CZ49399A3 - Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ49399A3
CZ49399A3 CZ99493A CZ49399A CZ49399A3 CZ 49399 A3 CZ49399 A3 CZ 49399A3 CZ 99493 A CZ99493 A CZ 99493A CZ 49399 A CZ49399 A CZ 49399A CZ 49399 A3 CZ49399 A3 CZ 49399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydropyridazine
methoxyphenyl
formula
benzoyl
carbonylamino
Prior art date
Application number
CZ99493A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291851B6 (cs
Inventor
Jonas Rochus
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Michael Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ49399A3 publication Critical patent/CZ49399A3/cs
Publication of CZ291851B6 publication Critical patent/CZ291851B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje (57) Anotace:
Derivát arylalkanoylpyridazinu obecného vzorce I, kde znamená B A, OA, NH2, NHA, NAA nebo nenasycený heterocyklus s 1 až 4 atomy N, O a/nebo S, substituovanou popřípadě 1 až 3 skupinami ze souboru Hal, A a/nebo OA, Q chybí nebo znamená Ci-6alkvlen, R1, R2 na sobě nezávisle OH, OR5, -S-R , -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2, -NO2, -NH2, NHR5 nebo -NR5R6, R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-, R5 a R6 na sobě nezávisle A, C3-8cykloalkyl, methylenC4-scykloalkyl nebo C2-ealkenyl, A, A na sobě nezávisle Ci-ioalkyl substituovaný popřípadě 1 až 5 F a/nebo Cl, Hal F, Cl, Br nebo J, a jeho fyziologicky vhodné soli jsou jakožto brzdiče fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování například asthma, alergií a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reakcí odmítání transplantátů.
• · • ·
01-3005-98-Ho
Derivát arylalkanoylpyridazinu. způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se vzorce I
R2-<
týká derivátu arylalkanoylpyridazinu obecného
\ //Λ.
N-yQ \\ o
NH-CO-B
A. OA, NH2, NHA, NAA’ nebo nenasycenou heterokde znamená
B skupinu cyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A a/nebo OA.
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku,
R1. R2 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu OR5,
-S-R5 , -SO-R5 , -SO2 “R5 . Hal, -NO2 , -NH2 , NHR5 nebo
-NR5 R6 .
R1 a R2 spolu dohromady také -0-CH2-0-, • * · ·· · · ·· ·· • · · ·
R5 a R(> na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, methy1encykioa1ky1ovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
A. A’ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
Dosavadní stav techniky
1-Benzoy11 et rahydropyr idaz i ny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38. str. 48 7 8 ( 1995 ) .
úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které bv se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnost i .
Obzvláště vykazují brzdění fosfod i esterázy IV a mohou se proto používat k ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatícké působení se může stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta a 11 ergo 1ogi ca 26, str. 438 až 447, 1971 ).
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho brzdící působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a • · • · • * · · · • · · · · · · « · · · «·· · · · • · · · · ·· ···· · · ·· jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění , autoimunních nemocí a reakcí odmítání transplantátů. Kromě toho se mohou používat pro ošetřování poruch paměti.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčí— vově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli. '
Způsob solí spočívá vzorce II přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich podle vynálezu v tom. že se sloučenina obecného
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Q
Hl,
NH-CO-B se sloučenina obecného vzorce IV kde Ba Q mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo • · β ·
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
B - CO - L (V) kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2 , B, Q a L mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není uvedeno j inak.
Symbol A a A’ znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1. 2, 3, 4. 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1. 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová,avšak také n-pentylová, neopentylová nebo isopentylová skupina.
« · • · ·'· · ·· · · ·· · • « · · · · · · • · · · * 4 ······ φ · · · · · ···· ·· ···· ·· ··
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropyiová a cykiobutvlová dále s výhodou skupina cyk1openty1ová nebo cyk1ohexy1ová a dále také skupina cyk1oheptv 1ová.
Methy1encyk1oa1ky1ová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencvklopropylová a methy 1 encyk 1 obut y 1 ová dále s výhodou skupina methy1encyk1opentylová nebo methy1encyk1ohexy1ová a dále také skupina methylencyk1ohept v 1ová.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, 1- nebo 2-propenvlová. 1 - buteny1ová, isobutenylová. sek.-butenylová. dále skupina 1-penteny1ová. iso-penteny1ová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo buty i enová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová. -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluormethoxyskupinu, dif1uormethoxyskupi nu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-dif1uorethoxyskupinu, 2,2-dif1uorethoxvskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2.2,2-trifluorethoxyskupinu.
Skupinou B je s výhodou skupina 2- nebo 3-furylová, 2nebo 3-thienylová, 1-, 2- nebo 3-pyrro1ylová, 1-, 2-, 4- nebo • · ·
• · ·
5-imidazoIyiová, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazo1y1ová. 2-, 4- nebo
5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylová, 2 -. 4- nebo διά i azo 1 y 1 ová , 3-, 4- nebo 5-isothiazo1y1ová, 2-. 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, dále s výhodou skupina 1,2.3-triazol-l-, -4- nebo -5-y1ová, 1,2.4-triazol-l-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazo1 v 1ová, 1,2.3-oxadiazo14- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazo1-3- nebo -5-ylová, 1,3,4thi ad iazo1-2- nebo -5-ylová, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-vlová, 1 , 2,3-thiadiazo1-4- nebo -5-ylová, 3- nebo 4-pyridaziny1ová, pvrazinyiová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurv1ová. 2-,
3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothieny1ová. '1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-indo1y1ová, i-. 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylová, 2-,
4- , 5-. 6- nebo 7-benzoxazo1y1ová. 3-, 4-, 5-. 6- nebo 7-benzisoxazo1 y 1ová, 2-, 4-, 5-. 6- nebo 7-benzthiazo1y1ová, 2-, 4-,
5- , 6- nebo 7-benzisothiazolylová. 4-. 5-. 6- nebo 7-benz-21 , 3-oxadiazo1y1ová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-. 7- nebo 8-chinolvlová, 1-, 3-, 4-. 5-, 6-, 7- nebo 8-isocninolylová, 3-. 4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-chinolinylová, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyiová skupina.
S výhodou znamená B dále skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, N-methy1aminoskupínu, N,N-dimethylaminoskupinu, Nethy1aminoskupi nu a N.N-diethy1aminoskupinu,
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
• · β · « · ·· · • ·
Ia R1 a R2 Q
B
Ib R1 a R2 Q B
Ic R1 a R2 O
B
Id R1 a R2
Q
B na sobě nezávisle skupinu OA, chybí a skupinu pyridiny1ovou, pyraziny1ovou. pyrimidinylovou, thiazolylovou, imidazolylovou nebo isoxazo1y1ovou, na sobě nezávisle skupinu OA, skupinu methylenovou a skupinu pyridinylovou, pvraziny1ovou. pyrimidiny 1 ovou , thiazolylovou, imidazolylovou nebo isoxazo1y1ovou.
spolu dohromady skupinu -0-CH2-O-.
chybí a skupinu pyridiny1ovou, pyraziny1ovou, pyrimidiny 1 ovou . thiazolylovou, imidazolylovou nebo i soxazo1y1ovou, na sobě nezávisle skupinu OA.
chybí a skupinu A nebo OA.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II a IV mají R1 , R2 a Q shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Ve sloučenině obecného vzorce III a IV znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále také s výhodou • φ
φφφ φ
φ φ φφφ φ
φ φ propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce III a V má B shora uvedený výhodný význam, přičemž L znamená atom chloru. bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxvlovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou a 1ky1su1fony ioxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methy1su1fony1oxyskupi nu) nebo aryisulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (žVláště feny1su1fony1oxyskupinu nebo p-1o 1y1su1fony 1oxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupí nu) .
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak. že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 “C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, i,2-dichlorethan nebo
4 » 4 4 4 • 4 4 444 tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan methanol. ethanol. isopropanol. n-propanol, terc.-butano 1: ethery jako diethylether, di isopropv1ether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethyleng1ykoimonomethy1ether nebo ethy1eng1ykolmonoethy1ether (methyiglvkol nebo ethy1giyko1), ethy1eng1yko1dimethy1ether (cli — glyme): ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid. dimethy1formamid (DMF): nitrily jako acetonítril; sulfoxidy jako dimethy1su1foxid (DMSO): sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová: nitros 1oučeniny jako nitromethah' nebo nitrobenzen: estery jako ethylacetát: nebo směsí těchto rozpouštědel.
alkoholy jako n-butanol nebo
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Například způsob přípravy 1-benzoyltetrahydropyridazinu je popsán v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995 ) .
Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená zbytek -CO-L predaktivovanou karboxylovou kyselinu, zvláště halogenid karboxylové kyseliny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu. teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla.
Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které po* · • · · · v · · ·
9·9 ··· • · « · ♦ · • ·
I · • · skytuji fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná. sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aral H at ické. aromatické nebo heterocyklické jednosvtné nebo néko1 i kasytné karboxylové, sulfonové nebo sirové kyseliny, jako jsou kyselina mravenči, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová. nikotinová, isonikotinová. methansu 1fonová, ethansu 1fonová, ethandisu1fonová. 2-hydroxvethansu 1fonová, benzensu1fonová, p-toluensulfonová. nafta ienmonosu1fonová a nafta 1endisu1fonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čišténí sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapainým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1át kami.
Vynález se proto také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fysiologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfod i esterázy IV.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
4 4 • 44 • · 4444 její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topícké podáváni a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda. rostlinné oleje, benzy1 a 1 koho 1y, alkylenglykoly, polyethylenglykoly. glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití Čípky, pro parenteráiní použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky. dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topícké použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovát a získaných lyofilizátů se může například používat pro pří právu vs t ř i kovat e1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla. emulgátorv, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry. barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy .
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí. při kterých vede zvýšení hladiny cyk1oadenosinmonofosfátu (cAMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování alergií, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupenky a jiných kožních a autoimunních nemocí.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stup12
• · ♦ · ·· • 4 · * • 4 4 ·
444 444 • 4 • · 4 9 nich Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle kons t i tuce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ion izace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) +
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Susenze 4,70 g 3-( 3,4-d ime t. hoxy f eny 1 ) - 1,4,5,6-1 e t rahydropyridazinu (A) ve 150 ml tetrahydrofuranu se smíchá se 2,24 g t e rc..-bu t y 1 á t u draselného a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se 7.3 g N-nikoti nov 1aminbenzoy1ch1oridu a míchá se po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1-(4-ni kot inoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 239 °C (za rozkladu).
Obdobně se získá reakcí A se 4-isonikotinoylaminobenzoylchloridem 1-(4-isonikotinoy1aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl) -1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in hydrochlorid o teplotě tání 247 °C (za rozkladu).
Příklad 2
Roztok 2,0 g 1-(4-aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)13 • · * · · · · · 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 · 9
999 99 9999 99 99
1,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 197 C [získatelný katalytickou hydrogenací l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 203 C ve
150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 1,6 ml pyridinu ve 150 ml acetonitrilu se smíchá s 1,2 g nikotinoy1 chlorid hydrochloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po prekrystalování se získá l — (4 — n i kot inoy1aminobenzoy1)-3-(3,4-dime t hoxyf eny1)-1,4,5,6-1 et rahydropyr i daz in hydrochlorid o teplotě tání 239 °C (za rozkladu)
Obdobně se získají reakcí následujících aminoderi vátu”
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3.4-dimet hoxyfeny1)-1.4,5,6-1 et rahydropyr i daz i n o teplotě tání 168 °C,
-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl )- 1,4,5,6-tetrahydropyr idaz ίη,
- ( 4-ani i nobenzoy i )-3-( 3-et hoxy-4-met hoxyf eny l)-l,4,5,6-tetrahydropyr i daz i η, o teplotě tání 154 “C, — (3-aminobenzoyi )-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridaz in,
1-(4-aminobenzoyl )-3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyfeny1)1.4.5.6- t e t rahydropyr idazin, o teplotě tání 168 ’C,
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyfeny1)1.4.5.6- tet rahydropyr idaz i η,
1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-methy1endioxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idaz in, i-(4-aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)14 φφ φ φ φ φ ·· ·* • φ φφφφ φφφφ φ φ * φ φφφφ φ φ φ φ φ · φφφ ··· φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφφ* φφ ··
1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1- ( 4-ami nobeηzον 1) — 3—(3 — tri fluormethoxy-4-methoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazin, s nikotinoylchloridem následující sloučeniny:
l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1.4.5,6tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 159 °C (za rozkladu.
1-(2-nikotinoví aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1.4.5,6tetrahydropyridazin.
l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1.4.5.6- 1 e trahydropyr i daz i η,
1-(3-n i ko t i noy1ami nobenzoy i)-3-(3-et hoxy-4-met hoxyfeny1)-1,45.6- tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 235 “C, l-(4-níkotinoylami nobenzoy1)-3-(3-cyklopenty1oxy-4-me thoxyf env1)- 1,4,5,6-1etrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 224 C za (rozkladu), l-(3-nikotinoylamínobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-me t hoxyfeny 1)-1,4.5.6-tetrahydropyridazin,
1-(4-nikot inoylaminobenzoy1)-3-(3,4-methy1endioxyfeny 1)1.4.5.6- tetra-hydropyridazin, l-(4-nikot inoylaminobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-nikot inoy1aminobenzoy1)-3-(3-tri fluormethoxy-4-methoxyfeny1)1.4.5.6- 1 e t rahydropyr i daz i n.
• ·· · * · · · · ·* • «•ft ftftftft ft··· • ftftft ····· • ftftftft ftftft····· • · · ♦ · · · ··· ···· ·· ♦ ··· ·* ··
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderi vátů s isonikotinoylchioridem následujcící sloučeniny l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4.56-tetrahydropyridazin o teplotě tání 247 “C (za rozkladu),
1-(3-i soni kot inoyi aminobenzoy1)-3-(3,4-d imet hoxyf eny1)-1,4,56-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 175 °C (za rozkladu),
- ( 2-isonikotinoylaminobenzoyl )-3-( 3,4-ďime t hoxyf eny 1 )1.4.5.6- tetrahydropyridazin, l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)1.4.5.6- tetrahydropvridazin hydrochlorid o teplotě tání 266 °C
-(3 - i son i ko t i nov i ami nobenzoy1)-3-(3-et hoxy-4-methoxyf enyI) 1.4.5.6- tetrahydropyridazin, l-{4-isoni kot inoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)- 1,4,5,6-1etrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 244 (za rozkladu ) , l-(3-isonikot inoy1aminobenzoy1)-3-(3-cyk1openty 1oxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-isonikotinoyiaminobenzoyl )-3-(3,4-methy1endioxyf eny1) 1.4.5.6- tetra-hydropyridazin, l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl )-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in, l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormet hoxy-4-me t hoxyf eny1)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in .
• 99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 99
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátu s chloridem pikolinové kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-p i ko1inoy1amínobenzoy1)-3-(3,4-d imet hoxyf eny1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimet hoxyfeny 1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(2-pi ko1inoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazi η,
1-(4-piko1inoylaminobenzoyl)-3-(3-et hoxy-4-methoxyf eny1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(3-piko1inoy1amínobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1.4.5.6- 1 et rahydropyr idaz i η, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyi oxy-4-methoxyfe nyl )-1,4,5, 6-tetrahydropyridaz in, — (3-p i kolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz i η, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazin, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methy1 sulf ony 1fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazin, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyf eny1)- i,4,5,6-te t rahydropyr idaz in.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem furan-2-karboxylové kyseliny následující sloučeniny
9· 99 ·· *· • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · 9999 • 99 9 9 · 999999
9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
1-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl )1.4.5.6- tet rahydropyridaz in,
1-(3-(furan-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-dímet hoxyf eny1)1.4.5.6- 1 e t rahydropyr i daz in,
1-(2-(furan-2-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin, l-(4-(furan-2-karbony lami no)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-met hoxyf eny1)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz i η,
1-(3-(furan-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-e t hoxy-4-me t hoxyf enyl)-1,4,5,6-t e t rahydropyr i daz in.
l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4me t hoxyfeny 1)-1,4,5,6-tet rahydropyr idazin,
1-(3 - (furan-2-karbony lamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz i η,
1-(4-(furan-2-karbony lamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyf eny1)-1, 4,5,6-t et rahydropyr idaz in, l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1su1fonylfenyl)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in ,
1-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů'’ s chloridem thiofen-2-karboxylově kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
44
4 4 4
4 4 «44
4 4
4444
4·
4 •
4 444
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
1-(3-(t hiofen-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin, i-(2-(thiofen-2-karbony lamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(t hiof en-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-e t hoxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(thiofen-2-karbony lamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-met hoxyfeny1)-1,4,5 ,6-tetrahydropyridazin,
-(4-(t h i o fen-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-cyk1open t yloxy-4me t hoxyfeny i)- 1,4,5,6-1 e t rahydropyridaz in, i -(3-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyi)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methyiendioxyfenyi)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(t h i ofen-2-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1sulfonyifenyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr i daz in, i-(4-(t h i ofen-2-karbony 1amino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4me t hoxyf eny1)-1,4,5,6-te t rahydropyr idaz in.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem pyrazin-2-karboxy1ové kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-(pyraz in-2-karbony 1amino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 213 °C,
1-(3“(pyrazin-2-karbony lamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)44
4
1.4.5.6- tetrahydropyridazίη ο teplotě tání 204 ’C,
1-(2-(pyraz in-2-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf eny i)1.4.5.6- tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-ka:rbonyl amino) benzoyl )-3-( 3-ethoxy-4-me thoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 186 °C, , l-(3-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1- (4 - ( py .razí n -2-karbon y lamino ) benzoy 1)-3-( 3-cyklopenty loxy-4me t hoxyfeny1)-1,4,5,6-te t rahydropyr idaz in,
1-(3-(pyrazín-2-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4me t hoxyfeny1)1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz i η,
1-(4-(pyraz in-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-methy1endioxyfeny i)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methy1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-te t rahydropyr idaz in, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4met hoxyf enyl)-1,4,5,6-1et rahydropyr idaz in.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem imidazo1-4-karboxy1ové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)-1,4,5,6-te t rahydropyr i daz i η,
1-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)-1,4,5,6-1e t rahydropyr i daz in, • · • ·
1-(2-(imidazo1-4-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-( imidazo 1 -4-karbony 1 amino) benzoyl .)-3-( 3-et hoxy-4-me t hoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz in,
1-(4-(imidazo1-4-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyri daz rn, l-(3-(imidazol-4-karbonyiamino)benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methy1endioxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-t et rahydropyr idaz in,
1-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy4-me t hoxyf enyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr i daz in.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem 2,4-dimethy1thiazo1-5-karboxy1ové kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-(2,4-dimethylthi azo1-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1, 4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimet hoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(2-(2,4-dimethyith iazo1-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimet hoxyfenyl ) -1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in,
• · · · ···· • · · · · · ······ • · · · · · • ·· ·· ···· · · «·
1-(4-(2,4-dimethy11 hiazo1-5-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-ethoxy-4-met hoxyf eny 1)-1,4,5,6-te t rabydropyr i daz in,
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-met hoxyf eny1)- i,4,5,6-1 etrahydropyr i daz in,
1-(4-(2,4-dimethy1thiazo1-5-karbonylamino)benzoyi)-3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(2,4-d imethy1thiazo1-5-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin, — (4 —(2,4-d imethy11hiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-me thylendioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(2,4-dimethylthiazo1-5-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-methoxy-4-me thy1 sulfonylfenyl)-1,4,5,6-1et rahydropyridaz in, l-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trif1uormet hoxy-4-me thoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem isoxazoi-5-karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-( i soxazo1-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz i η,
1-(3-(isoxazo1-5-karbonylamino)benzoy1)-3-(3,4-dimetboxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(2-( isoxazo1-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-( i soxazo1-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-met hoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, • · · · · I φ <
φ φ φ » • · φφφφ
1-(3-(isoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6-1 e t rahydropyr idaz in,
1-(4-( i soxazo1-5-karbony 1amino )benzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)-1,4,5,ó-tetrahydropyrídazin,
1-(3-(isoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfenyl)1,4,5,6-tet rahydropyr i daz in,
1-(4-(isoxazo1-5-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3,4-methy1endioxyfenyl)-1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in, — (4-(i soxazo1-5-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3-me t hoxy-4-met hy1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-te t rahydropyr idaz in,
1-(4-(isoxazol-5-karbonylamino)benzoyl) - 3-(3-t r i f1uorme t hoxy4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz ín.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů s chloridem pyrimidin-2-karboxylově kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny 1 ) -1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(pyr imidin-2-karbonylamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(2-(pyrimidin-2-karbony lamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyr i daz in,
1-(4-(pyr imidin-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in,
1-(3-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-1et rahydropyr idaz iη, *« « · 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 · * »«····
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 99 l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamíno)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-me t hoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-methoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyr imid i n-2-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-methy1end i oxyfeny1)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyr imi di n-2-karbony 1amino)benzoy1)-3-(3-me t hoxy-4-methy 1 su i f ony 1 f eny 1 )-1,4,5,6-t et rahydropyr,fdaz i η , l-(4-(pyrimídin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy4-me t hoxyfeny i)- 1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobné se získají reakcí shora uvedených amínoderi vátů s chloridem pyrimidin-4-karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-(pyrimidin-4-karbony lamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl )-l,4.5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 196 °C,
1-(3-(pyrImid in-4-karbony lamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny 1) -1, 4 , 5 , 6-1 et rahydropyr idaz i η,
1-(2-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf enyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyr imidin-4-karbony1amino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-met hoxy fenyl )-1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in,
1-(3-(pyrimidin-4-karbony lamino)benzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyr imidin-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy4-me thoxyf enyl)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz in, • ·
1- (3-(pyr imidin-4-karbony lamino)benzoyl)-3-(3-cyklopenty1oxy4-met hoxyfeny 1)1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in,
1-(4-(pyr imidin-4-karbony1amino)benzoy1)-3-(3,4-met hy1endioxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-me thoxy-4-me thylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz iη, í-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoy1)-3-(3-trifluormethoxy4-methoxyf enyl)-1,4,5,6-1et rahydropyridaz in.
Obdobně se získají reakcí následujících sloučenin l-(4-aminobenzylkarbonyl-3-(3,4-dimethoxyfenyi)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-aminobenzy1 karbony 1-3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idaz i η, l-(2-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idaz i η,
1-(4-aminobenzy1 karbony 1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6tet rahydropyr idaz in,
1-(3-aminobenzy1 karbony 1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-aminobenzy1karbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny 1)1,4,5,6-tet rahydropyr idaz i η, l-(3-aminobenzy1karbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny 1)1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in, • 4
4
4 4
4444 4444
44 4 4444
44 4 4 4 444 444
4 4 4 4 4
4444 44 4444 44 4»
1-(4-aminobenzy1 karbony1)-3-(3,4-methylendioxyxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzylkarbony 1)-3-(3-methoxy-4-methy1 sulfony 1 feny 1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, s ni kotinoylchloridem následující sloučeniny:
l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l4.5.6- tctrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 225 °C,
1-(3-ni kot inoy1aminobenzy1 karbony 1)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(2-ni kotinoylaminobenzy!karbony 1)-3-(3,4-dimet hoxyf enyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikot inoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, i-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-et hoxy-4-met hoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikot inoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-nikotinoylami nobenzylkarbony1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4methoxyf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbony 1)-3-(3,4-methy1endioxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, • φφ φφ φφ φφ φφ φφφ φ φ φφ * φ φφ φ φ φφφ φφφφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-methoxy-4-methy1sulfony1 feny 1)-i,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získá reakcí 1-(4-aminobenzy1 karbony 1)-3-(3,4di met hoxy fenyl )- 1,4,5,6-tetrahydropyridazinu s isonikotinoylchloridem
1-(4-isonikotinoylaminobenzy1 karbony 1)-3-(3,4-d imethoxyfeny 1 ) 1,4,5,6-tetrahydropyridazin hydroch1orid'o teplotě tání 209 “C a s ethylesterem ch1ormeravenčí kyseliny l-(4-ethoxykarbonyiaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)1 , 4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 143 “C.
Příklad 3
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyi)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 197 “C a 0,8 ml pyridinu ve 160 ml dichlormethanu se smíchá s 0,6 g ethylesteru ch1ormeravenčí kyseliny (B) a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrysta 1 ování ze systému isopropano1/petro1ether se získají 2,2 g 1-(4-ethoxykarbony1aminobenzoy1)-3-(3,4dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 165 ’C.
Obdobně se získají reakcí následujících aminoderivátů l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)- 1,4,5,6-1et rahydropyr idaz in , l-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf eny1)-1,4,5,6-tet rahydropyr idaz in ,
- 27 • · · · · · 9 · Φ · · • Φ Φ Φ · · · · ΦΦΦΦ
Φ φφφ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ··
1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-metboxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridaz in,
1-(3-aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyr í daz i n,
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3-cyk1openty1oxy-4-met hoxyfeny 1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-ami nobenzoy1)-3-(3-cyklopenty ioxy-4-met hoxyf eny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-aminobenzoy1)-3-(3,4-met hylendioxyfenyl)-1,4,5,6-tet rahy dropy ridazin, i -(4-aminobenzoy1)-3-(3-me thoxy-4-methy1su1f ony 1f eny1)1 , 4.5,6-1 e t rahydropyridaz i n, l-(4-aminobenzoy1)-3—(3 — trifluormethoxy-4-methoxyf eny1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin, se sloučeninou B
1-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazin o teplotě táni 181°C, l-(2-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl) 1.4.5.6- t e t rahydropyr i daz in,
1-(4-ethoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazin o teplotě tání 147°C,
1-(3-ethoxykarbony1aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) 1.4.5.6- 1et rahydropyr idaz in, —(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyk1opentyloxy-4-met ho99 99
9 9 9
9 9 · • · · · · · · • ·
9 9 9
9 xyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, o teplotě tání 166 “C,
1-(3-et hoxykarbony 1aminobenzoyl)-3-(3-cyk1opentyloxy-4-me thoxy feny 1)-1,4,5, 6-tetrahydropyridazin, i-(4~ethoxykarbony 1aminobenzoy i)-3-(3,4-methy1endi oxyf eny1)1.4.5.6- 1 et rahydropyr idazin, l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-met hoxy-4-methylsulfony1feny1)- 1,4,5,6-1e t rahydropyr idazin,
1-(4-c t hoxykarbony i ami nobenzoy1)-3-(3-t r i f1uormet hoxy-4-met hoxy feny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazin.
Obdobné se získají reakcí shora uvedených aminoderivátu a methylesteru ch1ormeravenčí kyseliny následující sloučeniny:
1-(4-methoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl ) 1.4.5.6- tetrahydropyridazin o teplotě tání 226“C,
1-(3-met hoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)1.4.5.6- 1 e t rahydropyr idaz in, i -(2-me t hoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf enyl)1.4.5.6- 1etrahydropyridazi η,
1-(4-methoxykarbony laminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf enyl) 1.4.5.6- t et rahydropyr idaz in,
1-(3-met hoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(4-methoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, o teplotě tání 168 °C, • · • · • 44
4 4 4
- 29 «
44 4 ·· 44 • · · 4 · · ·
444 444
4
4 4 4
1-(3-methoxykarbony 1aminobenzoyl)-3-(3-cyk1openty i oxy-4-methoxy feny 1)-1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in,
1-(4-me t hoxykarbony1aminobenzoy1)-3-(3,4-methy1endioxyf eny1)1.4.5.6- t et rahydropyr idaz in,
1-(4-me thoxykarbonyi aminobenzoy1)-3-(3-methoxy-4-methy1su1fonylfenyl)- i,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-me thoxykarbony 1aminobenzoy1)-3-(3-trifluormet hoxy-4-me thoxyfeny1)- 1,4,5,6-1e t rahydropyr i daz in
Obdobně se získají reakcí shora uvedených aminoderivátů a acetylehloridu následující sloučeniny:
- ( 4-acet airiidobenzoy 1 )-3-(3,4-di met hoxy fenyl ) -1,4,5,6-t et rahydropy ridazin o teplotě tání 230“C, l-(3-acetamidobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr idaz in, l-(2-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr i daz i η, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-et hoxy-4-methoxyf eny1)-1,4,5,6tet rahydropyr i daz in, i-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyf enyl)-1,4,5,6te t rahydropyr idaz in, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(3-acetamidobenzoy1)-3-(3-cyk1opentyloxy-4-methoxyfeny1)1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · · • ·
- 30 1-(4-acetamidobenzoy1)-3-(3,4-methy1 endioxyf eny1)-1,4,5,6t et rahydropyr idaz ί η,
1-(4-acetamidobenzoy i )-3-(3-methoxy-4-methy1su i f onyi f eny1)1.4.5.6- tetrahydropyridazin,
1-(4-acetamidobenzoy1)-3-(3-t ri f1uormethoxy-4-methoxyf enyl) 1.4.5.6- 1 et rahydropyr i daz in.
Příklad 4
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazinu a 0,8 ml N-ethylisokyanátu ve 160 ml dichlormethanu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakčni směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrysta 1 ování ze systému isopropanol/ petrolether se získá 2,1 g 1-(4-ethylureidobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyrídazinu.
Následující příklady objasňují f armaceut ické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se
100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg ú31
44 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4444
4444 44 444 444
4 4 4 4 4
444 44 4 4 4 4 44 44 činné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benza1koniumchioridu v 940 mi dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. 'Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
• 44 44 44 44 44
444 4 4 44 4 4 44 4
4 44 4 4444
4 44 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 4444 44 44
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampuií, iyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhaiačni sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkanoylpyridazinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování astmatických onemocnění, alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí, reakcí odmítání transplantátů a k léčení poruch paměti • ♦ ♦ • · · · • 9
9 9
9
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

  1. kde znamená
    B skupinu A, OA, NIT2 , NHA, NAA’ nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A a/nebo OA,
    Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1 , R2 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu OR5 , -S-R5 , -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2 , -NH2 , NHR5 nebo
    -NR5 R6 ,
    R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
    R5 a R6 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 7 atomy uhlíku, methy1encykloalkylovou skupinu se
    4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
    A, A’ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy
    4 4# 44 44 ·· ·4
    444 4 4 44 4 4 44 4
    4 4 44 4 4444
    4 4444 44 444 444
    4 4 4 4 4 4 4
    444 4444 44 4444 44 ·· uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát ary ialkanoy1pyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (a) 1 -(4-n i ko t inoy1aminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1 ) 1 ,4,5,6-tetrahydropyridazin, (b) 1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-ethoxy-4-me t hoxyfenyl ) -1 ,4,5,6-tet rahydropyr idaz i η, (c) i -(4-n i kot i noy1aminobenzoy1)-3-(3-cyklopentyloxy-4-met hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t et rahydropyr idaz in, (d) 1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoy1)-3-(3-cyklopenty1oxy-4met hoxyfeny 1)-1,4,5,6-1 et rahydropyr i daz in, (e) l-(4-isonikotinoylamínobenzoyl)-3~(3~ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, (f) l-(4-isonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4methoxyfeny1)-1,4,5,6-1 et rahydropyr idaz in, (g) l-(4-nikotinoylaminobenzoy1)-3-(3,4-dimethoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazin a (h) 1-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny1)1.4.5.6- t et rahydropyr idaz in.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II • ·· ···· 1111 111 9 · · · * · ·· · • 111 11111 • · · · · · · ······ • · · 1 · · · ··· 9911 11 9111 19 11
    II kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    NH-CO-B kde Ba Q mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, nebo kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    B- CO - L (V) kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo • · « · • · • ft • ft • ft ft •
    • ftftft • ft ftft • · · · • ftft · • ftft ftftft • · • ft ftft se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se c í m, že se zpracovává sloučenina podle nárpoku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í rn, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro potírání asthma, alergií a zánětlivých onemocnění, aut o imunních nemocí a reakcí odmítání t ransp1antátú.
  7. 7. Sloučenina podle nároku i obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy IV.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fysiologicky vhodné soli pro potírání nemocí.
CZ1999493A 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291851B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19632549A DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1996-08-13 Arylalkanoylpyridazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ49399A3 true CZ49399A3 (cs) 1999-05-12
CZ291851B6 CZ291851B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7802479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999493A CZ291851B6 (cs) 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6479494B1 (cs)
EP (1) EP0922036B1 (cs)
KR (1) KR100554876B1 (cs)
CN (1) CN1109022C (cs)
AR (1) AR009069A1 (cs)
AT (1) ATE262512T1 (cs)
AU (1) AU725652B2 (cs)
BR (1) BR9711066A (cs)
CA (1) CA2263417C (cs)
CZ (1) CZ291851B6 (cs)
DE (2) DE19632549A1 (cs)
DK (1) DK0922036T3 (cs)
ES (1) ES2214633T3 (cs)
HU (1) HUP0001760A3 (cs)
NO (1) NO312295B1 (cs)
PL (1) PL331557A1 (cs)
PT (1) PT922036E (cs)
RU (1) RU2201923C2 (cs)
SI (1) SI0922036T1 (cs)
SK (1) SK282480B6 (cs)
TW (1) TW427980B (cs)
WO (1) WO1998006704A1 (cs)
ZA (1) ZA977206B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
ATE320800T1 (de) 1999-08-21 2006-04-15 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US7135287B1 (en) 1999-10-02 2006-11-14 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
DE10064997A1 (de) 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
JP2004521928A (ja) * 2001-02-12 2004-07-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤の心筋疾患における使用
CN1578665A (zh) * 2001-10-31 2005-02-09 默克专利股份公司 4型磷酸二脂酶抑制剂及其应用
MXPA04004263A (es) * 2001-11-05 2004-07-08 Merck Patent Gmbh Hidrazono-malonitrilos.
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1954684B1 (en) 2005-11-15 2014-05-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175161A (en) * 1989-04-06 1992-12-29 Sankyo Company, Limited Occular hypotensive agents
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
DK0650480T3 (da) * 1992-07-01 2002-05-13 Ortho Pharma Corp 1-Arylsulfonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridaziner

Also Published As

Publication number Publication date
EP0922036B1 (de) 2004-03-24
PL331557A1 (en) 1999-07-19
NO990676L (no) 1999-02-12
DE59711450D1 (en) 2004-04-29
PT922036E (pt) 2004-06-30
NO990676D0 (no) 1999-02-12
RU2201923C2 (ru) 2003-04-10
ES2214633T3 (es) 2004-09-16
AU725652B2 (en) 2000-10-19
BR9711066A (pt) 1999-08-17
DK0922036T3 (da) 2004-07-26
HUP0001760A3 (en) 2001-07-30
ATE262512T1 (de) 2004-04-15
HUP0001760A2 (hu) 2001-05-28
KR20000029921A (ko) 2000-05-25
EP0922036A1 (de) 1999-06-16
SI0922036T1 (en) 2004-06-30
ZA977206B (en) 1999-11-12
CZ291851B6 (cs) 2003-06-18
JP4198755B2 (ja) 2008-12-17
US6479494B1 (en) 2002-11-12
KR100554876B1 (ko) 2006-02-24
SK16899A3 (en) 1999-12-10
DE19632549A1 (de) 1998-02-19
WO1998006704A1 (de) 1998-02-19
TW427980B (en) 2001-04-01
AR009069A1 (es) 2000-03-08
CA2263417A1 (en) 1998-02-19
CN1227547A (zh) 1999-09-01
HK1021732A1 (en) 2000-06-30
AU4013397A (en) 1998-03-06
SK282480B6 (sk) 2002-02-05
CN1109022C (zh) 2003-05-21
NO312295B1 (no) 2002-04-22
CA2263417C (en) 2006-03-28
JP2001503022A (ja) 2001-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ49399A3 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
RU2184731C2 (ru) Амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
KR100502271B1 (ko) 티에노피리미딘
AU778819B2 (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
JP2001526269A (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
AU3811600A (en) Use of arylalkanoylpyridazines
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
SK13652001A3 (sk) Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu
Branigan Darmstadt, all of Germany
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100801