JP2001501957A - アミノチオフェンカルボキサミド - Google Patents

アミノチオフェンカルボキサミド

Info

Publication number
JP2001501957A
JP2001501957A JP10517986A JP51798698A JP2001501957A JP 2001501957 A JP2001501957 A JP 2001501957A JP 10517986 A JP10517986 A JP 10517986A JP 51798698 A JP51798698 A JP 51798698A JP 2001501957 A JP2001501957 A JP 2001501957A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbamoyl
ylcarbamoyl
formula
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP10517986A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4243352B2 (ja
Inventor
ヨナス、ロハウス
シェリング、ピール
クルクセン、フランツ―ヴェルネル
クリスタドラー、マリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2001501957A publication Critical patent/JP2001501957A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4243352B2 publication Critical patent/JP4243352B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 R1、R2、R3、R4、R5、Aおよびnが請求項１に記載の意味を有する式（I）で示されるアミノチオフェンカルボン酸アミドおよびその生理学的に無害な塩は、ホスホジエステラーゼＶ阻害を示し、心臓血管疾患を治療するために、および性交能障害の治療において用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノチオフェンカルボキサミド 本発明は、下記式（I）で示される化合物および生理学的に許容できる塩に関 する： 式中、 R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、アルケニル、アルキニル 、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の一方は常にHでなく、 R1およびR2はまた一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、 R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、NH2またはHalを表 わし、 R3およびR4はまた一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O- を表わし、 AおよびA'は、互いに独立して、それぞれHまたは炭素原子数１〜６のアルキル を表わし、 R5は、-X-Yを表わし、 Xは、CO、CSまたはSO2を表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されている飽和または不飽和５〜７員 同素環式または複素環式環を表わし、 HalはF、Cl、BrまたはIを表わし、および nは０、１、２または３を表わす。 本発明の目的は、価値ある特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製のために 用いることのできる化合物を提供することであった。 式（I）で示される化合物およびそれらの塩が、優れた耐久性と合わさって非 常 に価値のある薬理学的特性を有することがわかった。 特に、それらはcGMPホスホジエステラーゼ（PDE V）の特異的阻害を示す。 cGMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンが、例えば、J.Med.Ch em.,第36巻,3765頁(1993年)および同書の第37巻,2106頁,(1994年)に記載されて いる。例えば、性交能障害の治療のために適当なピラゾロピリミドンがWO 94/28 902に記載されている。 式（I）で示される化合物の生物学的活性は、例えばWO 93/06104またはWO 94/ 28902に記載の方法により決めることができる。cGMPおよびcAMPホスホジエステ ラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、そのIC50値を決めることにより決め られる(酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度)。この決定を行うために 既知の方法により単離された酵素を用いることができる(例えば、W.J.Thompson ら著,Biochem.1971,第10巻,311頁)。試験を行うために、W.J.ThompsonおよびM.M .Applemanの修正「バッチ」法を用いることができる(Biochem.1979,第18巻,5228 頁)。 従って、本化合物は、心臓血管系の病気、特に心筋不全の治療、および性交能 障害の治療に好適である。 式（I）で示される化合物は、ヒトおよび獣医学における薬剤活性成分として 用いることができる。さらに、これらは、さらなる薬剤活性成分の調製のための 中間体として用いることができる。 従って、本発明は、請求項１の式（I）で示される化合物、および式（I）で示 される化合物およびその塩の調製方法であって： (a)下記式（II）で示される化合物 （式中、R1、R2、R3、R4およびnは前記意味を有する。） を下記式（III）で示される化合物 L-R5 （III） （式中、R5は前記意味を有し、LはCl、Br、I、OHまたは、エステル化により反応 性になるOH基を表わす。） と反応させる、 または (b)下記式（IV）で示される化合物 （式中、R1、R2、R5およびAおよびは前記意味を有し、LはCl、Br、I、OHまたは 、エステル化により反応性になるOH基を表わす。） を下記式（V）で示される化合物 （式中、R3、R4およびnは前記意味を有する。） と反応させる、 または (c)式（I）で示される化合物中において、基R3、R4および／またはR5をエステル の加水分解またはニトロ基の還元により別の基R3、R4および／またはR5に転化す る、ならびに／もしくは、式（I）で示される酸を塩基での処理によりその塩の 一つに転化する ことを特徴とする方法に関する。 以上および以下において、基R1、R2、R3、R4、R5、A、Lおよびnは、特記しな い限り、式(I)、(II)、(III)、（IV）および（V）の場合に述べた意味を有する 。 AおよびA'は、互いに独立して、それぞれ好ましくはHまたは炭素原子数１〜６ のアルキルを表わす。 前記式において、アルキルは好ましくは直鎖であり、１、２、３、４、５また は６個の炭素原子、好ましくは１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、好 ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、sec-ブチルまたはtert-ブチルも好ましいが、n-ペンチル、ネオペンチル またはイソペンチルも好ましい。 アルキレンは、好ましくは直鎖であり、好ましくはプロピレン、ブチレンまた はペンチレンである。 基R1およびR2のうち、一方は好ましくはHであり、他方は好ましくはプロピル またはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらに、R1 およびR2はまた一緒になって好ましくはプロピレン、ブチレンまたはペンチレン を表わす。 Halは好ましくはF、ClまたはBrであるが、Iでもある。 アルキルは好ましくはビニル、1-または2-プロペニル、1-ブテニル、イソブテ ニルまたはsec-ブデニルであり、1-ペンテニル、イソペンテニルまたは1-ヘキセ ニルも好ましい。 アルキニルは好ましくはエチニル、プロピン-1-イルおよびさらに、ブチン-1- イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イルまたはペンチン-3-イ ルである。 基R3およびR4は同一または異なって良く、好ましくはフェニル環の3-または4- 位に存在する。それらは、例えば、互いに独立して、それぞれH、アルキル、ア ルコキシ、ニトロ、アミノ、例えばメチルアミノのようなアルキルアミノ、例え ばジメチルアミノのようなジアルキルアミノ、F、Cl、BrまたはIである、または 一緒になってエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ す。それらは、それぞれ好ましくは、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキ シのようなアルコキシでもある。 基Yは好ましくは、非置換またはCOOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、 CONHCH3、CN、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2またはSO2CH3により一置換もしくは三置換 されているシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、2-ま たは3-フリル、2-または3-チエニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2-、4-また は5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリ ル、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または 5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5- または6-ピリミジニルであり、さらに好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-イル、1 ,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾ ール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イルまたは1,2,4-トリアゾール-5-イル、1 -または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾル-4-イルまたは1,2,3-オキサジア ゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-3-イルまたは1,2,4-オキサジアゾル-5-イ ル、1,3,4-チアジアゾル-2-イルまたは1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,4-チア サジアゾル-3-イルまたは1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,3-チアサジアゾル-4 -イルまたは1,2,3-チアジアゾル-5-イル、3-あるいは4-ピリダジニルまたはピラ ジニルである。 特に、Yは例えば、4-メトキシカルボニルフェニル、4-カルボキシフェニル、4 -メトキシカルボニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、4-メチル スルホンアミドフェニル、4-メチルスルホンアミドシクロヘキシル、4-アミノカ ルボニルフェニルまたは4-アミノカルボニルシクロヘキシルである。 Xは好ましくはCO、ならびにCSまたはSO2である。 発明全体において、複数表れる基は同一または異なってよい、すなわち互いに 独立している。 従って、本発明は特に、前記基の少なくとも一つが前記好ましい意味の一つを 有する式（I）で示される化合物に関する。一部の好ましい化合物の基は、式（I ）に相当する下記部分式Ia〜Ieにより表わすことができる。ここで、より詳しく 定義されない基は式（I）の場合に述べた意味を有する。それ以外については、I aにおいて、 Yは非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキシ ル環を表わす； Ibにおいて、 R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、CF3またはHalを表 わし、基R1またはR2の少なくとも一方は常にHでなく、 R3およびR4は一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表 わし、 Xは、COを表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキ シルを表わし、 nは１を表わす； Icにおいて、 R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、CF3またはHalを表 わし、基R1またはR2の少なくとも一方は常にHでなく、 R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、Hal、NO2またはNH2を表 わし、 Xは、COを表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキ シルを表わし、 nは１を表わす； Idにおいて、 R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、 R3およびR4は一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O-を表 わし、 Xは、COを表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシクロヘキ シルを表わし、 nは１を表わす； Ieにおいて、 R1およびR2は一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、 R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、Hal、NO2またはNH2を表 わし、 Xは、COを表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、 N(SO2A)2またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されているフェニルまたはシク ロヘキシルを表わし、 nは１を表わす。 式（I）で示される化合物およびそれらの調製のための出発物質も、文献（例 えば、Stuttgart在Georg-Thieme-Verlag編Houben-Weyl，Methoden derorganisch en Chemie[Methods of organic chemistry]のような標準的研究）に記載されて いるように、それ自体知られている方法によりさらに調製され、調製は、既知で 前記反応に好適な反応条件下に行われる。それ自体しられており、ここにより詳 細には記載したい変更を行うことも可能である。 式(II)、(III)、（IV）および（V）の化合物において、R1、R2、R3、R4、R5お よびnは前記意味を有し、特に前記好ましい意味を有する。 Lが反応性エステル化OH基である場合、それは好ましくは炭素原子数１〜６の アルキルスルホニロキシ（好ましくはメチルスルホニロキシ）または炭素原子数 ６〜10のアリールスルホニロキシ（好ましくは、フェニルまたはp-トリルスルホ ニロキシ、およびまた2-ナフタレンスルホニロキシ）である。 出発材料は、要すれば、その場で形成することもでき、それにより反応混合物 から単離されずに直ちにさらに反応して化合物（I）を提供する。一方、反応を 段階的に行うことが可能である。 式（I）で示される化合物は、好ましくは、式（II）で示される化合物を式（I II）で示される化合物と反応させることにより得ることができる。 式（II）で示される出発材料の一部は知られている。知られていないものは、 それ自体既知の方法により調製することができる。式（II）で示されるアミドは 、Houben-Weyl E6a,320に従って、イオウの存在下にアルデヒドまたはケトンと 置換シアノアセトアミドから得ることができる。 特に、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応は、 不活性溶媒の存在または不存在下に、約−20℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃ の温度で行われる。 酸受容体、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩ま たは重炭酸塩の、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリ ウム、ナトリウムまたはカルシウムの別の弱酸の塩の添加、またはトリエチルア ミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基の、または過 剰のアミン成分の添加が有利となり得る。 適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン またはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、 四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタ ノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたは tert-ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンのようなエーテル；エチレ ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル (メチルグリコールまたはエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエー テル（ジグライム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのよ うなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド （DMF）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキ シド（DMSO）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのよう なニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物である 。 式（I）で示される化合物は、さらに、式（IV）で示される化合物を式（V）で 示される化合物と反応させることにより得ることができる。式（IV）および（V ）で示される出発化合物は概して知られている。それらが知られていない場合、 それ自体既知の方法により調製することができる。式（IV）で示される化合物と 式（V）で示される化合物との反応は、反応時間、温度および溶媒に関して、式 （II）で示される化合物と式（III）で示される化合物との反応について記載し たものと同様の条件下に行われる。 さらに、式（I）で示される化合物中の基R3および／またはR4を、ニトロ基を アミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒 中で、ラニーニッケルまたはPd-炭素を水素化することにより）またはシアノ基 をCOOH基に加水分解することにより別の基R3および／またはR4に転化することが できる。COOA基は、例えば、水、水-THFまたは水-ジオキサン中、０〜100℃ の温度でNaOHまたはKOHで加水分解することができる。さらに、遊離アミノ基を 、一般的方法により酸塩化物または酸無水物でアシル化する、または、好ましく はジクロロメタンまたはTHFのような不活性溶媒中および／またはトリエチルア ミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、-60〜＋30℃の温度で非置換もし くは置換アルキルハロゲン化物でアルキル化することができる。 式（I）で示される酸は、塩基を用いて関連する付加塩に転化することができ る、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、当量の酸と塩基とを反応させ、 続いて濃縮することにより転化することができる。生理学的に許容できる塩を与 える塩基が、この反応に特に好適である。すなわち、式（I）で示される酸を、 塩基（たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム、または炭酸ナトリウムまたは カリウム）を用いて対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属 塩、または対応するアンモニウム塩に転化することができる。 一方、式（I）で示される塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に転化するこ とができる、例えば、エタノールのような不活性溶媒中、当量の塩基と酸とを反 応させ、続いて濃縮することにより転化することができる。生理学的に許容でき る塩を提供する酸が、この反応のために好ましい。従って、無機酸、例えば、硫 酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のよ うなリン酸、またはスルファミン酸、および有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳 香脂肪族、芳香族または複素環式一または多塩基カルボン酸、スルホン酸または 硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸 、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ク エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンま たはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸および ナフタレンジスルホン酸、ならびにラウリル硫酸を用いることが可能である。生 理学的に許容できる酸との塩、例えばピクリン酸塩を用いて式（I）で示される 化合物を単離および／または精製することができる。 本発明は、さらに、特に非化学的方法による、薬剤組成物の調製のための式（ Iで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する 。 ここで、それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半固体ビヒクル または賦形剤と共に、および要すれば１種または２種以上のさらなる活性成分と 組み合わせて適当な投与形態にすることができる。 本発明は、ホスホジエステラーゼV阻害剤としての式（I）で示される薬剤、お よび生理学的に許容できる塩にも関する。 本発明は、さらに、式（I）で示される少なくとも１種の化合物および／また はその生理学的に許容できる塩の１種を含む薬剤組成物に関する。 これらの組成物は、ヒトまたは獣医学における薬剤として用いることができる 。適当なビヒクルは、経腸(例えば、経口)、非経口または局所投与に適しており 新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルア ルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロー ル、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシ ウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、ペ レット、顆粒、シロッブ、エリキシルまたはドロップが経口使用に役立ち、座剤 が直腸使用に役立ち、溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、エ マルジョンまたはインプラントが非経口使用に役立ち、および軟膏、クリームま たは粉末が局所使用に役立つ。新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られる 凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造に用いることができる。前記組成物は、 滅菌することができる、および／または、滑剤、防腐剤、安定化剤および／また は湿潤剤のような賦形剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤 、風味料および／または幾つかの他の活性成分、たとえば、１種または２種以上 のビタミンを含むことができる。 式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は病気の治療に おいて用いることができ、ここで、cGMP（シクログアノシンモノホスフェート） 水準の増加は、炎症および筋肉弛緩の抑制または防止につながる。本発明の化合 物は、特に、心臓血管系の病気の治療において、および性交能障害の治療におい て用いられる。 これらの物質は、概して、好ましくは、投与単位当り約１〜500mg、特に約５ 〜100mgの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、約0.02〜10mg/kgで ある。しかしながら、各患者への特定の投与量は、非常に広い範囲の因子に、例 えば、用いる特定化合物の効能、年齢、投与時間および経路、および分泌速度、 薬剤組み合わせおよび、治療が適用されるそれぞれの病気の過酷度に依存する。 経口適用が好ましい。 以上および以下において、全ての温度は℃で表わされる。以下の実施例におい て、「一般的処理」は次のことを意味する：最終生成物の構成により、要すれば 水を添加し、要すればpHが２〜10の値に調節された場合、抽出が酢酸エチルおよ びジクロロメタンを用いて行われ、相が分離され、有機相が硫酸ナトリウムで乾 燥され、濃縮され、シリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結 晶化により精製される。 質量分析（MS）:EI（電子衝撃イオン化） M+FAB（高速原子衝突） (M＋H)+ 実施例 １ ジクロロメタン50mlおよびピリジン2ml中のN-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン-3-カルボキサミ ド[シクロヘキサノンをイオウ存在下にN-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル- 2-シアノアセトアミドと反応させることにより得られる]1.5gの溶液に塩化メト キシカルボニルベンゾイル（「A」）1.0gを添加し、攪拌を室温で２時間行う。溶 媒を除去し、一般的に処理する。4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル) カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン-2-イルカルバモイ ル}安息香酸メチル1.3g（融点165℃）が得られる。 同様にして、「A」と、 N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチル（融点13 8℃）が得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5,6-ジメチルチオフェン -3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル )カル バモイル]-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得ら れる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-クロロ-チオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られ る； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル}安 息香酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-4,5-シクロヘブテノチオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}安 息香酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られ る； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-プロピルチオフェン-3 -カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル) カルバモイル]-5-プロピルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得 られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-イソブロピルチオフェ ン-3-カルボキサミドどの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチ ル)カルバモイル]-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メ チルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-ブチルチオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-ブチルチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られ る； N-ベンジル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ- ベン ゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル]安息香酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4 -[3-(ベンジルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安息香 酸メチル(融点170℃)が得られる； N-ベンジル-2-アミノ-5-イソプロピルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応 により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-イソブロピルチオフェン-2-イルカルバ モイル]安息香酸メチル(融点170〜172℃)が得られる； N-ベンジル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4 -[3-(ベンジルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]安息香 酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イ ルカルバモイル]安息香酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロヘブテノチオフェン-2-イ ルカルバモイル]安息香酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4 -[3-(ベンジルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安息香 酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b] -チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベ ンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカル バモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-４-メトキシベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]- 5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-４-メトキシベンジル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]- 5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン- 3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバ モイル]-4,5-シクロベンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル が得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン- 3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバ モイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル が得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-｛3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5- エチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カル バモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安 息香酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミ ドとの反応により4-｛3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチ オフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル(融点．175℃)が得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミ ドとの反応により4-｛3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチ オフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カ ルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4 ,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる ； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カ ルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4 ,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる ； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミ ドとの反応により4-｛3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチ オフ ェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェ ン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル] -4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチ ルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-｛3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン- 2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-｛3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン- 2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-｛3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シク ロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロ ヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-｛3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン- 2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン -3-カルボキサミドとの反応により4-｛3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4, 5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチル が得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-｛3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イ ルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-｛3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イ ルカ ルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペン テノチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプ テノチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-｛3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イ ルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]-チオフェン-3-カル ボキサミドとの反応により4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒド ロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル｝ 安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル｝ 安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2 -イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロヘブテノチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2 -イルカルバモイル｝安息香酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安 息香酸メチルが得られる；実施例２ 実施例１と同様にして、N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ- 4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミドと塩化4-メトキシ カルボニルシクロヘキサンカルボニル("B")との反応により4-{3-[(べンゾ[1,3] ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラ-ヒドロベンゾ[b]チオ フェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチル(融点173℃)が得 られる。 同様にして「B」と、 N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン 酸メチル(油状物)が得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5,6-ジメチルチオフェン -3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル )カルバモイル]-5,6-ジメチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサン カルボン酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3- カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カ ルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン 酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3- カル ボキサミドとの反応により4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバ モイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メ チル（油状物）が得られる； N-ベンジル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロベン ゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得ら れる； N-ベンジル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4 -[3-(ベンジルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シクロ ヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4- [3-(ベンジルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]シクロヘ キサンカルボン酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イ ルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イ ルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-ベンジル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4 -]3-(ベンジルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル[シクロ ヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b] チオフェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベン ジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバ モイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5- メチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得ら れる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5- クロロチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得ら れる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン- 3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバ モイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン--2-イルカルバモイル}シクロヘキサン カルボン酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン- 3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバ モイル]4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカ ルボン酸メチルが得られる； N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5- エチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得ら れる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオ フェン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カル バモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミ ドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオ フェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミド との反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフ ェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カ ルボキサミドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4, 5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メ チルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カ ル ボキサミドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]4,5- シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチ ルが得られる； N-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミ ドとの反応により4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオ フェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェ ン-3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル] -4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサ ンカルボン酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2 -イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2 -イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(4-クロロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペ ンテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得ら れる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]4,5-シクロ ヘプテノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得 られる； N-(4-フルオロベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2 -イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン- 3-カルボキサミドとの反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5, 6,7- テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボ ン酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-｛3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イ ルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反 応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イル カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペン テノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ る； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキ サミドとの反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]4,5-シクロヘプ テノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られ る； N-(3-ニトロベンジル)-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの 反応により4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イ ルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボ キサミドとの反応により4-[3-(フェニルエチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒ ドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチ ルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-クロロチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロペンテノチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2 -イ ルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-4,5-シクロヘプテノチオフェン-3-カルボキサミドと の反応により4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2 -イルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られる； N-フェネチル-2-アミノ-5-エチルチオフェン-3-カルボキサミドとの反応によ り4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シ クロヘキサンカルボン酸メチルが得られる；実施例３ 4-(3-クロロカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカ ルバモイル)安息香酸メチルを、(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミン をジクロロメタンおよび1.1当量のピリジン中に含む溶液に添加し、溶液を攪拌 する。溶媒を除去し、通常の方法により処理する。4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソ ル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- イルカルバモイル}安息香酸メチル(融点165℃)1.3gが得られる。実施例４ 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラ ヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸メチル1.3g、メタノ ール100mlおよび1NのNaOH30mlからなろ溶液を50℃で４時間攪拌する。通常の方 法により処理して、4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル ]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸（ 融点259〜261℃）を得る。 実施例１および２で得られたエステルの加水分解により同様の方法で下記カル ボン酸を得る。 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-メチルチオフ ェン-2-イルカルバモイル}安息香酸水和物(融点＞270℃)； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5,6-ジメチルチ オフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-クロロチオフ ェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5-シクロペン テノチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプ テノチオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-エチルチオフ ェン-2-イルカルバモイル}安息香酸(融点＞270℃)； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-プロピルチオ フェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-イソブロピル チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸(融点＞270℃)； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-ブチルチオフ ェン-2-イルカルバモイル}安息香酸(融点245℃)； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- イルカルバモイル]安息香酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安息 香酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-イソプロピルチオフェン-2-イルカルバモイ ル]安息香酸(融点275〜277℃)； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]安息 香酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバ モイル]安息香酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバ モイル]安息香酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安息 香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2- イ ルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2- イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチ オフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチ オフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2- イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル カルバモイル}安息香酸水和物(融点>270℃)； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イル カルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェ ン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェ ン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イル カルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b] チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカル バモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカル バモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン-2 -イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘブテノチオフェン-2 -イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカル バモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チ オフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカルバ モイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカルバ モイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン-2- イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2- イルカルバモイル}安息香酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバ モイル}安息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン- 2-イルカルバモイル]安息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安 息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]安 息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカル バモイル]安息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカル バモイル]安息香酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]安 息香酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラ ヒド ロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸（融点2 65℃）； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル1-5-メチルチオフ ェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩二水和物（融 点130℃）； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5,6-ジメチルチ オフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-クロロチオフ ェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5-シクロペン テノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプ テノチオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-エチルチオフ ェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩三水和物(融 点133℃)； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2- イルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シク ロヘキサンカルボン酸(融点266℃)； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]シク ロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカルバ モイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2-イルカルバ モイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シク ロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ ベン ゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2- イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2- イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチ オフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチ オフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2- イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イル カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェ ン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトギシベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェ ン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イル カルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b] チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカル バモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカル バモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロベンテノチオフェン-2 -イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2 -イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(4-フルオロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカル バモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チ オフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イルカルバ モイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-クロロチオフェン-2-イルカルバ モイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロペンテノチオフェン-2- イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-4,5-シクロヘプテノチオフェン-2- イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバ モイル}シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン- 2-イルカルバモイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シ クロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイル]シ クロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロペンテノチオフェン-2-イルカル バモイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-4,5-シクロヘブテノチオフェン-2-イルカル バモイル]シクロヘキサンカルボン酸； 4-[3-(フェネチルカルバモイル)-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル]シ ク ロヘキサンカルボン酸。 同様にして下記化合物を得る。 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-イソブロピルチオフェン-2-イルカルバモイ ル]シクロヘキサンカルボン酸(融点198℃)； 4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-プロピルチオフェン-2-イルカルバモイル]安 息香酸(融点268℃)； 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-イソブロピル チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩(融点2 40℃)。実施例５ 4-{3-[(3-ニトロベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバ モイル}シクロヘキサンカルボン酸をメタノール中に含む溶液を、ラニーニッケ ルの存在下に水素化する。触媒を濾去し、溶液を濃縮する。再結晶後、4-{3-[(3 -アミノベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェン-2-イルカルバモイル}シク ロヘキサンカルボン酸を得る。実施例６ 実施例１と同様にして、N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2-アミノ- 4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボキサミドおよび塩化3-ニト ロベンゾイルを反応させることにより、4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル メチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカル バモイル}-3-ニトロベンゼンを得る。 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル カルバモイル}-3-ニトロベンゼンを同様にして得る。 実施例５と同様にして、3-ニトロ誘導体の接触還元により下記化合物を得る。 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラ ヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}-3-アミノベンゼン、および 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル カルバモイル}-3-アミノベンゼン。 ジクロロメタン中で当量の塩化メチルスルホニルおよびピリジンと反応させる ことにより 4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラ ヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}-2-メチルスルホンアミドベン ゼン、および 4-{3-[(3,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェン-2-イル カルバモイル}-3-メチルスルホンアミドベンゼン を得る。 以下の実施例は、薬剤組成物に関する。 実施例Ａ：注射バイアル 式(I)で示される活性成分100gおよびリン酸水素ニナトリウム5gを２回蒸留し た水３リッター中に含む溶液を、２Ｎ塩酸でpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射 バイアル中に満たし、滅菌条件下に凍結乾燥し、バイアルを滅菌条件下に閉じた 。各注射バイアルは活性成分5mgを含んでいる。 実施例Ｂ：座剤 式（I）で示される活性成分20gの混合物を大豆レシチン100gおよびココアバタ ー1400gと溶解し、型に注入し、冷却させる。各座剤は活性成分20mgを含む。 実施例Ｃ：溶液 ２回蒸留した水940ml中の活性成分（I）1g、NaH2PO4・２H2O9.38g、Na2HPO4・ 12H2O28.48gおよび塩化ベンズアルコニウム0.1gから溶液を調製する。これを、p H6.8に調整し、１リッター量にし、照射滅菌する。この溶液を点眼液として用い ることができる。 実施例Ｄ：軟膏 式（I）で示される活性成分500mgを、無菌状態下にワセリン99.5gと混合する 。 実施例Ｅ：錠剤 式（I）で示される活性成分1kg、ラクトース4kg、ポテト澱粉1.2kg、タルク0. 2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を一般的方法で圧縮して、各 錠剤が活性成分10mgを含むように錠剤を得る。 実施例Ｆ：糖被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして圧縮により錠剤を製造し、次に、従来法により、スクロ ース、ポテト澱粉、タルク、トラガカントおよび着色剤を含む被覆剤で覆う。 実施例Ｇ：カプセル 式（I）で示される活性成分2kgを、従来法により、各カプセルが活性成分20mg を含むように硬質ゼラチンカプセル中に満たす。 実施例Ｈ：アンプル 式（I）で示される活性成分1kgを２回蒸留した水60リッター中に含む溶液を滅 菌濾過し、アンプル中に満たし、滅菌条件下に凍結乾燥し、アンプルを滅菌条件 下に閉じる。各アンプルは活性成分10mgを含む。 実施例Ｉ：吸引スプレー 式（I）で示される活性成分14gを、等張のNaCl溶液10リッターに溶解し、溶液 をポンプ機構を有する市販スプレー容器中に満たす。溶液は、口または鼻内にス プレーすることができる。一回のスプレー動作（約0.1ml）は約0.14mgの投与量 に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/70 Ｃ０７Ｄ 333/70 333/80 333/80 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クルクセン、フランツ―ヴェルネル ドイツ連邦共和国 デー―64285 ダルム シュタット ベッスンガー シュトラーセ ３ (72)発明者 クリスタドラー、マリア ドイツ連邦共和国 デー―63322 レデル マーク デューレルシュトラーセ 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩： 式中、 R1およびR2は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、アルケニル、アルキニル 、CF3またはHalを表わし、基R1またはR2の一方は常にHでなく、 R1およびR2はまた一緒になって炭素原子数３〜５のアルキレンを表わし、 R3およびR4は、互いに独立して、それぞれH、A、OA、NO2、NH2またはHalを表 わし、 R3およびR4はまた一緒になって-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-または-O-CH2-CH2-O- を表わし、 AおよびA'は、互いに独立して、それぞれHまたは炭素原子数１〜６のアルキル を表わし、 R5は、-X-Yを表わし、 Xは、CO、CSまたはSO2を表わし、 Yは、非置換またはCOOH、COOA、CONH2、CONAA'、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2 またはSO2Aにより一置換もしくは二置換されている飽和または不飽和５〜７員 同素環式または複素環式環を表わし、 HalはF、Cl、BrまたはIを表わし、および nは０、１、２または３を表わす。 ２．(a)4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7 -テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （b）4-[3-(ベンジルカルバモイル)-5-メチルチオフェン-2-イルカルバモイル ]安息香酸； （c）4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-メチル チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （d）4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-5-メチル チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； （e）4-{3-[(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)カルバモイル]-4,5,6,7- テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （f）4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒ ドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （g）4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェ ン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （h）4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-エチルチオフェ ン-2-イルカルバモイル}安息香酸； （i）4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒ ドロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸； （k）4-{3-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)カルバモイル]-5-メチルチオフェ ン-2-イルカルバモイル}シクロヘキサンカルボン酸 である請求項１に記載の式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容で きる塩。 ３．請求項１の式（I）で示される化合物およびその塩の調製方法であって： (a)下記式（II）で示される化合物 （式中、R1、R2、R3、R4およびは前記意味を有する。） を下記式（III）で示される化合物 L-R5 （III） （式中、R5は前記意味を有し、LはCl、Br、I、OHまたは、エステル化により反応 性になるOH基を表わす。） と反応させる、 または (b)下記式（IV）で示される化合物 （式中、R1、R2、R5およびAおよびは前記意味を有し、LはCl、Br、I、OHまたは 、エステル化により反応性になるOH基を表わす。） を下記式（V）で示される化合物 （式中、R4、R5およびnは前記意味を有する。） と反応させる、 または (c)式（I）で示される化合物中において、基R3、R4および／またはR5をエステル の加水分解またはニトロ基の還元により別の基R3、R4および／またはR5に転化す る、ならびに／もしくは、式（I）で示される酸を塩基での処理によりその塩の 一つに転化する ことを特徴とする方法。 ４．薬剤組成物の調製方法であって、請求項１に記載の式（I）で示される化 合物および／またはその生理学的に許容できる塩の一つを、少なくとも一つの固 体、液体または半液体ビヒクルまたは賦形剤と共に適当な投与形状にすることを 特徴とする方法。 ５．請求項１の式（I）で示される少なくとも一つの化合物および／またはそ の薬理学的に許容できる塩の一つを含むことを特徴とする薬剤組成物。 ６．心臓血管系の病気の治療のため、および性交能障害の治療のための請求項 １の式（I）で示される化合物およびその生理学的に許容できる塩。 ７．ホスホジエステラーゼV阻害剤としての、請求項１の式（I）で示される化 合物およびその生理学的に許容できる塩の薬剤。 ８．薬剤の調製のための、請求項１の式（I）で示される化合物および／また はその生理学的に許容できる塩の使用。 ９．病気の治療における、請求項１の式（I）で示される化合物および／また はその生理学的に許容できる塩の使用。
JP51798698A 1996-10-15 1997-10-08 アミノチオフェンカルボキサミド Expired - Fee Related JP4243352B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19642451.8 1996-10-15
DE19642451A DE19642451A1 (de) 1996-10-15 1996-10-15 Aminothiophencarbonsäureamide
PCT/EP1997/005531 WO1998016521A1 (de) 1996-10-15 1997-10-08 Aminothiophencarbonsäureamide und ihre verwendung als phosphodiesterase inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001501957A true JP2001501957A (ja) 2001-02-13
JP4243352B2 JP4243352B2 (ja) 2009-03-25

Family

ID=7808775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51798698A Expired - Fee Related JP4243352B2 (ja) 1996-10-15 1997-10-08 アミノチオフェンカルボキサミド

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6143777A (ja)
EP (1) EP0934301B1 (ja)
JP (1) JP4243352B2 (ja)
KR (1) KR100479811B1 (ja)
CN (1) CN1110493C (ja)
AR (1) AR009985A1 (ja)
AT (1) ATE202347T1 (ja)
AU (1) AU725741B2 (ja)
BR (1) BR9712321A (ja)
CA (1) CA2268886C (ja)
CZ (1) CZ297253B6 (ja)
DE (2) DE19642451A1 (ja)
DK (1) DK0934301T3 (ja)
ES (1) ES2159851T3 (ja)
GR (1) GR3036341T3 (ja)
HK (1) HK1020724A1 (ja)
HU (1) HUP9904703A3 (ja)
NO (1) NO991776L (ja)
PL (1) PL192109B1 (ja)
PT (1) PT934301E (ja)
RU (1) RU2184731C2 (ja)
SI (1) SI0934301T1 (ja)
SK (1) SK283807B6 (ja)
TW (1) TW438791B (ja)
WO (1) WO1998016521A1 (ja)
ZA (1) ZA979199B (ja)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
AU4514799A (en) * 1998-06-19 2000-01-10 Syngenta Participations Ag Process for preparation of pyrimidinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
JP2005504806A (ja) * 2001-09-21 2005-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
JP2005506334A (ja) * 2001-10-04 2005-03-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7196207B2 (en) * 2002-07-24 2007-03-27 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2875807B1 (fr) * 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MY157445A (en) * 2008-08-27 2016-06-15 Calcimedica Inc Compounds that modulate intracellular calcium.
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
EP3157520B1 (en) 2014-06-23 2019-09-04 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
ATE175667T1 (de) * 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
WO1998015545A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
SK283807B6 (sk) 2004-02-03
NO991776L (no) 1999-06-09
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
CN1110493C (zh) 2003-06-04
PL332802A1 (en) 1999-10-11
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
AU725741B2 (en) 2000-10-19
KR100479811B1 (ko) 2005-03-30
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
KR20000049154A (ko) 2000-07-25
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
CN1233246A (zh) 1999-10-27
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
PT934301E (pt) 2001-10-31
AU4945197A (en) 1998-05-11
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
CA2268886C (en) 2008-05-20
SK43299A3 (en) 2000-04-10
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
EP0934301A1 (de) 1999-08-11
ZA979199B (en) 1998-05-11
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
CZ297253B6 (cs) 2006-10-11
US6143777A (en) 2000-11-07
PL192109B1 (pl) 2006-08-31
TW438791B (en) 2001-06-07
NO991776D0 (no) 1999-04-14
AR009985A1 (es) 2000-05-17
BR9712321A (pt) 1999-08-31
HK1020724A1 (en) 2000-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001501957A (ja) アミノチオフェンカルボキサミド
US5948777A (en) Cannabinoid receptor agonists
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
US20040002524A1 (en) Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
JP2001526220A (ja) 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
JPH0236163A (ja) 新規なヒドロキサメート誘導体
HU201300B (en) Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
JP2005533858A (ja) 化合物
WO2006018662A2 (en) Aryl urea derivatives for treating obesity
CN101489551A (zh) 氨基吲唑脲衍生物
JP2004521915A (ja) Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
US6531473B2 (en) Method of treatment using arylalkylpyridazinones
JP2001525325A (ja) チエノピリミジン類
AU2004228121B2 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-HT receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
CN110357789A (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
JP2011513214A (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
JP2002513026A (ja) ホスホジエステラーゼｖ阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類
KR20050119195A (ko) 피라졸 화합물
KR20050119192A (ko) 치환된 피라졸 화합물
JPH0583551B2 (ja)
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
JP2002541095A (ja) アリールアルカノイルピリダジンの使用
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
JP4198755B2 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041004

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20041004

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080715

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081014

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20081202

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090105

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120109

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees