CZ297253B6 - Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297253B6 CZ297253B6 CZ0124099A CZ124099A CZ297253B6 CZ 297253 B6 CZ297253 B6 CZ 297253B6 CZ 0124099 A CZ0124099 A CZ 0124099A CZ 124099 A CZ124099 A CZ 124099A CZ 297253 B6 CZ297253 B6 CZ 297253B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylcarbamoyl
- carbamoyl
- formula
- acid
- amino
- Prior art date
Links
- BKDZTJNNXCNSCK-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1SC=CC=1N BKDZTJNNXCNSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 36
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- ZFCNQWJHJWEXIT-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZFCNQWJHJWEXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- GFXJZQUMWCBHIN-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=2CCCCC=2SC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GFXJZQUMWCBHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 21
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPNXSCLVZSYHDK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC(=O)C=2C=3CCCCC=3SC=2N)=C1 BPNXSCLVZSYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMOFWSSWJYMJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-n-(2-phenylethyl)thiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(CC)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1N BYMOFWSSWJYMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYCQTLMTASWAOK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-n-(2-phenylethyl)thiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)=C1N JYCQTLMTASWAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYOUJZMRHKGFLP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC=1SC=2CCCCC=2C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZYOUJZMRHKGFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXJJFGFUPUYMN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-5-methylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1N VWXJJFGFUPUYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYOLVHOBFIYMNG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 BYOLVHOBFIYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPCQVIGZBXHUIB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C2CCC(CC2)C(O)=O)SC(C)=C1 NPCQVIGZBXHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBGXNORDXFDJPV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 QBGXNORDXFDJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSGMFOBIQYSJIS-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C=C(Cl)S1 GSGMFOBIQYSJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMAUWPYMDCCTGU-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C=C(Cl)S1 NMAUWPYMDCCTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFWVKBQSBFYIKV-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethyl-3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YFWVKBQSBFYIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RNQFFBDXBHBZQW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 RNQFFBDXBHBZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUYJYRQKYGNQP-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CIUYJYRQKYGNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUWFKVZVRBEDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminobenzoyl)amino]-n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 ATUWFKVZVRBEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGVHRZXWFVIQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminobenzoyl)amino]-n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methylthiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)SC(C)=C1 ZPGVHRZXWFVIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAKFORHXDNYEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)N FFAKFORHXDNYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(O)=O WYOLDVOOOYZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBQJSQDIYJHJIK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(N)SC(Cl)=C1 DBQJSQDIYJHJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKOYHSCBPHUHJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1N DKOYHSCBPHUHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBCTSOOSSPSJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(Cl)=CC=1C(O)=O DSBCTSOOSSPSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVJCXLYRSTUQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(N)S1 IRVJCXLYRSTUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRZTHLABNVIFD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-5-methylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1N GJRZTHLABNVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZNRBDSZHVSGO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC=1SC=2CCCCC=2C=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 LOZNRBDSZHVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQIGXBZSXUGBY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-ethylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(CC)=CC(C(=O)NCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)=C1N DTQIGXBZSXUGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTRNZIRSZTSBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-methylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(C)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1N PFTRNZIRSZTSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOJHMINPNJVFQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-5-chlorothiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1N JOJHMINPNJVFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQVQHQKEAPWOH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-5-ethylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(CC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1N OCQVQHQKEAPWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFIYTFOVNONQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-5-propan-2-ylthiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(C(C)C)=CC(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1N AMFIYTFOVNONQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLBGRQLLSWCLN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(1,3-dioxol-4-yl)propanamide Chemical compound O1COC=C1CC(C(=O)N)C#N IWLBGRQLLSWCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]indazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYCLASYRBINHE-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 VGYCLASYRBINHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZWYOLZILFGJR-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-butylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound S1C(CCCC)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GFZWYOLZILFGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZUKLXXASBKNL-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-chlorothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C=C(Cl)S1 RLZUKLXXASBKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTTJJMUYKHSHJE-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-chlorothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C=C(Cl)S1 QTTJJMUYKHSHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWVZFYWGSERPB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ONWVZFYWGSERPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZXHXMSLCAIDW-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound S1C(CC)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 SWZXHXMSLCAIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXIOZDFPIWTSH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-propan-2-ylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound S1C(C(C)C)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PZXIOZDFPIWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMVSCMXRNCKSTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylcarbamoyl)-5-propylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound S1C(CCC)=CC(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MMVSCMXRNCKSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJIAGSRVWTNJO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 QJJIAGSRVWTNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUKBRPENCPXNS-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2-phenylethylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 YGUKBRPENCPXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLZUKDWGREXDP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 NOLZUKDWGREXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETLWUYGWFPAQF-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 IETLWUYGWFPAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYAEDDGQUDNND-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-chlorothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C(Cl)S1 LKYAEDDGQUDNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHQRAZWZZKMHM-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-chlorothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C(Cl)S1 JEHQRAZWZZKMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJINVWSMPABNS-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 XSJINVWSMPABNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRXZDCSVITECE-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 MSRXZDCSVITECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNXSHMRIYYJIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QHNXSHMRIYYJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLHLLOHODHIDN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-propan-2-ylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(C(C)C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 PPLHLLOHODHIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAQLXMFDIKBSP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(benzylcarbamoyl)-5-propan-2-ylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(C(C)C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 FCAQLXMFDIKBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYVRWRFTVTTIN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C(C=1CCCCC=1S1)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BUYVRWRFTVTTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRQAPRWTSURPSA-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C(C=1CCCCC=1S1)=C1NC(=O)C1CCC(C(O)=O)CC1 BRQAPRWTSURPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUHHIYYGDQBFMS-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LUHHIYYGDQBFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHABVUMSVFOFTP-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 AHABVUMSVFOFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGNILBTGOZTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C2CCC(CC2)C(O)=O)SC(C)=C1 BKRGNILBTGOZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKAACWZSPIDVLC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-ethylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 WKAACWZSPIDVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWLOKLQNHFLDX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC(C)=C1 WZWLOKLQNHFLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPIYDLDZCRZMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(CCCC2)=C2S1 IWPIYDLDZCRZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQOVDSXZQGEDMC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C(CCCC2)=C2S1 BQOVDSXZQGEDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOHXULRDXBSNW-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 UQOHXULRDXBSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTIWHPODYRQCT-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 FMTIWHPODYRQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJRGAHBTUGFIM-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 DLJRGAHBTUGFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHWRBLKPMZYKX-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-(2-phenylethylcarbamoyl)thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C=C(Cl)S1 PQHWRBLKPMZYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFOAPBIHYHREN-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-(2-phenylethylcarbamoyl)thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C=C(Cl)S1 OEFOAPBIHYHREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJYABFWJGHXJN-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC(Cl)=C1 DVJYABFWJGHXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJMAHRJUFJCO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C2CCC(CC2)C(O)=O)SC(Cl)=C1 QSUJMAHRJUFJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADUAVZFDPTPJJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)SC(Cl)=C1 JADUAVZFDPTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQBLTQLYTMDAKE-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(NC(=O)C2CCC(CC2)C(O)=O)SC(Cl)=C1 FQBLTQLYTMDAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPOGYPVASDWLHC-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C(Cl)S1 JPOGYPVASDWLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJKEUYWWSQDPT-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=C(Cl)S1 UAJKEUYWWSQDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQLTRTXWMBLHB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethyl-3-(2-phenylethylcarbamoyl)thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 AZQLTRTXWMBLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMCWEDKWBVIIO-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethyl-3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GPMCWEDKWBVIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZFQHRVVHBKDY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethyl-3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 HYZFQHRVVHBKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAAUWQBDTVNCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-ethyl-3-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(CC)=CC=1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 ODAAUWQBDTVNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCLQHJCLHPFGP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methyl-3-(2-phenylethylcarbamoyl)thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 UTCLQHJCLHPFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAYMVNPJLJVMB-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methyl-3-(2-phenylethylcarbamoyl)thiophen-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 ALAYMVNPJLJVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAAWZPCMAFUSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methyl-3-[(3-nitrophenyl)methylcarbamoyl]thiophen-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1C(=O)NC=1SC(C)=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PIAAWZPCMAFUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHGGEEAYFMHIHF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1SC=C(C(O)=O)C=1N FHGGEEAYFMHIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- DFXCIXIJIUEMSJ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC=C(C=C1)C(NC=1SC(=CC1C(NCC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)C)=O)=O.[N+](=O)([O-])C=1C=C(CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)N)C=CC1 Chemical compound COC(C1=CC=C(C=C1)C(NC=1SC(=CC1C(NCC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)C)=O)=O.[N+](=O)([O-])C=1C=C(CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)N)C=CC1 DFXCIXIJIUEMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHVMNJCKMYGIL-UHFFFAOYSA-N O.COC=1C=C(CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)NC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=CC1OC Chemical compound O.COC=1C=C(CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)NC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=CC1OC QXHVMNJCKMYGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCMNQRTEVPOEO-UHFFFAOYSA-N O.O1COC2=C1C=CC(=C2)CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)NC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 Chemical compound O.O1COC2=C1C=CC(=C2)CNC(=O)C2=C(SC(=C2)C)NC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C2 ZFCMNQRTEVPOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHFLQRQPGJOGP-UHFFFAOYSA-N O1COC2=C1C=CC(=C2)CNC(=O)C=2C1=C(SC2NC(=O)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])CCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 Chemical compound O1COC2=C1C=CC(=C2)CNC(=O)C=2C1=C(SC2NC(=O)C2=C(C=CC=C2)[N+](=O)[O-])CCCC1.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 RAHFLQRQPGJOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBWUEAMCSHHMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O GNBWUEAMCSHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBPGQZYOOITMTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]-5-methylthiophen-2-yl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)C=C(C)S1 SBPGQZYOOITMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1 ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMQADUJVFKWEX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-[[2-(methanesulfonamido)benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=O)NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(CCCC2)=C2S1 IXMQADUJVFKWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPINRLZHBPHQAW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCCCC=2SC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZPINRLZHBPHQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N n-fluoro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)F PIIHPBHYDCOPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XTIVBOWLUYDHKE-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclohexanecarboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCCCC1 XTIVBOWLUYDHKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl-2-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu brzdí fosfodiesterázu V a jsou proto úcinné pri osetrování nemocí srdecního obehu a pri terapii poruch potence.
Description
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl2-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu brzdí fosfodiesterázu V ajsou proto účinné při ošetřování nemocí srdečního oběhu a při terapii poruch potence.
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
kde znamená
| R'aR2 | na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo |
| R1 aR2 | spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku, |
| R3aR4 | na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2 nebo Hal. |
| R3aR4 | spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2- O-, |
| A a A' | na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku, |
| R5 | skupinu -X-Y, |
| X | skupinu CO, CS nebo SO2, |
| Y | nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný kruh izocyklický nebo heterocyklický obsahující heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, |
| Hal | atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a |
| n | 0, 1,2 nebo 3 |
a jeho fyziologicky vhodných solí s výjimkou N-fenyl-2-benzoyM,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiofen-3-karbamidu.
- 1 CZ 297253 B6
Dosavadní stav techniky
Chinazoliny s brzdicí aktivitou s GMP-fosfofiesterázy jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993 a 37. str. 2106, 1994). Pyrazolopyrimidony, které jsou vhodné k ošetřování poruch potence, jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce 1 se může doložit způsoby, které jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104 nebo WO 94/28902.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP- a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje jejich hodnotou IC50 (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické aktivity).
Pro provádění stanovení se mohou použít o sobě známými způsoby izolované enzymy (například W. J. Thompson a kol., Biochem.10, str. 311, 1971). Pro provádění zkoušek se může používat modifikovaný „batch“ způsob, který popsal W.J. Thompson a M.M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly používat pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přičemž se zjistilo, že při dobré snášenlivosti mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně. Může se jich také používat pro výrobu dalších účinných látek pro léčiva.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde A, R1, R2, R3 a R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
L-R5 (III),
-2CZ 297253 B6 kde R5 má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV>, kde R1, R2, R5 a A mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo R5 tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
Skupina symbolu R1, R2, R3, R4, R5, A, L a n v obecných vzorcích I, Π, III, IV a V mají vždy shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Symbol A a A' znamená s výhodou vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a s výhodou je to skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sekbutylová, tórc-butylová, avšak také w-pentylová, weo-pentylová nebo izopentylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
S výhodou jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku, zatímco druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, obzvláště s výhodou však skupinu ethylovou nebo methyloCZ 297253 B6 vou. Dále znamenají R1 a R2 také spolu dohromady s výhodou skupinu propylovou, butylenová nebo pentylenová.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají na sobě nezávisle například atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu například methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu například dimethylaminoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo dohromady ethylenoxyskupinu, methylenoxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou také znamenají vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol Y znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2 CONHCH3, CN, NHSO2CH3, N(SO2CH3)2 a SO2CH3 substituovanou skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklopentylovou, fenylovou, 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4-nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4—nebo 5-yiovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,3,4thiadiazol-2-nebo 5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo 5-ylovou, l,2,3-thiadiazol-4- nebo -5ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou nebo pyrazinylovou skupinu.
Symbol Y znamená obzvláště skupinu 4-methoxykarbonylfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4— methoxykarbonylcyklohexylovou, 4-karboxycyklohexylovou, 4-methylsulfonamidofenylovou, 4-methylsulfonamidocyklohexylovou, 4-aminokarbonylfenylovou nebo 4-aminokarbonylcyklohexylovou skupinu.
Symbol X znamená s výhodou skupinu CO, dále CS nebo SO2.
Pokud se některé skupiny vyskytují ve sloučenině několikrát, mohou být na sobě nezávisle odlišné nebo stejné.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ie, přičemž pokud nejsou jednotlivé symboly charakterizovány, mají význam jako u obecného vzorce I a jednotlivé uvedené symboly znamenají:
I a Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu;
1b R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-O-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jedno nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
-4CZ 297253 B6 η 1;
Ic R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2,
X znamená CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1;
Id R1, R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-0-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1;
le R1, R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované rekce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, III, IV a V mají symboly R1, R2, R3, R4, R5 a n shora uvedené významy, zvláště shora uvedené výhodné významy.
Pokud znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je touto skupinou s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
-5CZ 297253 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou částečně známé. Pokud nejsou známy mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Amidy obecného vzorce II se podle publikace Houben-Weyl, E6a, 320 připravují z aldehydů popřípadě z ketonů a ze substituovaných kyanacetamidů v přítomnosti síry.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti organického rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Přísada činnosti vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady, jako je triethylamin, diethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytku aminové složky může být pro reakci příznivá.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, «-butanol nebo /erc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známy mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za podobných podmínek se zřetelem na reakční dobu, teplotu a rozpouštědlo jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Dále je také možné ve sloučenině obecného vzorce I skupinu symbolu R3 a/nebo R4 převádět na jinou skupinu symbolu R3 a/nebo R4 například tak, že nitroskupina redukuje (například hydrogenací nebo Raneyově niklu nebo v přítomnosti palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupiny nebo se kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Skupina COOA se může zmýdelňovat například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Kromě toho je možno volnou aminoskupinu o sobě známým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 °C.
Kyselina obecného vzorce I se reakcí se zásadou může převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou tak, že se nechává reagovat například ekvivalentní množství kyseliny a zásady v inertním
-6CZ 297253 B6 rozpouštědle, jako je například ethanol a reakční směs se posléze odpaří. Pro reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, které vytvářejí fyziologicky nevázané soli. Tak se mohou nechávat kyseliny obecného vzorce I reagovat se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným na získání odpovídajících kovových solí, zvláště solí s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, avšak také za získání odpovídajících amoniových solí.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může použít k izolaci a/nebo k Čištění sloučenin obecného vzorce I.
Podstatou vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstata vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
Podstatou vynálezu je také použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami vzorce 1, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťáva nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo zesíťovací činidla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro potírání nemocí, při kterých zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) vede k brzdění nebo
-7CZ 297253 B6 k zabránění zánětů a k uvolnění valového napětí. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu používají při ošetřování nemocí srdečního oběhu a k ošetřování a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu se zpravidla podávají dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použití sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, straně, na okamžiku na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se odděleně, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+ FAB (bombardování rychlostí atomy) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,5 g (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen3-karboxylové kyseliny [získatelný reakcí cyklohexanonu s N-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl2-kyanoacetamidem v přítomnosti síry] v 50 ml dichlormethanu a 2 ml pyridinu se smíchá s 1,0 g methoxykarbonylbenzoylchloridu („A“) se míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Podobně se získá reakcí „A“ s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5,6-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 138 °C, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5,6-dimethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l, 3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyljbenzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-y Ikarbamoyl]benzoové kyseliny, s benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentanothiofen-2-ylkarbamoyl(benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-propylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-propylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-izopropylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyI]-5-izopropylthiofen-2-y lkarbamoyl}benzoové kyseliny, s benzo[l,3]dioxoI-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-butylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-butylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 170 °C, s N-benzylamidem 2-amino-5-izopropylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 170 až 172 °C, s N-benzylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyM,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, sN-(3-chlor—4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]^,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-((3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy 1 )am idem 2-am ino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, teplota tání 175 °C, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3—[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoy l]^4,5-cyklopentenothiofen-2-y Ikarbamoyl (benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl(benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-y lkarbamoyl} benzo10 ové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]^l,5-cyklohcptenothiofen“2-y lkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyI}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyI} benzo35 ové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-y lkarbamoyl} benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny,
-11 CZ 297253 B6 s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-ffenethylkarbamoyl-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny,
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3]-dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny s chloridem 4-methoxykarbonylcyklohexankarboxylové kyseliny („B“) methylester 4-{3-[(benzo[l,3]bioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny o teplotě tání 173 °C.
Podobně se získá reakcí „B“ s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny v podobě oleje, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amíno-5,6-dimethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyI)karbamoyI]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l ,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny v podobě oleje, s N-benzylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny
- 12CZ 297253 B6 methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxyIové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyI-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-A-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor—4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy l} cyklohexankarboxylové kyseliny, sN-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy 1} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5—ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl (cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny,
- 13CZ 297253 B6 s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3—[(3,4-dimethoxybenzy l)karbamoyl]-4,5-cyklopentenoth iofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-((3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,56,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy 1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-chIorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino—4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl }cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-ethylthiofen—2-y Ikarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy 1} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-y Ikarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny,
- 14CZ 297253 B6 s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethyIkarbamoyl-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[(3-fenethylkarbamoyl-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 3
Roztok (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)aminu vdichlormethanu a 1,1 ekvivalentu pyridinu se smísí s methylesterem 4-(3-chlorkarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl)benzoové kyseliny a míchá. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Příklad 4
Roztok 1,3 g methylesteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-yl-methyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, 100 ml methanolu a 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 259 až 261 °C.
- 15CZ 297253 B6
Obdobně se získají následující karboxylové kyseliny hydrolýzou esterů, připravených způsobem podle příkladu 1 a 2:
4-{ 3-[(benzo[ 1,3 ]dioxol-5-y lmethy l)karbamoy l]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, sodná sůl, amorfní,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-y lkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-propylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-butylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina, teplota tání než 245 °C
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, teplota tání 275 až 277 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]—4,5,6,7-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor—4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} benzoová kyselina,
-16CZ 297253 B6
4-{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4—{ 3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{ 3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ehlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4—{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl} benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(4~fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoy 1 }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{ 3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl }benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethyIthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
- 17CZ 297253 B6
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-€yklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethy l)karbamoy l]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina, teplota tání 265 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, dihydrát, teplota tání 130 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, trihydrát, teplota tání 133 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-niethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina o teplotě tání 266 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]^4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl [cyklohexankarboxylová kyselina,
-18CZ 297253 B6
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyI)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-yIkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-A-methoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzy l)karbamoy l]-5-methylthiofen-2-y lkarbamoyl} cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{ 3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl} cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
- 19CZ 297253 B6
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxyIová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarbo15 xylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbanioyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoyl)-5-ethylthiofen-2-ylkarbainoyl]cyklohexankarboxylová kyselina.
Podobně se získají následující sloučeniny:
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-iz.opropylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina, teplota tání 198 °C,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-propylthiofenyl-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina, teplota tání
268 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-izopropylthiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 240 °C.
Příklad 5
Roztok 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny v methanolu se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu. Katalyzátor se odfil
-20CZ 297253 B6 truje a roztok se zahustí. Překrystalováním se získá 4-{3-[(3-aminobenzyl)amino]-5-ethyIthiofen-2-ylkarbamoyl jcyklohexankarboxylová kyselina.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny s nitrobenzoylchloridem 4-{3[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-nitrobenzol.
Podobně se získá 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-
3- nitrobenzol.
Obchodně jako podle příkladu 5 se katalytickou redukcí z 3-nitroderivátů získají následující sloučeniny:
4- {3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-aminobenzol a
4—{3—[(3,4—dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-3-aminobenzol.
Reakcí s ekvivalentním množstvím methylsulfonylchloridu a pyridinu v dichlormethanu se získá:
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]^l,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}-3-methylsulfonamidobenzol a4-[3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-3-methylsulfonamidobenzol.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sójového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví se 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny ze aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg 10 mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg látky obecného vzorce I.
Příklad F Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem za sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce 1 v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampu30 le obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Technická využitelnost
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny a/nebo jeho fyziologicky nezávadné soli jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí srdečního oběhu a k terapii poruch potence.
Claims (7)
- kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, neboR1 a R2 spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku,R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2 nebo Hal.R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2O-,A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R5 skupinu -X-Y,X skupinu CO, CS nebo SO2,Y nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA', CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný kruh izocyklický nebo heterocyklický obsahující heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a η 0, 1,2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli s výjimkou N-fenyl-2-benzoyM,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karbamidu.
- 2. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je-23CZ 297253 B6a) 4-{ 3-[(benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,b) 4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,c) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,d) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, a jejich fyziologicky vhodné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátů amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 1 a jejich solí, vy z n a č u j í c í se tím, že sea) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde A, R1, R2, R3 a R4 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIL-R5 (III), kde R5 má v nároku 1 uvedený význam a kde znamenáL atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebob) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R1, R2, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená-24CZ 297253 B6L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VCV) kde R3, R4 a n maj i v nároku 1 uvedený význam, neboc) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo R5 tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
- 5. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli pro použití při potírání nemocí srdečního oběhu a při terapii poruch potence.
- 6. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli jako brzdič fosfodiesterázy V.
- 7. Použití derivátů amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19642451A DE19642451A1 (de) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | Aminothiophencarbonsäureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ124099A3 CZ124099A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ297253B6 true CZ297253B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7808775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0124099A CZ297253B6 (cs) | 1996-10-15 | 1997-10-08 | Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143777A (cs) |
| EP (1) | EP0934301B1 (cs) |
| JP (1) | JP4243352B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479811B1 (cs) |
| CN (1) | CN1110493C (cs) |
| AR (1) | AR009985A1 (cs) |
| AT (1) | ATE202347T1 (cs) |
| AU (1) | AU725741B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712321A (cs) |
| CA (1) | CA2268886C (cs) |
| CZ (1) | CZ297253B6 (cs) |
| DE (2) | DE19642451A1 (cs) |
| DK (1) | DK0934301T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159851T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036341T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904703A3 (cs) |
| NO (1) | NO991776L (cs) |
| PL (1) | PL192109B1 (cs) |
| PT (1) | PT934301E (cs) |
| RU (1) | RU2184731C2 (cs) |
| SI (1) | SI0934301T1 (cs) |
| SK (1) | SK283807B6 (cs) |
| TW (1) | TW438791B (cs) |
| WO (1) | WO1998016521A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA979199B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6727258B2 (en) * | 1997-10-29 | 2004-04-27 | King Pharmaceutical Research & Development, Inc. | Allosteric adenosine receptor modulators |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| BR9911367A (pt) * | 1998-06-19 | 2001-03-13 | Novartis Ag | Processo para preparação de derivados de pirimidinona |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| ATE404550T1 (de) * | 2001-09-21 | 2008-08-15 | Smithkline Beecham Corp | Chemische verbindungen |
| ES2315430T3 (es) * | 2001-10-04 | 2009-04-01 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibidores de nf-kb. |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| JP4528120B2 (ja) * | 2002-07-24 | 2010-08-18 | 三井化学アグロ株式会社 | ２−アルキル−３−アミノチオフェン誘導体の製造法 |
| US7179836B2 (en) * | 2002-09-20 | 2007-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| EP1732920B1 (en) * | 2004-01-05 | 2011-03-09 | AstraZeneca AB | Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors |
| FR2875807B1 (fr) | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| BRPI0609515A8 (pt) * | 2005-03-23 | 2017-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| CA2651862A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| BRPI0716604A2 (pt) * | 2006-09-08 | 2013-04-09 | Braincells Inc | combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| BRPI0917719A2 (pt) * | 2008-08-27 | 2019-11-19 | Calcimedica Inc | compostos que modulam cálcio intracelular |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| RU2503671C1 (ru) * | 2012-07-31 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| RU2501795C1 (ru) * | 2012-10-01 | 2013-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
| SI3796975T1 (sl) | 2018-05-22 | 2024-02-29 | Orsobio, Inc. | Derivati sulfonilaminobenzamida |
| RU2722176C1 (ru) * | 2019-09-06 | 2020-05-28 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью |
| TW202220967A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-06-01 | 美商伊尼製藥股份有限公司 | 噻吩hsd17b13抑制劑及其用途 |
| WO2022103960A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Inipharm, Inc. | Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4230755A1 (de) * | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
| EP0623607A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-09 | Bayer Ag | Benzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives |
| EP0685475A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-06 | Bayer Ag | Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US5047555A (en) * | 1988-12-13 | 1991-09-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same |
| US5753692A (en) * | 1992-02-19 | 1998-05-19 | Industrial Technology Research Institute | Medicinal thiophene compounds |
| US5356926A (en) * | 1992-02-24 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| DE4233198A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Bayer Ag | Substituierte Thiophencarbonsäureamide |
| DK148292D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Forbindelser |
| DE4317076A1 (de) * | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Bayer Ag | Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide |
| US5863936A (en) * | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| WO1998015545A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Eli Lilly And Company | New serotonin 5-ht1f agonists |
| US5783597A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
-
1996
- 1996-10-15 DE DE19642451A patent/DE19642451A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-06 TW TW086114589A patent/TW438791B/zh active
- 1997-10-08 SK SK432-99A patent/SK283807B6/sk unknown
- 1997-10-08 CA CA002268886A patent/CA2268886C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 PT PT97912140T patent/PT934301E/pt unknown
- 1997-10-08 PL PL332802A patent/PL192109B1/pl unknown
- 1997-10-08 RU RU99109576/04A patent/RU2184731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/EP1997/005531 patent/WO1998016521A1/de active IP Right Grant
- 1997-10-08 JP JP51798698A patent/JP4243352B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 KR KR10-1999-7003246A patent/KR100479811B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 SI SI9730192T patent/SI0934301T1/xx unknown
- 1997-10-08 DE DE59703869T patent/DE59703869D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 AT AT97912140T patent/ATE202347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 BR BR9712321-8A patent/BR9712321A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-08 DK DK97912140T patent/DK0934301T3/da active
- 1997-10-08 US US09/284,501 patent/US6143777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 EP EP97912140A patent/EP0934301B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 ES ES97912140T patent/ES2159851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 CN CN97198839A patent/CN1110493C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 CZ CZ0124099A patent/CZ297253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 HU HU9904703A patent/HUP9904703A3/hu unknown
- 1997-10-08 AU AU49451/97A patent/AU725741B2/en not_active Ceased
- 1997-10-14 ZA ZA9709199A patent/ZA979199B/xx unknown
- 1997-10-15 AR ARP970104736A patent/AR009985A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-14 NO NO991776A patent/NO991776L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401193T patent/GR3036341T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4230755A1 (de) * | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
| EP0623607A1 (en) * | 1993-05-06 | 1994-11-09 | Bayer Ag | Benzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives |
| EP0685475A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-06 | Bayer Ag | Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zohdi H.F. et.al.: Journal of Chemical Research (S), 1996 10, 440-441 str. 441, schema 2, slouc. 17b * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297253B6 (cs) | Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| KR101495611B1 (ko) | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 | |
| US20070167499A1 (en) | Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications | |
| NZ503809A (en) | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants | |
| SK282480B6 (sk) | Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| SK281474B6 (sk) | Deriváty arylalkyldiazinónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie | |
| TW201323419A (zh) | 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物 | |
| JP2010523601A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| HUP0101793A2 (hu) | Antranilsav-származékok, mint cGMP-foszfodiészteráz gátlók | |
| DE19543639A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
| JP2005535630A (ja) | ２−（フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−Ｎ−４−（チオキソ−ヘテロサイクル）−フェニル−アミド誘導体、ならびに対応するイミノ−ヘテロサイクル誘導体、および関連する化合物の、凝固因子Ｘａおよび／またはＶＩＩａの阻害剤として、血栓症の治療のための使用 | |
| US20050014816A1 (en) | Thiophene amino acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2422807C (en) | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives | |
| SK5942002A3 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU623676B2 (en) | Hydantoin derivatives | |
| HU203546B (en) | Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK6942002A3 (en) | Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1020724B (en) | Aminothiophene carboxylic acid amides and the use thereof as phosphodiesterase inhibitors | |
| SK1992003A3 (en) | Urethane derivative, method for its preparation, its use and pharmaceutical composition comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19971008 |