CZ20011551A3 - Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20011551A3
CZ20011551A3 CZ20011551A CZ20011551A CZ20011551A3 CZ 20011551 A3 CZ20011551 A3 CZ 20011551A3 CZ 20011551 A CZ20011551 A CZ 20011551A CZ 20011551 A CZ20011551 A CZ 20011551A CZ 20011551 A3 CZ20011551 A3 CZ 20011551A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
physiologically acceptable
compounds
methoxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
CZ20011551A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Franz-Werner Kluxen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20011551A3 publication Critical patent/CZ20011551A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I
NH-COO-Q-R3 (I) kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5,
-SO2-R5 nebo Hal,
R1
R~ spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3 skupinu NHs NHA, NAA’ nebo nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry.
která je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího Hal,
A a/nebo
OA, chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou al kylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R5 skupinu A, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uh1 íku, alkylencykloalkýlovou skupinu se 4 až 8 atomy
I * uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
a- Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str..4878 (1995). Jiné arylalkanoylpyridaziny jsou známy také například z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549.
Úkolem,vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty. Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní brzdění fosfodiesterázy IV, které souvisí s intracelulárním zvýšením hladiny cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV lze doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis (Biochim. biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování « · • ··· • · · · · · • « astmatických onemocnění. Ant iastmatické působení brzdičů PDE IV popsal například T.J. Thorphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a může se stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP brzdí buňky odbourávající kosti a stimuluje buňky vytvářející kosti (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reakce odmítání transplantátů.
Mohou se používat pro ošetřování poruch paměti, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatická arthritidy, rozptýlené sklerózy, Crohnovy nemoci, atopické dermatitidy, diabetes mellitus, vředové kolitidy a AIDS.
Působení brzdičů PDE IV při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 77 92 91.
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování například autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo rheumatická arthritida, se (I mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L.
Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Působení brzdičů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno
• ·
například ve světových patentových spisech číslo WO 95 35 281, HO 95 17 399 nebo WO 96 00 215.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky účinné látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších farmaceuticky účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
( II) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se slou čeninou obecného vzorce III
(III) kde Q a R3 maj í shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV nh2 ( IV) nechá reagovat se slou-
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, čeninou obecného vzorce V
R3 - Q - O - CO - L (V) kde R3 a Q má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
. I
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, Q a L mají vždy u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I mají chirální být proto v několika stereoizomerních formách.
centrum a mohou
Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy (například R a S formu) a jejich směsi (například R,S-formy).
Solváty se míní například hydráty nebo alkoholáty sloučenin obecného vzorce I.
Symbol A a A’ znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 ato€>
mů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová nebo isopentylová skup i na.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také cykloheptylová skupina.
Alkylencykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methyl encykl obuty 1 ová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová skupina.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová,
1-propeny1ová, 2-propeny1ová, 1-butenylová, isobutenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, isopentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená nebo rovětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také s výhodou skupina propylenová nebo butylenová, pentylenová, hexylenováý, dále heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -S0a-CH3. a6
tom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 vždy methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluoromethoxyskupinu, difluoromethoxyskupinu, trifluoromethoxyskupinu, 1-fluoroethoxyskupinu, 2-fluoroethoxyskupinu, 1,2-difluoroethoxyskupinu, 2, 2-difluoroethoxyskupinu, 1,2,2-trifluoroethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluoroethoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R1 skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu. Symbol R2 znamená obzvláště výhodně skupinu methylovou.
Skupina symbolu Q znamená například vazbu, skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Heterocyklickou skupinou je s výhodou například skupina piperidinylová, tetrahydrofuranylová nebo pyrrolidinylová.
Symbol R3 znamená s výhodou také aminoskupinu, N-methylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, N-ethylaminoskupinu, N,N-diethylaminoskupinu nebo N-methylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné; toto pravidlo platí pro celý popis.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ic, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce
I, přičemž však znamená v obecných vzorcích1 ·«
;··· ··» ·· : : : :
··
Ia
R1 a R3 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 skupinu piperidinylovou, pyrazinylovou nebo pyrrol i diny lovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem halogenu nebo skupinou A,
Ib
R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
RT skupinu NH2, NHA nebo NAA’ nebo skupinu piperidinylovou, nebo pyrrolidinylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem halogenu nebo skupinou A,
Ic
R1
R2 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu NH2,
R3
NHA nebo NAA' nebo skupinu piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou a tomem halogenu nebo skupinou A,
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods in organic chemistry) , Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakční ch podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a IV mají R1 a R2 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
: :
9999'« \9 99 :
··99 r• 99 •99
9 •i.
Ve sloučenině obecného vzorce III a V znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále také s výhodou propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce III a V má R3 shora uvedený výhodný význam, přičemž L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-toly1sulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakčni směsi neizolují, nýbrž se reakčni směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III2
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovo- 10 díky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichloroethylen, 1,2-dichloroethan nebo tetrachoromethan, chloroform nebo dichloromethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo ctová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Například způsob přípravy 1-benzoyltetrahydropyridazinu je popsán v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
Ve sloučeninách.obecného vzorce V znamená zbytek -CO-L předaktivovanou karboxylovou kyselinu, zvláště halogenid karboxy1ové kyše1 i ny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Muže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenči, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I. ,
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí jakožto inhibitorů fosfodiesterázy IV.
- 12 Vynález se dále také týká farmaceutických prostředku, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, cukem povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osffiotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat k potírání nemocí, pří kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu (cAMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování nebo prevenci alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí a autoimunních nemocí.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávková-
I. cí jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/ kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik asymetrických center. Podle vynálezu jsou zpravidla v racemické formě. Racemáty, které se mohou získat mechanickým nebo chemickým štěpením o sobě známými způsoby, posktytují enantiomery. Je výhodné připravovat z racemických směsí diastereomery reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly.
Zpravidla je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby při použití výchozích látek, které jsou již samy o sobě opticky aktivní.
Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereoizoméry a jejich směsi, například racemáty.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
- 14 Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,4 g 1 -(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2, 3,4-tetrahydropyrídazinu (AB) v 80 ml dichloromelhanu a 0,8 ml pyridinu se zpracovává s 0,9 g dimethylaminopropylchloroformátu v 15 ml dichloromethanu a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,6 g 3-dimethylaminopropyl-(4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridaziη-1-ylkarboo nyl]fenyl)karbamáthemifumarátu o teplotě tání 193 C.
Obdobně se získá reakcí AB s N-methylpiperidin-4-ylchloroformátem
N-methylpi per idin-4-yl-(4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4 -tetrahydropyridaziη-1-ylkarbonyl]fenylJkarbamáthydrochlorid o teplotě tání 243 °C.
Obdobně se získá reakcí
-(4-aminobenzoyl)-3-(3 - isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i nu s di methylam i nopropylchloroformátem
3-dimethylaminopropyl-(4-[3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenyl)karbamáthydrochlorid o teplotě tání 213 C.
Obdobně se získá reakcí
-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i nu • · ·· ···· • ·· •· í· • ·· • · ·· ·· ·· ·
·· «·· •· •· •· ♦ · ···· ··« ··· • · • · ·· s dimethylam i nopropy1chloroformátem
3-dimethylaminopropy1-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamátfumac
c.
rát o teplotě tání 181
Příklad 2
Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se získají násle duj í c í s1oučen i ny:
3-dimethylaminopropy1-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)
-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamáthydroO chlorid o teplotě tání 235 C,
N-methylpi per idin-4-yl-<3-[3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyfe nyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridaziη-1-ylkarbony11fenyl)karbamát,
3-dimethylam inopropy1-<3-[3-(3-propyloxy-4-methoxyfeny1)
-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonylJ fenyl)karbamáthydro chlorid o teplotě tání 189 C,
3-dimethylaminopropy1-<4-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-1,2,3,4-tet rahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenyl)karbamáthydrochlorid o o
teplotě tání 175 C,
N-methylpi per idin-4-yl-<4-[3-(3,4-diethoxyfenyl)- 1,2,3,4-tet rahydropyr idazi n- 1‘-ylkarbony 1 ] fenyl )karbamátfumarát o teplotě tání 202 C,
3-dimethylaminopropy1 '3 [3 (3,4-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tet rahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamáthydrochlorid o teplotě tání 204 C,
3-dimethylam i nopropy1-<4-[3-(3,4-di methoxyfeny1)-1,2,3,4-tet rahydropyr.i daz i η-1-ylkarbonyl 1 fenyl ) karbamát fumarát o teplotě tání 180 ’C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky1
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat-
16 - ·· *»·· «» «·,. • * · ,* · · , , • j · · · ··« i έ • · · · · · · · · « • ·· · · · · · I • • 4 • •
·· ·· ··>_.··'· ·· ··
riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné 1 átky obecného vzorce I, 4 kg laktó-
zy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stea-
rátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky.
• · · •00 0 0 • 0 0 0 0000 • 000 »· • 0 0 · 0 • ·
• · 9 9 • · · 0 ·· 00 9 9 0 · 00 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0··
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Př í k1ad G. Kaps1e
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát benzoylpyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování osteoporózy, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatická arthritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředové kolitidy, zánětů, alergií, asthma, autoimunních nemocí, AIDS a reakcí odmítání transplantátů.
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5,
-SOz-R5 nebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3
chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou al kylenovou skupinu s 1.až 10 atomy uhlíku,
R5 skupinu A, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,

Claims (9)

  1. A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
    - 19 •9 ····
  2. 2. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (a) 3-dimethylaminopropyl-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, ( b) N-methylpiperidin-4-yl-(4-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, ( c) 3-dimethylaminopropyl-(4-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, (d) 3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -1,2,3, 4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ( III) se sloučenina obecného vzorce IV i
    kde Q a R3 maj í shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
    R3 _ q - o - CO - L (V) s*>
    ( · v
    j kde R3 a Q má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxy1ovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sul.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina podle nárpoku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné solí a/nebo její sol váty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají * v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl .
  6. 6. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho fyziologicky přijatelné soli pro ošetřování osteoporózy, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatické arthritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředové ko• · litidy, zánětů, alergií, asthma, autoimunních nemocí, AIDS a reakcí odmítání transplantátů.
  7. 7. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitor fosfodiesterázy IV.
  8. 8. Použití derivátu benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků.
  9. 9. Použití derivátu benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky při jatélných solí pro léčení nemocí.
CZ20011551A 1998-11-04 1999-10-23 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20011551A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19850701A DE19850701A1 (de) 1998-11-04 1998-11-04 Benzoylpyridazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011551A3 true CZ20011551A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=7886577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011551A CZ20011551A3 (cs) 1998-11-04 1999-10-23 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6376493B1 (cs)
EP (1) EP1124809B1 (cs)
JP (1) JP4354652B2 (cs)
KR (1) KR20010075636A (cs)
CN (1) CN1142153C (cs)
AR (1) AR021068A1 (cs)
AT (1) ATE262513T1 (cs)
AU (1) AU759328B2 (cs)
BR (1) BR9915004A (cs)
CA (1) CA2349232A1 (cs)
CZ (1) CZ20011551A3 (cs)
DE (2) DE19850701A1 (cs)
DK (1) DK1124809T3 (cs)
ES (1) ES2214891T3 (cs)
HU (1) HUP0104033A3 (cs)
ID (1) ID28816A (cs)
NO (1) NO20012188L (cs)
PL (1) PL346909A1 (cs)
PT (1) PT1124809E (cs)
SI (1) SI1124809T1 (cs)
SK (1) SK5782001A3 (cs)
TW (1) TW458970B (cs)
WO (1) WO2000026201A1 (cs)
ZA (1) ZA200104541B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
US20050070529A1 (en) * 2001-02-12 2005-03-31 Merk Pantent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
ES2268157T3 (es) * 2001-11-05 2007-03-16 Merck Patent Gmbh Hidrazono-malonitrilos.
KR100866286B1 (ko) * 2001-11-29 2008-10-31 씨제이제일제당 (주) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100508156B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-17 씨제이 주식회사 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN113264899B (zh) * 2021-04-09 2022-06-14 台州学院 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2139307A1 (en) 1992-07-01 1994-01-20 Donald W. Combs 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
DE59908968D1 (de) 2004-04-29
HUP0104033A2 (hu) 2002-05-29
AR021068A1 (es) 2002-06-12
JP4354652B2 (ja) 2009-10-28
EP1124809B1 (de) 2004-03-24
SK5782001A3 (en) 2001-11-06
ZA200104541B (en) 2002-09-02
CN1142153C (zh) 2004-03-17
KR20010075636A (ko) 2001-08-09
ID28816A (id) 2001-07-05
WO2000026201A1 (de) 2000-05-11
PT1124809E (pt) 2004-07-30
NO20012188D0 (no) 2001-05-03
NO20012188L (no) 2001-05-03
PL346909A1 (en) 2002-03-11
US6376493B1 (en) 2002-04-23
BR9915004A (pt) 2001-11-13
CN1324350A (zh) 2001-11-28
DE19850701A1 (de) 2000-05-11
TW458970B (en) 2001-10-11
SI1124809T1 (en) 2004-06-30
CA2349232A1 (en) 2000-05-11
ATE262513T1 (de) 2004-04-15
AU759328B2 (en) 2003-04-10
AU6342399A (en) 2000-05-22
JP2002528536A (ja) 2002-09-03
HUP0104033A3 (en) 2002-08-28
DK1124809T3 (da) 2004-07-19
ES2214891T3 (es) 2004-09-16
EP1124809A1 (de) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
US6479494B1 (en) Arylalkanoyl pyridazines
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6417188B1 (en) Arylalkanoylpyridazines
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ113296A3 (en) Arylalkylpyridazinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ20021474A3 (cs) Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
SK112799A3 (en) Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions
NZ234842A (en) Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions
CZ286635B6 (cs) Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6696446B1 (en) Benzoylpyridazines, their preparation and use
KR20020000550A (ko) 아릴알카노일피리다진의 용도
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them
US20080176919A1 (en) Imidazole Derivatives As Enzyme Reverse Transcriptase Modulators
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
Branigan Darmstadt, all of Germany
SK13652001A3 (sk) Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu