KR100479811B1 - 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도 - Google Patents

아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 포스포디에스테라제 V를 억제하며, 심혈관계 질환의 치료 및 발기부전의 치료에 사용할 수 있다.
화학식 I
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A 및 n은 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.)

Description

아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도{AMINOTHIOPHENE CARBOXYLIC ACID AMIDES AND THE USE THEREOF AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로, H, A, OA, 알켄일, 알킨일, CF3 또는 Hal이며, 항상 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 H가 아니고,
또는, R1 및 R2는 함께 탄소수 3-5의 알킬렌이고,
R3 및 R4는 각각 상호 독립적으로, H, A, OA, NO2, NH2 또는 Hal이고,
또는, R3 및 R4는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
A 및 A´는 각각 상호 독립적으로, H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R5는 -X-Y이고,
X는 CO, CS 또는 SO2이고,
Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된, 포화 또는 불포화 5- 내지 7-원소의 이소시클릭 또는 헤테로시클릭 환이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.)
본 발명의 목적은 유용한 성질을 가지는 신규한 화합물, 특히 약물의 제조에 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 데 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 양호한 내성과 함께, 매우 유용한 약학적 성질을 가지는 것으로 알려져 있다.
특히, 이들은 cGMP 포스포디에스테라제(PDE V)에 대하여 특별한 억제를 나타낸다.
cGMP-포스포디에스테라제 억제 활성을 가지는 퀴나졸린이 예를 들어, J. Med. Chem. 36, 3765(1993) 및 ibid. 37, 2106 (1994)에 기재되어 있다. 발기부전(disturbances of potency)의 치료에 적합한 피라졸로피리미돈이 예를 들어, WO 94/28902에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 예를 들어, WO 93/06104 또는 WO 94/28902에 기재된 방법으로 결정할 수 있다. cGMP- 및 cAMP-포스포디에스테라제에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화도는 IC50 값(효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도)으로 결정한다. 이러한 결정을 위해 공지된 방법(예를 들어, W.J.Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311)으로 분리된 효소를 사용할 수 있다. 테스트를 실시하는 데는 W.J.Thompson 및 M.M.Appleman의 변형된 "배치"법(Biochem. 1979, 18, 5228)을 사용할 수 있다.
그러므로, 이 화합물은 심혈관계 질환, 특히, 심근의 부전질환의 치료에 적합하며, 발기부전의 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 사람 및 동물의 의약품에 약물 활성 성분으로 사용할 수 있다. 또한, 약물 활성 성분의 제조를 위한 중간물질로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 상기한 바와 같다.)
L-R5
(상기 식에서, R5는 상기한 바와 같고,
L은 Cl, Br, I, OH 또는 에스테르화에 의해 활성화된 OH기이다.)
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,
(상기 식에서,
R1, R2, R5 및 A는 상기한 바와 같고,
L은 Cl, Br, I, OH 또는 에스테르화에 의해 활성화된 OH기이다.)
(상기 식에서, R³, R⁴ 및 n은 상기한 바와 같다.)
c) 화학식 I의 화합물에서, 에스테르를 가수분해하거나, 니트로기를 환원시켜 라디칼 R3, R4 및/또는 R5를 다른 라디칼 R3, R4 및/또는 R5로 전환시키고,
및/또는 화학식 I의 산을 염기로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, A, L 및 n은 별도의 언급이 없는 한, 화학식 I, II, III, IV 및 V에서 정의한 의미이다.
A 및 A´는 각기 상호 독립적으로, H이거나, 탄소수 1-6의 알킬이 바람직하다.
상기 화학식에서, 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 되도록이면 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5의 직쇄가 바람직하고, 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하며, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이 또한 바람직하고, n-펜틸, 네오펜틸 또는 이소펜틸이 바람직하다.
알킬렌은 직쇄가 바람직하며, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이 바람직하다.
라디칼 R1 및 R2 중에서, 하나는 H이면서, 다른 하나는 프로필 또는 부틸인 것이 바람직하고, 에틸 또는 메틸인 것이 특히 바람직하다. 또한, R1 및 R2는 함께 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이 바람직하다.
Hal은 F, Cl 또는 Br이 바람직하며, 또한 I가 바람직하다.
알켄일은 비닐, 1- 또는 2-프로펜일, 1-부텐일, 이소부텐일 또는 2차-부텐일이 바람직하며, 1-펜텐일, 이소펜텐일 또는 1-헥센일도 바람직하다.
알킨일은 에틴일, 프로핀-1-일이 바람직하며, 또한 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일 또는 펜틴-3-일이 또한 바람직하다.
라디칼 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 페닐 환의 3- 또는 4-위치인 것이 바람직하다. 예를 들어, 이들은 각각 상호 독립적으로, H, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 예를 들어, 메틸아미노와 같은 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노와 같은 디알킬아미노, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 또한, 이들은 각각 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시와 같은 알콕시가 바람직하다.
라디칼 Y는 치환되지 않거나, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3, CN, NHSO2CH3, N(SO2CH3)2 또는 SO2CH3로 일치환 또는 삼치환된 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하며, 또한, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 1,2,4-트리아졸-5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일 또는 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일 또는 1,2,3-티아디아졸-5-일, 3- 또는 4-피리다진일 또는 피라진일이 바람직하다.
특히, Y는 예를 들어, 4-메톡시카르보닐페닐, 4-카르복시페닐, 4-메톡시카르보닐시클로헥실, 4-카르복시시클로헥실, 4-메틸술폰아미도페닐, 4-메틸술폰아미도시클로헥실, 4-아미노카르보닐페닐 또는 4-아미노카르보닐시클로헥실이다.
X는 CS 또는 SO2뿐아니라 CO도 바람직하다.
전체 발명에 있어서, 복수개 사용될 수 있는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 상호 독립적이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중의 적어도 하나가 상기한 바람직한 정의 중의 하나인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 몇가지 바람직한 그룹을, 화학식 I에 해당하는 하기의 부분식 Ia 내지 Ie로 나타낼 수 있다. 여기서, 자세히 정의되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
Ia에서 Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A,
N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된 페닐 또는 시클로헥실 환이다;
Ib에서 R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, NO2, CF3 또는 Hal이고,
항상 라디칼 R1 및 R2 중의 적어도 하나는 H가 아니고,
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH 2-CH2-O-이고,
X는 CO이고,
Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A,
N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된 페닐 또는 시클로헥실 환이고,
n은 1이다;
Ic에서 R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, NO2, CF3 또는 Hal이고,
항상 라디칼 R1 및 R2 중의 적어도 하나는 H가 아니고,
R3 및 R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, Hal, NO2 또는 NH2이고,
X는 CO이고,
Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A,
N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된 페닐 또는 시클로헥실 환이고,
n은 1이다;
Id에서 R1 및 R2는 함께 탄소수 3-5인 알킬렌이고,
R3 및 R4는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH 2-CH2-O-이고,
X는 CO이고,
Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A,
N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된 페닐 또는 시클로헥실 환이고,
n은 1이다;
Ie에서 R1 및 R2는 함께 탄소수 3-5인 알킬렌이고,
R3 및 R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OA, Hal, NO2 또는 NH2이고,
X는 CO이고,
Y는 치환되지 않거나, COOH, COOA, CONH2, CONAA´, CONHA, CN, NHSO2A,
N(SO2A)2 또는 SO2A로 일치환 또는 이치환된 페닐 또는 시클로헥실 환이고,
n은 1이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl 등의 표준 작업서, Methoden der organischen Chemie(유기화학의 방법), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]에 기재된 공지의 방법으로 제조하며, 이러한 제조공정은 상기한 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에서 진행된다. 또한, 본 명세서에서는 상세히 언급하지 않은 공지의 변형된 방법을 사용하는 것이 가능하다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, R 5 및 n은 상기한 바와 같고, 특히 상기한 바람직한 의미이다.
L이 반응성 에스테르화된 OH 기인 경우, 탄소수 1-6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6-10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시, 및 2-나프탈렌술포닐옥시)가 바람직하다.
필요시, 출발물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고, 즉시 더욱 반응을 진행하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있도록, 동일 반응계 내에서 형성할 수 있다. 반면에, 반응을 단계적으로 진행할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻는 것이 바람직하다.
화학식 II의 몇몇 출발물질이 공지되어 있다. 공지되지 않은 출발물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 II의 아미드는 Houben-Weyl E6a, 320에 따라, 황의 존재하에 알데히드 또는 케톤 및 치환된 시아노아세트아미드로부터 얻을 수 있다.
구체적으로, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에, 약 -20 내지 dir 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서 실시한다.
산 수용체, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 히드록시드, 탄산염 또는 중탄산염의 첨가, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨,나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른염의 첨가, 또는 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린 등의 유기 염기의 첨가, 또는 과량의 아민 성분의 첨가가 유리할 수 있다.
불활성 용매는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄 등의 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올 등의 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(diglyme) 등의 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온 등의 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF) 등의 아미드; 아세트니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 술폭시드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠 등의 니트로 화합물; 에틸 아세테이트 등의 에스테르; 또는 상기한 용매들의 혼합물이 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 IV 및 V의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 반응시간, 온도 및 용매의 관점에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에서 언급한 바와 유사한 조건하에서 실시한다.
또한, 화학식 I 중의 라디칼 R3 및/또는 R4를, 예를 들어, 니트로기를 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등의 불활성 용매 중의 Raney 니켈 또는 Pd-탄소의 수소화에 의해) 아미노기로 환원하거나, 시아노기를 COOH기로 가수분해하여, 다른 라티칼 R3 및/또는 R4로 전환할 수 있다. COOA기는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물-THF 또는 물-디옥산으로 가수분해할 수 있다. 또한, 유리아미노기는 산 염화물 또는 산 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화하거나, 편의상 디클로로메탄 또는 THF 등의 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에, -60 내지 +30°의 온도에서 치환되지 않거나, 치환된 알킬 할라이드로 알킬화할 수 있다.
화학식 I의 산은 염기를 사용하여, 예를 들어, 등량의 산과 염기를 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 반응시키고 이어서 농축하여, 관련 부가염으로 전환할 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 염기가 적합하다. 그러므로, 화학식 I의 산은 염기(예를 들어, 수산화 또는 탄산 나트륨 또는 칼륨)를 사용하여, 상응하는 금속염, 특히, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염으로, 또는 상응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.
한편, 화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어, 등량의 염기와 산을 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 반응시키고 이어서 농축하여, 관련 산 부가염으로 전환할 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 산이 적합하다. 그러므로, 예를 들어, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 오르도인산 등의 인산, 또는 술팜산 등의 무기산 및 특히, 지방성, 지환성, 방향족 지방성, 방향족성 또는 헤테로시클릭 모노- 또는 폴리염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산 및 나프탈렌디술폰산, 및 라우릴 황산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여, 생리학적으로 허용가능하지 않은 산을 사용한 염, 예를 들어, 피크르산염을 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 약제학적 조성물의 제조, 특히 비화학적 방법에 의한 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 화합물은 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액체 비히클 또는 부형제를 함께 사용하여, 선택적으로 하나 이상의 활성성분과 더욱 조합하여, 적합한 투여형태로 만들 수 있다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 V 억제제로서의 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 염의 약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 사람 및 동물의 의약품에서 약물로서 사용할 수 있다. 담체로는 장용(예를 들어, 경구), 비경구용 또는 국소 투여에 적합하며, 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들어, 물, 야채유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이 적합하다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 펠렛제, 과립제, 시럽제, 엘릭서제 또는 드롭제가 경구용으로 제공되며, 좌제가 직장용으로, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제 및 현탁제, 에멀젼제 또는 이식제가 비경구용으로, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소용으로 제공된다. 또한, 신규한 화합물은 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결건조물은 예를 들어, 주입 제제의 제조에 사용될 수 있다. 상기한 조성물은 멸균될 수 있으며, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제, 향미제 등의 부형제 및/또는 몇가지 다른 활성 성분, 예를 들어, 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 질환의 치료에 사용할 수 있으며, cGMP(시클로-구아노신 모노포스페이트) 레벨이 증가되어 염증이 억제 또는 예방되며, 근육이 이완된다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 심혈관계 질환의 치료 및 발기부전의 치료에 사용된다.
약물은 투여용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 약 5 내지 100mg의 범위로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10 mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 광범위한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효과, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태 및 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하여, 황산 나트륨으로 유기상을 건조하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.
질량 분광분석(MS):
EI(전자 충돌 이온화): M+
FAB(가속 원자 충격): (M+H)+
실시예 1
메톡시카르보닐벤조일 클로라이드("A") 1.0g을, 디클로로메탄 50ml 및 피리딘 2ml 중의 N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]-티오펜-3-카르복사미드[시클로헥사논과 N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-시아노아세트아미드를 황의 존재하에 반응시켜 얻을 수 있다.] 1.5g의 용액에 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 통상의 방법으로 반응마무리하였다. 1.3g의 메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트, m.p. 165°를 얻었다.
유사한 방법으로, "A"를
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트, m.p. 138°을 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5,6-디메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5,6-디메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜 -2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜 -2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-프로필티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-부틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-5-부틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트, m.p. 170°를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트, m.p. 170-172°를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트, m.p. 175°를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드와 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조에이트를 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 4-메톡시카르보닐시클로헥산카르보닐 클로라이드("B")와 반응시켜, 화합물 메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트, m.p. 173°을 얻었다.
유사한 방법으로, "B"와
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트, 오일을 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5,6-디메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5,6-디메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜 -2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜 -2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트, 오일을 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-벤질-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(벤질카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3,4-디메톡시벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(4-플루오로벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-(3-니트로벤질)-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(페닐에틸카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-클로로티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5-시클로펜테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-4,5-시클로헵테노티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었고;
N-펜에틸-2-아미노-5-에틸티오펜-3-카르복사미드를 반응시켜,
메틸 4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실레이트를 얻었다.
실시예 3
메틸 4-(3-클로로카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일)벤조에이트를 디클로로메탄 및 1.1 당량의 피리딘 중의 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아민 용액에 가하고, 교반하였다. 용매를 제거하고, 통상의 반응마무리를 하였다. 메틸 4-[3[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일)]벤조에이트, m.p. 165°, 1.3g을 얻었다.
실시예 4
메틸 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일)]벤조에이트 1.3g, 메탄올 100ml 및 1N NaOH 30ml의 용액을 50°에서 4시간 동안 교반하였다. 통상의 방법으로 반응 마무리하여, 4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. 259-261°을 얻었다.
유사한 방법으로, 실시예 1 및 2에서 얻은 에스테르를 가수분해하여, 하기 카르복실산을 얻었다:
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산, 수화물, m.p. > 270°;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5,6-디메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. > 270°;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. > 270°;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-부틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. 245°;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. 275-277°;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산, 수화물, m.p. > 270°;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, m.p. 265°;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, 나트륨염, 무수물 m.p. 130°;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5,6-디메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, 나트륨염, 삼수화물, m.p. 133°;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, m.p. 266°;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(벤질카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(4-플루오로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-클로로티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로펜테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-4,5-시클로헵테노티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
4-[3-(펜에틸카르바모일)-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산.
유사한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-[3-(벤질카르바모일)-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, m.p. 198°;
4-[3-(벤질카르바모일)-5-프로필티오펜-2-일카르바모일]벤조산, m.p. 268°;
4-[3-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-이소프로필티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산, 나트륨염, m.p. 240°.
실시예 5
메탄올 중의 4-[3-[(3-니트로벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산 용액을 Raney 니켈의 존재하에 수소화반응시켰다. 촉매를 여과하고, 용액을 농축하였다. 재결정한 후, 4-[3-[(3-아미노벤질)카르바모일] -5-에틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산을 얻었다.
실시예 6
실시예 1과 유사하게, N-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복사미드를 3-니트로벤조일클로라이드와 반응시켜, 화합물 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]-3-니트로벤젠을 얻었다.
유사한 방법으로, 4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]-3-니트로벤젠을 얻었다.
실시예 5와 유사하게, 3-니트로 유도체의 촉매 환원에 의해 하기의 화합물을 얻었다.
4-[3-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]-3-아미노벤젠 및
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]-3-아미노벤젠.
디클로로메탄 중의 등량의 메틸술포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜,
4-[3-[(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조
[b]티오펜-2-일카르바모일]-2-메틸술폰아미도벤젠 및
4-[3-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]-3-메틸술폰아미도벤젠을 얻었다.
하기 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 멸균 상태에서 밀봉하였다. 활성 성분 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 콩 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시키고, 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 성분을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로리드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하였다. 점안제 형태로 사용할 수 있는 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 정제화 방법으로 압축시켜, 활성 성분 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E과 유사하게 압축에 의해 정제화한 후, 정제를 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제와 함께 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 성분 2kg을, 통상적 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여 각각 20mg의 활성성분을 함유하는 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균 조건하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 화합물 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ중에 녹인 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 통상의 시판 스프레이 용기에 충전한다. 이 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg 투여용량에 해당한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로, H 또는 A이며, 라디칼 R1 또는 R2 중 하나는 항상 H가 아니고,
    또는, R1 및 R2는 함께 탄소수 3-5의 알킬렌이고,
    R3 및 R4는 각각 상호 독립적으로, H, A 또는 Hal이고,
    또한, R3 및 R4는 함께 -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-이고,
    A는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R5는 -X-Y이고,
    X는 CO이고,
    Y는 치환되지 않거나, COOH 또는 COOA로 일치환 또는 이치환된, 포화 또는 불포화 5- 내지 7-원소의 이소시클릭 환이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
    (a) 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (b) 4-[3-(벤질카르바모일)-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (c) 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (d) 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
    (e) 4-[3-[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (f) 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (g) 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (h) 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-에틸티오펜-2-일카르바모일]벤조산;
    (i) 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조 [b]티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산;
    (k) 4-[3-[(3-클로로-4-메톡시벤질)카르바모일]-5-메틸티오펜-2-일카르바모일]시클로헥산카르복실산.
  3. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 n은 제1항에서의 의미를 가진다.)
    을 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    L-R5
    (상기 식에서,
    R5는 제1항에서의 의미를 가지고,
    L은 Cl, Br, I, OH, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시기이다.)
    과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
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ZA (1) ZA979199B (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
AU4514799A (en) * 1998-06-19 2000-01-10 Syngenta Participations Ag Process for preparation of pyrimidinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
WO2003027093A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7196207B2 (en) * 2002-07-24 2007-03-27 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TWI392673B (zh) * 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
DE69507197T2 (de) * 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
JP2001501946A (ja) * 1996-10-08 2001-02-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
AU725741B2 (en) 2000-10-19
BR9712321A (pt) 1999-08-31
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
SK283807B6 (sk) 2004-02-03
TW438791B (en) 2001-06-07
AR009985A1 (es) 2000-05-17
PL192109B1 (pl) 2006-08-31
US6143777A (en) 2000-11-07
CN1110493C (zh) 2003-06-04
PT934301E (pt) 2001-10-31
CZ297253B6 (cs) 2006-10-11
PL332802A1 (en) 1999-10-11
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
NO991776D0 (no) 1999-04-14
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
NO991776L (no) 1999-06-09
KR20000049154A (ko) 2000-07-25
AU4945197A (en) 1998-05-11
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
ZA979199B (en) 1998-05-11
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
JP2001501957A (ja) 2001-02-13
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
CA2268886C (en) 2008-05-20
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
HK1020724A1 (en) 2000-05-19
CN1233246A (zh) 1999-10-27
SK43299A3 (en) 2000-04-10
CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
EP0934301A1 (de) 1999-08-11

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