NO309426B1 - Oksazolinforbindelse og fremgangsmåte til fremstilling derav - Google Patents

Oksazolinforbindelse og fremgangsmåte til fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO309426B1
NO309426B1 NO973255A NO973255A NO309426B1 NO 309426 B1 NO309426 B1 NO 309426B1 NO 973255 A NO973255 A NO 973255A NO 973255 A NO973255 A NO 973255A NO 309426 B1 NO309426 B1 NO 309426B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
formula
phenyl
oxazoline
Prior art date
Application number
NO973255A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973255D0 (no
NO973255L (no
Inventor
Michael A Poss
David J Kucera
Jerome L Moniot
John K Thottathil
Ivan D Trifunovich
Shu-Hui Chen
Jianmei Wei
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO973255L publication Critical patent/NO973255L/no
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO973255D0 publication Critical patent/NO973255D0/no
Publication of NO309426B1 publication Critical patent/NO309426B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et oksazolin-mellomprodukt og fremgangsmåter til fremstilling derav.
Taxaner er diterpenforbindelser som finner anvendelse innen farmasien. Eksempelvis har taxol, et taxan, med strukturen:
hvor Ph er fenyl, Ac er acetyl og Bz er benzoyl, vært funnet å være et effektivt middel mot kreft. Naturlig fore-kommende taxaner slik som taxol finnes i plantematerialer, og har vært isolert derfra. I plantematerialer kan slike taxaner imidlertid foreligge i forholdsvis små mengder, slik at eksempelvis i tilfellet med taxol kan det være nødvendig med store antall av de langsomt voksende bar-lind- trær som utgjør en kilde for forbindelsen. Fagfolk
har derfor fortsatt å lete etter syntetiske, inklusive halvsyntetiske, ruter for fremstilling av taxaner slik som taxol og analoger derav, så vel som ruter for fremstilling av mellomprodukter som benyttes ved fremstillingen av disse forbindelser.
Betegnelsene "alkyl" eller "alk", alene eller som del av en annen gruppe, betegner eventuelt substituerte, uforgrenede og forgrenede mettede hydrokarbongrupper, fortrinnsvis med 1-10 karbonatomer i normalkjeden, aller helst lavere alkylgrupper. Eksempelvise usubstituerte slike grupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4, 4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, dekyl, undekyl, dodekyl og lignende. Eksempelvise substituenter kan inkludere én eller flere av de følgende grupper: Halogen, alkoksy, alkyltio, alkenyl, alkynyl, aryl (eksempelvis til dannelse av en benzylgruppe), cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroksy eller beskyttet hydroksy, karboksyl (-C00H), alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonyl, karbamoyl (NH2-C0-), substituert karbamoyl-[(R<5>)(R<6 >)N-C0-, hvor R<5> eller R<6> er som definert i det foregående, bortsett fra at i det minste én av R<5> eller R<6> ikke er hydrogen], amino (-NH2), heteroring, mono- eller dialkylamino eller tiol (-SH).
Ved anvendelse heri betegner uttrykkene "lavere alk" eller "lavere alkyl" slike eventuelt substituerte grupper som beskrevet i det foregående for alkyl med 1-4 karbonatomer i normalkjeden.
Betegnelsene "alkoksy" eller alkyltio" betegner en alkylgruppe som beskrevet i det foregående og som henholdsvis er tilknyttet ved hjelp av en oksygenlenke (-0-) eller en svovellenke (-S-) . Ved anvendelse heri betegner uttrykket "alkyloksykarbonyl" en alkoksygruppe som er tilknyttet ved hjelp av en karbonylgruppe. Ved anvendelse heri betegner uttrykket "alkylkarbonyl" en alkylgruppe som er tilknyttet ved hjelp av en karbonylgruppe. Ved anvendelse heri betegner uttrykket "alkylkarbonyloksy" en alkylgruppe som er tilknyttet en karbonylgruppe som, i sin tur, er tilknyttet ved hjelp av en oksygenlenke. Uttrykkene "monoalkylamino" eller "dialkylamino" betegner en aminogruppe som henholdsvis er substituert med én eller to alkylgrupper som beskrevet i det foregående.
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "alkenyl", alene eller som del av en annen gruppe, eventuelt substituerte, uforgrenede og forgrenede hydrokarbongrupper med i det minste én dobbeltbinding karbon til karbon i kjeden, og fortrinnsvis med 2-10 karboner i normalkjeden. Eksempelvise usubstituerte slike grupper inkluderer etenyl, propenyl, isobutenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, hepte-nyl, oktenyl, nonenyl, dekenyl og lignende. Eksempelvise substituenter kan inkludere én eller flere av de følgende grupper: Halogen, alkoksy, alkyltio, alkyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroksy eller beskyttet hydroksy, karboksyl (-COOH), alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonyl, karbamoyl (NH2-CO-), substituert karbamoyl [(R5)(R<6>)N-C0-, hvor R<5> og R<6> er som definert i det foregående, bortsett fra at i det minste én av R<5 >eller R^ ikke er hydrogen, amino (-NH2), heterocyklo, mono- eller dialkylamino, eller tiol (-SH).
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "alkynyl", alene eller som en del av en annen gruppe, eventuelt substituerte, uforgrenede og forgrenede hydrokarbongrupper som inneholder i det minste én trippelbinding karbon til karbon i kjeden, og som fortrinnsvis har 2-10 karboner i normalkjeden. Eksempelvise usubstituerte slike grupper inkluderer etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl og lignende. Eksempelvise substituenter kan inkludere én eller flere av de føl-gende grupper: Halogen, alkoksy, alkyltio, alkyl, alkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, hydroksy eller beskyttet hydroksy, karboksyl (-COOH), alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonyl, karbamoyl (NH2-CO-), substituert karbamoyl [(R5)(R<6>)N-C0-, hvor R<5> eller R<6> er som definert i det foregående, bortsett fra at i det minste én av R<5 >eller R<6> ikke er hydrogen], amino (-NH2), heterocyklo, mono- eller dialkylamino eller tiol (-SH).
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "cykloalkyl", alene eller som en del av en annen gruppe, eventuelt substituerte, mettede, cykliske hydrokarbon-ringsystemer, fortrinnsvis med 1-3 ringer og 3 - 7 karboner pr. ring. Eksempelvise usubstituerte slike grupper inkluderer cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodekyl, cyklododekyl og adamantyl. Eksempelvise substituenter inkluderer én eller flere alkylgrupper som beskrevet i det foregående, eller én eller flere grupper i det foregående betegnet som alkylsubstituenter.
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "cykloalkenyl", alene eller som en del av en annen gruppe, slike eventuelt substituerte grupper som beskrevet i det foregående for cykloalkyl, med ytterligere i det minste én dobbeltbinding karbon til karbon, idet det dannes en delvis umettet ring.
Ved anvendelse heri betegner uttrykkene "ar" eller "aryl", alene eller som en del av en annen gruppe, eventuelt substituerte, homocykliske, aromatiske grupper, fortrinnsvis med 1 eller 2 ringer og 6 - 12 ringatomer. Eksempler på usubstituerte slike grupper inkluderer fenyl, bifenyl og naftyl. Eksempelvise substituenter inkluderer én eller flere, fortrinnsvis tre eller færre, nitro-grupper, alkylgrupper som beskrevet i det foregående eller grupper i det foregående beskrevet som alkylsubstituenter.
Ved anvendelse heri betegner uttrykkene "heteroring" eller "heterocyklisk", alene eller som en del av en annen gruppe, eventuelt substituerte, fullt mettede eller umet-tede, aromatiske eller ikke-aromatiske cykliske grupper med i det minste ett heteroatom i minst én ring, fortrinnsvis monocykliske eller bicykliske grupper med 5 eller 6 atomer i hver ring. Den heterocykliske gruppe kan eksempelvis ha 1 eller 2 oksygenatomer, 1 eller 2 svovel-atomer og/eller 1-4 nitrogenatomer i ringen. Hver heterocyklisk gruppe kan være forbundet ved hjelp av ethvert karbon eller heteroatom i ringsystemet. Eksempelvise heterocykliske grupper inkluderer de følgende: Tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, pipe-ridinyl, azepinyl, indolyl, isoindolyl, kinolinyl, isoki-nolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzoksadiazolyl og benzofurazanyl. Eksempelvise substituenter inkluderer én eller flere alkylgrupper som beskrevet i det foregående eller én eller flere grupper i det foregående beskrevet som alkylsubstituenter. Videre inklu-deres mindre heteroringer, slik som epoksider og aziri-diner.
Ved anvendelse heri betegner uttrykkene "halogen", "halo" eller "hal", alene eller som en del av en annen gruppe, klor, brom, fluor og jod.
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "taxanenhet" enheter som inneholder kiernestrukturen:
idet kjernestrukturen kan være substituert og kan inne-holde etylenisk umettethet i ringsystemet.
Ved anvendelse heri kan uttrykket "taxan" betegne forbindelser som inneholder en taxanenhet som beskrevet i det foregående.
Ved anvendelse heri betegner uttrykket "hydroksy (eller hydroksyl) -beskyttende gruppe" enhver gruppe som er i stand til å beskytte en fri hydroksylgruppe som, etter den reaksjon for hvilken den er benyttet, kan fjer-nes uten at resten av molekylet ødelegges. Slike grupper og disses synteser kan finnes i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1991, eller Fieser & Fieser. Eksempelvise hydroksylbeskyt-tende grupper inkluderer metoksymetyl, 1-etoksyetyl, 1-metoksy-1-metyletyl, benzyloksymetyl, (fi-trimetylsilyl-etoksy)metyl, tetrahydropyranyl, 2,2,2-trikloretoksykar-bonyl, tert-butyl(difenyl)silyl, trialkylsilyl, triklor-metoksykarbonyl og 2,2,2 -1rikloretoksymetyl.
Uttrykket "salt" inkluderer sure og/eller basiske salter som dannes av uorganiske og/eller organiske syrer og baser. Eksempelvise sure salter inkluderer salter som dannes av mineralsyrer slik som HC1, H2S04 eller HNO3, eller karboksylsyrer slik som trifluoreddiksyre eller eddiksyre. Eksempelvise basiske salter inkluderer salter som dannes av aminer slik som trietylamin, diisopropyl-etylamin, eller pyridin eller aminosyrer slik som arginin, eller guanidin. Salter av hydroksylgrupper, slik som me-tall (eksempelvis alkali eller jordalkalimetall) - alkoksider, betraktes også som salter her. Metallalkoksid-salter kan eksempelvis dannes ved å kontakte en hydroksylgruppe med et metalliseringsmiddel.
Henvisning til en forbindelse som benyttes i eller fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer salter og hydrater derav, om annet ikke er vist.
Fremstilling av oksazolinforbindelser av formel I oa salter derav
Den foreliggende oppfinnelse frembringer nye fremgangsmåter til fremstilling av oksazolinforbindelser av formel I og salter derav, nærmere bestemt en dehydrerings-og en forflytningsfremgangsmåte.
Oppfinnelsen frembringer også de nye
oksazolinforbindelser av formelen I og salter derav, inklusive alle stereoisomerer.
Oksazoliner av formelen Ia og salter derav som beskrives i det følgende foretrekkes.
Oksazolinforbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har følgende formel (I) eller et
salt derav:
hvor
R<1> er R<5>, R<7->0-, R<7->S-, eller (R<5>)(R<6>)N-,
R<2> er R<7->0-, R<7->S-, eller (R<5>)(R6)N-,
R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er R<5>, R5-0-C(0)-, eller
(R<5>) (R6)N-C(0) -,
R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl,
alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl
eller furyl, og
R<7> er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl,
fenyl eller furyl,
med de forutsetninger at når R<1> er fenyl og én av R<3> eller R<4> er hydrogen er R<2> ikke metoksy når den andre av R<3 >eller R<4> er pentadekyl eller metoksykarbonyl.
Dehydratiserinasfremaanasmåten
Denne fremgangsmåte kjennetegnes ved at den omfatter trinnet at en forbindelse med følgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, bringes i kontakt med en syre som er i stand til å bevirke de-hydrering av forbindelsen med formel V eller et salt derav til dannelse av forbindelsen av formel I eller et salt derav.
Utgangsstoffene av formel V og salter derav kan fremstilles ved prosedyrer som beskrevet i US-patentsøknad 07/975.453; 0jima et al., J. Org. Chem., 56, 1681-1683
(1991); Georg et al., Tetrahedron Lett., 32, 3151-3154
(1991); Denis et al., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986); Corey et al., Tetrahedron Lett., 32, 2857-2860 (1991); Deng et al., J. Org. Chem., 57, 4320-4323 (1992); Ojima et al., Tetrahedron, 48, 6985-7012 (1992); Commercon et al., Tett. Lett., 33, 5185-5188 (1992); Denis et al., J. Org. Chem., 56(24), 6939-6942 (1991) (eksempelvis fulgt av for-estring og syrebehandling), og Denis et al., J. Org. Chem., 55, 1957-1959 (1990.
Enhver syre som er i stand til å bevirke dehydrati-sering kan benyttes i dehydratiseringsfremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksempelvise syrer inkluderer sulfonsyrer slik som pyridin-para-toluensyre, para-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre og metansulfonsyre, karboksylsyrer slik som
trifluoereddiksyre eller eddiksyre, eller
mineralsyrer slik som HC1, H2S04 eller HN03. Molforholdene syre:forbindelse av formel V er fortrinnsvis ca. 1:100 til 1:1.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på. 0°C til 200°C, og ved et trykk på 1 til 5 atmosfærer. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en atmosfære av inert gass slik som argon.
Det benyttes fortrinnsvis inerte, organiske løsnings-midler slik som toluen, tetrahydrofuran, acetonitril, benzen eller xylen. Den løsningsmiddel-mengde som benyttes frembringer fortrinnsvis en innlasting av utgangsstoffet av formel V på ca. 2,5 vekt%, basert på den kombinerte vekt av løsningsmiddel og forbindelse av formel V.
Oxazolringen i forbindelsene med formel V nummereres heri som følger:
Med hensyn til karbonatomene i 4- og 5-stillingen kan oksazolinforbindelsene av formel I eksistere som fire stereoisomerer Ia, Ib, Ic og Id som følger:
Forbindelsene av formel V kan eksistere som fire stereoisomerer, med hensyn til karbonatomene i de tilsvarende posisjoner. Disse stereoisomerer er de følgende forbindelser Va, Vb, Vc og Vd:
En ønsket stereoisomer av forbindelsen av formel I kan eksempelvis fremstilles ved den foreliggende dehydratiseringsfremgangsmåte ved å benytte den egnede stereoisomer av utgangsstoffet av formel V. Dermed vil det å benytte en forbindelse Va frembringe en forbindelse Ia, det å benytte en forbindelse Vb vil frembringe en forbindelse Ib, det å benytte en forbindelse Vc vil frembringe en forbindelse Ic, og det å benytte en forbindelse Vd vil frembringe en forbindelse Id. Det foretrekkes å benytte en enkelt stereoisomer av utgangsstoffet V i den foreliggende dehydratisererings-fremgangsmåte, selv om stereoisomere blandinger også kan benyttes. Anvendelse av en forbindelse Va til frem-bringelse av en forbindelse Ia, er spesielt foretrukne.
Forflytninasfrem<g>an<g>småten
Denne fremgangsmåte kjennetegnes ved den omfatter trinnet at en forbindelse med følgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, bringes i kontakt med en syre som er i stand til å bevirke de-hydrering av forbindelsen med formel V eller et salt derav til dannelse av forbindelsen av formel I eller et salt derav.
Enhver forbindelse som er i stand til å aktivere hydroksylgruppen på forbindelsen av formelen V og bevirke intramolekylær forflytning kan benyttes som aktiveringsmidlet i forflytningsfremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksempelvise aktiveringsmidler inkluderer sulfonylhalider slik som alkylsulfonylhalider (eksempelvis metylsulfonylklorid), eller arylsulfonylhalider (eksempelvis benzensulfonylklorid eller para-toluen-sulfonylklorid), fosforoksyklorid (P0C13), fosforpentaklorid (PC15), eller tionylklorid (S0C12)• Molforholdene aktiveringsmiddel:forbindelse av formel V er fortrinnsvis ca. 1:1 til 2:1.
Aktivering av hydroksylgruppen av en forbindelse av formel V eller et salt derav kan frembringe et nytt mellomprodukt av formelen VI eller et salt derav:
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i det foregående, og L er en forlatende gruppe slik som alkylsulfonyloksy (eksempelvis metylsulfonyloksy), arylsulfonyloksy (eksempelvis benzensulfonyloksy eller para-toluensulfonyloksy), klor, eller en fosforoksygruppe (P02- eller P0-). Den foreliggende oppfinnelse frembringer de førnevnte nye forbindelser av formelen VI og salter derav, inklusive alle stereoisomerer derav, enten i det vesentlige frie for øvrige stereoisomerer, eller i blanding med andre ut-valgte, eller alle andre stereoisomerer, med den forutsetning at når R-<1-> er fenyl, R<2> er metoksy og én av R<3> eller R<4> er hydrogen og den andre er benzyl, er L ikke klor.
Baser som kan benyttes inkluderer organiske baser slik som aminer (eksempelvis pyridin, trietylamin, diiso-propyletylamin, lutidin eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undek-7-en) eller litiumheksametyldisilazid, eller uorganiske baser slik som alkalimetallkarbonater (eksempelvis kaliumkarbonat). Molforholdene base:forbindelse av formel V er fortrinnsvis større enn ca. 2:1.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, spesielt 0°C, og ved et trykk på ca. 1 atmosfære. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en atmosfære av inert gass slik som argon.
Det benyttes fortrinnsvis inerte organiske løsnings-midler slik som kloroform, metylenklorid, toluen, tetrahydrofuran, acetonitril eller, aller helst, basiske organiske løsningsmidler som er i stand til å fungere både som løsningsmiddel og som base i fremgangsmåten, slik som pyridin, trietylamin eller lutidin. Den mengde løsningsmiddel som benyttes frembringer fortrinnsvis en innlasting av utgangsforbindelsen av formelen V på ca. 10 vekt%, basert på den kombinerte vekt av løsningsmiddel og forbindelse av formel V.
En ønsket stereoisomer av forbindelsen av formel I kan eksempelvis fremstilles ved den foreliggende forflytningsfremgangsmåte ved å benytte den egnede stereoisomer av utgangsforbindelsen av formel V. Dermed vil det å benytte en forbindelse Va frembringe en forbindelse Ic, det å benytte en forbindelse Vb vil frembringe en forbindelse Ib, det å benytte en forbindelse Vc vil frembringe en forbindelse Ia, og det å benytte en forbindelse Vd vil frembringe en forbindelse Id. Det foretrekkes å benytte en enkelt stereoisomer av utgangsstoffet V i den foreliggende forflytningsfremgangsmåte, selv om stereoisomere blandinger også kan benyttes. Anvendelse av en forbindelse Vc til dannelse av en forbindelse Ia, foretrekkes spesielt.
Når stereokonfigurasjonen inverteres i løpet av den foreliggende fremgangsmåte som diskutert i det foregående, kan en forbindelse av formelen I med en invertert stereo-konf igurasj on i forhold til utgangsforbindelsen av formelen I dannes som et mellomprodukt (dvs. epimerisering). Når således f.eks. utgangsstoffet av formel I har substituenter i 4- og 5-stillingene og disse befinner seg i cis-stilling i forhold til hverandre, kan den tilsvarende trans-forbindelse av formelen I hvor 5-stillingens substi-tuent -C(0)-R<2> er invertert i forhold til utgangsstoffet, dannes som et mellomprodukt under hydrolysereaksjonen. Den førnevnte inverteringsfremgangsmåte ansees også å befinne seg innen rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Separering
Produktene av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan isoleres og renses, eksempelvis ved fremgangsmåter slik som ekstraksjon, destillasjon, krystalli-sasjon og kolonnekromatografi.
Den foreliggende oppfinnelse beskrives ytterligere ved de følgende eksempler som utelukkende er illustre-rende, og som ikke på noen måte er ment å skulle begrense rekkevidden ifølge de foreliggende krav.
Eksempel 1
Fremstillin<g> av (4S-trans)-4.5-dihydro-2.4-difenvl-5-oksa-zolkarboks<y>ls<y>re. etylester
(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester (0,104 g, 0,332 mmol) ble tilsatt til en ovnstørket 10 ml kolbe, renset med argon, og suspendert i toluen (5,0 ml). Pyridin-para-toluensulfonsyre (PPTS) (42 mg, 0,167 mmol) ble
tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i ca. 1 time ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskjøling. En klar homogen løsning fremkom ved oppvarming. Etter ca. 1 times oppvarming ble reaksjonsblandingen blakk. TLC (tynnsjiktskro-matografi) etter 16,5 timers oppvarming viste at reaksjonen var fullstendig [1:1 etylacetat (EtOAa):heksan, PMA (fosfomolybdensyre)/etanol, ultrafiolett (U.V.)].
Reaksjonblandingen ble fortynnet med 10 ml kloroform, vasket med 5 ml mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert for å gi 97,8 mg gulaktig olje (utbytte = 100%). <1>H MNR-spektret viste at tittelens trans-oksazolinprodukt hadde fremkommet med bare små
(<<5%) urenheter, hvorav ingen var det tilsvarende cis-oksazolin.
Eksempel 2
Fremstilling av (4S-trans)-4.5-dihydr o- 2. 4- difenyl-5-oksa-zolkarboks<y>ls<y>re. etylester
(2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester (0,100 g, 0,319 mmol) ble tilsatt til en flammetørket, argonrenset 5 ml kolbe, oppløst i pyridin (1,0 ml) og avkjølt til 0°C. Metylsulfonylklorid (38 mg, 0,335 mmol) ble tilsatt dråpevis, og den gulaktig løsning ble omrørt ved 0°C i 1 3/4 time, og deretter oppvarmet til romtemperatur. Tynnsjikts-kromatografi (TLC) etter 1% time ved romtemperatur viste at reaksjonen var fullstendig (1:1 etylacetat:heksan, PMA/etanol, U.V.).
Den heterogene blanding ble fortynnet med 5 ml etylacetat og vasket med 1/3 mettet vandig CuSO^ (10 ml). Den vandige fraksjon ble ekstrahert med 2 x 5 ml etylacetat. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med 5 ml mettet vandig NaCl, tørket over Na2S04, filtrert, og konsentrert for å gi 0,12 g gulaktig olje.
Tittelproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi (kolonne: 20 mm d x 50 mm 1) med 1:1 etylacetat:heksan for å gi 92,6 mg gulaktig olje (utbytte = 98,3%). <1>H MNR-spektret og massespektra viste at tittelens trans-oksazolinprodukt var fremkommet.
Spesifikke rotasjoner: (c = 0,1, CHC13), [a]D = +15,6°, [a]578 = +16,3°, [a]546 = +18,7°, [a]436 = +33,1°.
Utgangsstoffet (2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin-etylester ble fremstilt som følger i et separat eksperi-ment : I en 500 ml kolbe som inneholdt en løsning av (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarboksylsyre, etylester (0,79 g, 2,67 mmol) i metanol (MeOH) (57 ml) ved 0°C ble det tilsatt IN HC1 (57 ml) under omrøring i løpet av et tidsrom på 10 minutter. I løpet av HCl-tilsatsen ble det dannet et utfall som ble oppløst i løpet av tilsatsen av tetrahydrofuran (THF). THF (57 ml) ble deretter tilsatt til den klare løsning, og den resulterende blanding omrørt ved 0°C i 2 timer og 15 minutter. Løsningens pH ble jus-tert til 9,0 med mettet NaHC03 (120 ml), og deretter ble blandingen tillatt å omrøres ved romtemperatur i 18 timer.
(Reaksjonen ble overvåket ved TLC (silikagel) ved anvendelse av 4:6 EtOAc:heksan som elueringsmiddel, Rf for utgangsmaterialet = 0,71, Rf for produktet = 0,42, UV-visualisering).
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (2 00 ml),
og det vandige lag ble separert og ekstrahert med EtOAc (100 ml x 1). Den kombinerte EtOAc-løsning ble deretter vasket med saltvann (150 ml x 1), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi ubearbeidet (2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester i form av et fast stoff (0,810 g). Det ble oppløst i varm MeOH (15 ml) og satt til side ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ved 4°C i 1 time. Det faste stoff ble filtrert, vasket med kald MeOH
(2 ml) og tørket under vakuum for å gi 0,43 g (2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester som det første utbytte. Et andre utbytte (0,24 g) fremkom også som i det foregående for å gi totalt 0,67 g (80%) (2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester.
Hvitt fast stoff: Smeltepunkt = 160 - 161°C.
Optisk rotasjon [a]D = -40,3° (c 1, CHCl3).
Elementaeranalyse for CigH-^gNO^O, 03H2O
Beregnet (%): C: 68,86, H: 6,12, N: 4,46, H20: 0,20 Funnet (%) : C: 68,99, H: 6,07, N: 4,60, H20: 0,20
Eksempel 3
Fremstilling av (4S-trans)- oa (4S-ci s)- 4. 5- dihydro- 2. 4-difenvl-5-oksazolkarboks<y>ls<y>re. et<y>lestere
(2S,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester (66,8 mg, 0,213 mmol) ble tilsatt til en ovnstørket 10 ml kolbe, renset med argon og suspendert i toluen (4,0 ml). Pyridin-para-toluensulfonsyre (49 mg, 0,195 mmol) ble tilsatt. Kolben ble utstyrt med en Dean-Stark-felle (fylt med 4 Å molekylær sil). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskjøling (mesteparten av det faste ble oppløst under oppvarming). TLC etter 5 timer viste at reaksjonen var nesten fullstendig (1:1 EtOAc:heksaner, PMA/EtOH,
U.V.).
Tilbakeløpskjølingen ble tillatt å fortsette over natten. Etter 22 timers oppvarming ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Noe oljeaktig stoff falt ut av løsningen. Denne olje størknet ved ytterligere avkjøling til romtemperatur. Det faste stoff ble ikke merkbart opp-løst ved tilsats av -5 ml EtOAc. -3 ml CHCl3 ble tilsatt til oppløsning av alt fast materiale. TLC viste intet utgangsmateriale.
Løsningen ble deretter vasket med 5 ml mettet vandig NaHC03, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 64,3 mg delvis krystallisert gul olje. <1>H og <13>C NMR-spektra viste tittelens cis-oksazolinprodukt: tittelens trans-oksazolinprodukt: urenhet i et -5:spor:l forhold. Tittelens trans-oksazolinprodukt ble tilskrevet en spormengde av (2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester som forelå i utgangsmaterialet. Produktet ble kromatogra-fert på silikagel med 1:1 EtOAc/heksan 2:1 EtOAc/heksan, (Rf = 0,57 (1:1 EtOAc:heksaner) for å gi 4 9,3 mg oljeaktig, gulaktig, fast stoff, utbytte = 78,4%. <1>H NMR-spektret viste tittelens cis- og trans-oksazolinprodukter i et forhold på omtrent 10:1 (cis:trans).
Eksempel 4
Fremstilling av (4S-trans)- oa 4.5-dihyrir o- 2. 4- difenyl- 5-oksazolkarboks<y>ls<y>re. metylester
(a) Benzenkarboksimidsvre, etylester. hydroklorid
Benzonitril (30,3 g, 294 mmol) og etanol (14,2 g, 308 mmol) ble tilsatt til en flammetørket, argonrenset 100 ml kolbe og avkjølt til 0°C. HCl ble boblet gjennom den omrørte løsning i 20 minutter, og på dette tidspunkt viste tara at 17,5 g HCl hadde blitt tilsatt. HCl-tilsats ble avsluttet og den klare løsning ble omrørt ved 0°C. Et utfall begynte å dannes etter ca. 1 time.
Etter omrøring ved 0°C i ca. 2% time ble den heterogene blanding overført til et 4°C kaldt rom. Etter 3^ dag ved 4°C ble den faste masse knust og triturert med 150 ml kald 4°C dietyleter. Blandingen ble tillatt å stå ved 4°C i 6 timer. Blandingen ble vakuumfiltrert og hurtig vasket med 2 x 100 kald dietyleter og tørket under høy-vakuum (0,5 mm Hg i 17 timer) for å gi 51,6 g (94,5%) hvitt frittstrømmende pulver av tittelproduktet.
(b) (4S-trans) -4 . 5-dihvdro-2 . 4-dif enYl- S- oksagiolkarbok-sylsyre. metylester
(2R,3S)-3-fenylisoserinmetylester-hydrokloridsalt (5,76 g, 24,9 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (75 ml). Trietylamin (2,77 g, 27,3 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter før tilsats av det benzimidat som ble fremstilt i trinn (a) i det foregående (4,62 g, 24,9 mmol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, deretter oppvarmet til tilbakeløps-kjøling. TLC etter 4% time tilbakeløpskjøling viste at reaksjonen var fullstendig. (1:1 acetat/heksan, PMA/etanol, U.V.).
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml diklor-metan og 150 ml 10% K2CO3 og rystet. Lagene ble separert, og den vandige fraksjon ble ekstrahert med 3 x 50 ml CH2C1 2. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med 50 ml mettet vandig NaCl, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en gul olje som ble renset på en silikagelkolonne (tørt volum ~ 750 ml; pakket kolonne: 100 mm d x 110 mm 1) med 1:2 etylacetat:heksan for å gi 6,05 g av tittelproduktet i form av en meget svakt farget olje som størknet under henstand ved romtemperatur. Utbytte = 86,4%.
Eksempel 5
Fremstilling av (4S-Cis)-4,5-dihvdro-2.4-difen yl- 5- oksa-zolkarboksy] syre. etylester
I en 100 ml kolbe som inneholdt en løsning av (2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserinetylester (2,00 g, 6,38 mmol) i pyridin (20 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (0,52 ml, 6,70 mmol) i løpet av et tidsrom på 2 minutter. Løsningen ble omrørt ved 0 til 4°C i 90 minutter og deretter ved 65-70°C i 18 timer. (Reaksjonen ble overvåket ved TLC ved anvendelse av 1:2 EtOAc:-toluen som elueringsmiddel, Rf for utgangsmaterialet = 0,42, Rf for mesylatet = 0,48 og Rf for tittelens cis-oksazolinprodukt = 0,78, UV-visualisering).
Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (80 ml) og 1/3 mettet CuS04-løsning (80 ml)
(1/3 mettet CuS04-løsning ble fremstilt ved å fortynne mettet CuS04-løsning til 1/3 av dens opprinnelige konsen-trasjon) . Det vandige lag ble separert og ekstrahert med EtAOc (4 0 ml x 1). Den kombinerte EtOAc-løsning ble deretter vasket med saltvann (80 ml x 1), tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og azeotropert med heptan (20 ml x 2) for å gi ubearbeidet tittelens cis-oksazolinprodukt i form av et fast stoff (1,88 g). Dette ble oppløst i varm EtOAc (8 ml) og deretter ble heksan (4 ml) tilsatt. Kry-stallisasjonsblandingen ble satt til side ved romtemperatur i 20 minutter og deretter ved 4°C i 30 minutter. Det
faste stoff ble filtrert, vasket med kald 10% EtOAc i heksan og lufttørket for å gi 1,34 g (71,3%) av tittelens cis-oksazolinprodukt med et smeltepunkt på 135°C.
Optisk rotasjon [a]D = -9,25° (c 1,0, CHC13).
Eksempel 6
Fremstilling av (4S-trans)-4.5-dihydro-2.4-dife nvl- 5- oksa-zolkarboksylsyre
(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarbok-sylsyre, etylester (92 mg, 0,311 mmol) ble overført til en ca. 3,5 ml skål og oppløst i tetrahydrofuran (THF) (0,8 ml). LiOH (vandig, IN, 0,343 mmol) ble tilsatt dråpevis og den resulterende tofasige blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur. Innen 5 minutter ble det oppnådd en homogen løsning. TLC etter 45 minutter viste intet utgangsmateriale [1:1 etylacetat (EtOAc)/heksan, PMA/etanol (EtOH),
Løsningen ble avkjølt til 0°C og ytterligere fortynnet med 2,0 ml THF. Reaksjonen ble kvalt med 0,34 ml 1H HCl (1,1 ekvivalent). Etter oppvarming til romtemperatur ble løsningen fortynnet med 5 ml EtOAc og 5 ml H20 og rystet. Lagene ble separert. Den vandige fraksjon ble ekstrahert med 3 x 5 ml EtOAc. (Etter ekstraksjoner, vandig fraksjon pH -6). De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi 72,1 mg hvitt, fast stoff. Utbytte = 87%. <X>H og <13>C NMR-spektra og massespektra viste tittelproduktet med et smeltepunkt på 201 - 203°C.
Optisk rotasjon: [a]D = <+>25,6°, [a]578<=><+2>6,9°, [a]546 <= >+30,7°, [a]436 = +53,8° [c = 1,0 CHC13: CH3OH (1:1)].
Eksempel 7
Fremstillin<g> av (4S-trans)-4.5-dihvdro-2. 4- difenyl- 5- oksa-zolkarboksylsyre
(4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarbok-sylsyre, metylester (0,509 g, 1,81 mmol) ble tilsatt til en 10 ml kolbe og oppløst i tetrahydrofuran (THF) (4,7 ml). Litiumhydroksid (IN i H20, 2,0 ml, 1,99 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den tofasige blanding ble kraftig om-rørt. Innen 2 minutter etter fullføring av litiumhydroksid- tilsatsen ble det oppnådd en klar løsning. TLC etter 15 minutter viste at reaksjonen var fullstendig (1:1 etylacetat:heksan, PMA/etanol).
Reaksjonblandingen ble ytterligere fortynnet med 10 ml THF, og den resulterende blakke løsning ble avkjølt til 0°C. Reaksjonen ble kvalt ved dråpevis tilsats av 2,0 ml IN vandig HCl. Løsningen ble ytterligere fortynnet med 2 0 ml etylacetat og 15 ml vann og rystet. Lagene ble separert, og den vandige fraksjon ble ekstrahert med 3 x 10 ml etylacetat (det vandige lags pH etter ekstraksjoner var omtrent 6). De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det oppnådde konsen-trat var løselig i en blanding av benzen og metanol, og mindre løselig i metanol, CHCI3, etylacetat eller en blanding av disse. Konsentratet ble tørket i høyvakuum over natten for å gi 0,448 g av tittelproduktet i form av et hvitt, fast stoff. (Utbytte = 93%).
Smeltepunkt = 2 01 - 2 03°C.
Optisk rotasjon: [a]D = +25,6°, [a]578 = +26,9°, [a]546 <= >+30,7°, [a]436 = +53,8° [c = 1,0 CHC13:CH30H (1:1)].
Eksempel 8
Fremstilling av (4S-trans)-4.5-dihydro-2,4-difenvl-5-oksa-zolkarboksylsyre
Etanol (0,1 ml) ble blandet med tetrahydrofuran (1,0 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C. n-Butyllitium (n-BuLi) (2,12M, 0,050 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet til 0°C. Fast (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarboksylsyre, etylester med struk-tur :
(20 mg, 0,0678 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time (en mindre mengde vann var til stede). En blanding av utgangsmaterialet cis-oksazolinetylester og den tilsvarende trans-oksazolinetylester
(inversjon i 5-stillingen) ble observert ved TLC (meget liten hydrolyse ble bemerket på dette punkt). Reaksjonsblandingen ble omrørt i nok 1 time og deretter etterlatt på isbad over natten (0°C til romtemperatur). Etter 18 timer viste TLC for det meste tittelens trans-syreprodukt og et spor av utgangsmaterialet cis-ester [løsningsmiddel-systemer heksan:EtOAc 2:1 (spor av cis-ester) og EtOAc:aceton:H20:MeOH 7:1:1:1 (tittelprodukt)].
Reaksjonen ble kvalt med fosfat (pH = 4,3) -buffer, og ekstrahert med etylacetat (5 x 10 ml). Det organiske lag ble tørket og løsningsmidlet fjernet for å gi ca. 17 mg (93%) av tittelproduktet. (NMR viste tittelens trans-syreprodukt). Smeltepunkt = 13 5°C.
Optisk rotasjon: [a] = -92,5°, (c = 1,0 CHCl3).
Eksempel 9
Fremstillin<g> av ( 4S- trans)- og ( 4S- cis)-4.5-dihydro-2.4-difenyl- 5-oksazolkarboksylsyrer
(4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarboksyl-syre, etylester (202 mg, 0,6890 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (1,5 ml), og litiumhydroksid (IN vandig, 0,718 ml) ble tilsatt dråpevis. En heterogen løsning ble observert. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og etter dette tidsrom var løsningen klar.
[TLC (etylacetat:heksan, 1:1) viste en liten mengde utgangsmateriale. TLC (etylacetat:metanol:vann:aceton 7:1:1:1) viste tittelens cis- og trans-oksazolinprodukter] .
IN HCl (0,718 ml) ble tilsatt, fulgt av mettet NaCl (omtrent 10 ml) og etylacetat (omtrent 10 ml). Vannlaget ble vasket 5 ganger med etylacetat (omtrent 10 ml), og H2 O-laget som hadde en pH på -5,5 ble ytterligere surgjort til pH 3,4 og ekstrahert med omtrent 10 ml EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04 og filtrert. Etylacetatet ble avdampet under redusert trykk for å gi 183 mg (100%) av en blanding av tittelens cis- og trans-produkter (3:1, cis:trans ved ■'•H NMR-spektrum) .

Claims (12)

1. Oksazolinforbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel (I) eller et salt derav: hvorR<1> er R<5>, R<7->0-, R<7->S-, eller (R<5>)(R6)N-, R<2> er R<7->0-, R<7->S-, eller (R<5>)(R6)N-, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er R<5>, R<5->0-C(0)-, eller (R<5>)(R<6>)N-C(0)-, R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl eller furyl, og R<7> er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, fenyl eller furyl, med de forutsetninger at når R<1> er fenyl og én av R<3> eller R<4> er hydrogen er R<2> ikke metoksy når den andre av R<3 >eller R<4> er pentadekyl eller metoksykarbonyl.
2. Oksazolinforbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at R<1> er fenyl eller alkoksy, R<2> er alkoksy, R<3> er fenyl eller furyl og R<4> er hydrogen.
3. Oksazolinforbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at R<1> er fenyl eller tert-butyloksy, R<2> er metoksy eller etoksy og R<3> er fenyl eller furyl.
4. Oksazolinforbindelse i samsvar med krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er (4 S-trans)-4,5-dihydro-2,4-di fenyl-5-oksazolkarboksylsyre, etylester, (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazol-karboksylsyremetylester, (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarboksylsyreetylester eller (4S-cis)-4,5-dihydro-2,4-difenyl-5-oksazolkarboksylsyremetylester.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av en oksazolinforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet at en forbindelse med følgende formel (V) eller et salt derav: hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, bringes i kontakt med en syre som er i stand til å bevirke de-hydrering av forbindelsen med formel V eller et salt derav til dannelse av forbindelsen av formel I eller et salt derav.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at syren utvelges blant sulfonsyrer, karboksylsyrer og mineralsyrer.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at følgende forbindelse (Va) eller et salt derav: benyttes som forbindelsen av formel (V) eller et salt derav til fremstilling av den følgende forbindelse (Ia) eller et salt derav som forbindelsen av formel (I) eller eller hvori den følgende forbindelse Vc eller et salt derav: benyttes som forbindelsen av formel V eller et salt derav til fremstilling av den følgende forbindelse Ic eller et salt derav som forbindelsen av formel I eller et salt
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 7, karakterisert ved at R<1> er fenyl eller tert-butyloksy, R<2> er metoksy eller etoksy, R<3> er fenyl og R<4> er hydrogen.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en oksazolinforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet at en forbindelse med følgende formel (V) eller et salt derav, hvor R1, R<2>, R<3> og R<4> er som definert i krav 1, i nærvær av en base, bringes i kontakt med et aktiveringsmiddel som er i stand til å aktivere hydroksylgruppen på forbindelsen av formel (V) eller et salt derav for å muliggjøre intramolekylær forflytning og dannelse av forbindelsen av formelen (I) eller et salt derav, med den forutsetning at når R<1> er fenyl, og én av R<3> eller R<4> er hydrogen er R2 ikke etoksy når den andre av R<3> eller R<4> er etoksykarbonyl.
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at aktiveringsmidlet velges blant alkylsulfonylhalider, arylsulfonylhalider, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid og tionylklorid, og at basen velges blant pyridin, trietylamin, diisopro-pyletylamin, lutidin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, litium-heksametyldisilazid, og alkalimetallkarbonater.
11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at den følgende forbindelse (Vc) eller et salt derav: benyttes som forbindel sen av formel (V) eller et salt derav til fremstilling av den følgende forbindelse (Ia) eller et salt derav som forbindelsen av formelen (I) eller et salt derav: eller hvori den følgende forbindelse (Va) eller et salt derav: benyttes som forbindelsen av formel (V) eller et salt derav til fremstilling av den følgende forbindelse (Ic) eller et salt derav som forbindelsen av formel (I) eller et salt derav:
12. Fremgangsmåte i samsvar med krav 11, karakterisert ved at R<1> er fenyl eller tert-butyloksy, R<2> er metoksy eller etoksy, R<3> er fenyl og R<4> er hydrogen.
NO973255A 1992-12-23 1997-07-14 Oksazolinforbindelse og fremgangsmåte til fremstilling derav NO309426B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
PCT/US1993/012173 WO1994014787A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973255L NO973255L (no) 1994-08-16
NO973255D0 NO973255D0 (no) 1997-07-14
NO309426B1 true NO309426B1 (no) 2001-01-29

Family

ID=25541806

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943021A NO304521B1 (no) 1992-12-23 1994-08-16 FremgangsmÕte til fremstilling av sidekjedeholdige taxaner og mellomprodukter derav
NO19973256A NO316071B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdige taxaner og mellomprodukter derav
NO19973253A NO314355B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdig taxan og fremgangsmåte til fremstilling derav
NO973255A NO309426B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Oksazolinforbindelse og fremgangsmåte til fremstilling derav
NO19973254A NO313802B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdig taxanmellomprodukt og fremgangsmÕte til fremstilling derav
NO19982744A NO311217B1 (no) 1992-12-23 1998-06-15 Oksazolinforbindelser
NO20033865A NO20033865D0 (no) 1992-12-23 2003-09-01 Fremgangsmåte til fremstilling av en oxazolinforbindelse eller et salt derav

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943021A NO304521B1 (no) 1992-12-23 1994-08-16 FremgangsmÕte til fremstilling av sidekjedeholdige taxaner og mellomprodukter derav
NO19973256A NO316071B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdige taxaner og mellomprodukter derav
NO19973253A NO314355B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdig taxan og fremgangsmåte til fremstilling derav

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973254A NO313802B1 (no) 1992-12-23 1997-07-14 Sidekjedeholdig taxanmellomprodukt og fremgangsmÕte til fremstilling derav
NO19982744A NO311217B1 (no) 1992-12-23 1998-06-15 Oksazolinforbindelser
NO20033865A NO20033865D0 (no) 1992-12-23 2003-09-01 Fremgangsmåte til fremstilling av en oxazolinforbindelse eller et salt derav

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0626953A4 (no)
JP (2) JP3492690B2 (no)
KR (3) KR100356448B1 (no)
CN (4) CN1590386A (no)
AT (1) ATE309229T1 (no)
AU (3) AU679206B2 (no)
CA (1) CA2119261C (no)
CZ (1) CZ292993B6 (no)
DE (1) DE69333905T2 (no)
DK (1) DK1251127T3 (no)
ES (1) ES2252362T3 (no)
FI (2) FI115056B (no)
HK (1) HK1048310B (no)
HU (3) HU225294B1 (no)
IL (13) IL108161A (no)
NO (7) NO304521B1 (no)
NZ (1) NZ261070A (no)
PL (1) PL186176B1 (no)
RU (1) RU2125042C1 (no)
TW (1) TW247908B (no)
WO (1) WO1994014787A1 (no)
ZA (1) ZA939672B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
DK0902783T3 (da) * 1995-09-12 2002-07-22 Liposome Co Inc Hydrolysefremmende, hydrofobe taxanderivater
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5773629A (en) * 1996-06-14 1998-06-30 Industrial Technology Research Institute Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5977386A (en) * 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
CA2328771A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
JP2003506446A (ja) * 1999-08-11 2003-02-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー パクリタキセルｃ−４メチルカーボネート類縁体の製造法
EP1391459A1 (en) * 1999-08-11 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of a paclitaxel C-4 methyl carbonate analog and intermediates
AR030188A1 (es) 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
US6916942B2 (en) 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
MXPA03002494A (es) 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
US7605278B2 (en) 2002-08-04 2009-10-20 Natural Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CN1960721A (zh) 2004-03-05 2007-05-09 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 C7乳酰氧基取代的紫杉烷类
PL1871753T3 (pl) 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
PL217731B1 (pl) 2006-06-01 2014-08-29 Tomasz Byrski Sposób wykrywania genetycznie uwarunkowanej obniżonej odpowiedzi na chemioterapię cytostatykiem taksanowym, zastosowanie mutacji założycielskiej oraz zestawu do wykrywania takiej odpowiedzi
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
AU2008288651A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 6570763 Canada Inc. Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin III into docetaxel or paclitaxel
CA2869460C (en) 2012-04-04 2018-05-15 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and a tumor-targeted taxane
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2019222435A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55145650A (en) * 1979-04-28 1980-11-13 Nippon Kayaku Co Ltd Intermediate and its preparation
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JP2503994B2 (ja) * 1986-09-02 1996-06-05 味の素株式会社 オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
CA2098478C (en) * 1991-09-23 1999-09-14 Robert A. Holton Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and .beta.-lactams
US5272171A (en) 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
ATE194981T1 (de) * 1992-04-30 2000-08-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0626953A4 (en) 1995-05-03
IL145280A (en) 2007-05-15
NO973255D0 (no) 1997-07-14
NO973255L (no) 1994-08-16
NO316071B1 (no) 2003-12-08
NO973256D0 (no) 1997-07-14
NO311217B1 (no) 2001-10-29
HK1048310B (zh) 2006-02-17
ZA939672B (en) 1995-06-23
FI943852A (fi) 1994-08-22
CN1590386A (zh) 2005-03-09
AU715633B2 (en) 2000-02-10
PL186176B1 (pl) 2003-11-28
FI943852A0 (fi) 1994-08-22
HU222175B1 (hu) 2003-04-28
NO943021L (no) 1994-08-16
AU3246497A (en) 1997-10-09
IL122208A0 (en) 1998-04-05
KR950700269A (ko) 1995-01-16
IL121541A0 (en) 1998-02-08
AU3246397A (en) 1997-10-30
HU0203995D0 (en) 2003-04-28
DE69333905T2 (de) 2006-08-03
NO973253L (no) 1994-08-16
NO943021D0 (no) 1994-08-16
RU2125042C1 (ru) 1999-01-20
KR100327625B1 (ko) 2002-11-07
IL121540A0 (en) 1998-02-08
EP0626953A1 (en) 1994-12-07
CN1109026C (zh) 2003-05-21
NO982744L (no) 1994-08-16
CN1235973A (zh) 1999-11-24
CN1094725A (zh) 1994-11-09
IL121542A0 (en) 1998-02-08
EP1251127A1 (en) 2002-10-23
NO313802B1 (no) 2002-12-02
CZ146594A3 (en) 1995-06-14
JP2003113166A (ja) 2003-04-18
FI20031464A (fi) 2003-10-07
NO973256L (no) 1994-08-16
NO20033865D0 (no) 2003-09-01
NO973254D0 (no) 1997-07-14
DK1251127T3 (da) 2006-03-06
IL122209A0 (en) 1998-04-05
JP3492690B2 (ja) 2004-02-03
EP1251127B1 (en) 2005-11-09
ATE309229T1 (de) 2005-11-15
NO314355B1 (no) 2003-03-10
AU6014694A (en) 1994-07-19
AU679206B2 (en) 1997-06-26
NO973253D0 (no) 1997-07-14
CA2119261C (en) 2006-01-31
NZ261070A (en) 1997-10-24
NO973254L (no) 1994-08-16
TW247908B (no) 1995-05-21
IL121539A0 (en) 1998-02-08
HK1048310A1 (en) 2003-03-28
IL121541A (en) 2000-11-21
NO982744D0 (no) 1998-06-15
IL108161A0 (en) 1994-04-12
HUT75195A (en) 1997-04-28
WO1994014787A1 (en) 1994-07-07
IL121539A (en) 2004-07-25
KR100378612B1 (ko) 2003-04-03
HU9401449D0 (en) 1994-09-28
NO304521B1 (no) 1999-01-04
JPH07504444A (ja) 1995-05-18
CZ292993B6 (cs) 2004-01-14
DE69333905D1 (de) 2005-12-15
ES2252362T3 (es) 2006-05-16
IL145280A0 (en) 2002-06-30
CA2119261A1 (en) 1994-06-24
HU225294B1 (en) 2006-09-28
KR100356448B1 (ko) 2002-10-19
CN1150178C (zh) 2004-05-19
IL121542A (en) 2001-03-19
FI115056B (fi) 2005-02-28
CN1089761C (zh) 2002-08-28
NO20033865L (no) 1994-08-16
IL108161A (en) 1999-03-12
IL121540A (en) 2005-05-17
CN1230542A (zh) 1999-10-06
AU697836B2 (en) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309426B1 (no) Oksazolinforbindelse og fremgangsmåte til fremstilling derav
US4924011A (en) Process for preparing taxol
US6090951A (en) Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes and intermediates
USRE34277E (en) Process for preparing taxol
US6433180B1 (en) Carboxylic acids for synthesis of taxane derivatives
WO2012062036A1 (zh) 一种含培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用
EP1192162B1 (en) Taxane derivatives and processes for the preparation thereof
CN112645863B (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
KR960011392B1 (ko) 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법
JP2006282534A (ja) アミド類の製造方法
US20020087026A1 (en) Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
KR101418776B1 (ko) 셀레노펜-접합 방향족 화합물, 및 이의 제조 방법
CN101245033A (zh) 异丝氨酸酯衍生物及其制备方法
JPH08503485A (ja) １，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法
CN111518073A (zh) 一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法
IL122990A (en) Taxane derivatives and processes for their preparation