SK283807B6 - Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie - Google Patents

Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283807B6
SK283807B6 SK432-99A SK43299A SK283807B6 SK 283807 B6 SK283807 B6 SK 283807B6 SK 43299 A SK43299 A SK 43299A SK 283807 B6 SK283807 B6 SK 283807B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ylcarbamoyl
carbamoyl
formula
acid
benzoic acid
Prior art date
Application number
SK432-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43299A3 (en
Inventor
Rochus Jonas
Pierre Schelling
Franz-Werner Kluxen
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK43299A3 publication Critical patent/SK43299A3/sk
Publication of SK283807B6 publication Critical patent/SK283807B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 znamenajú na sebe nezávisle H, A, OA, alkenyl, alkinyl, CF3 alebo Hal, pričom jeden zo substituentov znamená vždy inú skupinu ako H, alebo spolu tvoria C3-5alkylén, R3 a R4 znamenajú na sebe nezávisle H, A, OA, NO2 , NH2 alebo Hal, alebo spolu tvoria skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, A a A' znamenajú na sebe nezávisle H alebo C1-6alkyl, R5 -X-Y, X CO, CS alebo SO2, Y znamená nesubstituovaný alebo 1 alebo 2 skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný izocyklický alebo heterocyklický kruh, Hal znamená F, Cl, Br alebo J a n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli, s výnimkou N-fenylamidu 2-benzoylamino-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny. Zlúčeniny podľa vynálezu brzdia fosfodiesterázu V, a sú preto účinné pri liečení chorôb srdcového obehu a pri terapii porúch potencie. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA. alkenyl, alkinyl, CF3 alebo Hal, pričom Jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež alkylén s 3 až 5 atómami uhlíka,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, NO2, NH2 alebo Hal, alebo
R3 a R4 spolu dohromady tiež skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
A a A' od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
R5 skupinu -X-Y,
X skupinu CO, CS alebo SO2,
Y nesubstituovaný alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOII, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný izocyklický alebo heterocyklický kruh,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 0, 1,2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli s výnimkou N-fenylamidu
2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny.
Doterajší stav techniky
Chinazolíny s brzdiacou aktivitou cGMP-fosfodiesterázy sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chim. 36, str. 3765, 1993 a 37, str. 2106, 1994). Pyrazolopyrimidóny, ktoré sú vhodné na ošetrovanie porúch potencie, sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902. N-Fenylamid 2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-3-karboxylovej kyseliny opísal Hessein F. Zohdi a kol. (Joumal of Chemical Research, Synopsis, Nr. 10, október 1996, str. 440 až 441).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže doložiť spôsobmi, ktoré sú opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104 alebo WO 94/28902. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pre cGMP- a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje ich hodnotou IC50 (koncentrácia inhibítoru potrebná na 50 % inhibíciu cnzymatickej aktivity).
Na uskutočnenie stanovenia sa môžu používať známymi spôsobmi izolované enzýmy (napríklad W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pri vykonávaní skúšok sa môže používať modifikovaný „batch“ spôsob, ktorý' opísal W. J. Thompson a M. M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Úlohou vynálezu je vyhľadať nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli používať na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, pričom sa zistilo, že pri dobrej znášanlivosti majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Najmä majú špecifickú inhibíciu cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto vhodné na ošetrovanie ochorení srdcového obehového systému, najmä nedostatočnosti srdca a na terapiu porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu používať ako liečivové účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Môžu sa tiež používať na výrobu ďalších účinných látok pre liečivá.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa
a) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(Π), kde R1, R2, RJ a R4 a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
L - R5 (III), kde R3 má uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxylovú, alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo
b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R', R2, R5 a A majú uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxylovú, alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
kde R3, R4 a n majú uvedený význam, alebo
c) v zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa skupina symbolu R3, R4 a/alebo R5 premieňa na inú skupinu symbolu R3, R4 a/alebo R5 tým, že sa esterová skupina zmydelňuje alebo sa nitroskupina redukuje, a/alebo sa kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním zásadou premieňa na svoju soľ.
Skupiny symbolu R1, R2, R3, R4, R5, A, L a n vo všeobecných vzorcoch (I), (II), (III), (IV) a (V) majú vždy uvedený význam, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.
Symbol A a A' znamená výhodne vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina výhodne nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, výhodne 1,2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a výhodne je to skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej výhodne skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová, ale tiež n-pentylová, neo-pentylová alebo izopentylová skupina.
Alkylénová skupina je výhodne nerozvetvená a je to výhodne skupina propylénová, butylénová alebo pentylénová.
Výhodne jeden zo symbolov R1 a R2 znamená atóm vodíka, zatiaľ čo druhý znamená výhodne skupinu propylovú alebo butylovú, osobitne výhodne však skupinu etylovú alebo metylovú. Ďalej znamenajú R1 a R2 tiež spolu dohromady výhodne skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú.
Symbol Hal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež atóm jódu.
Alkenylovou skupinou je výhodne skupina vinylová, 1-propenylová alebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek.-butenylová, ďalej výhodne skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová alebo 1-hexenylová skupina.
Alkinylovou skupinou je výhodne skupina etinylová, propín-l-ylová, butín-l-ylová, butín-2-ylová, pentín-1-ylová, pentín-2-ylová alebo pentín-3-ylová skupina.
Skupiny symbolu R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú výhodne v polohe 3 alebo 4 fenylového jadra. Znamenajú od seba nezávisle napríklad atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu napríklad metylaminoskupinu. dialkylaminoskupinu napríklad dimetylaminoskupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo dohromady etylénoxyskupinu, metylénoxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. Výhodne tiež znamenajú vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol Y znamená výhodne nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOCH,, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2) CONHCHj, CN, NHSO2CH3, N(SO2CH3)2 a SO2CH3 substituovanú skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, 2- alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, 3- alebo 5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-0xadiazol-3- alebo 5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, l,2,4-tiadiazol-3- alebo 5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú alebo pyrazinylovú skupinu.
Symbol Y znamená najmä skupinu 4-metoxykarbonylfenylovú, 4-karboxyfenylovú, 4-metoxykarbonylcyklohexylovú, 4-karboxycyklohexylovú, 4-metylsulfonamidofenylovú, 4-metylsulfonamidocyklohexylovú, 4-aminokarbonylfenylovú alebo 4-aminokarbonylcyklohexy-lovú skupinu.
Symbol X znamená výhodne skupinu CO, ďalej CS alebo ŠO2.
Pokiaľ sa niektoré skupiny vyskytujú v zlúčenine niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle odlišné alebo rovnaké.
Podstatou vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ie), pričom pokiaľ nie sú jednotlivé symboly charakterizované, majú význam ako pri všeobecnom vzorci (I) a jednotlivé uvedené symboly znamenajú:
(la) Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, C00A, C0NH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, (lb) R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, NO2, CF3 alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n 1, (lc) R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, NO2, CF3 alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, alebo
R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal, NO2 alebo NH2,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n 1, (ld) R1, R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHS02A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n 1, (le) R1, R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal, NO2 alebo NH2,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanú alebo jednou, alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, C0NH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanú fenylovú alebo cyklohexylovú skupinu, n 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a tiež východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II), (III), (IV) a (V) majú symboly R1, R2, R3 , R4, R5 a n uvedené významy, najmä uvedené výhodné významy.
Pokiaľ znamená L reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je touto skupinou výhodne alkylsulfônyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina).
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1). Na druhej strane je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu výhodne získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Amidy všeobecného vzorca (II) sa podľa publikácie Houben-Weyl, E6a, 320 pripravujú z aldehydov, prípadne z ketónov a zo substituovaných kyánacetamidov v prítomnosti síry.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti organického rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, výhodne pri teplote 20 až 100 °C.
Prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu, alebo kovu alkalickej zeminy, výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je trietalymin, dietylamín, pyridín alebo chinolin, alebo nadbytku amínovej zložky môže byť pre reakciu priaznivá.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako je hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén, chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo tere.-butanol, étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetvléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ďalej získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Východiskové látky všeobecného vzorca (IV) a (V) sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva za podobných podmienok vzhľadom na reakčné obdobie, teplotu a rozpúšťadlo ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Ďalej je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca (I) skupinu symbolu R3 a/alebo R4 premieňať na inú skupinu symbolu R3 a/alebo R4 napríklad tak, že nitroskupina redu kuje (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo v prítomnosti paládia na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol) za získania aminoskupiny alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Skupiny COOA sa môže zmydelňovať napríklad roztokom hydroxidu sodného alebo draselného vo vode, v systéme vodadetrahydrofurán alebo voda'dioxán pri teplote 0 až 100 °C.
Okrem toho je možné voľnú aminoskupinu známym spôsobom acylovať chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až +30 °C.
Kyselina všeobecného vzorca (I) sa reakciou so zásadou môže premieňať na príslušnú adičnú soľ so zásadou tak, že sa necháva reagovať napríklad ekvivalentné množstvo kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a reakčná zmes sa potom odparí. Pre reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady, ktoré vytvárajú fyziologicky neškodné soli. Tak sa môžu nechávať kyseliny všeobecného vzorca (I) reagovať so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným za získania zodpovedajúcich kovových solí, najmä solí s alkalickými kovmi a s kovmi alkalických zemín, ale tiež za získania zodpovedajúcich amóniových soli.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocvklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Podstatou vynálezu je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a pripadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu sú tiež liečivá všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli ako brzdiče fosfodiesterázy (V).
Podstatou vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.
Podstatou vynálezu jc tiež použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie.
SK 283807 Β6
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosič prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stcarát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné činidlá, stabilizátory' a/alebo zositovacie činidlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu, alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na liečbu chorôb, pri ktorých zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) vedie k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalov a k uvoľneniu svalového napätia. Osobitne sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú pri ošetrovaní chorôb srdcového obehu a na ošetrovanie a na terapiu porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla podávajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografíou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotnostná spektrometria (MS): EI (elektrónový ráz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 1,5 g (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny fzískateľný reakciou cyklohexanónu s N-(benzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl-2-kyanoacetamidom v prítomnosti síry] v 50 ml dichlórmetánu a 2 ml pyridínu sa zmieša s 1,0 g metoxykarbonylbenzoylchloridu („A“) a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom. Získa sa 1,3 g metylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-yl-karbamoyl}benzoovej kyseliny s teplotou topenia 165 °C.
Podobne sa získa reakciou „A“ s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny s teplotou topenia 138 °C, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5,6-dimetyltiofen-3-karboxylovej kyseliny metylester 4- (3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylj-5,6-dimetyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl)benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amídom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoy 1} benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-4 ,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4- {3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cy k loheptenotiofén-2-y lkarbamoy 1} benzoovej kyseliny.
s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-propyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-propyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)atnidom 2-amino-5-izopropyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-butyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylJ-5-butyltiofén-2-ylkarbamoyl} benzoovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofón-2-ylkarbamoyl|benzoovcj kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 170 °C, s N-benzylamidom 2-amino-5-izopropyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 170 až 172 °C, s N-benzylamidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl]benzoovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl]benzoovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6.7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl jbenzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny' metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl} benzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl} benzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4- (3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoylJbenzoovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, teplota topenia 175 °C, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtioŕen-2-ylkarbamoyl} benzoovej kysel iny, s N-(3,4-dimetoxybcnzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4- (3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbcnzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahvdrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amíno-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoy]]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofen-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyi)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl) benzoovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl jbenzoovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-yIkarbamoylf benzoovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofón-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl jbenzoove j kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotioíen-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4- [3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl) benzoovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tíofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyi-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiolen-2-ylkarbamoyl]benzoovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyi-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl]benzoovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxyíovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-4,5-cykloheptenotiofén-2-yIkarbamoyl]benzoovej kyseIiny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovcj kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny.
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny s chloridom 4
-metoxykarbonyl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny („B“) metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylj-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b]tiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny s teplotou topenia 173 °C.
Podobne sa získa reakciou „B“ s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylJ-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl (cyklohexánkarboxylovej kyseliny v podobe oleja, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5,6-dimetyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5,6-dimetyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxy lovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-i',3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylJ-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexán karboxylovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-[(benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoylj-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny v podobe oleja, s N-benzylamidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-bcnzylamidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-benzylamidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl] cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidam 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3 -chlór-4-metoxybenzyl)karbamoy lj-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-ehlórtiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotioíen-2-ylkarbamoy 1} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-chlór-4-metoxybenzyl)amidom 2-amino-5-etyitiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-y lkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoy 1} cyklohexánkarboxylovej kysel iny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentcnotiofcn-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3.4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3 -karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3,4-dimetoxybenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] tiofen - 2-y lkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{ 3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopcntenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl(cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(4-fluórbcnzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl (cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(4-fluórbenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-f(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovcj kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoy 1} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl (cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl(cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-metyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-chlórtiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenctylkarbamoyl-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5-cyklopentenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-4,5-cykloheptenotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-[3-(fenetylkarbamoyl-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, s N-fenetylamidom 2-amino-5-etyltiofén-3-karboxylovej kyseliny metylester 4-(3-(fenetyikarbamoyl-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Príklad 3
Roztok (benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amínu v dichlórmetáne a 1,1 ekvivalentu pyridínu sa zmieša s metylesterom 4-(3-chlórkarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl)benzoovej kyseliny a mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôso bom. Získa sa 1,3 g metylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 165 °C.
Príklad 4
Roztok 1,3 g metylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-2-ylkarbamoyljbenzoovej kyseliny, 100 ml metanolu a 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas štyroch hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom. Získa sa 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina s teplotou topenia 259 až 261 °C.
Podobne sa získajú nasledujúce karboxylové kyseliny hydrolýzou esterov, pripravených spôsobom podľa príkladu 1 a 2: 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, hydrát, teplota topenia vyššia ako 270 CC,
4- {3 -[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmety))karbamoyl] -5,6-dimetyltiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina, sodná soľ, amorfná, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-y lkarbamoyl (benzoová kyselina, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}benzoovej kyseliny, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamovl (benzoová kyselina, teplota topenia vyššia ako 270 °C, ’ 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-propyltiofén-2-ylkarbamoyl (benzoová kyselina, 4-(3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyľ]-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyl (benzoová kyselina, teplota topenia vyššia ako 270 °C, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-butyltiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina, teplota topenia vyššia ako 245 °C, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-yikarbamoyl]benzoová kyselina, 4-[3-(bcnzylkarbamoyl)-5-mctyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina, teplota topenia 275 až 277 °C, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina.
4-|3(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybcnzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltioľén-2-y lkarbamoyl} benzoová kysel ina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl (benzoová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl(bcnzoová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(3 ,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl(benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbanioyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, hydrát, teplota topenia vyššia ako 270 °C,
4-{ 3-((3,4-d imetoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl {benzoová kyseliná,
4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoylJbenzoová kyselina,
4- {3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofcn-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl{ benzoová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl {benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl) benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4- {3 -((4-fluórbenzyl)karbamoyl] -5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4- {3 - [(3-n itrobenzyl )karbamoy 1] -4,5-cykloheptenotioľén-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl (benzoová kyselina,
4-[3-(fcnetylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(ľenetylkarbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenetylkarbamoyl)-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, 4-[3-(fenetylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl] benzoová kyselina, 4-[3-(fenetylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl] benzoová kyselina, 4-[3-(ľenetylkarbamoyl)-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4- {3-[(benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-y I karbamoy 1} cyklohexánkarboxylová kyselina, teplota topenia 265 °C, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, sodná soľ, dihydrát, teplota topenia 130 °C,
4-{3-[(benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5,6-dimetyltioľén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoy 1) cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l .Jjdioxol-S-ylmetyljkarbamoylj^.S-cykloheptenotiofén-Ž-ylkarbamoylJcyklohexánkarboxylová kyselina,
4- {3-[(benzof 1,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylová kyselina, sodná soľ, trihydrát, teplota topenia 133 °C,
4-[ 3 -(benzy lkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzofbjtiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina s teplotou topenia 266 °C, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl] cyklohexánkarboxylo vá kyselina,
4- [3 -(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobcnzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtioľén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-y lkarbamoyl} cyklohexánkarboxylo vej kyseliny,
4- {3 - [(3,4-dimetoxybenzy ljkarbamoy l]-5-mety ltiofén-2-y 1karbamoyl (cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- {3-((3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl(cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyll-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoy I} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbcnzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl(cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-íluÓrbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl) cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(4-fluórbenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoy 1} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlórtiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoy 1 {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyll-4,5-cykloheptenotiofén-2-ylkarbamoyl {cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoylJ-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyl} cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-[3-(fenetylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina, 4-[3-(fenetylkarbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [3-(fenety 1 karbamoyl)-5-ch lórtiofén-2-y lkarbamoy ljcyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[3-(fenetylkarbamoyi)-4,5-cyklopentenotiofén-2-ylkarbamoyl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[3-(fenetylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenotiofén-2-yikarbamoyljcyklohexánkarboxylová kyselina, 4-[3-(fenetylkarbamoyl)-5-etyltiofén-2-ylkarbamoy1]cyklohexánkarboxylová kyselina.
Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylová kyselina, teplota topenia 198 °C, 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-propyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina, teplota topenia 268 °C, 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl)-5-izopropyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, sodná soľ, teplota topenia 240 °C.
Príklad 5
Roztok 4- {3-[(3 -nitrobenzyljkarbamoyl] -5 -etyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylovej kyseliny v metanole sa hydrogenuje v prítomnosti Raney-niklu. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Prekryštalizovaním sa získa 4- {3-[(3 -aminobenzyl)karbamoyl]-5-etyltiofén-2-ylkarbamoyljcyklohexánkarboxylová kyselina.
Príklad 6
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou (benzo[l ,3]dioxol-5-ylmetyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzolb]tiofén-3-karboxylovej kyseliny s nitrobenzoylchloridom 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] tiofén-2-ylkarbamoyl} -3 -nitrobenzol.
Podobne sa získa 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}-3-nitrobenzol.
Podobne ako podľa príkladu 5 sa katalytickou redukciou z 3-nitroderivátov získajú nasledujúce zlúčeniny: 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]liofén-2-ylkarbamoyl}-3-aminobenzol a 4-{3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltiofén-2-ylkarbamoy I} -3 -aminobenzol.
Reakciou s ekvivalentným množstvom metylsulfonylchloridu a pyridínu v dichlórmetáne sa získa: 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl)-3-metylsulfonamidobenzol a 4-[3-[(3,4-dimetoxybenzyl)karbamoyl]-5-metyltioťén-2-ylkarbamoyl)-3-metylsulfonamidobenzol.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogcnfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Capíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže použiť ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (1), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety', pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl známym spôsobom, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do anipul, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 1 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny a/alebo jeho fyziologicky neškodné soli sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb srdcového obehu a na terapiu porúch potencie.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, alkenyl, alkinyl, CF} alebo Hal, pričom jeden zo symbolov znamená vždy inú skupinu ako atóm vodíka, alebo R1 a R2 spolu tvoria alkylén s 3 až 5 atómami uhlíka, R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, NO2, NH2 alebo Hal, alebo
    R3 a R4 spolu tvoria skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O-,
    A a A' od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R5 skupinu -X-Y,
    X skupinu CO, CS alebo SO2,
    Y nesubstituovaný alebo jednou, alebo dvoma skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA',CONHA, CN, NHSOjA, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný izocyklický alebo heterocyklický kruh, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 0, 1,2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli s výnimkou N-fenylamidu 2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-3-karboxylovej kyseliny,
  2. 2. Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je a) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, b) 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-mctyltiofén-2-ylkarbamoyl]bcnzoová kyselina, c) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxo!-5-ylmetyl)karbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl)benzoová kyselina, d) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl)cyklohexánkarboxylová kyselina, e) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, f) 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, g) 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina, h) 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl)-5-etyltiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, i) 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén-2-yl-karbamoyl)cyklohexánkarboxylová kyselina, j) 4-{3-[(3-chlór-4-metoxybenzyl)karbamoyl)-5-metyltiofén-2-ylkarbamoyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, a ich fyziologicky vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátov amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa a) necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) (H), kde R1, R2, R3 a R4 a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    L-R5 (ΙΠ), kde R5 má uvedený význam a kde znamená
    L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxylová, alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R1, R2, R5 a A majú uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo hydroxylovú, alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) (V), kde R3, R4 a n majú uvedený význam, alebo c) v zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa skupina symbolu R3, R4 a/alebo R5 mení na inú skupinu symbolu R3, R4 a/alebo R5 tým, že sa esterová skupina zmydelňuje alebo sa nitroskupina redukuje, a/alebo sa kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním zásadou mení na svoju soľ.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny vše obecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli na použitie na liečenie chorôb srdcového obehu a na terapiu porúch potencie.
  6. 6. Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli na použitie na inhibíciu fosfodiesterázy (V).
  7. 7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných soli na výrobu liečiva.
SK432-99A 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie SK283807B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19642451A DE19642451A1 (de) 1996-10-15 1996-10-15 Aminothiophencarbonsäureamide
PCT/EP1997/005531 WO1998016521A1 (de) 1996-10-15 1997-10-08 Aminothiophencarbonsäureamide und ihre verwendung als phosphodiesterase inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43299A3 SK43299A3 (en) 2000-04-10
SK283807B6 true SK283807B6 (sk) 2004-02-03

Family

ID=7808775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK432-99A SK283807B6 (sk) 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6143777A (sk)
EP (1) EP0934301B1 (sk)
JP (1) JP4243352B2 (sk)
KR (1) KR100479811B1 (sk)
CN (1) CN1110493C (sk)
AR (1) AR009985A1 (sk)
AT (1) ATE202347T1 (sk)
AU (1) AU725741B2 (sk)
BR (1) BR9712321A (sk)
CA (1) CA2268886C (sk)
CZ (1) CZ297253B6 (sk)
DE (2) DE19642451A1 (sk)
DK (1) DK0934301T3 (sk)
ES (1) ES2159851T3 (sk)
GR (1) GR3036341T3 (sk)
HK (1) HK1020724A1 (sk)
HU (1) HUP9904703A3 (sk)
NO (1) NO991776L (sk)
PL (1) PL192109B1 (sk)
PT (1) PT934301E (sk)
RU (1) RU2184731C2 (sk)
SI (1) SI0934301T1 (sk)
SK (1) SK283807B6 (sk)
TW (1) TW438791B (sk)
WO (1) WO1998016521A1 (sk)
ZA (1) ZA979199B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
AU4514799A (en) * 1998-06-19 2000-01-10 Syngenta Participations Ag Process for preparation of pyrimidinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
JP2005504806A (ja) * 2001-09-21 2005-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JP2005506334A (ja) * 2001-10-04 2005-03-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7196207B2 (en) * 2002-07-24 2007-03-27 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2875807B1 (fr) * 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MY157445A (en) * 2008-08-27 2016-06-15 Calcimedica Inc Compounds that modulate intracellular calcium.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
ATE175667T1 (de) * 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
WO1998015545A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001501957A (ja) 2001-02-13
NO991776L (no) 1999-06-09
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
CN1110493C (zh) 2003-06-04
PL332802A1 (en) 1999-10-11
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
AU725741B2 (en) 2000-10-19
KR100479811B1 (ko) 2005-03-30
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
KR20000049154A (ko) 2000-07-25
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
CN1233246A (zh) 1999-10-27
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
PT934301E (pt) 2001-10-31
AU4945197A (en) 1998-05-11
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
CA2268886C (en) 2008-05-20
SK43299A3 (en) 2000-04-10
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
EP0934301A1 (de) 1999-08-11
ZA979199B (en) 1998-05-11
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
CZ297253B6 (cs) 2006-10-11
US6143777A (en) 2000-11-07
PL192109B1 (pl) 2006-08-31
TW438791B (en) 2001-06-07
NO991776D0 (no) 1999-04-14
AR009985A1 (es) 2000-05-17
BR9712321A (pt) 1999-08-31
HK1020724A1 (en) 2000-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283807B6 (sk) Derivát amidu aminotiofénkarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie
KR101495611B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK50299A3 (en) Thienopyrimidine with phosphodiesterase v inhibiting effect
NO164974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et acylanilid med farmakologisk effekt.
US7138529B2 (en) Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
WO2011106632A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
SK8292003A3 (en) Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
JP2010523601A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
DE19543639A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
SK5952002A3 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2005535630A (ja) ２−（フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−Ｎ−４−（チオキソ−ヘテロサイクル）−フェニル−アミド誘導体、ならびに対応するイミノ−ヘテロサイクル誘導体、および関連する化合物の、凝固因子Ｘａおよび／またはＶＩＩａの阻害剤として、血栓症の治療のための使用
JP2006503034A (ja) 置換二環式チオフェン誘導体、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU623676B2 (en) Hydantoin derivatives
WO2003028731A1 (en) Chk1 kinase inhibitors
NZ229586A (en) Benzothiopyrano- and benzopyrano- (4,3-c) pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions
US20090247536A1 (en) Bissulfonamide Compounds As Agonists Of GalR1, Compositions, And Methods Of Use
DE10214832A1 (de) Phenylderivate 4
EP0297697A1 (en) Thiophene-2-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use
US5041461A (en) Organic compounds and their use as pharmaceuticals
DE19606980A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE10218974A1 (de) Carnonsäureamide