CZ297253B6 - Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ297253B6
CZ297253B6 CZ0124099A CZ124099A CZ297253B6 CZ 297253 B6 CZ297253 B6 CZ 297253B6 CZ 0124099 A CZ0124099 A CZ 0124099A CZ 124099 A CZ124099 A CZ 124099A CZ 297253 B6 CZ297253 B6 CZ 297253B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylcarbamoyl
carbamoyl
formula
acid
amino
Prior art date
Application number
CZ0124099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ124099A3 (cs
Inventor
Jonas@Rochus
Schelling@Pierre
Kluxen@Franz-Werner
Christadler@Maria
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ124099A3 publication Critical patent/CZ124099A3/cs
Publication of CZ297253B6 publication Critical patent/CZ297253B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl-2-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu brzdí fosfodiesterázu V a jsou proto úcinné pri osetrování nemocí srdecního obehu a pri terapii poruch potence.

Description

Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl2-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu brzdí fosfodiesterázu V ajsou proto účinné při ošetřování nemocí srdečního oběhu a při terapii poruch potence.
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
kde znamená
R'aR2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R1 aR2 spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3aR4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2 nebo Hal.
R3aR4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2- O-,
A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku,
R5 skupinu -X-Y,
X skupinu CO, CS nebo SO2,
Y nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný kruh izocyklický nebo heterocyklický obsahující heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
n 0, 1,2 nebo 3
a jeho fyziologicky vhodných solí s výjimkou N-fenyl-2-benzoyM,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiofen-3-karbamidu.
- 1 CZ 297253 B6
Dosavadní stav techniky
Chinazoliny s brzdicí aktivitou s GMP-fosfofiesterázy jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993 a 37. str. 2106, 1994). Pyrazolopyrimidony, které jsou vhodné k ošetřování poruch potence, jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce 1 se může doložit způsoby, které jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104 nebo WO 94/28902.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP- a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje jejich hodnotou IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Pro provádění stanovení se mohou použít o sobě známými způsoby izolované enzymy (například W. J. Thompson a kol., Biochem.10, str. 311, 1971). Pro provádění zkoušek se může používat modifikovaný „batch“ způsob, který popsal W.J. Thompson a M.M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly používat pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přičemž se zjistilo, že při dobré snášenlivosti mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně. Může se jich také používat pro výrobu dalších účinných látek pro léčiva.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde A, R1, R2, R3 a R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
L-R5 (III),
-2CZ 297253 B6 kde R5 má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV>, kde R1, R2, R5 a A mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo R5 tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
Skupina symbolu R1, R2, R3, R4, R5, A, L a n v obecných vzorcích I, Π, III, IV a V mají vždy shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Symbol A a A' znamená s výhodou vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a s výhodou je to skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sekbutylová, tórc-butylová, avšak také w-pentylová, weo-pentylová nebo izopentylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
S výhodou jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku, zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, obzvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methyloCZ 297253 B6 vou. Dále znamenají R1 a R2 také spolu dohromady s výhodou skupinu propylovou, butylenová nebo pentylenová.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají na sobě nezávisle například atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu například methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu například dimethylaminoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo dohromady ethylenoxyskupinu, methylenoxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou také znamenají vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol Y znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2 CONHCH3, CN, NHSO2CH3, N(SO2CH3)2 a SO2CH3 substituovanou skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklopentylovou, fenylovou, 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4-nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4—nebo 5-yiovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,3,4thiadiazol-2-nebo 5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo 5-ylovou, l,2,3-thiadiazol-4- nebo -5ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou nebo pyrazinylovou skupinu.
Symbol Y znamená obzvláště skupinu 4-methoxykarbonylfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4— methoxykarbonylcyklohexylovou, 4-karboxycyklohexylovou, 4-methylsulfonamidofenylovou, 4-methylsulfonamidocyklohexylovou, 4-aminokarbonylfenylovou nebo 4-aminokarbonylcyklohexylovou skupinu.
Symbol X znamená s výhodou skupinu CO, dále CS nebo SO2.
Pokud se některé skupiny vyskytují ve sloučenině několikrát, mohou být na sobě nezávisle odlišné nebo stejné.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ie, přičemž pokud nejsou jednotlivé symboly charakterizovány, mají význam jako u obecného vzorce I a jednotlivé uvedené symboly znamenají:
I a Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu;
1b R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-O-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jedno nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
-4CZ 297253 B6 η 1;
Ic R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2,
X znamená CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1;
Id R1, R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-0-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1;
le R1, R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované rekce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, III, IV a V mají symboly R1, R2, R3, R4, R5 a n shora uvedené významy, zvláště shora uvedené výhodné významy.
Pokud znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je touto skupinou s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
-5CZ 297253 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou částečně známé. Pokud nejsou známy mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Amidy obecného vzorce II se podle publikace Houben-Weyl, E6a, 320 připravují z aldehydů popřípadě z ketonů a ze substituovaných kyanacetamidů v přítomnosti síry.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organického rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Přísada činnosti vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady, jako je triethylamin, diethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytku aminové složky může být pro reakci příznivá.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, «-butanol nebo /erc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známy mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za podobných podmínek se zřetelem na reakční dobu, teplotu a rozpouštědlo jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Dále je také možné ve sloučenině obecného vzorce I skupinu symbolu R3 a/nebo R4 převádět na jinou skupinu symbolu R3 a/nebo R4 například tak, že nitroskupina redukuje (například hydrogenací nebo Raneyově niklu nebo v přítomnosti palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupiny nebo se kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Skupina COOA se může zmýdelňovat například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Kromě toho je možno volnou aminoskupinu o sobě známým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 °C.
Kyselina obecného vzorce I se reakcí se zásadou může převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou tak, že se nechává reagovat například ekvivalentní množství kyseliny a zásady v inertním
-6CZ 297253 B6 rozpouštědle, jako je například ethanol a reakční směs se posléze odpaří. Pro reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, které vytvářejí fyziologicky nevázané soli. Tak se mohou nechávat kyseliny obecného vzorce I reagovat se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným na získání odpovídajících kovových solí, zvláště solí s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, avšak také za získání odpovídajících amoniových solí.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může použít k izolaci a/nebo k Čištění sloučenin obecného vzorce I.
Podstatou vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstata vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
Podstatou vynálezu je také použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami vzorce 1, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťáva nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo zesíťovací činidla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro potírání nemocí, při kterých zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) vede k brzdění nebo
-7CZ 297253 B6 k zabránění zánětů a k uvolnění valového napětí. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu používají při ošetřování nemocí srdečního oběhu a k ošetřování a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu se zpravidla podávají dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použití sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, straně, na okamžiku na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se odděleně, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+ FAB (bombardování rychlostí atomy) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,5 g (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen3-karboxylové kyseliny [získatelný reakcí cyklohexanonu s N-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl2-kyanoacetamidem v přítomnosti síry] v 50 ml dichlormethanu a 2 ml pyridinu se smíchá s 1,0 g methoxykarbonylbenzoylchloridu („A“) se míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Podobně se získá reakcí „A“ s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5,6-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 138 °C, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5,6-dimethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyljbenzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-y Ikarbamoyl]benzoové kyseliny, s benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentanothiofen-2-ylkarbamoyl(benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-propylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-propylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-izopropylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyI]-5-izopropylthiofen-2-y lkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxoI-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-butylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-butylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 170 °C, s N-benzylamidem 2-amino-5-izopropylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 170 až 172 °C, s N-benzylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyM,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, sN-(3-chlor—4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]^,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-((3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy 1 )am idem 2-am ino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, teplota tání 175 °C, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3—[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoy l]^4,5-cyklopentenothiofen-2-y Ikarbamoyl (benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl(benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-y lkarbamoyl} benzo10 ové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]^l,5-cyklohcptenothiofen“2-y lkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyI}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyI} benzo35 ové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-y lkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny,
-11 CZ 297253 B6 s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-ffenethylkarbamoyl-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny,
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3]-dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny s chloridem 4-methoxykarbonylcyklohexankarboxylové kyseliny („B“) methylester 4-{3-[(benzo[l,3]bioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny o teplotě tání 173 °C.
Podobně se získá reakcí „B“ s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny v podobě oleje, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amíno-5,6-dimethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyI)karbamoyI]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l ,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny v podobě oleje, s N-benzylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny
- 12CZ 297253 B6 methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxyIové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyI-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-A-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor—4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy l} cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy 1} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5—ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl (cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny,
- 13CZ 297253 B6 s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3—[(3,4-dimethoxybenzy l)karbamoyl]-4,5-cyklopentenoth iofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,56,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy 1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-chIorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino—4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-ethylthiofen—2-y Ikarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy 1} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-y Ikarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny,
- 14CZ 297253 B6 s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethyIkarbamoyl-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 3
Roztok (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)aminu vdichlormethanu a 1,1 ekvivalentu pyridinu se smísí s methylesterem 4-(3-chlorkarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl)benzoové kyseliny a míchá. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Příklad 4
Roztok 1,3 g methylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-yl-methyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, 100 ml methanolu a 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 259 až 261 °C.
- 15CZ 297253 B6
Obdobně se získají následující karboxylové kyseliny hydrolýzou esterů, připravených způsobem podle příkladu 1 a 2:
4-{ 3-[(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-y lmethy l)karbamoy l]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, sodná sůl, amorfní,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-y lkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-propylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-butylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, teplota tání než 245 °C
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, teplota tání 275 až 277 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]—4,5,6,7-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor—4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina,
-16CZ 297253 B6
4-{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4—{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{ 3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ehlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4—{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4~fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoy 1 }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethyIthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
- 17CZ 297253 B6
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-€yklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethy l)karbamoy l]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina, teplota tání 265 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, dihydrát, teplota tání 130 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, trihydrát, teplota tání 133 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-niethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina o teplotě tání 266 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl [cyklohexankarboxylová kyselina,
-18CZ 297253 B6
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyI)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-yIkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
- 19CZ 297253 B6
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxyIová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarbo15 xylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbanioyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbainoyl]cyklohexankarboxylová kyselina.
Podobně se získají následující sloučeniny:
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-iz.opropylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina, teplota tání 198 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-propylthiofenyl-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, teplota tání
268 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 240 °C.
Příklad 5
Roztok 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny v methanolu se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu. Katalyzátor se odfil
-20CZ 297253 B6 truje a roztok se zahustí. Překrystalováním se získá 4-{3-[(3-aminobenzyl)amino]-5-ethyIthiofen-2-ylkarbamoyl jcyklohexankarboxylová kyselina.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny s nitrobenzoylchloridem 4-{3[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-nitrobenzol.
Podobně se získá 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-
3- nitrobenzol.
Obchodně jako podle příkladu 5 se katalytickou redukcí z 3-nitroderivátů získají následující sloučeniny:
4- {3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-aminobenzol a
4—{3—[(3,4—dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-3-aminobenzol.
Reakcí s ekvivalentním množstvím methylsulfonylchloridu a pyridinu v dichlormethanu se získá:
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-methylsulfonamidobenzol a4-[3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-3-methylsulfonamidobenzol.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sójového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví se 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny ze aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg 10 mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg látky obecného vzorce I.
Příklad F Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem za sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce 1 v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampu30 le obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Technická využitelnost
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny a/nebo jeho fyziologicky nezávadné soli jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí srdečního oběhu a k terapii poruch potence.

Claims (7)

  1. kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
    R1 a R2 spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku,
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2 nebo Hal.
    R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2O-,
    A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R5 skupinu -X-Y,
    X skupinu CO, CS nebo SO2,
    Y nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný kruh izocyklický nebo heterocyklický obsahující heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a η 0, 1,2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl-2-benzoyM,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu.
  2. 2. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    -23CZ 297253 B6
    a) 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
    b) 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
    c) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
    d) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, a jejich fyziologicky vhodné soli.
  3. 3. Způsob přípravy derivátů amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 1 a jejich solí, vy z n a č u j í c í se tím, že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde A, R1, R2, R3 a R4 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    L-R5 (III), kde R5 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená
    L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
    b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R1, R2, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená
    -24CZ 297253 B6
    L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
    CV) kde R3, R4 a n maj i v nároku 1 uvedený význam, nebo
    c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo R5 tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli pro použití při potírání nemocí srdečního oběhu a při terapii poruch potence.
  6. 6. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli jako brzdič fosfodiesterázy V.
  7. 7. Použití derivátů amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiva.
CZ0124099A 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje CZ297253B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19642451A DE19642451A1 (de) 1996-10-15 1996-10-15 Aminothiophencarbonsäureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ124099A3 CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
CZ297253B6 true CZ297253B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=7808775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0124099A CZ297253B6 (cs) 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6143777A (cs)
EP (1) EP0934301B1 (cs)
JP (1) JP4243352B2 (cs)
KR (1) KR100479811B1 (cs)
CN (1) CN1110493C (cs)
AR (1) AR009985A1 (cs)
AT (1) ATE202347T1 (cs)
AU (1) AU725741B2 (cs)
BR (1) BR9712321A (cs)
CA (1) CA2268886C (cs)
CZ (1) CZ297253B6 (cs)
DE (2) DE19642451A1 (cs)
DK (1) DK0934301T3 (cs)
ES (1) ES2159851T3 (cs)
GR (1) GR3036341T3 (cs)
HK (1) HK1020724A1 (cs)
HU (1) HUP9904703A3 (cs)
NO (1) NO991776L (cs)
PL (1) PL192109B1 (cs)
PT (1) PT934301E (cs)
RU (1) RU2184731C2 (cs)
SI (1) SI0934301T1 (cs)
SK (1) SK283807B6 (cs)
TW (1) TW438791B (cs)
WO (1) WO1998016521A1 (cs)
ZA (1) ZA979199B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
JP2002518471A (ja) * 1998-06-19 2002-06-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリミジノン誘導体の製法
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
ATE404550T1 (de) * 2001-09-21 2008-08-15 Smithkline Beecham Corp Chemische verbindungen
ES2315430T3 (es) * 2001-10-04 2009-04-01 Smithkline Beecham Corporation Inhibidores de nf-kb.
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CN1308323C (zh) * 2002-07-24 2007-04-04 三井化学株式会社 2－烷基－3－氨基噻吩衍生物的制造方法
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5782377B2 (ja) * 2008-08-27 2015-09-24 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
ES2963524T3 (es) 2018-05-22 2024-03-27 Orsobio Inc Derivados de sulfonilaminobenzamida
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
EP0623607A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-09 Bayer Ag Benzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
EP0685475A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-06 Bayer Ag Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5792763A (en) * 1996-10-08 1998-08-11 Eli Lilly And Company Serotonin 5-HT1F agonists
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
EP0623607A1 (en) * 1993-05-06 1994-11-09 Bayer Ag Benzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
EP0685475A1 (en) * 1994-05-31 1995-12-06 Bayer Ag Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zohdi H.F. et.al.: Journal of Chemical Research (S), 1996 10, 440-441 str. 441, schema 2, slouc. 17b *

Also Published As

Publication number Publication date
SK283807B6 (sk) 2004-02-03
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
JP2001501957A (ja) 2001-02-13
CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
PL332802A1 (en) 1999-10-11
AU4945197A (en) 1998-05-11
BR9712321A (pt) 1999-08-31
AR009985A1 (es) 2000-05-17
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
KR100479811B1 (ko) 2005-03-30
HK1020724A1 (en) 2000-05-19
US6143777A (en) 2000-11-07
TW438791B (en) 2001-06-07
NO991776D0 (no) 1999-04-14
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
SK43299A3 (en) 2000-04-10
PL192109B1 (pl) 2006-08-31
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
AU725741B2 (en) 2000-10-19
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
PT934301E (pt) 2001-10-31
CA2268886C (en) 2008-05-20
CN1233246A (zh) 1999-10-27
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
CN1110493C (zh) 2003-06-04
EP0934301A1 (de) 1999-08-11
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
NO991776L (no) 1999-06-09
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
ZA979199B (en) 1998-05-11
KR20000049154A (ko) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297253B6 (cs) Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
KR101495611B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
US20070167499A1 (en) Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
NZ503809A (en) Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK281474B6 (sk) Deriváty arylalkyldiazinónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
NZ522731A (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
TW201323419A (zh) 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物
JP2003128672A (ja) マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体
JP2010523601A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
DE19543639A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
JP2005535630A (ja) ２−（フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−Ｎ−４−（チオキソ−ヘテロサイクル）−フェニル−アミド誘導体、ならびに対応するイミノ−ヘテロサイクル誘導体、および関連する化合物の、凝固因子Ｘａおよび／またはＶＩＩａの阻害剤として、血栓症の治療のための使用
US20050014816A1 (en) Thiophene amino acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2422807C (en) N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU623676B2 (en) Hydantoin derivatives
HU203546B (en) Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
CZ2002817A3 (cs) Derivát aminu
SK1992003A3 (en) Urethane derivative, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971008