cl 飽和溶液の添加により停
止させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)して、332.0mg(96.3%)
の所望の生成物を得た。
トバッカチン(227.8mg, 0.318mM)のTHF 溶液(6.4ml) を
-40 ℃にてLHMDS(0.350ml, 1M, 0.350mM) で処理した。
２分後、実施例35のβ−ラクタム(140mg, 0.382mM)のTH
F 溶液(3.6ml) を添加した。この反応混合物を０℃にて
１時間攪拌し、該反応をNH4Cl 飽和溶液の添加により停
止させた。この反応混合物を抽出し、洗浄し、乾燥し、
真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理
(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)して、332.0mg(96.3%)
の所望の生成物を得た。
【０２２３】実施例55: フリル側鎖をもつC-4-メチルカ
ーボネートタキサンの調製
ーボネートタキサンの調製
【化１３６】
【０２２４】実施例54の化合物(332.0mg, 0.307mM)のア
セトニトリル溶液(15.3ml)を０℃にてピリジン(1.7 ml)
で、次に48% HF(5.1 ml)で処理した。この反応系を５℃
にて一夜放置し、EtOAc(200ml)で希釈し、1N HCl、NaHC
O3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、
260mg(99.0%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.53-
7.37(m, 4H), 6.29-6.15(m, 4H), 5.62(d, J=6.9Hz, 1
H), 5.40(d, J=9.6Hz, 1H), 5.30(d,J=9.6Hz, 1H), 4.9
1(d, J=9.3Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 4.34(m, 1H),4.16(A
Bq, J=8.5Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80(d, J=8.9Hz, 1
H), 3.69(d, J=5.5Hz, 1H), 2.63-1.08(m, 28H, 2.18,
1.85, 1.60, 1.20, 1.08に（それぞれ3Hの) および1.26
に(9H の) シングレットを含む）．
セトニトリル溶液(15.3ml)を０℃にてピリジン(1.7 ml)
で、次に48% HF(5.1 ml)で処理した。この反応系を５℃
にて一夜放置し、EtOAc(200ml)で希釈し、1N HCl、NaHC
O3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られた有
機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロ
マトグラフ処理(60%酢酸エチルのヘキサン溶液）して、
260mg(99.0%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.05-8.02(m, 2H), 7.53-
7.37(m, 4H), 6.29-6.15(m, 4H), 5.62(d, J=6.9Hz, 1
H), 5.40(d, J=9.6Hz, 1H), 5.30(d,J=9.6Hz, 1H), 4.9
1(d, J=9.3Hz, 1H), 4.68(m, 1H), 4.34(m, 1H),4.16(A
Bq, J=8.5Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80(d, J=8.9Hz, 1
H), 3.69(d, J=5.5Hz, 1H), 2.63-1.08(m, 28H, 2.18,
1.85, 1.60, 1.20, 1.08に（それぞれ3Hの) および1.26
に(9H の) シングレットを含む）．
【０２２５】実施例56: 2',7- シリル化C-4-メチルカー
ボネートパクリタクセルの調製
ボネートパクリタクセルの調製
【化１３７】
【０２２６】実施例53の化合物(113.3mg, 0.158mM)をTH
F(3.16 ml)に溶解した。この溶液に-40 ℃にてLHMDS
（0.237ml， 1M， 0.237mM） を、次いで実施例23のβ
−ラクタム(90.43mg, 0.237mM)を添加した。上記と同様
の手順に従って、159mg(91.6%)の所望の生成物を得た。
F(3.16 ml)に溶解した。この溶液に-40 ℃にてLHMDS
（0.237ml， 1M， 0.237mM） を、次いで実施例23のβ
−ラクタム(90.43mg, 0.237mM)を添加した。上記と同様
の手順に従って、159mg(91.6%)の所望の生成物を得た。
【０２２７】実施例57: C-4 メチルカーボネートパクリ
タクセルの調製
タクセルの調製
【化１３８】
【０２２８】実施例56の化合物(149mg, 0.136mM)をCH3C
N(6.8ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.377 ml)を、次いで48% HF(1.132 ml)を添加した。上
記と同様の手順に従って、103.4mg(87.6%)の所望の生成
物を得た。
N(6.8ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.377 ml)を、次いで48% HF(1.132 ml)を添加した。上
記と同様の手順に従って、103.4mg(87.6%)の所望の生成
物を得た。
【０２２９】実施例58: C-4 シクロプロピルエステル-7
-TES-13-オキサゾール−バッカチンの調製
-TES-13-オキサゾール−バッカチンの調製
【化１３９】
【０２３０】実施例22の生成物(72mg, 0.099mM) と実施
例６の生成物(29.4mg, 0.110mM) とをトルエン(2 ml)に
分散した懸濁液に、室温にてDMAP(13.4mg, 0.110 mM)を
添加した。10分後に、DCC(22.6mg, 0.110mM)を添加し
た。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次い
で、この反応混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc
ですすいだ。得られた有機相を真空下で濃縮した。得ら
れた残渣をクロマトグラフ処理(30%EtOAc/ヘキサン）し
て、所望の生成物(99mg)を収率100%で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.27-8.24(m, 2H), 8.03-7.26(m,
13H), 6.42(s, 1H),6.08(m, 1H), 5.67(d, J=7.0Hz, 1
H), 5.60(d, J=6.0Hz, 1H), 4.92(d,J=6.1Hz, 1H), 4.8
7(d, J=8.3Hz, 1H), 4.50(dd, J=6.6Hz, J'=10.3Hz,1
H), 4.16(ABq, J=8.3Hz, 2H), 3.85(d, J=6.9Hz, 1H),
2.56-0.52(m,39H, 2.15, 2.02, 1.68, 1.20, 1.18に
（それぞれ3Hの) シングレットおよび0.92に(9H の) ト
リプレットを含む）． HRMS: C55H66NO13Si(MH + ) として計算: 976.4303; 実
測値: 976.4271
例６の生成物(29.4mg, 0.110mM) とをトルエン(2 ml)に
分散した懸濁液に、室温にてDMAP(13.4mg, 0.110 mM)を
添加した。10分後に、DCC(22.6mg, 0.110mM)を添加し
た。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次い
で、この反応混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc
ですすいだ。得られた有機相を真空下で濃縮した。得ら
れた残渣をクロマトグラフ処理(30%EtOAc/ヘキサン）し
て、所望の生成物(99mg)を収率100%で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.27-8.24(m, 2H), 8.03-7.26(m,
13H), 6.42(s, 1H),6.08(m, 1H), 5.67(d, J=7.0Hz, 1
H), 5.60(d, J=6.0Hz, 1H), 4.92(d,J=6.1Hz, 1H), 4.8
7(d, J=8.3Hz, 1H), 4.50(dd, J=6.6Hz, J'=10.3Hz,1
H), 4.16(ABq, J=8.3Hz, 2H), 3.85(d, J=6.9Hz, 1H),
2.56-0.52(m,39H, 2.15, 2.02, 1.68, 1.20, 1.18に
（それぞれ3Hの) シングレットおよび0.92に(9H の) ト
リプレットを含む）． HRMS: C55H66NO13Si(MH + ) として計算: 976.4303; 実
測値: 976.4271
【０２３１】実施例59: パクリタクセルのC-4 シクロプ
ロピルエステルの調製
ロピルエステルの調製
【化１４０】
【０２３２】実施例58の生成物(83.4mg, 0.084 mM)をTH
F(0.8ml)およびメタノール(0.8 ml)に溶解した溶液に、
０℃にて1N HCl(0.42ml)を添加した。この反応系を４℃
にて14時間放置した。この反応混合物を室温まで加温
し、NaHCO3飽和溶液(2.1 ml)を添加した。この反応系を
室温にて３時間攪拌し、H2O 中に流し込み、該反応混合
物をEtOAc(4 ×20 ml)で抽出した。併合した有機相を乾
燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマト
グラフ処理(60%EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(4
5mg)を収率60% で得た。
F(0.8ml)およびメタノール(0.8 ml)に溶解した溶液に、
０℃にて1N HCl(0.42ml)を添加した。この反応系を４℃
にて14時間放置した。この反応混合物を室温まで加温
し、NaHCO3飽和溶液(2.1 ml)を添加した。この反応系を
室温にて３時間攪拌し、H2O 中に流し込み、該反応混合
物をEtOAc(4 ×20 ml)で抽出した。併合した有機相を乾
燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマト
グラフ処理(60%EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(4
5mg)を収率60% で得た。
【０２３３】実施例60
【化１４１】
BMS-189892-01
【０２３４】オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25
mlのフラスコ中で、BMS-189892-01(485mg, 3.0mM)( 注
1)を無水メタノール(5.0 ml)に溶解した。このフラスコ
にトリメチルシリルクロリド(326mg, 3.0mM)を注射器を
介して０℃にて滴下した。この反応混合物を０℃にて５
分間攪拌し、次いで氷−水浴から取り出した。この反応
混合物を、更に室温にて14時間攪拌した。この反応混合
物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥し、上記化合物１
(691mg, 100%) を白色の泡状物として得た。1. Chem A
bs.: 34408-064-33
mlのフラスコ中で、BMS-189892-01(485mg, 3.0mM)( 注
1)を無水メタノール(5.0 ml)に溶解した。このフラスコ
にトリメチルシリルクロリド(326mg, 3.0mM)を注射器を
介して０℃にて滴下した。この反応混合物を０℃にて５
分間攪拌し、次いで氷−水浴から取り出した。この反応
混合物を、更に室温にて14時間攪拌した。この反応混合
物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥し、上記化合物１
(691mg, 100%) を白色の泡状物として得た。1. Chem A
bs.: 34408-064-33
【０２３５】実施例61
【化１４２】
【０２３６】25mlフラスコ中で、上記化合物１(691mg,
3.0mM)を飽和NaHCO3溶液(10ml)に溶解した。この溶液に
ベンゾイルクロロホルメート(512mg, 3.0mM)を室温にて
添加した。この反応混合物を室温にて14時間攪拌し、そ
の間白色沈殿が形成された。この白色沈殿を濾別し、水
(2×5ml)およびヘキサン(2×5ml)で洗浄した。得られた
固体を高真空下で乾燥して、灰白色の固体として上記化
合物２(745mg, 86%)を得た。
3.0mM)を飽和NaHCO3溶液(10ml)に溶解した。この溶液に
ベンゾイルクロロホルメート(512mg, 3.0mM)を室温にて
添加した。この反応混合物を室温にて14時間攪拌し、そ
の間白色沈殿が形成された。この白色沈殿を濾別し、水
(2×5ml)およびヘキサン(2×5ml)で洗浄した。得られた
固体を高真空下で乾燥して、灰白色の固体として上記化
合物２(745mg, 86%)を得た。
【０２３７】実施例62
【化１４３】
【０２３８】ディーン−シュターク(Dean-Stark)トラッ
プを備えた、オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25
mlのフラスコ中で、上記化合物２(745mg, 2.58mM) をト
ルエン(12ml)およびDMF(2.5ml)中に溶解した。この溶液
に、PPTS(502mg, 2.0mM)を添加した。この反応混合物を
28時間に渡り攪拌しつつ加熱還流した。この混合物を酢
酸エチル(50ml)で希釈し、H2O(20 ml)で洗浄した。得ら
れた水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出した。併合した有
機画分をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て、暗色の油状物として粗生成物３(630mg, 77%)を得
た。この粗生成物３をカラムクロマトグラフィー処理
（シリカゲル、２×12cm; 溶離液として10% 酢酸エチル
／ヘキサンを使用）して、濃厚な無色油状物として上記
化合物３(540mg,66%)を得た。
プを備えた、オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25
mlのフラスコ中で、上記化合物２(745mg, 2.58mM) をト
ルエン(12ml)およびDMF(2.5ml)中に溶解した。この溶液
に、PPTS(502mg, 2.0mM)を添加した。この反応混合物を
28時間に渡り攪拌しつつ加熱還流した。この混合物を酢
酸エチル(50ml)で希釈し、H2O(20 ml)で洗浄した。得ら
れた水性相を酢酸エチル(50ml)で抽出した。併合した有
機画分をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
て、暗色の油状物として粗生成物３(630mg, 77%)を得
た。この粗生成物３をカラムクロマトグラフィー処理
（シリカゲル、２×12cm; 溶離液として10% 酢酸エチル
／ヘキサンを使用）して、濃厚な無色油状物として上記
化合物３(540mg,66%)を得た。
【０２３９】実施例63
【化１４４】
【０２４０】25mlのフラスコ中で、上記化合物３(540m
g, 2.1mM)をTHF(6ml)およびH2O(3ml)中に溶解した。こ
の溶液に固体LiOH(82mg, 2.0mM) を室温にて一度に添加
した。得られた混合物を室温にて0.5 時間攪拌した。こ
の反応を、室温にてHCl(1.0N溶液2.4ml)を滴下すること
により停止させた。次いで、この混合物をH2O (10ml)中
に注ぎ、CH2Cl2(4×15 ml)で抽出し、MgSO4 上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物４(420mg,
82%)を黄色油状物として得たが、これは更に精製するこ
となく次工程で直接使用した。
g, 2.1mM)をTHF(6ml)およびH2O(3ml)中に溶解した。こ
の溶液に固体LiOH(82mg, 2.0mM) を室温にて一度に添加
した。得られた混合物を室温にて0.5 時間攪拌した。こ
の反応を、室温にてHCl(1.0N溶液2.4ml)を滴下すること
により停止させた。次いで、この混合物をH2O (10ml)中
に注ぎ、CH2Cl2(4×15 ml)で抽出し、MgSO4 上で乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物４(420mg,
82%)を黄色油状物として得たが、これは更に精製するこ
となく次工程で直接使用した。
【０２４１】実施例64
【化１４５】
BMS-184260-01
【０２４２】オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25
mlのフラスコ中で、化合物４(140mg,0.54 mM)、BMS-184
260-01(346mg, 0.495 mM)およびN,N-ジメチルアミノピ
リジン(66mg, 0.54mM)を、室温にてトルエン(10ml)中に
懸濁させた。この懸濁液を20分間攪拌した後、1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)(111mg, 0.54mM)を一
度に添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。次
いでN,N-ジメチルアミノピリジン(66mg, 0.54mM)および
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(111mg, 0.5
4mM) を該反応混合物に添加した。この反応混合物を14
時間攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl 溶液(20ml)中に
注ぎ、酢酸エチル(100 ml)で抽出した。この有機抽出物
をセライトを通して濾過し、次いで該セライトパッドを
酢酸エチル(4×50 ml)ですすいだ。併合した有機相をMg
SO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、化合物５
の粗生成物(582mg, 125%) を得た。この粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、２×12cm; 溶離液
として5%酢酸エチル／ヘキサンを使用）で精製して、無
色オイルとして化合物５(413mg, 89%)を得た。
mlのフラスコ中で、化合物４(140mg,0.54 mM)、BMS-184
260-01(346mg, 0.495 mM)およびN,N-ジメチルアミノピ
リジン(66mg, 0.54mM)を、室温にてトルエン(10ml)中に
懸濁させた。この懸濁液を20分間攪拌した後、1,3-ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)(111mg, 0.54mM)を一
度に添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。次
いでN,N-ジメチルアミノピリジン(66mg, 0.54mM)および
1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(111mg, 0.5
4mM) を該反応混合物に添加した。この反応混合物を14
時間攪拌した。この混合物を飽和NH4Cl 溶液(20ml)中に
注ぎ、酢酸エチル(100 ml)で抽出した。この有機抽出物
をセライトを通して濾過し、次いで該セライトパッドを
酢酸エチル(4×50 ml)ですすいだ。併合した有機相をMg
SO4 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、化合物５
の粗生成物(582mg, 125%) を得た。この粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、２×12cm; 溶離液
として5%酢酸エチル／ヘキサンを使用）で精製して、無
色オイルとして化合物５(413mg, 89%)を得た。
【０２４３】実施例65
【化１４６】
【０２４４】オーブン乾燥し、アルゴンでパージした25
mlのフラスコ中で、化合物５(92mg,0.094 mM)をTHF(2.0
ml)およびメタノール(2.0ml) 中に溶解した。このフラ
スコに０℃にて水性HCl(2.0N溶液0.5ml)を添加した。次
いで、この溶液を６℃の低温浴中に14時間入れた。この
反応混合物を室温まで加温し、該フラスコに飽和NaHCO3
(5.0 ml)を添加した。この反応混合物を室温にて３時間
攪拌した。この混合物をH2O （10ml）に注ぎ、CH2Cl
2（4×20 ml）で抽出した。併合した有機画分をMgSO4
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(70m
g)を、白色固体として得た。この粗生成物をCH3OH(3.0m
l)に溶解した熱溶液に、H2O(約1.0ml)を該溶液が濁るま
で添加した。この溶液を冷蔵庫内で一夜冷却した。生成
した白色固体を中程度にフリット化したガラスフィルタ
を使用して濾別し、高真空下で乾燥して、白色固体とし
て最終生成物(51 mg, 64%)を得た。
mlのフラスコ中で、化合物５(92mg,0.094 mM)をTHF(2.0
ml)およびメタノール(2.0ml) 中に溶解した。このフラ
スコに０℃にて水性HCl(2.0N溶液0.5ml)を添加した。次
いで、この溶液を６℃の低温浴中に14時間入れた。この
反応混合物を室温まで加温し、該フラスコに飽和NaHCO3
(5.0 ml)を添加した。この反応混合物を室温にて３時間
攪拌した。この混合物をH2O （10ml）に注ぎ、CH2Cl
2（4×20 ml）で抽出した。併合した有機画分をMgSO4
上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物(70m
g)を、白色固体として得た。この粗生成物をCH3OH(3.0m
l)に溶解した熱溶液に、H2O(約1.0ml)を該溶液が濁るま
で添加した。この溶液を冷蔵庫内で一夜冷却した。生成
した白色固体を中程度にフリット化したガラスフィルタ
を使用して濾別し、高真空下で乾燥して、白色固体とし
て最終生成物(51 mg, 64%)を得た。
【０２４５】実施例66: C-13（オキサゾリル−フリル）
側鎖をもつC-4 シクロプロピルエステル-7-TESバッカチ
ンの調製
側鎖をもつC-4 シクロプロピルエステル-7-TESバッカチ
ンの調製
【化１４７】
【０２４６】実施例22の生成物(92.3mg, 0.127mM) およ
び実施例63の生成物(36.0mg, 0.140mM) を室温にてトル
エン(2.5ml) に分散した懸濁液にDMAP(17.1mg, 0.140m
M) を添加した。10分後に、DCC(28.8mg, 0.140mM)をも
添加した。室温にて２分後に、第二の量の試薬を添加し
た。この反応系を室温にて一夜攪拌した。次いで、この
反応混合物を濾過し、EtOAc ですすいだ。得られた有機
相を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(30%のEtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(125m
g) を収率100%で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.20-7.80(m, 4H), 7.62-7.39(m,
7H), 6.38(m, 3H),6.08(m, 1H), 5.67(m, 2H), 5.20(d,
J=5.9Hz, 1H), 5.20(d, J=5.9Hz,1H), 4.88(d, J=9.2H
z, 1H), 4.49(dd, J=6.6Hz, J'=10.2Hz, 1H), 4.16(AB
q, J=8.4Hz, 2H), 3.86(d, J=6.8Hz, 1H), 2.54-0.52
(m, 39H, 2.14,2.03, 1.67, 1.21, 1.15 に（それぞれ3
Hの) シングレットおよび0.91に(9Hの) トリプレットを
含む）． HRMS: C53H64NO14Si(MH + ) として計算: 966.4096; 実
測値: 966.4134
び実施例63の生成物(36.0mg, 0.140mM) を室温にてトル
エン(2.5ml) に分散した懸濁液にDMAP(17.1mg, 0.140m
M) を添加した。10分後に、DCC(28.8mg, 0.140mM)をも
添加した。室温にて２分後に、第二の量の試薬を添加し
た。この反応系を室温にて一夜攪拌した。次いで、この
反応混合物を濾過し、EtOAc ですすいだ。得られた有機
相を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(30%のEtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(125m
g) を収率100%で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.20-7.80(m, 4H), 7.62-7.39(m,
7H), 6.38(m, 3H),6.08(m, 1H), 5.67(m, 2H), 5.20(d,
J=5.9Hz, 1H), 5.20(d, J=5.9Hz,1H), 4.88(d, J=9.2H
z, 1H), 4.49(dd, J=6.6Hz, J'=10.2Hz, 1H), 4.16(AB
q, J=8.4Hz, 2H), 3.86(d, J=6.8Hz, 1H), 2.54-0.52
(m, 39H, 2.14,2.03, 1.67, 1.21, 1.15 に（それぞれ3
Hの) シングレットおよび0.91に(9Hの) トリプレットを
含む）． HRMS: C53H64NO14Si(MH + ) として計算: 966.4096; 実
測値: 966.4134
【０２４７】実施例67: フリル側鎖をもつC-4 シクロプ
ロピルエステルタキサンの調製
ロピルエステルタキサンの調製
【化１４８】
【０２４８】実施例66の化合物(69mg, 0.0715mM)をTHF
(1.4ml)およびMeOH(1.4 ml)に溶解した。次いで、この
溶液を０℃にて1N HCl(0.716 ml)で処理した。４℃にて
17時間後、この反応混合物を室温まで加温し、NaHCO3飽
和溶液(6.5 ml)で処理した。室温にて６時間後、該反応
混合物をEtOAc (4×20 ml)で抽出した。併合した有機相
を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処
理(60%EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(37.4mg)を
収率60% で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.09(m, 2H), 7.74-7.26(m,
7H), 6.85(d, J=9.3Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 6.30(s, 1
H), 6.20(m, 1H), 5.93(d, J=9.3Hz, 1H), 5.67(d, J=
7.0Hz, 1H), 4.88(s, 1H), 4.82(d, J=7.7Hz, 1H),4.42
(m, 1H), 4.20(ABq, J=8.5Hz, 2H), 3.85(d, J=6.8Hz,
1H), 2.54-0.88(m, 24H, 2.23, 1.88, 1.67, 1.24, 1.1
4に（それぞれ3Hの) シングレットを含む）． HRMS: C47H52NO15(MH + ) として計算: 870.3337; 実測
値: 870.3307
(1.4ml)およびMeOH(1.4 ml)に溶解した。次いで、この
溶液を０℃にて1N HCl(0.716 ml)で処理した。４℃にて
17時間後、この反応混合物を室温まで加温し、NaHCO3飽
和溶液(6.5 ml)で処理した。室温にて６時間後、該反応
混合物をEtOAc (4×20 ml)で抽出した。併合した有機相
を真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処
理(60%EtOAc/ヘキサン）して、所望の生成物(37.4mg)を
収率60% で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.09(m, 2H), 7.74-7.26(m,
7H), 6.85(d, J=9.3Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 6.30(s, 1
H), 6.20(m, 1H), 5.93(d, J=9.3Hz, 1H), 5.67(d, J=
7.0Hz, 1H), 4.88(s, 1H), 4.82(d, J=7.7Hz, 1H),4.42
(m, 1H), 4.20(ABq, J=8.5Hz, 2H), 3.85(d, J=6.8Hz,
1H), 2.54-0.88(m, 24H, 2.23, 1.88, 1.67, 1.24, 1.1
4に（それぞれ3Hの) シングレットを含む）． HRMS: C47H52NO15(MH + ) として計算: 870.3337; 実測
値: 870.3307
【０２４９】実施例68: C-4 シクロプロピルエステル-
2' エチルカーボネートの調製
2' エチルカーボネートの調製
【化１４９】
【０２５０】実施例24の生成物(1.333mg, 1.52mM) のジ
クロロメタン溶液(22.8ml)に、０℃にて、EtPr2N(1.586
ml, 9.10mM) を、次いでEtOCOCl(0.87ml, 9.10mM) を添
加した。この反応系を０℃にて６時間攪拌した。次に、
該反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、水(20 ml×3)お
よび塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(50%Et
OAc/ヘキサン）して、所望の生成物(1.281g)を収率88.8
% で、86mgの出発物質(6.5%)と共に得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.10(m, 2H), 7.76-7.26(m,
13H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.27(m, 2H), 6.01(dd,
J=2.1Hz, J'=9.3Hz, 1H), 5.68(d,J=7.0Hz,m 1H), 5.55
(d, J=2.4Hz, 1H), 4.83(d, J=8.2Hz, 1H), 4.44(m, 1
H), 4.23(m, 4H), 3.83(d, J=7.0Hz, 1H), 2.53-0.87
(m, 27H,2.22, 1.95, 1.87, 1.67, 1.26 に（それぞれ3
Hの) シングレットおよび1.32 に3Hのトリプレットを含
む）． HRMS: C52H58NO16(MH + ) として計算: 952.3756; 実測
値: 952.3726
クロロメタン溶液(22.8ml)に、０℃にて、EtPr2N(1.586
ml, 9.10mM) を、次いでEtOCOCl(0.87ml, 9.10mM) を添
加した。この反応系を０℃にて６時間攪拌した。次に、
該反応混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、水(20 ml×3)お
よび塩水で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(50%Et
OAc/ヘキサン）して、所望の生成物(1.281g)を収率88.8
% で、86mgの出発物質(6.5%)と共に得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.10(m, 2H), 7.76-7.26(m,
13H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.27(m, 2H), 6.01(dd,
J=2.1Hz, J'=9.3Hz, 1H), 5.68(d,J=7.0Hz,m 1H), 5.55
(d, J=2.4Hz, 1H), 4.83(d, J=8.2Hz, 1H), 4.44(m, 1
H), 4.23(m, 4H), 3.83(d, J=7.0Hz, 1H), 2.53-0.87
(m, 27H,2.22, 1.95, 1.87, 1.67, 1.26 に（それぞれ3
Hの) シングレットおよび1.32 に3Hのトリプレットを含
む）． HRMS: C52H58NO16(MH + ) として計算: 952.3756; 実測
値: 952.3726
【０２５１】実施例69: C-4 シクロプロパン-2' エチル
カーボネート-7- 置換先駆体の調製
カーボネート-7- 置換先駆体の調製
【化１５０】
【０２５２】実施例68の2'エチルカーボネート(53mg,
0.056mM) をDMSO(0.5 ml)に溶解し、次いでAc2O(0.5 m
l)を添加した。この反応系を室温にて14時間攪拌した。
この反応混合物をEtOAc(50 ml)で希釈し、水(5ml×3)、
NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られ
た有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキサン)して、56.3mg
の所望の生成物を収率100% で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.76-7.26(m,
13H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.23(m, 1
H), 6.03(d, J=9.5Hz, 1H), 5.70(d, J=6.9Hz, 1H), 5.
58(d, J=2.1Hz, 1H), 4.84(d, J=8.9Hz, 1H),4.66(s, 2
H), 4.21(m, 5H), 3.91(d, J=6.8Hz, 1H), 2.80-0.87
(m, 30H,2.17, 2.12, 2.11, 1.75, 1.22, 1.20 に（そ
れぞれ3Hの) シングレットおよび1.32に3Hのトリプレッ
トを含む）．
0.056mM) をDMSO(0.5 ml)に溶解し、次いでAc2O(0.5 m
l)を添加した。この反応系を室温にて14時間攪拌した。
この反応混合物をEtOAc(50 ml)で希釈し、水(5ml×3)、
NaHCO3飽和溶液および塩水で洗浄した。次いで、得られ
た有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を
クロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキサン)して、56.3mg
の所望の生成物を収率100% で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.76-7.26(m,
13H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.23(m, 1
H), 6.03(d, J=9.5Hz, 1H), 5.70(d, J=6.9Hz, 1H), 5.
58(d, J=2.1Hz, 1H), 4.84(d, J=8.9Hz, 1H),4.66(s, 2
H), 4.21(m, 5H), 3.91(d, J=6.8Hz, 1H), 2.80-0.87
(m, 30H,2.17, 2.12, 2.11, 1.75, 1.22, 1.20 に（そ
れぞれ3Hの) シングレットおよび1.32に3Hのトリプレッ
トを含む）．
【０２５３】実施例70: C-4 シクロプロパン-2' エチル
カーボネート-7- ホスフェート先駆体の調製
カーボネート-7- ホスフェート先駆体の調製
【化１５１】
【０２５４】実施例69の生成物(1.30g, 1.286mM)のジク
ロロメタン溶液(25.7ml)に、4Aシーブ(1.30g) を、次い
でNIS(434mg, 1.929mM) およびジベンジルホスフェート
(537mg, 1.929mM)のTHF 溶液(25.7ml)を添加した。この
反応混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、該反応
混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc によりすすい
だ。該溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc(200ml)に溶
解し、1%NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し
た。この有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(50%EtOAc/ヘキサン）して、1.278gの
生成物を80.1%の収率で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.76-7.26(m,
23H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.23(m, 1
H), 6.02(d, J=9.5Hz, 1H), 5.68(d, J=6.8Hz, 1H), 5.
56(s, 1H), 5.40(m, 1H), 5.04(m, 4H), 4.75(d,J=9.0H
z, 1H), 4.20(m, 5H), 3.89(d, J=6.8Hz, 1H), 2.78-0.
86(m,27H, 2.18, 1.99, 1.67, 1.18, 1.05に（それぞれ
3Hの) シングレットおよび1.31に3Hのトリプレットを含
む）．
ロロメタン溶液(25.7ml)に、4Aシーブ(1.30g) を、次い
でNIS(434mg, 1.929mM) およびジベンジルホスフェート
(537mg, 1.929mM)のTHF 溶液(25.7ml)を添加した。この
反応混合物を室温にて５時間攪拌した。次いで、該反応
混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc によりすすい
だ。該溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc(200ml)に溶
解し、1%NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し
た。この有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(50%EtOAc/ヘキサン）して、1.278gの
生成物を80.1%の収率で得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.76-7.26(m,
23H), 6.90(d, J=9.4Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.23(m, 1
H), 6.02(d, J=9.5Hz, 1H), 5.68(d, J=6.8Hz, 1H), 5.
56(s, 1H), 5.40(m, 1H), 5.04(m, 4H), 4.75(d,J=9.0H
z, 1H), 4.20(m, 5H), 3.89(d, J=6.8Hz, 1H), 2.78-0.
86(m,27H, 2.18, 1.99, 1.67, 1.18, 1.05に（それぞれ
3Hの) シングレットおよび1.31に3Hのトリプレットを含
む）．
【０２５５】実施例71:C-4シクロプロパン-2'-エチルカ
ーボネート-7- ホスフェートの調製
ーボネート-7- ホスフェートの調製
【化１５２】
【０２５６】実施例70の化合物(1.278g, 1.03mM)を無水
EtOAc(41.2 ml)に溶解した。この溶液に、触媒Pd/C(438
mg, 10%, 0.412 mM)を添加した。この反応混合物を50Ps
i にて12時間水素添加した。次いで、この反応混合物を
濾過し、真空下で濃縮して、1.08ｇの粗生成物を収率10
0%で得た。この粗生成物は更に特徴付けすることなしに
次工程で使用した。
EtOAc(41.2 ml)に溶解した。この溶液に、触媒Pd/C(438
mg, 10%, 0.412 mM)を添加した。この反応混合物を50Ps
i にて12時間水素添加した。次いで、この反応混合物を
濾過し、真空下で濃縮して、1.08ｇの粗生成物を収率10
0%で得た。この粗生成物は更に特徴付けすることなしに
次工程で使用した。
【０２５７】実施例72: C-4 シクロプロパン-2'-エチル
カーボネート-7- ホスフェートトリエタノールアミン塩
の調製
カーボネート-7- ホスフェートトリエタノールアミン塩
の調製
【化１５３】
【０２５８】実施例71の生成物(1.08g, 1.02mM) のEtOA
c 溶液(6.8 ml)に、トリエタノールアミン(6.8ml, 0.15
M)をEtOAc に溶解した0.100M溶液を添加した。得られた
混合物を-20 ℃にて一夜放置した。次いでこの混合物を
濾過し、得られた固体を冷却した10% EtOAc/ヘキサンで
洗浄し、真空下で12時間乾燥して、所望のプロドラッグ
(1.00 g)を収率81.2% で得た。この最終生成物の純度を
(HPLC で測定したところ）> 97% であった。1 H NMR (CD3OD): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.80-7.26(m,
14H), 6.38(s, 1H),6.07(m, 1H), 5.89(d, J=5.2Hz, 1
H), 5.63(d, J=7.0Hz, 1H), 5.55(d,J=5.2Hz, 1H), 5.2
2(m, 1H), 4.87(m, 2H), 4.23(m, 5H), 3.88(d, J=7.0H
z, 1H), 3.80(m, 6H), 3.30(m, 1H), 3.18(m, 6H), 2.9
7-0.86(m,26H, 2.15, 1.94, 1.69, 1.57, 1.13に（それ
ぞれ3Hの) シングレットおよび1.30に3Hのトリプレット
を含む）． HRMS: C53H61NO20P(MH +; M=酸）として計算した値: 10
62.3525;実測値: 1062.3550
c 溶液(6.8 ml)に、トリエタノールアミン(6.8ml, 0.15
M)をEtOAc に溶解した0.100M溶液を添加した。得られた
混合物を-20 ℃にて一夜放置した。次いでこの混合物を
濾過し、得られた固体を冷却した10% EtOAc/ヘキサンで
洗浄し、真空下で12時間乾燥して、所望のプロドラッグ
(1.00 g)を収率81.2% で得た。この最終生成物の純度を
(HPLC で測定したところ）> 97% であった。1 H NMR (CD3OD): δ 8.10-8.07(m, 2H), 7.80-7.26(m,
14H), 6.38(s, 1H),6.07(m, 1H), 5.89(d, J=5.2Hz, 1
H), 5.63(d, J=7.0Hz, 1H), 5.55(d,J=5.2Hz, 1H), 5.2
2(m, 1H), 4.87(m, 2H), 4.23(m, 5H), 3.88(d, J=7.0H
z, 1H), 3.80(m, 6H), 3.30(m, 1H), 3.18(m, 6H), 2.9
7-0.86(m,26H, 2.15, 1.94, 1.69, 1.57, 1.13に（それ
ぞれ3Hの) シングレットおよび1.30に3Hのトリプレット
を含む）． HRMS: C53H61NO20P(MH +; M=酸）として計算した値: 10
62.3525;実測値: 1062.3550
【０２５９】実施例73: 7-TES-13-TMSバッカチンの調製
【化１５４】
【０２６０】実施例10の7-TES バッカチン(1.895g, 2.7
07mM) を無水DMF(10.8ml) に溶解した。この溶液に、０
℃にてイミダゾール（736.4mg， 10.83mM）を、次いでT
MSCl(1.37ml, 10.83mM) を添加した。この反応系を０℃
にて1.5 時間攪拌した。次いで、この反応混合物をEtOA
c(400ml)で希釈し、水(20 ml×3)および塩水(15ml)で洗
浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、かつ真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%Et
OAc/ヘキサン）して、1.881g(90%) の所望の生成物を得
た。
07mM) を無水DMF(10.8ml) に溶解した。この溶液に、０
℃にてイミダゾール（736.4mg， 10.83mM）を、次いでT
MSCl(1.37ml, 10.83mM) を添加した。この反応系を０℃
にて1.5 時間攪拌した。次いで、この反応混合物をEtOA
c(400ml)で希釈し、水(20 ml×3)および塩水(15ml)で洗
浄した。次いで、得られた有機相を乾燥し、かつ真空下
で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20%Et
OAc/ヘキサン）して、1.881g(90%) の所望の生成物を得
た。
【０２６１】実施例74: 7-TES-13-TMS-1-DMSバッカチン
の調製
の調製
【化１５５】
【０２６２】実施例73の7-TES-13-TMSバッカチン(305m
g, 0.430mM)を無水DMF(2ml)に溶解した。この溶液に０
℃にて、イミダゾール(87.6mg, 1.289mM) を、次いでク
ロロジメチルシラン(122mg, 1.289mM)を添加した。１時
間後に、この反応混合物をEtOAc(150ml) で希釈し、水
(10 ml×3)および塩水(10ml)で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(10%EtOAc/ヘキサン）して、305mg(9
2.4%)の所望の生成物を得た。
g, 0.430mM)を無水DMF(2ml)に溶解した。この溶液に０
℃にて、イミダゾール(87.6mg, 1.289mM) を、次いでク
ロロジメチルシラン(122mg, 1.289mM)を添加した。１時
間後に、この反応混合物をEtOAc(150ml) で希釈し、水
(10 ml×3)および塩水(10ml)で洗浄した。得られた有機
相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフ処理(10%EtOAc/ヘキサン）して、305mg(9
2.4%)の所望の生成物を得た。
【０２６３】実施例75: 7-TES-13-TMS-1-DMS-C-4ヒドロ
キシバッカチンの調製
キシバッカチンの調製
【化１５６】
【０２６４】実施例74の1-DMS-7-TES-13-TMSバッカチン
を無水THF(8ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、レッ
ド−Al(0.314ml, 60%, 1.61mM)を添加した。この混合物
を０℃にて40分間攪拌し、次いで該反応を酒石酸ナトリ
ウムの飽和溶液(1 ml)を２分間に渡り添加することによ
り停止させた。この反応混合物をEtOAc(150ml)で抽出
し、水(15 ml×2)および塩水(15ml)で洗浄した。得られ
た有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(10-20% EtOAc/ヘキサン）し
て、143.8mg(45.3%)の所望の生成物を得た。 NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.10-8.06(m, 2H), 7.55-7.3
9(m, 3H), 6.39(s,1H), 5.59(d, J=5.5Hz, 1H), 4.68(d
d, J1=3.9Hz, J2=9.6, 1H), 4.61(m, 1H), 4.53(m, 1
H), 4.21(ABq, J=7.8Hz, 2H), 4.03(dd, J1=6.1Hz,J2=1
1.6, 1H), 3.74(s, 1H), 3.48(d, J=5.7Hz, 1H), 2.74-
0.48(m,34H, 2.15, 2.06, 1.54, 1.16, 0.92に（それぞ
れ3Hの) シングレットを含む), 0.28(s, 9H), -0.015 &
-0.32（ダブレット、それぞれ3H).
を無水THF(8ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、レッ
ド−Al(0.314ml, 60%, 1.61mM)を添加した。この混合物
を０℃にて40分間攪拌し、次いで該反応を酒石酸ナトリ
ウムの飽和溶液(1 ml)を２分間に渡り添加することによ
り停止させた。この反応混合物をEtOAc(150ml)で抽出
し、水(15 ml×2)および塩水(15ml)で洗浄した。得られ
た有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮した。得られた残
渣をクロマトグラフ処理(10-20% EtOAc/ヘキサン）し
て、143.8mg(45.3%)の所望の生成物を得た。 NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.10-8.06(m, 2H), 7.55-7.3
9(m, 3H), 6.39(s,1H), 5.59(d, J=5.5Hz, 1H), 4.68(d
d, J1=3.9Hz, J2=9.6, 1H), 4.61(m, 1H), 4.53(m, 1
H), 4.21(ABq, J=7.8Hz, 2H), 4.03(dd, J1=6.1Hz,J2=1
1.6, 1H), 3.74(s, 1H), 3.48(d, J=5.7Hz, 1H), 2.74-
0.48(m,34H, 2.15, 2.06, 1.54, 1.16, 0.92に（それぞ
れ3Hの) シングレットを含む), 0.28(s, 9H), -0.015 &
-0.32（ダブレット、それぞれ3H).
【０２６５】実施例76: 7-TES-13-TMS-1-DMS-C-4-[OC
(O)CH=CH2]バッカチンの調製
(O)CH=CH2]バッカチンの調製
【化１５７】
【０２６６】実施例75の化合物(99mg, 0.125 mM)を無水
THF(2.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS(0.
150ml, 1M, 0.150 mM)を添加した。30分後に、アクリロ
イルクロリド(0.0153ml, 0.188 mM)を添加した。更に30
分後に、NH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この反
応混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、水(10 ml×2)および
塩水(10ml)で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空
下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(5-1
0%EtOAc/ヘキサン）して、57.5 mg(54.6%)の所望の生成
物を得た。
THF(2.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS(0.
150ml, 1M, 0.150 mM)を添加した。30分後に、アクリロ
イルクロリド(0.0153ml, 0.188 mM)を添加した。更に30
分後に、NH4Cl 飽和溶液で該反応を停止させた。この反
応混合物をEtOAc(100ml)で抽出し、水(10 ml×2)および
塩水(10ml)で洗浄した。得られた有機相を乾燥し、真空
下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ処理(5-1
0%EtOAc/ヘキサン）して、57.5 mg(54.6%)の所望の生成
物を得た。
【０２６７】実施例77: C-4[OC(O)CH=CH2]バッカチンの
調製
調製
【化１５８】
【０２６８】実施例76の化合物(105mg, 0.125mM)をCH3C
N(2.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.374 ml)を、次いで48% HF(1.12ml)を添加した。この
反応系を４℃にて一夜放置した。次いで、この反応系を
EtOAc(75 ml)で希釈した。得られた有機相を1N HCl(5 m
l)、NaHCO3飽和溶液(5ml×3)および塩水で洗浄した。次
いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(60%EtOAc/ヘキサン）し
て、60.6 mg(81.3%)の所望の生成物を得た。
N(2.5ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.374 ml)を、次いで48% HF(1.12ml)を添加した。この
反応系を４℃にて一夜放置した。次いで、この反応系を
EtOAc(75 ml)で希釈した。得られた有機相を1N HCl(5 m
l)、NaHCO3飽和溶液(5ml×3)および塩水で洗浄した。次
いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。得られ
た残渣をクロマトグラフ処理(60%EtOAc/ヘキサン）し
て、60.6 mg(81.3%)の所望の生成物を得た。
【０２６９】実施例78: 7-TES-C-4[OC(O)CH=CH2]バッカ
チンの調製
チンの調製
【化１５９】
【０２７０】実施例77のトリオール(60.0mg, 0.100 mM)
を無水DMF(0.66 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、
イミダゾール(27.2mg, 0.400 mM)を、次いでTESCl(0.06
72ml,0.400mM)を添加した。30分後に、この反応混合物
をEtOAc(75 ml)で希釈し、水(5ml×3)および塩水で洗浄
した。次いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキ
サン）して、56.0 mg(78.4%)の所望の生成物を得た。
を無水DMF(0.66 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、
イミダゾール(27.2mg, 0.400 mM)を、次いでTESCl(0.06
72ml,0.400mM)を添加した。30分後に、この反応混合物
をEtOAc(75 ml)で希釈し、水(5ml×3)および塩水で洗浄
した。次いで、この有機相を乾燥し、真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキ
サン）して、56.0 mg(78.4%)の所望の生成物を得た。
【０２７１】実施例79: 2',7- ビスTES-4-[OC(O)CH=C
H2] パクリタクセルの調製
H2] パクリタクセルの調製
【化１６０】
【０２７２】実施例78のバッカチン(50mg, 0.0702mM)を
THF(1.4ml)に溶解し、この溶液に-40℃にて、LHMDS(0.08
43ml, 1M, 0.0843 mM)を、次いで即座に実施例23のβ−
ラクタム(40.1mg, 0.105 mM)のTHF 溶液(0.7 ml)を添加
した。-40 ℃にて２分後、この反応系を０℃にて１時間
攪拌した。次いでこの反応をNH4Cl 飽和溶液の添加によ
り停止させた。この反応混合物をEtOAc で抽出し、水洗
した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20-30%EtOAc/
ヘキサン）して、66mg(86%) の所望の生成物を得た。
THF(1.4ml)に溶解し、この溶液に-40℃にて、LHMDS(0.08
43ml, 1M, 0.0843 mM)を、次いで即座に実施例23のβ−
ラクタム(40.1mg, 0.105 mM)のTHF 溶液(0.7 ml)を添加
した。-40 ℃にて２分後、この反応系を０℃にて１時間
攪拌した。次いでこの反応をNH4Cl 飽和溶液の添加によ
り停止させた。この反応混合物をEtOAc で抽出し、水洗
した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。得られた残渣をクロマトグラフ処理(20-30%EtOAc/
ヘキサン）して、66mg(86%) の所望の生成物を得た。
【０２７３】実施例80: C-4-[OC(O)CH=CH2] パクリタク
セルの調製
セルの調製
【化１６１】
【０２７４】実施例79の化合物(46mg, 0.0421mM)をCH3C
N(0.85 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.125 ml)を、次いで48% HF(0.375 ml)を添加した。こ
の反応系を４℃にて一夜放置した。次に、この反応混合
物をEtOAc(40 ml)で希釈し、1N HCl(3 ml)およびNaHCO3
飽和溶液(3ml×3)で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(70%EtOAc/ヘキサン）して、28mg(76.9%) の所望の
生成物を得た。
N(0.85 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、ピリジン
(0.125 ml)を、次いで48% HF(0.375 ml)を添加した。こ
の反応系を４℃にて一夜放置した。次に、この反応混合
物をEtOAc(40 ml)で希釈し、1N HCl(3 ml)およびNaHCO3
飽和溶液(3ml×3)で洗浄した。得られた有機相を乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(70%EtOAc/ヘキサン）して、28mg(76.9%) の所望の
生成物を得た。
【０２７５】実施例81: 7,13- ビスTES-1-DMS-C-4-[C
(O)C6H5]バッカチンの調製
(O)C6H5]バッカチンの調製
【化１６２】
【０２７６】実施例19の化合物(279mg, 0.336mM)を無水
THF(7ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS(0.40
3ml, 1M, 0.403 mM)を添加した。30分後に、塩化ベンゾ
イル(0.0585ml, 0.504 mM)を添加した。30分後に、この
反応をNH4Cl 飽和溶液により停止させた。この反応混合
物をEtOAc(150ml)で抽出した。得られた有機相を水およ
び塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(10%EtOAc/ヘキサン）して、
215.5mg(68.6%)の所望の生成物を得た。
THF(7ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、LHMDS(0.40
3ml, 1M, 0.403 mM)を添加した。30分後に、塩化ベンゾ
イル(0.0585ml, 0.504 mM)を添加した。30分後に、この
反応をNH4Cl 飽和溶液により停止させた。この反応混合
物をEtOAc(150ml)で抽出した。得られた有機相を水およ
び塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られた
残渣をクロマトグラフ処理(10%EtOAc/ヘキサン）して、
215.5mg(68.6%)の所望の生成物を得た。
【０２７７】実施例82: C-4 ベンゾイルバッカチンの調
製
製
【化１６３】
【０２７８】実施例81の化合物(161mg, 0.172mM)をCH3C
N に溶解した。この溶液に０℃にてピリジン(0.57ml)
を、次いで48% HF(1.80ml)を添加した。４℃にて５時間
後に、更に試薬を添加した。この反応系を４℃にて一夜
放置した。次いで、この反応混合物をEtOAc(100ml)で希
釈し、1N HCl(5 ml)およびNaHCO3飽和溶液(5ml×3)で洗
浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。かくして得た残渣をクロマトグラフ処理(30-50% Et
OAc/ヘキサン）して、48mg(43.0%) の所望の最終生成物
を得た。
N に溶解した。この溶液に０℃にてピリジン(0.57ml)
を、次いで48% HF(1.80ml)を添加した。４℃にて５時間
後に、更に試薬を添加した。この反応系を４℃にて一夜
放置した。次いで、この反応混合物をEtOAc(100ml)で希
釈し、1N HCl(5 ml)およびNaHCO3飽和溶液(5ml×3)で洗
浄した。得られた有機相を乾燥し、かつ真空下で濃縮し
た。かくして得た残渣をクロマトグラフ処理(30-50% Et
OAc/ヘキサン）して、48mg(43.0%) の所望の最終生成物
を得た。
【０２７９】実施例83: 7-TES-C-4 ベンゾイルバッカチ
ンの調製
ンの調製
【化１６４】
【０２８０】実施例82のトリオール(48.0mg, 0.074 mM)
をDMF(0.40 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、イミ
ダゾール（20.1mg， 0.296 mM）を、次いでTESCl（0.04
96ml， 0.296mM)を添加した。30分後に、この反応混合
物をEtOAc(45 ml)で希釈し、水(1ml×3)および塩水で洗
浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキサ
ン）して、48mg(85.0%)の所望の最終生成物を得た。
をDMF(0.40 ml)に溶解した。この溶液に０℃にて、イミ
ダゾール（20.1mg， 0.296 mM）を、次いでTESCl（0.04
96ml， 0.296mM)を添加した。30分後に、この反応混合
物をEtOAc(45 ml)で希釈し、水(1ml×3)および塩水で洗
浄した。得られた有機相を乾燥し、真空下で濃縮した。
得られた残渣をクロマトグラフ処理(40%EtOAc/ヘキサ
ン）して、48mg(85.0%)の所望の最終生成物を得た。
【０２８１】実施例84: C-4 ベンゾイルパクリタクセル
の調製
の調製
【化１６５】
【０２８２】実施例83の化合物（364.6mg， 0.478mM）
をTHF（9.6ml）に溶解した。この溶液に-40 ℃にて、LH
MDS(0.718ml, 1M, 0.718 mM)を、次いで実施例23のβ−
ラクタム(273.5mg, 0.718mM)を添加した。上記実施例と
同様の手順に従って、415mg(75.9%)の化合物を得た。そ
の後、該脱保護されたパクリタクセル類似体が、上記化
合物をCH3CN(16.5 ml)に溶解し、０℃にてピリジン(0.3
6ml)を、次いで48% HF(3.0ml) を添加することにより得
ることができる。実施例80で概説した工程に従って、こ
のパクリタクセル類似体は315mg(94.8%)の収量で得られ
る。
をTHF（9.6ml）に溶解した。この溶液に-40 ℃にて、LH
MDS(0.718ml, 1M, 0.718 mM)を、次いで実施例23のβ−
ラクタム(273.5mg, 0.718mM)を添加した。上記実施例と
同様の手順に従って、415mg(75.9%)の化合物を得た。そ
の後、該脱保護されたパクリタクセル類似体が、上記化
合物をCH3CN(16.5 ml)に溶解し、０℃にてピリジン(0.3
6ml)を、次いで48% HF(3.0ml) を添加することにより得
ることができる。実施例80で概説した工程に従って、こ
のパクリタクセル類似体は315mg(94.8%)の収量で得られ
る。
【０２８３】実施例85: フリル側鎖をもつ4-シクロブタ
ンタキサンの調製 (A)
ンタキサンの調製 (A)
【化１６６】
【０２８４】実施例27の7-TES-4-シクロブチルバッカチ
ン(154mg, 0.208mM)を無水トルエン(4 ml)に溶解した。
この溶液に室温にて、実施例63の遊離酸(64.2mg, 0.250
mM)およびDMAP(30.5mg, 0.250 mM)を添加した。10分後
に、DCC(51.4mg, 0.250mM)を添加した。この反応系を２
時間攪拌し、この時点で更にDCC/DMAPを添加した。更
に、この反応系を12時間攪拌した。次いで、この反応混
合物をセライトを介して濾過し、得られたフィルタ「ケ
ーキ」をEtOAc ですすいだ。併合した有機相を真空下で
濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理(30-40% 酢
酸エチルのヘキサン溶液）して、222mg(100%) の所望の
生成物を得た。 (B)
ン(154mg, 0.208mM)を無水トルエン(4 ml)に溶解した。
この溶液に室温にて、実施例63の遊離酸(64.2mg, 0.250
mM)およびDMAP(30.5mg, 0.250 mM)を添加した。10分後
に、DCC(51.4mg, 0.250mM)を添加した。この反応系を２
時間攪拌し、この時点で更にDCC/DMAPを添加した。更
に、この反応系を12時間攪拌した。次いで、この反応混
合物をセライトを介して濾過し、得られたフィルタ「ケ
ーキ」をEtOAc ですすいだ。併合した有機相を真空下で
濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ処理(30-40% 酢
酸エチルのヘキサン溶液）して、222mg(100%) の所望の
生成物を得た。 (B)
【０２８５】
【化１６７】
【０２８６】上記化合物(A)(182mg, 0.186 mM)をTHF(2m
l)およびMeOH(2 ml)に溶解した溶液を、０℃にて1N HCl
(1.86ml)で処理した。０℃にて１時間後、この反応系を
４℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物を飽和
NaHCO3溶液(9.6 ml)で処理した。室温にて５時間後に、
この反応混合物をEtOAc(120ml)で希釈し、水(4×10ml)
で洗浄した。次いで、得られた有機相をMgSO4 で乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(40-60% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、77mg(4
7%) の所望の生成物を得た。1 H NMR (CDCl3): 8.15-8.12(m, 2H), 7.73-7.35(m, 9
H), 6.87(d, J=9.2Hz,1H), 6.44(m, 2H), 6.28(s, 1H),
6.20(m, 1H), 5.89(d, J=9.2Hz, 1H),5.66(d, J=7.1H
z, 1H), 4.90(d, J=8.1Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 4.44(m,
1H), 4.27(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H),
3.56(m, 1H),2.61-0.92(m, 25H, 2.22, 1.83, 1.69,
1.23, 1.13 に（それぞれ3Hの)シングレットを含む).
13C NMR (CDCl3): 203.6, 174.4, 172.4, 171.2,166.9,
166.8, 150.9, 142.5, 142.0, 133.5, 133.3, 132.9,
131.9,130.1, 130.0, 129.7, 129.0, 128.5, 127.0, 11
0.8, 108.0, 84.6,80.8, 78.9, 76.4, 75.4, 75.0, 72.
5, 72.0, 71.3, 58.5, 50.1, 45.6,43.1, 38.8, 35.6,
35.5, 26.7, 25.3, 25.1, 21.9, 20.7, 18.2, 14.6,9.
5. HRMS C48H54NO15(MH+ ) として計算した値: 884.3493;
実測値: 884.3472
l)およびMeOH(2 ml)に溶解した溶液を、０℃にて1N HCl
(1.86ml)で処理した。０℃にて１時間後、この反応系を
４℃にて一夜放置した。次いで、この反応混合物を飽和
NaHCO3溶液(9.6 ml)で処理した。室温にて５時間後に、
この反応混合物をEtOAc(120ml)で希釈し、水(4×10ml)
で洗浄した。次いで、得られた有機相をMgSO4 で乾燥
し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフ
処理(40-60% 酢酸エチルのヘキサン溶液）して、77mg(4
7%) の所望の生成物を得た。1 H NMR (CDCl3): 8.15-8.12(m, 2H), 7.73-7.35(m, 9
H), 6.87(d, J=9.2Hz,1H), 6.44(m, 2H), 6.28(s, 1H),
6.20(m, 1H), 5.89(d, J=9.2Hz, 1H),5.66(d, J=7.1H
z, 1H), 4.90(d, J=8.1Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 4.44(m,
1H), 4.27(ABq, J=8.4Hz, 2H), 3.80(d, J=7.0Hz, 1H),
3.56(m, 1H),2.61-0.92(m, 25H, 2.22, 1.83, 1.69,
1.23, 1.13 に（それぞれ3Hの)シングレットを含む).
13C NMR (CDCl3): 203.6, 174.4, 172.4, 171.2,166.9,
166.8, 150.9, 142.5, 142.0, 133.5, 133.3, 132.9,
131.9,130.1, 130.0, 129.7, 129.0, 128.5, 127.0, 11
0.8, 108.0, 84.6,80.8, 78.9, 76.4, 75.4, 75.0, 72.
5, 72.0, 71.3, 58.5, 50.1, 45.6,43.1, 38.8, 35.6,
35.5, 26.7, 25.3, 25.1, 21.9, 20.7, 18.2, 14.6,9.
5. HRMS C48H54NO15(MH+ ) として計算した値: 884.3493;
実測値: 884.3472
【０２８７】実施例86: パクリタクセルの調製
実施例10(b) の化合物を５mlのフラスコに添加し、THF
に溶解した。メタノールを添加し、僅かに黄色の均質な
溶液を０℃に冷却した。HCl を添加し、得られた均質な
溶液を０℃にて1/2 時間攪拌し、次いで４℃の低温室に
移した。HCl 添加の19・ 1/2 時間後に、TLC は出発物質
が存在しないことを示した。この反応溶液を、NaClの1/
2 飽和溶液20mlを含むフラスコに添加した。得られた不
均質混合物を室温にて45分間攪拌した。この混合物を濾
過し、固体を15mlのH2O で洗浄し、フリット化ロート上
で風乾した。次いで、この白色固体を、もう一つのフラ
スコ内に該フリット化ロートを介してTHF 中に溶かし出
すことにより洗浄し、濃縮してガラス状の固体0.169gを
得た。この物質をバイアルビンに移し、1.0 mlのTHF中
に溶解した。NEt3(4当量; 0.63mM; 88ml) を添加したと
ころ、沈殿が形成された。この不均質混合物を室温にて
攪拌した。このもののTLC 分析は、該NEt3の添加後4.25
時間で該反応が本質的に完了したことを示した。該混合
物を５mlのEtOAcおよび５mlのH2O で希釈し、振盪し
た。生成した相を分離した。その水性画分を２度、５ml
のEtOAcで抽出した。併合した有機画分を５mlのHCl(i
n)、NaCl飽和水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮して、93.9% の収率で0.127gの白色固体（パ
クリタクセル）を得た。
に溶解した。メタノールを添加し、僅かに黄色の均質な
溶液を０℃に冷却した。HCl を添加し、得られた均質な
溶液を０℃にて1/2 時間攪拌し、次いで４℃の低温室に
移した。HCl 添加の19・ 1/2 時間後に、TLC は出発物質
が存在しないことを示した。この反応溶液を、NaClの1/
2 飽和溶液20mlを含むフラスコに添加した。得られた不
均質混合物を室温にて45分間攪拌した。この混合物を濾
過し、固体を15mlのH2O で洗浄し、フリット化ロート上
で風乾した。次いで、この白色固体を、もう一つのフラ
スコ内に該フリット化ロートを介してTHF 中に溶かし出
すことにより洗浄し、濃縮してガラス状の固体0.169gを
得た。この物質をバイアルビンに移し、1.0 mlのTHF中
に溶解した。NEt3(4当量; 0.63mM; 88ml) を添加したと
ころ、沈殿が形成された。この不均質混合物を室温にて
攪拌した。このもののTLC 分析は、該NEt3の添加後4.25
時間で該反応が本質的に完了したことを示した。該混合
物を５mlのEtOAcおよび５mlのH2O で希釈し、振盪し
た。生成した相を分離した。その水性画分を２度、５ml
のEtOAcで抽出した。併合した有機画分を５mlのHCl(i
n)、NaCl飽和水性溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、濃縮して、93.9% の収率で0.127gの白色固体（パ
クリタクセル）を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 モニオト ジェローム エル
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
07930 チェスター サウス ロード 139
(72)発明者 トリフノヴィッチ イワン ディー
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
08852 モンマス ジャンクション バト
ンウッド コート 5105
(72)発明者 クーセラ ディヴィッド ジェイ
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
07059 ウォーレン ドッグウッド ヒル
８
(72)発明者 トッタティル ジョン ケイ
アメリカ合衆国 ニュージャージー州
08691 ロビンスヴィル エルスワース
ドライヴ 31
(72)発明者 チェン シュー ヒュイ
アメリカ合衆国 コネチカット州 06514
ハムデン グリーンズ リッジ ロード
55
(72)発明者 ウェイ ジャンメイ
アメリカ合衆国 コネチカット州 06108
イースト ハートフォード レイスブル
ック ドライヴ 480
Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX02
4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02
AF01 BA08 BB01 BC01
4C063 AA01 BB01 CC75 DD52 EE05
4C086 AA04 BA02 MA04 ZB26
Claims (56)
- 【請求項１】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物または
その塩： 【化１】 ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表
し、R2はR7-O- 、R7-S-または(R5)(R6)N-を表し、R3お
よびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または(R 5)(R6)
N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、但しR1が
フェニル基であり、かつR3またはR4の一方が水素原子で
ある場合であって、(i) R3またはR4の他方がペンタデシ
ル、ベンジルまたはメトキシカルボニル基である場合に
は、R2はメトキシ基ではなく、あるいは(ii)R3またはR4
の他方がエトキシカルボニルである場合には、R2はエト
キシ基ではなく、R1がメチル基であり、かつR3またはR4
の一方が水素原子である場合であって、R3またはR4の他
方が2-メチルプロピルである場合には、R2は8-フェニル
メンチルオキシ基ではなく、しかもR1がアセチルメチル
であり、かつR3およびR4が水素原子である場合には、R2
はエトキシまたはNH2 ではないことを条件とする。 - 【請求項２】 R1がアリールまたはアルコキシ基であ
り、R2がアルコキシ基であり、R3がアリールまたはヘテ
ロシクロ基であり、かつR4が水素原子である、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基で
あり、R2がメトキシまたはエトキシ基であり、かつR3が
フェニル、フリルまたはチエニル基である、請求項２に
記載の化合物。 - 【請求項４】 (4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフ
ェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチルエステル、(4
S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサ
ゾールカルボン酸メチルエステル、(4S-シス)-4,5-ジヒ
ドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボン酸エチ
ルエステルまたは(4S-シス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェ
ニル-5- オキサゾールカルボン酸メチルエステルであ
る、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物または
その塩： 【化２】 （ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を
表し、R2はR7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表し、R3
およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または(R5)(R
6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す）の製法に
おいて、以下の式Ｖで示される化合物またはその塩： 【化３】 （ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りである）
と、該式Ｖの化合物またはその塩の脱水を可能とする酸
とを接触させて、該式Ｉの化合物またはその塩を生成す
る工程を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項６】 該酸がスルホン酸類、カルボン酸類およ
び鉱酸類からなる群から選ばれる請求項５に記載の方
法。 - 【請求項７】 以下の式Vaの化合物またはその塩： 【化４】 を上記式Ｖの化合物またはその塩として使用して、上記
式Ｉの化合物またはその塩としての、以下の式Iaの化合
物またはその塩を調製し: 【化５】 あるいは以下の式Vcの化合物またはその塩： 【化６】 を上記式Ｖの化合物またはその塩として使用して、上記
式Ｉの化合物またはその塩としての、以下の式Icの化合
物またはその塩を調製する: 【化７】 ことを特徴とする、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基で
あり、R2がメトキシまたはエトキシ基であり、R3がフェ
ニル基であり、かつR4が水素原子である、請求項７に記
載の方法。 - 【請求項９】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物： 【化８】 （ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を
表し、R2はR7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表し、R3
およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または(R5)(R
6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表す）の製法に
おいて、塩基の存在下で、以下の式Ｖで示される化合物
またはその塩： 【化９】 （ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りである）
と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基を活
性化することのできる活性化剤と接触させて、分子内置
換を生じかつ上記式Ｉの化合物またはその塩を形成させ
る工程を含み、但しR1がフェニル基であり、かつR3また
はR4の一方が水素原子である場合であって、(i) R3また
はR4の他方がエトキシカルボニル基である場合には、R2
はエトキシ基ではなく、あるいは(ii)R3またはR4の他方
がベンジル基である場合には、R2はメトキシ基ではな
い、ことを特徴とする上記方法。 - 【請求項１０】 該活性化剤が、アルキルスルホニルハ
ライド、アリールスルホニルハライド、燐オキシクロリ
ド、五塩化燐および塩化チオニルからなる群から選ば
れ、かつ該塩基がピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ルチジン、1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0] ウンデセ-7- エン、リチウムヘキサメチルジシ
ラジドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選ばれ
る、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 上記式Ｖの化合物またはその塩とし
て、以下の式Vcの化合物またはその塩： 【化１０】 を使用して、上記式Ｉの化合物またはその塩としての、
以下の式Iaの化合物： 【化１１】 またはその塩を調製し、あるいは上記式Ｖの化合物また
はその塩として、以下の式Vaの化合物： 【化１２】 またはその塩を使用して、上記式Ｉの化合物またはその
塩としての、以下の式Icの化合物： 【化１３】 またはその塩を調製することを特徴とする、請求項９に
記載の方法。 - 【請求項１２】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基
であり、R2がメトキシまたはエトキシ基であり、R3がフ
ェニル基であり、かつR4が水素原子である、請求項１１
に記載の方法。 - 【請求項１３】 以下の式VIで表される化合物またはそ
の塩： 【化１４】 ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表
し、R2はR7-O- 、R7-S-または(R5)(R6)N-を表し、R3お
よびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または(R 5)(R6)
N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、Ｌは脱離
基を表し、但しR1がフェニル基であり、R2がメトキシ基
であり、かつR3およびR4の一方が水素原子であり、かつ
他方がベンジル基である場合、Ｌは塩素原子ではないこ
とを条件とする。 - 【請求項１４】 以下の式Ｉのオキサゾリン化合物また
はその塩の製法において： 【化１５】 （ここで、R1' はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリー
ル基またはヘテロシクロ基を表し、R2はR7-O- 、R7-S-
または(R5)(R6)N-を表し、R3およびR4はそれぞれ独立に
R5、R5-O-C(O)-または(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およ
びR6はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、R7は
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロ
シクロ基を表す）、以下の式ＶIIで示される化合物また
はその塩： 【化１６】 （ここで、R2、R3およびR4は上記定義通りである）と、
以下の式VIIIの化合物またはその塩： 【化１７】 （ここで、R1' は上記定義通りであり、Ｅはアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
を表すが、Ｅがエチル基であり、R3およびR4の一方が水
素原子であり、かつ(i) R1' がフェニル基である場合に
おいて、R3およびR4の他方がメトキシカルボニル基であ
る場合には、R2はメトキシではなく、R3およびR4の他方
がエトキシカルボニル基である場合には、R2はエトキシ
基ではなく、また(ii)R1'がメチル基である場合には、R
3およびR4の他方が2-メチルプロピルであれば、R2は8-
フェニルメンチルオキシ基ではないことを条件とする）
とを接触させる工程を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項１５】 更に、アミン塩基をも使用する請求項
１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 上記式ＶIIの化合物またはその塩とし
て、以下の式VIIaの化合物またはその塩： 【化１８】 を使用して、上記式Ｉの化合物またはその塩としての以
下の式Iaの化合物またはその塩を調製し： 【化１９】 あるいは上記式ＶIIの化合物またはその塩として、以下
の式VIIcの化合物またはその塩： 【化２０】 を使用して、上記式Ｉの化合物またはその塩としての以
下の式Icの化合物またはその塩を調製する： 【化２１】 工程を含む、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 R1' がフェニル基であり、R2がメトキ
シまたはエトキシ基であり、R3がフェニル基であり、か
つR4が水素原子である請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 以下の式IIのオキサゾリン化合物また
はその塩の製法であって： 【化２２】 （ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を
表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-また
は(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基またはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表
す）、以下の式Ｉのオキサゾリンまたはその塩： 【化２３】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りであり、R2は
R7-O- 、R7-S- または(R 5)(R6)N-を表す）の基：-C(O)-
R2をカルボキシル基に転化する工程を含むことを特徴と
する上記方法。 - 【請求項１９】 該転化を加水分解により実施する請求
項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 上記式Ｉのオキサゾリンにおいて、4-
および5-位の置換基がシス位にあり、上記方法により形
成される式IIの加水分解生成物の少なくとも一部におい
て、該5-位のカルボキシル基が、上記置換基をトランス
位とするように反転する、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基
であり、R2がメトキシまたはエトキシ基であり、R3がフ
ェニル基であり、かつR4が水素原子である請求項１８に
記載の方法。 - 【請求項２２】 以下の式IIのオキサゾリン化合物また
はその塩： 【化２４】 ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表
し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または
(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま
たはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表すが、R1
がフェニル基であり、かつR3およびR4の一方が水素原子
である場合、R3およびR4の他方はCOOHではないことを条
件とする。 - 【請求項２３】 R1がアリールまたはアルコキシ基であ
り、R3がアリールまたはヘテロシクロ基であり、かつR4
が水素原子である請求項２２に記載の化合物。 - 【請求項２４】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基
であり、かつR3がフェニル、フリルまたはチエニル基で
ある請求項２３に記載の化合物。 - 【請求項２５】 (4S-トランス)-4,5-ジヒドロ-2,4- ジ
フェニル-5- オキサゾールカルボン酸または(4S-シス)-
4,5-ジヒドロ-2,4- ジフェニル-5- オキサゾールカルボ
ン酸である請求項２４に記載の化合物。 - 【請求項２６】 以下の式IVの側鎖をもつタキサンまた
はその塩の製法であって： 【化２５】 （ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を
表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-また
は(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基またはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、
およびＴはC-13を通して直接結合したタキサン部分を表
す）、以下の式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩： 【化２６】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである）と、
塩基とを接触させて、上記式IVの側鎖をもつタキサンま
たはその塩を形成する工程を含むことを特徴とする上記
方法。 - 【請求項２７】 該塩基がアルカリ金属重炭酸塩であ
る、請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２８】 タキソールまたはタキソテールを上記
式IVの化合物として調製する、請求項２６に記載の方
法。 - 【請求項２９】 上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたは
その塩を、以下の式III のオキサゾリン側鎖をもつタキ
サンまたはその塩： 【化２７】 （ここで、R1、R3、R4およびＴは上記定義通りである）
と、上記式III のタキサンまたはその塩のオキサゾリン
基のリングを開裂できる水性酸と接触させて、上記式Ｘ
の化合物またはその塩を形成する工程を含む方法により
調製する、請求の範囲第２６項に記載の方法。 - 【請求項３０】 上記式III のオキサゾリン側鎖をもつ
タキサンまたはその塩を、以下の式IIのオキサゾリンま
たはその塩： 【化２８】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである）と、
C-13に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサンまた
はその塩とを、カップリング剤の存在下で接触させるこ
とにより、上記式III の側鎖をもつタキサンまたはその
塩を形成する工程を含む方法により調製する、請求項２
９に記載の方法。 - 【請求項３１】 上記式IIのオキサゾリン化合物または
その塩を、以下の式Ｉのオキサゾリンまたはその塩の-C
(O)-R2基をカルボキシル基に転化する工程を含む方法に
より調製する、請求項３０に記載の方法： 【化２９】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りであり、R2は
R7-O- 、R7-S- または(R 5)(R6)N-を表す）。 - 【請求項３２】 上記式Ｉのオキサゾリン化合物または
その塩を、以下の式Ｖの化合物またはその塩： 【化３０】 （ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りである）
と、該式Ｖの化合物またはその塩のヒドロキシル基を活
性化することのできる活性化剤とを、塩基の存在下で接
触させて、分子内置換および上記式Ｉの化合物またはそ
の塩の形成を可能とする工程を含む方法により調製す
る、請求の範囲第３１項に記載の方法。 - 【請求項３３】 該式Ｉのオキサゾリン化合物またはそ
の塩を、以下の式Ｖの化合物またはその塩： 【化３１】 （ここで、R1、R2、R3およびR4は上記定義通りである）
と、該式Ｖの化合物またはその塩を脱水できる酸とを接
触させて、該式Ｉの化合物またはその塩を形成する工程
を含む方法により調製する、請求の範囲第３１項に記載
の方法。 - 【請求項３４】 R1がR1' であり、かつR1' がアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
である上記式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩を、
以下の式ＶIIの化合物またはその塩： 【化３２】 （ここで、R2、R3およびR4は上記定義通りである）と、
以下の式VIIIの化合物またはその塩： 【化３３】 （ここで、R1' は上記の通りであり、Ｅはアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基であ
る）とを接触させる工程を含む方法により調製する、請
求項３１に記載の方法。 - 【請求項３５】 上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたは
その塩を、以下の工程 (a)以下の式Ｉのオキサゾリン化合物またはその塩： 【化３４】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りであり、R2は
R7-O- 、R7-S- または(R 5)(R6)N-である）を調製し、
(b) 該式Ｉのオキサゾリンを、以下の式IIのオキサゾリ
ンまたはその塩： 【化３５】 （ここで、R1、R3およびR4は上記定義通りである）に転
化し、(c) 該式IIのオキサゾリンまたはその塩と、C-13
に直接結合したヒドロキシル基をもつタキサンとを、カ
ップリング剤の存在下でカップリングして、以下の式II
I のオキサゾリン側鎖をもつタキサンまたはその塩を形
成し： 【化３６】 （ここで、R1、R3、R4およびＴは上記定義通りであ
る）、(d) この式III のオキサゾリン側鎖をもつタキサ
ンまたはその塩と、該式IIIの化合物またはその塩の該
オキサゾリンリングを開環し得る水性酸とを接触させ
て、上記式Ｘの側鎖をもつタキサンまたはその塩を形成
する、諸工程を含む方法によって調製する、請求項２６
に記載の方法。 - 【請求項３６】 上記式Ｉのオキサゾリンにおいて、4-
および5-位の置換基がシス位にあり、かつ5-位の基-C
(O)-R2が反転されている、該式Ｉの対応するトランス化
合物が形成される、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項３７】 以下の式IVの化合物： 【化３７】 ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表
し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または
(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま
たはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつ
Ｔは以下の式で表される部分である： 【化３８】 ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14-O-、R15-
C(O)-O- またはR15-O-C(O)-O- であり、R9は水素原子、
ヒドロキシル基、フッ素原子、R14-O-、R15-C(O)-O- ま
たはR15-O-C(O)-O- であり、R10 およびR11 はそれぞれ
独立に水素原子、アルキル基、R16-O-、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、R14 はヒ
ドロキシル保護基であり、R15 は水素原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
でありおよびR16 は低級アルキル基を表し、但しR10 は
メチル基ではないことを条件とする。 - 【請求項３８】 R1がアリールまたはアルコキシ基であ
り、R3がアリールまたはヘテロシクロ基であり、R4が水
素原子であり、R8がヒドロキシルまたはアルキルカルボ
ニルオキシ基であり、R9がヒドロキシルまたは保護され
たヒドロキシル基であり、R10 がシクロアルキル基また
は-OR16 であり、かつR11 がアリール基である、請求項
３７に記載の化合物。 - 【請求項３９】 R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ基
であり、R3がフェニル基、2-または3-チエニル基、2-ま
たは3-フラニル基、イソブテニル基、2-プロペニル基ま
たは(CH3)2CH- であり、R8がヒドロキシルまたはアセチ
ルオキシ基であり、R9がヒドロキシルまたはトリアルキ
ルシリルオキシ基であり、R10 がシクロプロピル、シク
ロブチルまたはシクロペンチルから選ばれるシクロアル
キル基であり、かつR11 がフェニル基である、請求項３
８に記載の化合物。 - 【請求項４０】 R10 がシクロプロピルまたはシクロブ
チル基である、請求項３９に記載の化合物。 - 【請求項４１】 以下の式で表される化合物： 【化３９】 ここで、R10 はシクロプロピル、シクロブチルおよびシ
クロペンチル基からなる群から選ばれる。 - 【請求項４２】 R10 がシクロプロピル基である請求項
４０に記載の化合物。 - 【請求項４３】 以下の式で表される化合物： 【化４０】 ここで、R10 はシクロプロピル、シクロブチルおよびシ
クロペンチル基からなる群から選ばれる。 - 【請求項４４】 R10 がシクロプロピル基である請求項
４２に記載の化合物。 - 【請求項４５】 以下の式IV' で表される化合物および
そのホスホノキシ基塩基塩： 【化４１】 ここで、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を表
し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-または
(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立に
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基ま
たはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、かつ
Ｔは以下の式IX''で表される部分である： 【化４２】 ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14-O-、R15-
C(O)-O- 、R15-O-C(O)-O- または-OCH2(OCH2) m OP(O)
(OH)2であり、R10 およびR11 はそれぞれ独立に水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、R16-O-、アリール基
またはヘテロシクロ基を表し、R20は水素原子、-OCH2(O
CH2) m OP(O)(OH)2、-OC(O)R21 または-OC(O)OR21（こ
こで、R21 は場合により１〜６個のハロゲン原子をもつ
C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アル
ケニルまたは以下の式： 【化４３】 （ここで、Ｄは単結合またはC1〜C6アルキル基であり、
R a 、R b およびR cはそれぞれ独立に水素原子、アミ
ノ基、C1〜C6モノまたはジ−アルキルアミノ基、ハロゲ
ン原子、C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基で
ある）で示される基を表し、R15 は水素原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基
であり、R3 0 は水素原子、ヒドロキシル基、フッ素原
子、-OCH2(OCH2) m OP(O) (OH)2 または-OC(O)OR21（こ
こにR21 は上記定義通りである）であり、R14 はヒドロ
キシル保護基であり、R16 はアルキル基を表し、ｍは０
または１〜６の整数（１および６を含む）であり、但し
R8、R20 およびR30 の少なくとも一つは-OCH2(OCH2) mO
P(O)(OH)2であり、かつR10 がメチル基ではないことを
条件とする。 - 【請求項４６】 R10 がシクロアルキル基であり、R2が
アリールまたはアルコキシ基であり、R3がアルキル、ア
リール、アルケニルまたはヘテロシクロ基であり、R4が
水素原子であり、R8がヒドロキシル、アルキルカルボニ
ルオキシ基または-OCH2(OCH2) m OP(O)OCH2であり、R11
がアリール基であり、R20 が-OCH2(OCH2) mOP(O)(OH)2
または-OC(O)OR21（ここにR21 はエチル基である）であ
り、R3 0 が-OCH2(OCH2) m OP(O)(OH)2であり、かつｍが
０または１である請求項４５に記載の化合物。 - 【請求項４７】 R10 がシクロプロピル、シクロブチル
およびシクロペンチル基からなる群から選ばれるシクロ
アルキル基であり、R1がフェニルまたはt-ブチルオキシ
基であり、R3がフェニル基、チエニル基、2-または3-フ
ラニル基、イソブテニル基、2-プロペニル基または(C
H3)2CH- であり、R4が水素原子であり、かつR11 がフェ
ニル基である、請求項４６に記載の化合物。 - 【請求項４８】 上記塩基塩がナトリウム、リジン、ア
ルギニン、N-メチルグルカミン、トリエチルアミンおよ
びトリエタノールアミン塩からなる群から選ばれる請求
項４７に記載の化合物。 - 【請求項４９】 7R20 が-OC(O)OR21（ここにR21 はエ
チル基である）である、請求項４７に記載の化合物。 - 【請求項５０】 以下の式で表される化合物： 【化４４】
- 【請求項５１】 以下の式で表される化合物： 【化４５】
- 【請求項５２】 以下の式XIV で表される化合物： 【化４６】 〔ここに、R20 はヒドロキシル保護基または水素原子で
あり、ＲはC(O)R10 （ここで、R10 は水素原子、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、-OR16 、アリールまたはヘテロシクロ基で
あり、R16はアルキル基である）〕の製法であって、(A)
約-30 ℃乃至室温にて、不活性有機溶媒中で、過剰量
の適当な試薬とバッカチンIII とを反応させて、そのC-
7 およびC-13におけるヒドロキシル基を保護し、(B) 該
工程(A) の生成物と、トリメチルシランまたはジメチル
シランとを、約-30 ℃乃至室温にて、３級アミン塩基の
存在下で反応させ、(C) 上記工程(B) の生成物と、レッ
ド−Alまたは水素化リチウムアルミニウムとを、約-30
℃〜０℃にて反応させることにより、該生成物を還元
し、(D) 上記工程(C) の生成物と、アシルクロリド、酸
無水物または混合酸無水物とを、約-30 ℃乃至室温に
て、２級アミン塩基のアルカリ金属アニオンの存在下で
反応させ、(E) 該工程(D) の生成物を、アセトニトリル
中でピリジニウムフルオライドと反応させ、次いでTHF
中でテトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフッ
化セシウムと反応させ、必要ならば（C-7 はヒドロキシ
ル保護基である）、(F) 該工程(E) の生成物と、C-7 に
おけるヒドロキシル基を保護するのに適した試薬と反応
させる、諸工程を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項５３】 以下の式IV： 【化４７】 〔ここに、R1はR5、R7-O- 、R7-S- または(R5)(R6)N-を
表し、R3およびR4はそれぞれ独立にR5、R5-O-C(O)-また
は(R5)(R6)N-C(O)- を表し、R5およびR6はそれぞれ独立
に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール
基またはヘテロシクロ基を表し、R7はアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、
かつＴは以下の式IX' で表される部分である： 【化４８】 （ここで、R8は水素原子、ヒドロキシル基、R14-O-、R
15-C(O)-O- またはR15-O-C(O)-O- であり、R9は水素原
子、ヒドロキシル基、フッ素原子、R14-O-、R15-C(O)-O
-またはR15-O-C(O)-O- であり、R10 およびR11 はそれ
ぞれ独立に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、R
16-O-、アリール基またはヘテロシクロ基を表し、R14
はヒドロキシル保護基であり、R15 は水素原子、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシク
ロ基であり、R16 はアルキル基を表し、但しR10 がメチ
ル基ではないことを条件とする)]で表される化合物また
はその塩もしくは水和物の製法であって、(A) 以下の式
XIV: 【化４９】 〔ここで、R20 はヒドロキシル保護基であり、ＲはC(O)
R10 （ここで、R10 は上記定義通りである）〕で表され
る化合物と、適当なβ−ラクタムと反応させて、側鎖置
換を行い、(B) その後、該工程(A) の生成物を、該分子
のC-2'およびC-7 位において脱保護する、工程を含むこ
とを特徴とする上記方法。 - 【請求項５４】 以下の式ＸIIの化合物： 【化５０】 ここで、Ｘはトリメチルシランまたはジメチルシランか
ら選ばれ、R14 はヒドロキシル保護基である。 - 【請求項５５】 以下の式XIIIの化合物： 【化５１】 ここで、Ｘはトリメチルシランまたはジメチルシランか
ら選ばれ、R14 はヒドロキシル保護基であり、ＲはC(O)
R10 （ここで、R10 は水素原子、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール、ヘテロシクロ基または-O−アルキル基であ
る）である。 - 【請求項５６】 以下の式ＸIVの化合物： 【化５２】 ここで、R20 は水素原子またはヒドロキシル保護基であ
り、Ｒは水素原子またはC(O)R10 （ここで、R10 は水素
原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロ基ま
たは-O−低級アルキル基から選ばれる）から選ばれる。
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