CZ20011551A3 - Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011551A3 CZ20011551A3 CZ20011551A CZ20011551A CZ20011551A3 CZ 20011551 A3 CZ20011551 A3 CZ 20011551A3 CZ 20011551 A CZ20011551 A CZ 20011551A CZ 20011551 A CZ20011551 A CZ 20011551A CZ 20011551 A3 CZ20011551 A3 CZ 20011551A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- physiologically acceptable
- compounds
- methoxyphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- VDWSVBMVZLRATD-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridazin-3-yl)methanone Chemical class C=1C=CN=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 VDWSVBMVZLRATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 N-methylpiperidin-4-yl (4- (3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylcarbonyl) phenylcarbamate) Chemical compound 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IURTZMKFDMHXRF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl carbonochloridate Chemical compound CN(C)CCCOC(Cl)=O IURTZMKFDMHXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N diazinan-1-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCN1 MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- FKTCBHHHFUUZDI-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) carbonochloridate Chemical compound CN1CCC(OC(Cl)=O)CC1 FKTCBHHHFUUZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPQTHDPJCQFOC-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O PTPQTHDPJCQFOC-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGIKBDCMJNIFG-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C=CC(=C1)C2CC=CN(N2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC(=O)N)CCCN(C)C)OC Chemical compound CCOC1=C(C=CC(=C1)C2CC=CN(N2)C(=O)C3=CC(=C(C=C3)OC(=O)N)CCCN(C)C)OC ZYGIKBDCMJNIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012658 Skin autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I
NH-COO-Q-R3 (I) kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5,
-SO2-R5 nebo Hal,
R1
R~ spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3 skupinu NHs NHA, NAA’ nebo nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry.
která je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího Hal,
A a/nebo
OA, chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou al kylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
R5 skupinu A, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uh1 íku, alkylencykloalkýlovou skupinu se 4 až 8 atomy
I * uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
a- Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str..4878 (1995). Jiné arylalkanoylpyridaziny jsou známy také například z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549.
Úkolem,vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty. Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní brzdění fosfodiesterázy IV, které souvisí s intracelulárním zvýšením hladiny cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV lze doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis (Biochim. biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování « · • ··· • · · · · · • « astmatických onemocnění. Ant iastmatické působení brzdičů PDE IV popsal například T.J. Thorphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a může se stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP brzdí buňky odbourávající kosti a stimuluje buňky vytvářející kosti (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the Američan Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reakce odmítání transplantátů.
Mohou se používat pro ošetřování poruch paměti, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatická arthritidy, rozptýlené sklerózy, Crohnovy nemoci, atopické dermatitidy, diabetes mellitus, vředové kolitidy a AIDS.
Působení brzdičů PDE IV při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 77 92 91.
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování například autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo rheumatická arthritida, se (I mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L.
Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Působení brzdičů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno
• ·
například ve světových patentových spisech číslo WO 95 35 281, HO 95 17 399 nebo WO 96 00 215.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky účinné látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších farmaceuticky účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
( II) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se slou čeninou obecného vzorce III
(III) kde Q a R3 maj í shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV nh2 ( IV) nechá reagovat se slou-
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, čeninou obecného vzorce V
R3 - Q - O - CO - L (V) kde R3 a Q má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
. I
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, Q a L mají vždy u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I mají chirální být proto v několika stereoizomerních formách.
centrum a mohou
Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy (například R a S formu) a jejich směsi (například R,S-formy).
Solváty se míní například hydráty nebo alkoholáty sloučenin obecného vzorce I.
Symbol A a A’ znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 ato€>
mů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová nebo isopentylová skup i na.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také cykloheptylová skupina.
Alkylencykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methyl encykl obuty 1 ová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová skupina.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová,
1-propeny1ová, 2-propeny1ová, 1-butenylová, isobutenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, isopentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená nebo rovětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také s výhodou skupina propylenová nebo butylenová, pentylenová, hexylenováý, dále heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -S0a-CH3. a6
tom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 vždy methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluoromethoxyskupinu, difluoromethoxyskupinu, trifluoromethoxyskupinu, 1-fluoroethoxyskupinu, 2-fluoroethoxyskupinu, 1,2-difluoroethoxyskupinu, 2, 2-difluoroethoxyskupinu, 1,2,2-trifluoroethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluoroethoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R1 skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu. Symbol R2 znamená obzvláště výhodně skupinu methylovou.
Skupina symbolu Q znamená například vazbu, skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.
Heterocyklickou skupinou je s výhodou například skupina piperidinylová, tetrahydrofuranylová nebo pyrrolidinylová.
Symbol R3 znamená s výhodou také aminoskupinu, N-methylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, N-ethylaminoskupinu, N,N-diethylaminoskupinu nebo N-methylpiperidin-4-ylovou skupinu.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné; toto pravidlo platí pro celý popis.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ic, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce
I, přičemž však znamená v obecných vzorcích1 ·«
;··· ··» ·· : : : :
··
Ia
R1 a R3 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 skupinu piperidinylovou, pyrazinylovou nebo pyrrol i diny lovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem halogenu nebo skupinou A,
Ib
R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
RT skupinu NH2, NHA nebo NAA’ nebo skupinu piperidinylovou, nebo pyrrolidinylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem halogenu nebo skupinou A,
Ic
R1
R2 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-, chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu NH2,
R3
NHA nebo NAA' nebo skupinu piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou a tomem halogenu nebo skupinou A,
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods in organic chemistry) , Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakční ch podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a IV mají R1 a R2 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
: :
9999'« \9 99 :
··99 r• 99 •99
9 •i.
Ve sloučenině obecného vzorce III a V znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále také s výhodou propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce III a V má R3 shora uvedený výhodný význam, přičemž L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-toly1sulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakčni směsi neizolují, nýbrž se reakčni směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III2
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovo- 10 díky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichloroethylen, 1,2-dichloroethan nebo tetrachoromethan, chloroform nebo dichloromethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo ctová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravit o sobě známými způsoby. Například způsob přípravy 1-benzoyltetrahydropyridazinu je popsán v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
Ve sloučeninách.obecného vzorce V znamená zbytek -CO-L předaktivovanou karboxylovou kyselinu, zvláště halogenid karboxy1ové kyše1 i ny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Muže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenči, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I. ,
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí jakožto inhibitorů fosfodiesterázy IV.
- 12 Vynález se dále také týká farmaceutických prostředku, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, cukem povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osffiotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat k potírání nemocí, pří kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu (cAMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování nebo prevenci alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí a autoimunních nemocí.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávková-
I. cí jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/ kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik asymetrických center. Podle vynálezu jsou zpravidla v racemické formě. Racemáty, které se mohou získat mechanickým nebo chemickým štěpením o sobě známými způsoby, posktytují enantiomery. Je výhodné připravovat z racemických směsí diastereomery reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly.
Zpravidla je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby při použití výchozích látek, které jsou již samy o sobě opticky aktivní.
Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereoizoméry a jejich směsi, například racemáty.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
- 14 Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,4 g 1 -(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2, 3,4-tetrahydropyrídazinu (AB) v 80 ml dichloromelhanu a 0,8 ml pyridinu se zpracovává s 0,9 g dimethylaminopropylchloroformátu v 15 ml dichloromethanu a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 1,6 g 3-dimethylaminopropyl-(4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridaziη-1-ylkarboo nyl]fenyl)karbamáthemifumarátu o teplotě tání 193 C.
Obdobně se získá reakcí AB s N-methylpiperidin-4-ylchloroformátem
N-methylpi per idin-4-yl-(4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4 -tetrahydropyridaziη-1-ylkarbonyl]fenylJkarbamáthydrochlorid o teplotě tání 243 °C.
Obdobně se získá reakcí
-(4-aminobenzoyl)-3-(3 - isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i nu s di methylam i nopropylchloroformátem
3-dimethylaminopropyl-(4-[3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenyl)karbamáthydrochlorid o teplotě tání 213 C.
Obdobně se získá reakcí
-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyr i daz i nu • · ·· ···· • ·· •· í· • ·· • · ·· ·· ·· ·
·· «·· •· •· •· ♦ · ···· ··« ··· • · • · ·· s dimethylam i nopropy1chloroformátem
3-dimethylaminopropy1-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamátfumac
c.
rát o teplotě tání 181
Příklad 2
Podobným způsobem jako podle příkladu 1 se získají násle duj í c í s1oučen i ny:
3-dimethylaminopropy1-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)
-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamáthydroO chlorid o teplotě tání 235 C,
N-methylpi per idin-4-yl-<3-[3-(3-cyklopenty1oxy-4-methoxyfe nyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridaziη-1-ylkarbony11fenyl)karbamát,
3-dimethylam inopropy1-<3-[3-(3-propyloxy-4-methoxyfeny1)
-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonylJ fenyl)karbamáthydro chlorid o teplotě tání 189 C,
3-dimethylaminopropy1-<4-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-1,2,3,4-tet rahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenyl)karbamáthydrochlorid o o
teplotě tání 175 C,
N-methylpi per idin-4-yl-<4-[3-(3,4-diethoxyfenyl)- 1,2,3,4-tet rahydropyr idazi n- 1‘-ylkarbony 1 ] fenyl )karbamátfumarát o teplotě tání 202 C,
3-dimethylaminopropy1 '3 [3 (3,4-dimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tet rahydropyridazin-1-ylkarbonyl]fenyl)karbamáthydrochlorid o teplotě tání 204 C,
3-dimethylam i nopropy1-<4-[3-(3,4-di methoxyfeny1)-1,2,3,4-tet rahydropyr.i daz i η-1-ylkarbonyl 1 fenyl ) karbamát fumarát o teplotě tání 180 ’C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky1
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat-
| 16 - | ·· *»·· «» «·,. • * · ,* · · , , • j · · · ··« i έ • · · · · · · · · « • ·· · · · · · I | • • 4 • • | ||
| ·· ·· ··>_.··'· ·· | ·· |
riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
| Příklad | E. Tablety | |||||
| Ze | směsi 1 kg účinné | 1 átky | obecného vzorce I, | 4 | kg | laktó- |
| zy, 1,2 | kg bramborového | škrobu, | 0,2 kg mastku a 0, | 1 | kg | stea- |
rátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky.
| • · · •00 | 0 0 • 0 0 0 | 0000 • 000 | »· • 0 0 · | 0 • · |
| • · 9 9 • · · 0 ·· 00 | 9 9 0 · 00 | 0 0 0 000 | 0 0 0 0 0 0 | 0 0 0·· |
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Př í k1ad G. Kaps1e
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát benzoylpyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování osteoporózy, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatická arthritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředové kolitidy, zánětů, alergií, asthma, autoimunních nemocí, AIDS a reakcí odmítání transplantátů.
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5,
-SOz-R5 nebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3
chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou al kylenovou skupinu s 1.až 10 atomy uhlíku,
R5 skupinu A, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
Claims (9)
- A a A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.- 19 •9 ····
- 2. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (a) 3-dimethylaminopropyl-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, ( b) N-methylpiperidin-4-yl-(4-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, ( c) 3-dimethylaminopropyl-(4-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát, (d) 3-dimethylaminopropyl-(3-13-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -1,2,3, 4-tetrahydropyridazin-1-ylkarbonyl1fenylIkarbamát a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ( III) se sloučenina obecného vzorce IV ikde Q a R3 maj í shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, neboR3 _ q - o - CO - L (V) s*>( · vj kde R3 a Q má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxy1ovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sul.
- 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina podle nárpoku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné solí a/nebo její sol váty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají * v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl .
- 6. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho fyziologicky přijatelné soli pro ošetřování osteoporózy, nádorů, kachexie, atherosklerózy, rheumatické arthritidy, rozptýlené sklerózy, diabetes mellitus, vředové ko• · litidy, zánětů, alergií, asthma, autoimunních nemocí, AIDS a reakcí odmítání transplantátů.
- 7. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitor fosfodiesterázy IV.
- 8. Použití derivátu benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků.
- 9. Použití derivátu benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jeho fyziologicky při jatélných solí pro léčení nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19850701A DE19850701A1 (de) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Benzoylpyridazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011551A3 true CZ20011551A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7886577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011551A CZ20011551A3 (cs) | 1998-11-04 | 1999-10-23 | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6376493B1 (cs) |
| EP (1) | EP1124809B1 (cs) |
| JP (1) | JP4354652B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010075636A (cs) |
| CN (1) | CN1142153C (cs) |
| AR (1) | AR021068A1 (cs) |
| AT (1) | ATE262513T1 (cs) |
| AU (1) | AU759328B2 (cs) |
| BR (1) | BR9915004A (cs) |
| CA (1) | CA2349232A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011551A3 (cs) |
| DE (2) | DE19850701A1 (cs) |
| DK (1) | DK1124809T3 (cs) |
| ES (1) | ES2214891T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0104033A3 (cs) |
| ID (1) | ID28816A (cs) |
| NO (1) | NO20012188L (cs) |
| PL (1) | PL346909A1 (cs) |
| PT (1) | PT1124809E (cs) |
| SI (1) | SI1124809T1 (cs) |
| SK (1) | SK5782001A3 (cs) |
| TW (1) | TW458970B (cs) |
| WO (1) | WO2000026201A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200104541B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19915364A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen |
| DE10064997A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| HUP0303181A2 (hu) * | 2001-02-12 | 2004-01-28 | Merck Patent Gmbh. | 4-Foszfodiészteráz típusú inhibitorok alkalmazása miokardiális betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP0401747A3 (en) | 2001-11-05 | 2005-06-28 | Merck Patent Gmbh | Piridazine derivatives of hydrazono-malonitriles, their use, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| KR100866286B1 (ko) * | 2001-11-29 | 2008-10-31 | 씨제이제일제당 (주) | 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR100508156B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2005-08-17 | 씨제이 주식회사 | 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체 |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| CN113264899B (zh) * | 2021-04-09 | 2022-06-14 | 台州学院 | 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994001412A1 (en) * | 1992-07-01 | 1994-01-20 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines |
| DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| DE19632549A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
-
1998
- 1998-11-04 DE DE19850701A patent/DE19850701A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-23 US US09/830,957 patent/US6376493B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-23 PL PL99346909A patent/PL346909A1/xx unknown
- 1999-10-23 AT AT99950775T patent/ATE262513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-23 JP JP2000579590A patent/JP4354652B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-23 DK DK99950775T patent/DK1124809T3/da active
- 1999-10-23 AU AU63423/99A patent/AU759328B2/en not_active Ceased
- 1999-10-23 ID IDW00200101082A patent/ID28816A/id unknown
- 1999-10-23 EP EP99950775A patent/EP1124809B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-23 SI SI9930542T patent/SI1124809T1/xx unknown
- 1999-10-23 ES ES99950775T patent/ES2214891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-23 CN CNB998127469A patent/CN1142153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-23 HU HU0104033A patent/HUP0104033A3/hu unknown
- 1999-10-23 BR BR9915004-2A patent/BR9915004A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-23 PT PT99950775T patent/PT1124809E/pt unknown
- 1999-10-23 DE DE59908968T patent/DE59908968D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-23 KR KR1020017004759A patent/KR20010075636A/ko not_active Ceased
- 1999-10-23 WO PCT/EP1999/008047 patent/WO2000026201A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-10-23 CZ CZ20011551A patent/CZ20011551A3/cs unknown
- 1999-10-23 CA CA002349232A patent/CA2349232A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-23 SK SK578-2001A patent/SK5782001A3/sk unknown
- 1999-10-29 TW TW088118837A patent/TW458970B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 AR ARP990105552A patent/AR021068A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-03 NO NO20012188A patent/NO20012188L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-01 ZA ZA200104541A patent/ZA200104541B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0104033A2 (hu) | 2002-05-29 |
| CN1142153C (zh) | 2004-03-17 |
| JP4354652B2 (ja) | 2009-10-28 |
| BR9915004A (pt) | 2001-11-13 |
| NO20012188D0 (no) | 2001-05-03 |
| ZA200104541B (en) | 2002-09-02 |
| AU759328B2 (en) | 2003-04-10 |
| NO20012188L (no) | 2001-05-03 |
| DK1124809T3 (da) | 2004-07-19 |
| DE59908968D1 (de) | 2004-04-29 |
| CN1324350A (zh) | 2001-11-28 |
| JP2002528536A (ja) | 2002-09-03 |
| DE19850701A1 (de) | 2000-05-11 |
| HUP0104033A3 (en) | 2002-08-28 |
| ATE262513T1 (de) | 2004-04-15 |
| US6376493B1 (en) | 2002-04-23 |
| ES2214891T3 (es) | 2004-09-16 |
| ID28816A (id) | 2001-07-05 |
| EP1124809A1 (de) | 2001-08-22 |
| KR20010075636A (ko) | 2001-08-09 |
| EP1124809B1 (de) | 2004-03-24 |
| CA2349232A1 (en) | 2000-05-11 |
| PL346909A1 (en) | 2002-03-11 |
| WO2000026201A1 (de) | 2000-05-11 |
| SK5782001A3 (en) | 2001-11-06 |
| AR021068A1 (es) | 2002-06-12 |
| TW458970B (en) | 2001-10-11 |
| AU6342399A (en) | 2000-05-22 |
| SI1124809T1 (en) | 2004-06-30 |
| PT1124809E (pt) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6479494B1 (en) | Arylalkanoyl pyridazines | |
| RU2167159C2 (ru) | Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения | |
| CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6417188B1 (en) | Arylalkanoylpyridazines | |
| CZ113296A3 (en) | Arylalkylpyridazinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ20021474A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK112799A3 (en) | Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions | |
| US6107295A (en) | Arylalkanoyl pyridazines | |
| NZ234842A (en) | Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ286635B6 (cs) | Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6696446B1 (en) | Benzoylpyridazines, their preparation and use | |
| CN101198605A (zh) | N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物 | |
| KR20020000550A (ko) | 아릴알카노일피리다진의 용도 | |
| SK100096A3 (en) | 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US20080176919A1 (en) | Imidazole Derivatives As Enzyme Reverse Transcriptase Modulators | |
| JP4198755B6 (ja) | アリールアルカノイルピリダジン誘導体 | |
| Branigan | Darmstadt, all of Germany | |
| SK13652001A3 (sk) | Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu |