SK282480B6 - Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282480B6
SK282480B6 SK168-99A SK16899A SK282480B6 SK 282480 B6 SK282480 B6 SK 282480B6 SK 16899 A SK16899 A SK 16899A SK 282480 B6 SK282480 B6 SK 282480B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydropyridazine
methoxyphenyl
benzoyl
carbonylamino
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
SK168-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16899A3 (en
Inventor
Jonas Rochus
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Michael Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK16899A3 publication Critical patent/SK16899A3/sk
Publication of SK282480B6 publication Critical patent/SK282480B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Derivát arylalkanoylpyridazínu všeobecného vzorca (I), kde B znamená A, OA, NH2, NHA, NAA' alebo nenasýtený heterocyklus s 1 až 4 atómami N, O a/alebo S, substituovaný prípadne 1 až 3 skupinami zo súboru Hal, A a/alebo OA; Q chýba alebo znamená C1-6alkylén; R1, R2 znamenajú od seba nezávisle OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, NO2, NH2, NHR5 alebo -NR5R6, alebo R1 a R2 spolu tvoria -CH2-O-; R5 a R6 znamenajú od seba nezávisle A, C3-8cykloalkyl, metylén-C4-8cykloalkyl alebo C2-8alkenyl; A, A' znamenajú od seba nezávisle C1-10alkyl substituovaný prípadne 1 až 5 F a/alebo Cl; Hal znamená F, Cl, Br alebo I, a jeho fyziologicky vhodné soli, ktoré sú ako brzdiace látky fosfodiesterázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie napríklad astmy, alergií a zápalových ochorení, autoimunitných chorôb a reakcií odmietania transplantátov; spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu arylalkanoylpyridazínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
B skupinu A, OA, NH2, NHA, NAA' alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/ alebo síry, substituovanú pripadne jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A a/alebo OA,
Q chýba alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R1, R2 od seba nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu OR5, -S-R5, -SO- R5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NH* NHR5 alebo -NR5R6,
R1 a R2 spolu dohromady tiež -O-CH2-O-,
R5 a R6 na sebe nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka,
A, A' na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
Doterajší stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridazíny ako progesterónové receptorové ligandy sú opísané napríklad v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotne farmaceutické vlastnosti.
Osobitne vykazujú brzdenie fosfodiesterázy IV a môžu sa preto používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie sa môže stanoviť spôsobom, ktorý opísal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú okrem toho brzdiace pôsobenie na vytváranie tumorového nekrózového faktora (TNF) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných chorôb a reakcií odmietania transplantátov. Okrem toho sa môžu používať na ošetrovanie porúch pamäti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu používať ako liečivovo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivove pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1 a R2 majú uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
kde B a Q majú uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu, alebo reaktívne esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R1 a R2 majú uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
B - CO - L (V), kde B má uvedený význam a L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu, alebo reaktívne esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
Jednotlivé symboly R1, R2, B, Q a L majú pri všeobecných vzorcoch (I), (II), (III), (IV) a (V) uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Symbol A a A' znamená výhodne alkylovú skupinu, ďalej výhodne alkylovú skupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru a/alebo chlóru.
V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina výhodne nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, výhodne 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová a etylová, trifluórmetylová, pentafluóretylová alebo propylová, ďalej výhodne skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová, ale tiež n-pentylová, neopentylová alebo izopentylová skupina.
Cykloalkylová skupina má výhodne 3 až 7 atómov uhlíka a je to výhodne skupina cyklopropylová a cyklobutylová ďalej výhodne skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a ďalej tiež skupina cykloheptylová.
Metyléncykloalkylovú skupina má výhodne 4 až 8 atómov uhlíka a je to výhodne skupina metyléncyklopropylová a metyléneyklobutylová, ďalej výhodne skupina metyléneyklopentylová alebo metyléneyklohexylová a ďalej tiež skupina metyléneykloheptylová.
Alkenylovou skupinou sa rozumie osobitne skupina vinylová, 1- alebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek-butenylová, ďalej skupina 1-pentenylová, izopentenylová alebo 1-hexenylová skupina.
Alkylénová skupina je výhodne nerozvetvená a je to výhodne skupina metylénová alebo etylénová, ďalej tiež skupina propylénová alebo butylénová skupina.
Hal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež atóm jódu.
Skupiny symbolu R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Sú to napríklad od seba nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady metyléndioxyskupina. Oso2
SK 282480 Β6 bitne výhodne znamenajú však R1 a R2 metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, ale tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.
Skupinou B je výhodne skupina 2- alebo 3-íurylová,
2- alebo 3-tienylová, 1-, 2- alebo 3-pyrolylová, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylová, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylová, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylová, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylová,
2- , 3- alebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylová, ďalej výhodne skupina 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-ylová, 1,2, 4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylová, 1- alebo 5-tetrazolylová, 1,2,3-oxadiazol-4-alebo-5-ylová, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylová, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylová, l,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylová, 1,2,3-tiadiazol4- alebo -5-ylová, 3- alebo 4-pyridazínylová, pyrazinylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylová, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylová, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylová, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylová, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylová, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylová, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylová, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylová, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylová,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinazolinylová skupina.
Výhodne znamená B ďalej skupinu metylovú, etylovú, propylovú, n-butylovú, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, N-metylaminoskupinu, N,N-dimetylaminoskupinu, N-etylaminoskupinu a N,N-dietylaminoskupinu.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Id), kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
(la) R1 a R2 od seba nezávisle skupinu OA,
Q chýba a
B skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú, (lb) R1 a R2 od seba nezávisle skupinu OA,
Q skupinu metylénovú a
B skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú, (lc) R1 a R2 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
Q chýba a
B skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú, (ld) R1 a R2 od seba nezávisle skupinu OA,
Q chýba a
B skupinu A alebo OA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca (II) a (IV) majú R1, R2 a Q uvedený význam, najmä uvedený výhodný význam.
V zlúčenine všeobecného vzorca (III) a (IV) znamená Q výhodne metylénovú alebo etylénovú skupinu, ďalej tiež výhodne propylénovú alebo butylénovú skupinu.
Vo východiskových látkach všeobecného vzorca (III) a (V) má B uvedený výhodný význam, pričom L znamená atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu, alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu.
Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená výhodne alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu výhodne pripravovať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)·
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) a (ΙΠ) sú sčasti známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, výhodne 20 až 100 °C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ďalej získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Východiskové látky všeobecného vzorca (IV) a (V) sú spravidla známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Napríklad spôsob prípravy 1-benzoyltetrahydropyridazínu je opísaný v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
V zlúčeninách všeobecného vzorca (V) znamená zvyšok -CO-L predaktivovanú karboxylovú kyselinu, najmä halogenid karboxylovej kyseliny.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva za rovnakých podmienok, pokiaľ ide o reakčný čas, teplotu a rozpúšťadlá ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane sa prípadne voľná zásada všeobecného vzorca (I) zo svojich solí môže uvoľňovať zásadami (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Na tento účel sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka liečiv všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodných solí ako brzdiacich látok fosfodiesterázy IV.
Vynález sa ďalej tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie, a ktoré nereagujú sa zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyefylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu, alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na liečbu chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloadenozínmonofosfátu (cAMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu sú osobitne vhodné na ošetrovanie alergií, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných a autoimunitných ochorení.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový ráz-ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Suspenzia 4,70 g 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazínu („A“) v 150 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,24 g terc -bufylátu draselného a mieša sa počas 30 minút. Pridá sa 7,3 g N-nikotinoylaininobenzoylchloridu a mieša sa počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 239 °C (za rozkladu).
Obdobne sa získa reakciou ,A“ so 4-izonikotinoylaminobenzoylchloridom 1 -(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu).
Príklad 2
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6- tetrahydropyridazín s teplotou topenia 197 °C [získateľný katalytickou hydrogenáciou l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 203 °C v 150 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 3,5 g Raney-niklu pri teplote miestnosti] a 1,6 ml pyridínu v 150 ml acetonitrilu sa zmieša s 1,2 g nikotinoylchlorid hydrochloridu a mieša sa počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovani sa získa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 239 °C (za rozkladu).
Obdobne sa získajú reakciou nasledujúcich „aminoderivátov“
-(3 -aminobenzoyl)-3 -(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 168 °C,
-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-aminobenzoyl)-3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, s teplotou topenia 154 °C, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, s teplotou topenia 168 °C, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, s nikotinoylchloridom nasledujúce zlúčeniny:
-(3-nikotinoylan±iobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 ,-
4.5.6- tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 159 °C (za rozkladu,
-(2-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 ,-
4.5.6- tetrahydropyridazín, l-(4-nikotmoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 235 °C, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 224 °C za (rozkladu), l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-meoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-
-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotmoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s izonikotinoylchloridom nasledujúce zlúčeniny l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu), l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 175 °C (za rozkladu),
-(2-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 266 °C, l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 244 °C (za rozkladu), l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3 -metoxy-4-metylsulfony lfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom pikolínovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,-tetrahydropyridazín, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-pikolinoylammobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom íurán-2-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(furán-2-karbonylammo)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(fiirán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(fiirán-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-(furán-2-karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom tiofén-2-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(tiofén-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom pyrazín-2-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny:
-(4-(pyrazín-2-karbony lamino)benzoyl)-3 -(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 213 °C, l-(3-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 204 °C, l-(2-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 186 °C, l-(3-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom imidazol-4-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1 -(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom 2,4-dimetyltiazol-5-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny:
-(4-(2,4-dimetyltiazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1-(2-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1-(4-(2,4-dimetylti azol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tctrahydropyridazín, l-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-(2,4-dimetyltiazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom izoxazol-5-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-(izoxazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1 -(3 -(izoxazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1 -(4-(izoxazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, 1 -(3 -(izoxazol-5 -karbonylamino)benzoyl)-3 -(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom pyrimidín-2-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimctoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidm-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidm-2-karbonylammo)benzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ s chloridom pyrimidín-4-karboxylovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 196 °C, l-(3-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-(pyrimidín-4-karbonylamino)benzoyl)-3 -(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-(pyrimidín-4-karbony lamino)benzoyl)-3 -(3 -trifluórmetoxy-4-metoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou nasledujúcich zlúčenín:
-(4-aminobenzylkarbonyl-3 -(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-aminobenzylkarbonyl-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(2-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobaizylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, s nikotinoylchloridom nasledujúce zlúčeniny:
l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 225 °C, l-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-nikotinoylaimnobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3 -(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-mkotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získa reakciou l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazínu s izonikotinoylchloridom: l-(4-izonikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín hydrochlorid s teplotou topenia 209 °C a s etylesterom chlórmravčej kyseliny l-(4-etoxykarbonylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 143 °C.
Príklad 3
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 197 °C a 0,8 ml pyridínu v 160 ml dichlórmetánu sa zmieša s 0,6 g etylesteru chlórmravčej kyseliny („B“) a mieša sa počas dvoch hodín.
Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovani zo systému izopropanol/petroléter sa získajú 2,2 g l-(4-etoxykarbo nylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 165 °C.
Obdobne sa získajú reakciou nasledujúcich „aminoderivátov“: l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazíň, l-(4-ammobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-l, 4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-aminobenzoy l)-3 -(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, so zlúčeninou „B“ l-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 181 °C, l-(2-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 147 °C, l-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, s teplotou topenia 166 °C, l-(3-etoxykarbonylammobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín,
-(4-etoxykarbony laminobenzoyl)-3 -(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ a metylesteru chlórmravčej kyseliny nasledujúce zlúčeniny: l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin s teplotou topenia 226 eC, l-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-mctoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, s teplotou topenia 168 °C, l-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín
SK 282480 Β6
Obdobne sa získajú reakciou uvedených „aminoderivátov“ a acetylchloridu nasledujúce zlúčeniny: 1 -(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín s teplotou topenia 230 °C, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(2-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l, 4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazÍn, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-acetamidobenzoyl)-3 -(3 -metoxy-4-metylsulfonyl fenyl)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-acetamidobenzoyl)-3 -(3 -trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.
Príklad 4
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazínu a 0,8 ml N-etylizokyanátu v 160 ml dichlórmetánu sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní zo systému izopropanol/petroléter sa získa 2,1 g l-(4-etylureidobenzoyl)-3(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,-
5,6-tetrahydropyridazínu.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Známym spôsobom sa do kapsúl z tvrdej želatíny plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát arylalkanoylpyridazínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodicstcrázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie astmatických ochorení, alergických a zápalových ochorení, autoimunitných chorôb, reakcií odmietania transplantátov a na liečbu porúch pamäti.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylalkanoylpyridazínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    B skupinu A, OA, NHj, NHA, NAA1 alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, substituovanú prípadne jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A a/alebo OA,
    Q chýba alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    SK 282480 Β6
    R1, R2 od seba nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu OR5, -S-R5, -SO- R5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NH2, NHR5 alebo -NR’R6, alebo
    R1 a R2 spolu tvoria -O-CH2-O-,
    R5 a R6 od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyl éncykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka,
    A, A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát arylalkanoylpyridazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zvolený zo súboru zahŕňajúceho l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, 1 -(4-izonikotinoy laminobenzoy l)-3 -(3-cyklopentyloxy-44-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydiopyridazín, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín a l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
  4. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na použitie na liečenie astmy, alergií, zápalových ochorení, autoimunitných chorôb a reakcií odmietania transplantátov.
  5. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na použitie ako brzdiace látky fosfodiesterázy IV.
  6. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov.
SK168-99A 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282480B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19632549A DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1996-08-13 Arylalkanoylpyridazine
PCT/EP1997/004191 WO1998006704A1 (de) 1996-08-13 1997-08-01 Arylalkanoylpyridazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16899A3 SK16899A3 (en) 1999-12-10
SK282480B6 true SK282480B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=7802479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK168-99A SK282480B6 (sk) 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6479494B1 (sk)
EP (1) EP0922036B1 (sk)
KR (1) KR100554876B1 (sk)
CN (1) CN1109022C (sk)
AR (1) AR009069A1 (sk)
AT (1) ATE262512T1 (sk)
AU (1) AU725652B2 (sk)
BR (1) BR9711066A (sk)
CA (1) CA2263417C (sk)
CZ (1) CZ291851B6 (sk)
DE (2) DE19632549A1 (sk)
DK (1) DK0922036T3 (sk)
ES (1) ES2214633T3 (sk)
HK (1) HK1021732A1 (sk)
HU (1) HUP0001760A3 (sk)
NO (1) NO312295B1 (sk)
PL (1) PL331557A1 (sk)
PT (1) PT922036E (sk)
RU (1) RU2201923C2 (sk)
SI (1) SI0922036T1 (sk)
SK (1) SK282480B6 (sk)
TW (1) TW427980B (sk)
WO (1) WO1998006704A1 (sk)
ZA (1) ZA977206B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US7135287B1 (en) 1999-10-02 2006-11-14 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
DE10064997A1 (de) 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
US20050070529A1 (en) * 2001-02-12 2005-03-31 Merk Pantent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
WO2003037349A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
ES2268157T3 (es) * 2001-11-05 2007-03-16 Merck Patent Gmbh Hidrazono-malonitrilos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
USRE46792E1 (en) 2005-11-15 2018-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2139307A1 (en) 1992-07-01 1994-01-20 Donald W. Combs 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001760A2 (hu) 2001-05-28
EP0922036B1 (de) 2004-03-24
TW427980B (en) 2001-04-01
NO990676L (no) 1999-02-12
DE59711450D1 (en) 2004-04-29
AU725652B2 (en) 2000-10-19
HK1021732A1 (en) 2000-06-30
RU2201923C2 (ru) 2003-04-10
EP0922036A1 (de) 1999-06-16
JP2001503022A (ja) 2001-03-06
DE19632549A1 (de) 1998-02-19
KR100554876B1 (ko) 2006-02-24
CN1109022C (zh) 2003-05-21
HUP0001760A3 (en) 2001-07-30
PT922036E (pt) 2004-06-30
SI0922036T1 (en) 2004-06-30
ZA977206B (en) 1999-11-12
KR20000029921A (ko) 2000-05-25
US6479494B1 (en) 2002-11-12
SK16899A3 (en) 1999-12-10
CA2263417C (en) 2006-03-28
AU4013397A (en) 1998-03-06
CZ291851B6 (cs) 2003-06-18
PL331557A1 (en) 1999-07-19
CN1227547A (zh) 1999-09-01
DK0922036T3 (da) 2004-07-26
CA2263417A1 (en) 1998-02-19
ATE262512T1 (de) 2004-04-15
NO312295B1 (no) 2002-04-22
NO990676D0 (no) 1999-02-12
WO1998006704A1 (de) 1998-02-19
CZ49399A3 (cs) 1999-05-12
AR009069A1 (es) 2000-03-08
BR9711066A (pt) 1999-08-17
ES2214633T3 (es) 2004-09-16
JP4198755B2 (ja) 2008-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
CZ124099A3 (cs) Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR20000029932A (ko) 티에노피리미딘
US6531473B2 (en) Method of treatment using arylalkylpyridazinones
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
AU3811600A (en) Use of arylalkanoylpyridazines
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them
CZ200212A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK13652001A3 (sk) Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
Branigan Darmstadt, all of Germany

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100801