KR960011392B1 - 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 티오펜 카복스아미드 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 이의 염이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 아미노, C2－5아실아미노, C1－4알킬, C1－4알콕시, C1－4알킬 티오, C1－4알킬설포닐, N－치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 페닐티오, 치환되거나 비치환된 페닐설포닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐설폰아미도이거나, R1및 R2가 함께는 C3－5알킬렌 브릿지를 형성하고, R3는 C1－4알킬, C2－4알케닐이며, X는 i) -(CH2)nN(R4)2(여기에서, R4는 각기 독립적으로 C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 치환되거나 비치환된 C6H5CH2－이고 n 은 1,2 또는 3이다) 또는 ii) 질소원자 1 또는 2개를 함유하며, 아미도 질소에 직접 결합하거나 C1－3알킬렌 쇄에 의해 결합된 5－ 내지 8－원 지환족 그룹이다.
X가 지환족 그룹인 경우, X는 이의 탄소원자중 어느 하나에서 결합되는 것이 바람직하고 모르폴리노 그룹으로서 추가의 1개의 헤테로원자 또는 피페라지노로서 2개의 질소 원자를 함유할 수 있으나, 1개의 질소원자만을 함유하는 것이 바람직하다. 지환족 그룹이 알킬렌 쇄를 통해 결합되어 있는 경우, 쇄는 바람직하게는 －(CH2)n－(여기에서 n은 1,2 또는 3이다)이고 X는 일반식 －(CH2)nY(여기에서 Y는 이의 탄소 원자중 어느 하나에서 결합된 지환족 그룹이다)이다.
바람직한 지환족 그룹의 예는 하기와 같다 :
Figure kpo00002
상기 식에서, m은 1,2 또는 3이고, R5는 C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 치환되거나 비치환된 C6H5CH2－이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약재학적으로 허용되는 염은 중추신경계에 대한 유용한 효과를 갖는다.
상기 일반식에서, R1또는 R2가 할로인 경우, 바람직하게는 플루오로, 클로로 도는 브로모이고 특히 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. C1－4알킬에는 예를 들어, 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필 및 부틸이 포함되고, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이 포함된다. 그룹 C1－4알콕시, C1－4알킬티오 및 C1－4알킬설포닐은 산소 또는 황원자 또는 설포닐 그룹을 통해 티오펜 환과 결합된 알킬 그룹들로 구성된다. 아미노 그룹은 －NH2및 일반식 RCONH－(여기에서 R 은 바람직하게는 C1－4알킬이다)의 아실아미노 그룹이다. R1또는 R2가 치환되거나 비치환된 페닐설폰아미도인 경우, 비치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설포닐 및 페닐설폰아미도 그룹이 바람직하다.
그러나 경우에 따라, 페닐 핵은 예를 들어 할로겐, C1－4알킬, C1－4알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 카복시 및 카복스아미도로부터 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환될 수 있다.
N－치환된 헤테로사이클릴 치환제의 예로는 질소원자를 통해 결합된 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴, 특히 1－피리졸릴 및 1－(1,2,4－트리아졸릴)이 있다.
R3, R4또는 R5가 C2－4알케닐인 경우, 비닐 또는 프로페닐이 바람직하고, R4또는 R5는 비치환된 것이 바람직하지만, 치환되거나 비치환된 CYH5CH2－인 경우, 예를 들어 R1및 R2에 대해 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 치환제로 페닐 그룹 상에 치환될 수 있다.
바람직한 화합물 그룹은 X가 상기 (ii)에 정의된 의미를 지니는 화합물, 즉, 5－ 내지 8－원 지환족 그룹이고, 가장 바람직하게는 X가 하기 일반식 그룹인 화합물이다 :
Figure kpo00003
상기 식에서, R5는 C1－4알킬, C2－4알케닐 또는 C6H5CH2－이다.
본 발명의 신규한 화합물은 유리 화합물 및 염, 예를 들어 무독성 무기산(예 : 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 아인산)으로 부터 유동된 염 및 무독성 유기산(예 : 지방족 모노 또는 디카복실산, 특히 푸마르산, 페닐－치환된 알카노산, 하이드록시알카노산, 하이드록시 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산)으로부터 유도된 염과 같은 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태가 모두 유용하다.
약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 예를 들어 피크르산 또는 옥살산과의 염과 같은 다른 염도 포함되며, 이들은 화합물의 정제단계에서 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염과 같은 다른 물질의 제조시 중간물질로 제공될 수 있고, 염기의 동정, 분석 또는 정제시 유용하다.
본 발명의 화합물은 이성체를 생성하는 비대칭 탄소원자 하나 이상을 함유할 수 있다. 화합물은 통상 라세미체 혼합물 상태로 제조되며, 통상적으로는 그대로 이용할 수 있으나, 필요에 따라 통상의 방법으로 각각의 이성체를 분리할 수도 있다.
이러한 라세미체 혼합물 및 각각의 광학적 이성체는 본 발명의 일부를 구성하며, 에난티오머상 순수한 형태를 사용하는 것이 바람직하다.
그룹 R1및 R2는 수소, 할로겐, C1－4알킬, C1－4알콕시 및 C1－4알킬티오 중에서 선택되는 것이 바람직하고, R1및 R2중 하나가 수소이거나 R1및 R2가 모두 C1－4알킬인 경우가 바람직하다. R1및 R2중 하나가 수소인 경우, 바람직하게는 R2이다. 그룹 R3는 바람직하게는 C1－4알킬, 특히 메틸이다. 질소－함유 지환족 그룹중에서는 하기 일반식의 그룹이 가장 바람직하다 :
Figure kpo00004
상기 식에서, R5는 C1－4알킬이다.
본 발명은 따른 바람직한 화합물은 하기 일반식의 화합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이다 :
Figure kpo00005
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1－4알킬, C1－4알콕시 또는 C1－4알킬티오이고, R3는 C1－4알킬이며 R5는 C1－4알킬이다.
R1및 R2가 둘다 동일하거나 상이한 C1－4알킬인 화합물이 가장 바람직한 화합물 그룹이다. 이러한 화합물은 피롤리딘 환의 2－위치에 키랄 중심을 지니므로, 이성체상 또는 라세미체 혼합물 상태로 존재할 수 있다. 화합물은 통상 라세미체 혼합물 형태로 제조되며, 이것은 각각의 에난티오머로 분리할 수 있거나, 또한 화합물 제조단계에서 광학적 활성 아민을 사용하여 에난티오머를 제조할 수도 있다. 좌선성(－)형태의 에난티오머가 바람직하다.
본 발명은 또한, 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 상기 정의한 바와 같고, Z는 할로, －OH또는 －OR(여기에서, R은 C1－4알킬과 같은 이탈 그룹이다)이다.
반응은 바람직하게는 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 할로알칸(예 : 디클로로메탄)과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. Z이 －OH인 경우, 펩타이드 합성에서 통상적으로 사용하는 커플링제(예 : 카보닐이미다졸)와 같은 것을 사용하는 것이 바람직하다.
Z이 OR인 경우, 반응을 더 높은 온도, 예를 들면 100℃ 내지 200℃에서 수행하는 것이 바람직할 때도 있다.
반응물이 Z가 할로 또는 －OH인 일반식(Ⅱ) 화합물중 어느 하나인 반응이 바람직하다.
일반식(Ⅱ) 화합물은 용이하게 구입할 수 있거나 통상의 합성방법을 이용하여 공지의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식(Ⅱ) 화합물을 예를 들어 하기에 기술되는 바와 같은 통상의 방법으로 합성될 수 있는 하기 일반식의 중간물질을 알킬화하여 제조할 수 있다 :
Figure kpo00008
상기 식에서, R은 수소 또는 C1－4알킬이다.
일반식(Ⅲ)의 아민 반응물은 널리 공지되어 있거나, 본 분야에 공지된 방법으로 제조된다. 예를 들어, 이러한 사이클로아민 화합물은 문헌[참조 : J. Chem. Soc. (1957) 3165, South African Patent 69 00983, French Patent 2 534 255, and in Chemical Abstracts 66 2432g (1967)]에 기술되어 있으며, 출발 반응물인 2－아미노－8－아자 느르트로판은 프랑스공화국 특허 제2,499,570호에 기술되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 유리염기 및 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태인 본 발명의 화합물은 유용한 중추신경계 활성을 지닌다. 이들은 또한 낮은 독성을 지닌다. 이들의 활성은 체계화된 방법을 이용하여 동물을 대상으로 시험함으로써 설명된다.
특히, 본 화합물을 50㎎/㎏ 이하로 복강내 투여할 경우, 이 화합물은 문헌[참조 : Costall, Naylor and Lohria; European J. Pharmacol. 50. 39; 1978]에 따라 마우스의 아포몰핀 유도된 기어오름(climbing) 현상을 억제하고/하거나, 문헌[참조 : Jacobsen and Sonne; Acta Pharmacol. et Toxacol. 11, 35, 1955]에 따라 래트의 조건 회피반응을 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 푸마레이트 25㎎/㎏ 용량으로 복강으로 투여할 경우, 마우스의 아포몰핀 유도된 기어오름 현상은 현저히 억제된다.
이 화합물을 0.8㎎/㎏ 이하의 용량으로 래트에 복강내 투여할 경우, 조건 회피반응을 억제하며, 50㎎/㎏ 이하로 복강내 투여할 경우 눈에 띄는 강직증을 유발하지도 않는다.
라세미체 혼합물 및 푸마레이트 염형태의 하기 화합물은 하기와 같은 최소유효량(㎎/㎏)으로 조건 회피시험에서 특히 활성적이다 :
Figure kpo00009
시험을 통하여, 본 발명의 화합물은 후－시냅스 도파민 수용체를 차단하는 것으로 나타났으므로, 구토, 우울증, 불안증, 및 정신분열증 및 급성조병과 같은 정신질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 화합물은 광범위한 투여량 범위에서도 효과적이며, 실제적인 투여량은 사용되는 특정 화합물, 치료해야 할 증상 및 치료 대상 포유동물의 종류 및 크기와 같은 요인에 따라 결정된다. 그러나 통상적으로 요구되는 용량은 1일 0.05 내지 10㎎/㎏ 범위내에서, 예를 들어, 성인을 대상으로 치료시에 0.2 내지 5㎎/㎏의 용량이 사용된다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 통상 경우 또는 주사로 투여되며, 상기 목적으로 이용하기 위해, 상기 화합물 및 염은 통상 약제학적 조성물 형태로 사용한다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 공지된 방법으로 제조되며, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 하나 이상을 이의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다. 이러한 조성물은 본 발명의 일부이다. 본 발명의 이러한 조성물을 제조하는데 있어, 활성성분은 통상 담체 또는 희석제와 혼합한다.
추가로 또는 이와는 달리 담체내에 싸여 캅설제, 사셰, 페이퍼 또는 기타 용기 형태로 존재할 수 있다. 담체가 희석제로서 사용될 경우, 활성 성분에 대한 비히클, 부형제, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 슈크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘염, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필 하이드록시 벤조에이트,활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 광유가 포함된다. 본 발명의 조성물은 본 분야에 공지된 바와 같이 환자에게 투여된 후 활성성분이 신속하게, 지속적으로, 또는 서서히 방출되도록 제형화할 수 있다.
투여경로에 따라, 상기 언급한 조성물은 경구용 정제, 캅셀제 또는 현탁제 또는 비경구용 주사용액으로 제형화될 수 있다. 조성물은 각 투여량당 활성성분을 1 내지 200㎎, 통상적으로 5 내지 100㎎ 함유하는 단위용량형으로 제형화됨이 바람직하다.
본 발명은 하기 제조실시예 및 실시예에 의해 설명된다.
[제조실시예 1]
메틸 4,5－디메틸－3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트
무수 염화수소 가스를 －10℃에서 에틸 20－메틸－3－옥소부타노에이트(7.6g,50밀리몰) 및 메틸 2－머캅토아세테이트(11.2g,100밀리몰)의 혼합물에 포화될 때까지 버블링한다. 오일을 실온에서 3시간 동안 방치시키고 디클로로메탈으로 희석한 후 염수로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 오일을 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하면서 메탄올성 수산화칼륨(2N,75㎖)에 적가한다. 용액을 빙수(125㎖)로 희석하고 －3℃ 내지 0℃에서 pH가 1이 되도록 3N염산으로 산성화한다. 침전물을 여과하고 물로 세척한다(5.5g, 융점 50 내지 51℃, 메탄올).
[제조실시예 2]
에틸 3－하이드록시－5－메틸티오펜－2－카복실레이트
무수 염화수소 가스를 －10℃에서 에틸 아세토아세테이트(0.2몰) 및 에틸 2－머캅토아세테이트(0.4몰)의 혼합물에 포화될 때까지 버블링한다. 오일을 4일 동안 실온에서 방치한다. 그후, 2N 에탈올성 KOH 350ml를 적가한다. 생성된 혼합물을 빙수 2ℓ에 가하고, pH가 약 1일 될 때까지 6M HCI로 산성화한다. 침전된 오일은 벤젠으로 추출하고 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후 잔사를 증류시킨다(비점 : 70 내지 75℃, 0.5㎜).
[제조실시예 3]
2－클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온
염화실푸릴(0.11몰)을 무수 클로로포름(50㎖)중의 메틸 3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트의 교반된 용액(0.1몰)에 가한다[참조 : C. Corral, J. Lissavetzty ; Synthesis (1984), 847]. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 하기 제조실시예의 조물질로 사용한다 (융점 : 70 내지 71℃, 헥산).
[제조실시예 4]
메틸 5－클로로－3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트
아세트산(20㎖)중의 2－클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온(30 밀리몰)의 용액을 무수 염화수소 가스로 포화시킨다. 3일간 방치시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고 오일성 잔사를 증류시켜 황색 액체를 수득한 후, 여기에 수성 아세트산을 가하고, 결정화한다(융점 : 42 내지 44℃).
[제조실시예 5]
메틸 3－하이드록시－5－메틸티오티오펜－2－카복실레이트
아세트산(20㎖)중의2－클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온(6.35g,33밀리몰)의 교반된 현탁액에 아세트산(20㎖)중의 황산(1.8㎖)을 가한다. 용해될 때까지 혼합물을 교반시키고, 메틸 머캅탄을 0.5시간 동안 버블링한다(전체량 약 2g). 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 빙수에 부은 후, 오일성 침전물을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 조오일을 하기 실시예에서 사용한다.
[제조실시예 6]
메틸 3－하이드록시－5－메틸설포닐티오펜－2－카복실레이트
나트륨 메탄 설피네이트(16밀리몰)를 황산 (1.3㎖)을 함유하는 아세트산(20㎖)중의 2－클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온의 용액에 가한다. 24시간 동안 방치한 후 침전물을 여과한다(융점 : 138 내지 140℃, 아세트산).
[제조실시예 7]
메틸 3－하이드록시－5－(1－피라졸릴)티오펜－2－카복실레이트
피라졸(18밀리몰)을 아세트산(10㎖)중의 2－클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 방치시키고 침전물을 여과한다(융점 : 162 내지 164℃, 아세트산).
[제조실시예 8]
2,4－디클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온
메틸 3－하이드록시티오펜－2－카복실산(60밀리몰) 및 N－클로로숙신이미드(150밀리몰)를 60℃에서 4시간 동안 아세트산(40㎖)중에서 교반시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 물 및 벤젠 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 수득하고, 이것을 하기 반응에서 사용한다.
[제조실시예 9]
메틸 4－클로로－3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트
아세트산(50㎖)중의 2,4－디클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(3H)－온(60밀리몰)을 금속성 아연(60밀리몰)으로 실온에서 18시간 동안 처리한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 물 및 에테르에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 감압하에서 제거하여 고체를 수득하고 헥산에서 결정화한다(융점 : 76 내지 77℃).
[제조실시예 10]
메틸 4,5－디클로로－3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트
무수 염화수소 가스를 아세트산(30㎖)중의 조 2,4－디클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온(6.8g,30밀리몰)의 용액에 포화될 때까지 버블링한다. 혼합물을 2일간 방치한 후, 감압하에서 농축시키고 침전물을 여과한 후 메탄올로부터 재결정화한다(융점 : 107 내지 108℃).
[제조실시예 11]
메틸－4－클로로－3－하이드록시－5－메톡시티오펜－2－카복실레이트
2,4－디클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온(10밀리몰)을 수무 메틴올중에 실온에서 4시간 동안 교반시키고 침전물을 여과한다(융점 : 109 내지 111℃, 메탄올).
[제조실시예 12]
메틸 5－아세틸티오－4－클로로－3－하이도록시티오펜－3－카복실레이트
아세트산(20㎖)중의 2,4－디클로로－2－메톡시카보닐티오펜－3(2H)－온(16밀리몰) 및 농황산(0.9㎖)의 용액에 티오아세트산(16밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 침전물을 여과한다(융점 : 133 내지 135℃, 아세트산).
[제조실시예 13]
메틸 4－클로로－3－하이드록시－5－머캅토티오펜－2－카복실레이트
메틸 5－아세틸티오－4－클로로－3－하이드록시티오펜－3－카복실레이트(10밀리몰)을 1N NaOH(30㎖)중에서 교반시킨다. 생성된 용액을 산성화하고 침전물을 여과한 후 헥산으로부터 재결정화한다(융점 : 48 내지 49℃).
[제조실시예 14]
메틸 4－클로로－3－메톡시－5－메틸티오티오펜－2－카복실레이트
무수 아세톤(25㎖)중의 메틸 4－클로로－3－하이드록시－5－머캅토티오펜－2－카복실레이트(10밀리몰) 용액에 탄산칼륨(20밀리몰)을 가하고 혼합물을 20분간 혼합한다. 디메틸설페이트(22밀리몰)를 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 몰과 에틸아세트 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 헥산으로부터 재결정화한다(융점 : 82 내지 83℃).
[제조실시예 15]
메틸 4,5－디브로모－3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트
브롬(0.22몰)을 실온에서 아세트산(40㎖)중의 메틸 3－하이드록시티오펜－2－카복실레이트(0.1몰) 용액에 가한다. 발열반응이 완결된 후 혼합물을 하룻밤 동안 방치시키고 혼합물을 농축시킨다. 침전물을 여과하고 메틴올로부터 재결정화한다(융점 : 128 내지 130℃).
[제조실시예 16]
메틸 4,5－디메틸－3－메톡시티오펜－2－카복실레이트
무수 아세톤(500㎖)중의 메틸 3－하이드록시－4,5－디메틸티오펜－2－카복실레이트(제조실시예1)(29.7g,160밀리몰) 용액에 무수 탄산칼륨(24.5g,178밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 디메틸 설페이트(22.4g,178밀리몰)를 가하고 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에서 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사는 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨은 건조시킨 후 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 하기 제조실시예에 사용한다.
[제조실시예 17]
3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복실산
메틸 4,5－디메틸－3－메톡시티오펜－2－카복실레이트(34g)를 1M 수산화나트륨 용액(500㎖)중에서 1시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농염산으로 pH가 4가 되도록 산성화한다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 건조시킨다(융점 : 142 내지 143℃).
하기 화합물도 유사하게 제조되며, 중간물질은 제조실시예 1 내지 15에 기술된 방법에 따라 제조되고, 달리 언급된 것을 제외하고는 정제하지 않고 사용한다.
Figure kpo00010
[제조실시예 18]
(±)2－아미노메틸－1－에틸피롤리딘의 분할
(+)2－아미노메틸－1－에틸피롤리딘
물(150㎖)중의 L(+)타르타르산(80g) 용액에 20℃이하로 온도를 유지시키면서 (±)2－아미노 메틸－1－에틸피롤리딘을 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 에탄올(150㎖)로 희석한 후, 5℃에서 하룻밤동안 냉각시킨다. 염을 여과하고 끓는 메탄올주에서 3회 현탁시킨 후, 따뜻한 상태에서 여과하여 융점이 161 내지 162℃인 (＋)타르트레이트(29g)를 수득한다: (α)25 583=+38.8°(5% 물).
물(45㎖)중의 상기 타르트레이트(29g)에 30% 수산화나트륨 용액(24㎖) 및 수산화나트륨 펠렛(4.5g)을 20℃이하로 온도를 유지시키면서 가한다. 용액을 클로로포름 50㎖로 3회 추출한다. 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 증류시킨다. b15~60°(6.4g), (α)25 583=+90°(5% 클로로포름).
(－)2－아미노메틸－1－에틸피롤리딘은 분할제로서 D(－)타르타르산을 사용하여 상기와 유사하게 제조된다. b15~62°(9.4g), (α)25 583=－151°(50% 클로로포름).
[실시예 1]
(±) N－[(1－에틸－2－피롤리디닐)메틸]－3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
질소하의 무수 디클로로메탄(250㎖)중의 3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복실산(18.6g,0.1몰) 용액에 1,1'－카보닐 디이미다졸(16.2g,0.1몰)을 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, (±) 2－아미노메틸－1－에닐피롤리딘(12.8g, 0.1몰)을 가하고 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 40㎖의 3M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 3회 연속세척한다. 건조시키고(황산나트륨) 용매를 증발시킨 후 잔사상 오일을 뜨거운 에틸 아세테이트(750㎖)에 용해시키고 푸마르산(9.3g)을 가한다. 푸마레이트염을 냉각된 용액으로부터 결정화하고 여과한다(융점 : 123 내지 125℃).
[실시예 2]
(±) N－[(1－에틸－2－피롤리디닐)메틸]－3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
무수 톨루엔(30㎖) 및 디메틸포름아미드 2방울 중의 3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복실산(1.86g,0.010몰)의 현탁액에 염화티오닐(1.2g,0.010몰)을 적가한다. 용액을 15분간 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨 후 고체를 수득한다. 질소대기하의 무수 디클로로메탄(50㎖)중의 상기 고체 용액에 (±) 2－아미노에틸－1－에틸피롤리딘(1.28g,0.010몰)을 가한다. 용액을 3시간 동안 교반하고 혼합물을 회염산과 디클로메탈 사이에 분배시킨다.
유기층을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시틴다. 잔사를 끓는 에틸아세테이트 중에 용해시키고 푸마르산(0.088몰)을 가한다. 결정화한 후, 고체를 여과한다(융점 : 121 내지 123℃).
[실시예 3]
(－) N－[(1－에틸－2－피롤리디닐)메틸]－3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
순수한 에난티오머 (－) 2－아미노메틸－1－에틸피롤리딘을 사용하여 실시예 1을 반복한다. (－) 이성체의 푸마레이트염을 수득한다(융점 : 103 내지 105℃, 에틸 아세테이트); (α)25 589=－31.5°)피리딘중의 4%).
이와 유사하게 하기의 순수한 에난티오머를 제조한다.
Figure kpo00011
[실시예 4]
N－[(1－에틸－2－피롤리디닐)메틸]－3－메톡시－5－디메틸오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
질소하의 디클로로메탄중의 3－메톡시－5－메틸티오펜－2－카복실산(15밀리몰)에 카보닐디이미다졸(15밀리몰)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 2－(아미노메틸)－1－에틸피롤리딘(15밀리몰)(시판되고 있음)을 가한 후 20시간 동안 질소하에서 교반시킨다. 혼합물을 회염산과 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 산용액을 2N 수산화나트륨 용액으로 염기하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시킨다.
잔사를 끓는 에틸 아세테이트에 용해시키고 푸마르산(11밀리몰)을 가한다. 혼합물을 비등시킨 후 여과한다(융점 : 146 내지 148℃).
[실시예 5]
N－[(1－에틸－2－피롤리디닐)메틸]－3－메톡시－5－에틸티오티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
3－메톡시－5－에틸티오티오펜 2－카복실산(6밀리몰) 및 카보닐디이미다졸(6밀리몰)을 질소하에서 디클로로메탄 중에 3시간 동안 교반시킨다. 아민(6밀리몰)을 가하고 혼합물을 질소하에서 20시간 동안 교반시킨다.
반응 혼합물을 회 HCI과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기층을 NaHCO3용액 및 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 증발시킨다.
잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 푸마르산 0.58g을 가한다. 혼합물을 비등시키고, 여과시킨다(융점 : 124 내지 127℃).
하기 화합물을 실시예 1,4 및 5의 방법에 따라 푸마레이트 염 및 라세미체 혼합물 상태로 제조한다.
Figure kpo00012
[실시예 6]
N,N－디에틸아미노에틸－3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트
질소하에서 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 가한다. 용액을 1시간 동안 교반시키고, 재증류된 N,N－디에틸에틸렌디아민(2.9㎖,0.020몰)을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후 5M 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성상을 0.88M 수성 암모니아로 염기화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 잔사 오일을 뜨거운 에틸 아세테이트중에 용해시키고 푸마르산(1.78g)을 가한다. 냉각시켜 푸마레이트염을 수득한다(융점 : 108 내지 100℃, 에틸 아세테이트).
이와 유사하게 N,N－디메틸아미노에틸－3－메톡시－4,5－디메틸티오펜－2－카복스아미드, 푸마레이트를 제조한다(융점 : 130 내지 131°, 에틸 아세테이트).
하기 실시예는 본 발명에 따른 활성성분을 함유하는 통상의 제형을 제조하는 방법을 설명한다.
[실시예 7]
경질 젤라틴 캅셀제
각 캅셀당 함유물 :
활성성분 10㎎
PEG 4000 250㎎
PEG 4000을 용융시키고 활성성분과 혼합한다. 용융된 상태의 혼합물을 캅셀 쉘(shell)에 충전시키고 냉각되도록 방치한다.
[실시예 8]
정제
각 정 제당 함유물 :
활성성분 10㎎
탄산칼슘 300㎎
마그네슘 스테아레이트 10㎎
전분 30㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10㎎
산화철 4㎎
활성성분을 탄산칼슘 및 전분과 함께 과립화 한다. 무수 과립체를 윤활제 및 붕해제와 혼합하고 목적하는 용량 농도의 정제로 압착한다. 그런 다음 정제를 피복할 수 있다.
[실시예 9]
주사제
활성성분 10㎎
물 1㎎
활성성분을 물에 용해시키고 적당한 장치를 사용하여 바이알, 앰플 또는 예비충전 주사기에 분배한다. 생성물을 멸균한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1－4알킬, C1－4알콕시 또는 C1－4알킬티오이고, R3는 C1－4알킬이며, X는
    Figure kpo00014
    이고, R5는 C1－4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 모두 C1－4알킬인 화합물.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I) 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로, C1－4알킬, C1－4알콕시 또는 C1－4알킬티오이고, R3는 C1－4알킬이며, X는
    Figure kpo00016
    이고, R5는 C1－4알킬이며, Z는 할로, －OH 또는 －OR(여기에서, R은 이탈 그룹이다)이다.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 C1－4알킬인 화합물의 제조방법.
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