CZ286635B6 - Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ286635B6
CZ286635B6 CZ1996251A CZ25196A CZ286635B6 CZ 286635 B6 CZ286635 B6 CZ 286635B6 CZ 1996251 A CZ1996251 A CZ 1996251A CZ 25196 A CZ25196 A CZ 25196A CZ 286635 B6 CZ286635 B6 CZ 286635B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
thiadiazin
ethyl
chloride
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ1996251A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ25196A3 (en
Inventor
Rochus Dr. Jonas
Michael Dr. Wolf
Michael Dr. Klockow
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ25196A3 publication Critical patent/CZ25196A3/cs
Publication of CZ286635B6 publication Critical patent/CZ286635B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Derivát arylalkylthiadiazinonu obecného vzorce I, kde substituenty mají specifické významy, a jeho fyziologicky přijatelná sůl a jeho enantiomery brzdí fosfodiesterázu IV a je proto použitelný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických, zánětlivých a autoimunních onemocnění, reakcí odmítání transplantátů a k ošetřování poruch paměti a je rovněž použitelný jakožto meziprodukt pro výrobu dalších léčiv.ŕ

Description

Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu arylalkylthiadiazinonu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Deriváty arylalkylthiadiazinonu podle vynálezu vykazují brzdicí působení na fosfodiesterázu IV a může se j ich proto používat k ošetřování astmatických onemocnění. Může se jich rovněž používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčiv.
Dosavadní stav techniky
Podobné thiadiazinony jako podle vynálezu jsou známy z německého patentového spisu DE 37 19 031 Al a DE 41 34 893. Úkolem vynálezu je vyvinout další sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by byly zvláště použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylalkylthiadiazinonu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A,
R3 a R4 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu vzorce -OR10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Hal, nitroskupinu, skupinu -NH2, -NHR10 nebo -NR1ORU, nebo společně tvoří methylendioxyskupinu,
R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty symbolu R6 a/nebo R7,
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R6 a R7 vždy na sobě nezávisle skupinu -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10RH, nitroskupinu, Hal, kyanoskupinu, skupinu -OA, -COOH nebo -COOA,
R8 a R9 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -S-A, -SO2A, -SO-A, CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA nebo -CO-CONA2,
- 1 CZ 286635 B6
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
R10 a R11 vždy na sobě nezávisle A, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a jeho fyziologicky přijatelná sůl a jeho enantiomery.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmakologické vlastnosti a kromě toho jsou dobře snášené.
Obzvláště vykazují brzdicí působení na fosfodiesterázu IV a může se jich proto používat k ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatické působení se zjišťuje testem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho brzdicí působení na vázání TNF (= tumor nekrose factor) a hodí se proto k ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění a reakcí odmítání transplantátů. Může se jich rovněž používat k ošetřování poruch paměti.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se proto mohou používat jakožto účinné látky pro výrobu farmaceutických prostředků pro humánní i veterinární medicínu. Může se jich rovněž používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčiv.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
R5-Q-X (III) kde R5 a Q má shora uvedený význam a kde znamená X atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I zbytek symbolu R5 převádí na jiný zbytek symbolu R5 tím, že se redukuje nitroskupina, alkyluje nebo acyluje se primární nebo sekundární aminoskupina nebo se hydrolyzuje kyanoskupina, a/nebo se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která má však místo skupiny symbolu R3 a/nebo R4 jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-X popřípadě R4-X, kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam,
-2CZ 286635 B6 a/nebo se zásada obecného vzorce I převádí působením kyseliny na odpovídající fyziologicky přijatelnou sůl.
Symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a X mají vždy význam, uvedený u obecného vzorce I, II a III, pokud výslovně není uvedeno jinak.
V obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, s výhodou je to skupina methylová dále s výhodou skupina ethylová a propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, dále s výhodou sek.-butylová, terc.-butylová skupina avšak také skupina n-pentylová nebo isopentylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a s výhodou je to skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová a cyklohexylová a dále také skupina cykloheptylová.
Methylencykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a s výhodou je to skupina methylencyklopropylová a methylencyklobutylová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová a methylencyklohexylová a dále také skupina methylencykloheptylová.
Alkenylovou skupinou je s výhodou skupina vinylová, propenylová, iso-propenylová, butenylová, isobutenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina pentenylová a iso-pentenylová.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále s výhodou skupina propylenová nebo butylenová.
Ze symbolů R1 a R2 znamená s výhodou jeden atom vodíku, zatímco druhý s výhodou propylovou nebo butylovou skupinu, zvláště však ethylovou nebo methylovou skupinu. Kromě toho znamenají oba symboly R1 a R2 dohromady s výhodou vždy atom vodíku.
Skupiny symbolu R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají například na sobě nezávisle hydroxyskupinu, skupinu -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu. Obzvláště s výhodou však znamenají methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo však také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Symbol R5 znamená s výhodou fenylovou skupinu. Fenylová skupina má s výhodou jeden nebo dva substituenty. Jakožto výhodné substituenty se uvádějí kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, acetamidoskupina, trifluoracetamidoskupina, methoxyskupina a/nebo atom chloru, dále jsou výhodnými methylsulfonamidoskupina, propionylaminoskupina, 2-methylpropionylaminoskupina, isobutyrylaminoskupina a/nebo pivalylaminoskupina, dále jsou výhodnými methoxykarbonylaminoskupina, methoxyalylaminoskupina, ureidoskupina a/nebo karboxyskupina.
Symbol Q-R5 znamená s výhodou skupinu benzylovou, 2-, 3- nebo 4-nitrobenzylovou, 2, 3-, nebo 4-kyanbenzylovou, 2-, 3-, nebo 4—aminobenzylovou, 2-, 3-, nebo 4-acetamidobenzylovou, 2-, 3-, nebo 4-trifluoracetamidobenzylovou, 2, 3-, nebo 4-methoxybenzylovou, 2, 3-, nebo 4-chlorbenzylovou, dále s výhodou skupinu 2, 3-, nebo 4-methylsulfonamidobenzylovou, 2, 3-, nebo 4-propionylaminobenzylovou, 2, 3-, nebo 4-(2-methylpropionylamino)benzylovou, 2-, 3-, nebo 4-isobutyrylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-pivalylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4— ureidobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-karboxybenzylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxyalylaminobenzylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4—, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dinitrobenzyIovou,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4— nebo 3,5
-3CZ 286635 B6 diacetamidobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-bis-(trifluoracetamido)benzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- nebo 3,5-dichlorbenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethylsulfonamidobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dipropionylaminobenzylovou, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-bis-(2-methylpropionylaniino)benzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5—, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diisobutyrylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5—dipivalylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxykarbonylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxalylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diureidobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5dikarboxybenzylovou skupinu.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů arylalkylthiadiazinonu obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I:
v la znamená R1
R2
R3 atom vodíku, atom vodíku nebo skupinu symbolu A, skupinu symbolu OA, v lb znamená v Id znamená v Ie znamená
R1 atom vodíku,
R2 skupinu methylovou nebo ethylovou,
R3 a R4 vždy skupinu symbolu OA, v lc znamená R1
R2
R3
R4 atom vodíku, skupinu methylovou nebo ethylovou, skupinu symbolu OA, a mono-, di- nebo tri substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 atom vodíku,
R2 skupinu methylovou nebo ethylovou,
R3 a R4 vždy skupinu symbolu OR10,
R5 fenylovou skupinu s jedním nebo se dvěma substituenty,
R1 a R2 atom vodíku,
R3 a R4 vždy skupinu symbolu OA,
R5 fenylovou skupinu s jedním nebo se dvěma substituenty.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II mají Rl, R2, R3, R4 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Ve sloučeninách obecného vzorce ΠΙ znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále s výhodou propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Symbol R5 ve sloučeninách obecného vzorce III má shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam, přičemž X znamená atom chloru, bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu. Pokud znamená X reaktivní esterifíkovanou
-4CZ 286635 B6 hydroxyskupinu, jde s výhodou o alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například o methansulfonyloxyskupinu nebo o arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, jako jsou například benzensulfonyloxyskupina, toluensulfonyloxyskupina, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupina, nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in sítu tak, že se z reakční směsi neizoluj í, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Je však také možné provádět reakci postupně.
ío Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Thiadiazinony obecného vzorce II a způsob jejich přípravy jsou popsány například v německé zveřejněné přihlášce vynálezu P 41 34 893.
Sloučeniny obecného vzorce III se ostatně mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde 20 blíže nepopisovaných variant.
Reakce thiadiazinonů obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotách -20 až přibližně +150 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné uhlovodíky, jako například 25 benzen, toluen, xyleny nebo mesitylen; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen; alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol; glykoly a glykolethery jako ethylenglykol, diethylenglykol nebo 2-methoxyethanol; nitrily jako acetonitril; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF); sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO). Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto 30 rozpouštědel.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I zbytek R5 převádět na jiný zbytek R5 tím, že se nitroskupina redukuje, primární nebo sekundární aminoskupina se alkyluje nebo alkyluje nebo se kyanoskupina hydrolyzuje.
Rovněž je možné sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I má však místo R3 a/nebo R4 jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny, nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-X popřípadě R4-X, kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam. Etherifikace hydroxylových skupin se provádí o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře 40 (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, 50 aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová,
-5 CZ 286635 B6 askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnou zásadou, jako hydroxidem sodným nebo draselným.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. V takovém případě jsou zpravidla v racemické formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoisomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby za použití již opticky aktivních výchozích látek.
Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereoisomery a jejich směsi, například racemáty.
Vynález se rovněž týká použití derivátu arylalkylthiadiazinonu obecného vzorce I a jeho fyziologicky nezávadných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo pudiy. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat kboji proti nemocem zvláště proti astmatickým onemocněním jakož také pro terapeutické ošetřování lidských a zvířecích těl.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiastmatika, například Atrovenú, s výhodou v dávce přibližně 1 až 100 mg, zvláště 2 až 20 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání. Ve srovnání s dosavadní terapií mají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zlepšenou terapeutickou šíři a snížené zatěžování organismu.
-6CZ 286635 B6
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, nebo zředěný sodný louh, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizaci.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vaří se 8 hodin roztok 2,8 g 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu („A“) [získatelného reakcí 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-brombutan-l-onu s hydrazinthiomethylesterem kyseliny mravenčí] ve 150 ml acetonu se 3 g 4-nitrobenzylchloridu v přítomnosti 4 g uhličitanu draselného. Nerozpustný zbytek se odfiltruje a roztok se zahustí. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydrol,3,4-thiadiazin-2-on v podobě bezbarvého oleje.
Obdobně se získá reakcí „A“ s 3-nitrobenzylchloridem:
3-(3-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2-nitrobenzylchloridem: 3-(2-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridem:
3-(2,3-dinitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridem:
3-(2,4-dinitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2-methoxybenzylchloridem:
3-(2-methoxybenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, s 4-methoxybenzylchloridem:
3-(4-methoxybenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 120 °C s 2-chlorbenzylchloridem:
3-(2-chlorbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethy 1-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 77 °C s 2,6-dichlorbenzylchloridem: 3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 187 °C
-Ί se 4-kyanbezylchloridem: 3-(4-kyanbezyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 4-karboxybenzylchloridem:
3-(4-karboxybenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 106 °C.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu („B“) se 4-nitrobenzylchloridem 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-
3.6- dihydro-l,3,4~thiadiazin-2-on, o teplotě tání 155 °C.
Obdobně se získá reakcí „B“ s 3-nitrobenzylchloridem: 3-(3-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridem:
3-(2,4-dinitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 4—methoxybenzylchloridem:
3-(4-methoxybenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2-chlobenzylchloridem: 3-(2-chlobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 2,6-dichlorbenzylchloridem:
3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, se 4-kyanbezylchloridem: 3-(4-kyanbezyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-(3-methoxy-Á—trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-
3.6- dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu se 4-nitrobenzylchloridem („C“) 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí („C“) s 5-(3-methoxy^4—difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s 5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
-8CZ 286635 B6 s 5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s 5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy—4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:
3-(4-n itrobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)—6—ethyl—3,6-dihydro-1,3,4—thiadiazin-2-on, s 5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s 5-(4-methylsulfonylfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3,4-methylenoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onem: 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-methylenoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 4
V přítomnosti Ranneyova niklu jakožto katalyzátoru se hydrogenuje roztok 3,9 g 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Po překrystalování se získá 3-(4aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 105 °C.
Obdobně se získá reakcí:
3-(3-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(3-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 112 °C.
3-(2-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(2-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(2,3-dinitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(2,3-diaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(2,4-dinitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethy 1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(2,4-diaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6—ethyl-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2onu:
3-(4—aminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)—6-ethy 1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2on,
-9CZ 286635 B6
3-(4-nitrobenzyl}-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydiO-l,3,4thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-A-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu:
3-(4~aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6—ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4th iad i azin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl}-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(4-niethylsulfonylfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-methylenoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3,4—methylenoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyI)-5-(3-cyklopentyloxy-4-niethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-€yklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on, o teplotě tání 132 °C,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl}-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(3-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(3-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
-10CZ 286635 B6
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 176 °C,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl}-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-methoxy—4-trifluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-^l-trifluormethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3-(4-nitrobenzyl)-5—(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2onu:
3-(4-aminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
Příklad 5
Do chlazeného roztoku 1,3 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody se za míchání přidá 10 g 3-(4kyanbenzyl)-5-(3,4-dihydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu a roztok se pak míchá dalších 10 hodin.
Zahřívá se a opatrně se roztokem nechá probublávat vzduch. Nakonec se přidá chlazená kyselina sírová a voda. Roztok se zpracuje obvyklým způsobem a získá se 3-(4-karboxybenzyl)-5-(3,4dihydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 106 °C.
Příklad 6
Za chlazení ledem a za míchání se nechá reagovat roztok 1,4 g 3-(4-aminobenzyl)-5-(3,4dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2-onu („D“) v 60 ml dichlormethanu a v 1 ml triethylaminu s 0,80 ml trifluoracetylchloridu a 3 hodiny se dále míchá. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování ze systému
-11CZ 286635 B6 isopropanol/petrolether se získá 1,9 g 3-(4-trifIuoracetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu, o teplotě tání 124 °C.
Obdobně se získá reakcí „D“ s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on v podobě oleje, MS (El)M+427, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, amorfní, MS (El)M+463, s propionylchloridem: 3-(4-propionylamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, amorfní, MS (E1)M+441, s isobutyrylchloridem:
3- (4-isobutyrylamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyI-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, amorfní, MS (El)M+455, s methylesterem kyseliny chlormravenčí:
3- (4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 141 °C, s pivalylchloridem: 3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, o teplotě tání 155 °C, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4-cyklopentylkarbamoy lbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 115 °C, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, amorfní, MS (El)M+457, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, amorfní, MS (El)M+472, s chlorformamidem:
3- (4-ureidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 140 °C, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, o teplotě tání 77 °C, s pentanoylchloridem:
3-(4—pentanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, amorfní, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 113 °C.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 155 °C, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové:
3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-^l-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s methylsulfonylchloridem:
3- (4-methylsulfonylamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-Á—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on, s propionylchloridem: 3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s teplotou tání 136 °C, s isobutyrylchloridem: 3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadizin-2-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 160 °C, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
-13CZ 286635 B6 s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanolylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, amorfní, MS (E1)M+481, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonylamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethy[-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chloridem kyseliny cyklopentakarboxylové: 3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 146 °C,
-14CZ 286635 B6 s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalyIaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-{3-cyklopentyloxy-^l-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s acetylchloridem: 3-(4-acetamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s isobutyrylchloridem:
3- (4-isobutyrylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-methoxykarbonylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(4-ethoxykarbonylaminofenethyl)-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on,
-15CZ 286635 B6 s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminofenethyl}-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chlorformamidem: 3-(4-ureidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl>-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s chloridem kyseliny cyklopentakarboxylové: 3-(4-cyklopentylkarbamoylfenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6~ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s hexanoylchloridem:
3- (4-hexaanoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
Obdobně se získá reakcí 3-(3-aminobenzyl}-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(3-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, amorfní, MS (E1)M+481, s acetylchloridem:
3- (3-acetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 112 °C, s methylsulfonylchloridem:
3-(3-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(3-propionylaminobenzyI)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, o teplotě tání 159 °C, s chloridem kyseliny cyklopentakarboxylové:
3- (3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on,
-16CZ 286635 B6 s isobutyrylchloridem:
3-(3-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí:
3- (3-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí:
3-(3-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, amorfní, s methoxalylchloridem:
3-(3-methoxalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s chlorformamidem:
3- (3-ureidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(3-butyrylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s pentanoylchloridem:
3-{3-pentanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s hexanoylchloridem:
3- (3-hexanoy laminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfeny 1)—6—ethyl—3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(3-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(3-pivalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4—methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl}-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on,
-17CZ 286635 B6 s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6—ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- th iadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-fluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4th iadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminoben2yl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-onu
-18CZ 286635 B6 s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-difliiormethoxyM-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin—2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy—4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-Á—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-19CZ 286635 B6 s pivalylchloridem:
3-(4—pivalylaminobenzyl)-5-(3-difluormethoxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4—cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)—6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy—4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl}-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzy!)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4—butyrylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on,
-20CZ 286635 B6 s hexanoylchloridem:
3-{4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4—methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl}-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny: 3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6—ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-methoxy—4—fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyiylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4—thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4—ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on,
-21CZ 286635 B6 s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro—1,3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfeny l)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-methoxy-4—fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6d ihydro-1,3,4-th iad iazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-
3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6—dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l ,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6—dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6—ethyl-3,6— dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-22CZ 286635 B6 s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-{3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-methoxy-4—difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-buty rylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-^-difluonnethoxyfenyl)-6-ethy 1-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4—difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny: 3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyI)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6—ethyl-
3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on,
-23CZ 286635 B6 s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyI)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyI-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy—4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluonnethoxyfenyI)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-methoxy—4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl}-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny: 3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-onu
-24CZ 286635 B6 s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 176 °C, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-{3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 186 °C, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 186 °C, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 137 °C, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny: 3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s pivalylchloridem: 3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6—dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfeny 1)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem:
3-(4—pentanoy lam inobenzy 1)-5-(3,4-d imethoxyfeny l)-3,6-dihydro-1,3,4,-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem: 3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3- (4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
-25CZ 286635 B6
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem: 3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, o teplotě tání 188 °C, s acetylchloridem: 3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfbnamidobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s propionylchloridem:
3- (4-propionylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, o teplotě tání 184 °C, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfeny l)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny: 3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny: 3-(4-ethoxykarbonyIaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 95 °C, s pivalylchloridem: 3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem: 3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s chlorformamidem:
3- {4-ureidobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem: 3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-{3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s pentanoylchloridem: 3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl}-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on,
-26CZ 286635 B6 s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 196 °C, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s methylsulfonylchloridem:
3- (4-methylsulfonamidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s propionylchloridem: 3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 103 °C, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-
1,3,4-thiadiazin-2-on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on, o teplotě tání 72 °C, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem: 3-(4-methoxalylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s chlorformamidem: 3-(4-ureidobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s butyrylchloridem: 3-(4-butyrylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-on,
-27CZ 286635 B6 s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-A-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-
1.3.4- thiad iazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-
1.3.4- thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí 3-(4-aminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(4-trifluoracetamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s acetylchloridem:
3-(4-acetamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(4-methylsulfonamidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(4-isobutyrylaminofenethy 1)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(4-methoxykarbonylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-
2- on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3- (4-ethoxykarbonylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2on, s pivalylchloridem:
3-(4-pivalylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(4-methoxalylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6—dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(4-ureidofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(4-butyry lam inofenethy 1)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l, 3,4-thiadiazin-2-on,
-28CZ 286635 B6 s pentanoylchloridem:
3-(4-pentanoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem:
3—(4—hexanoylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(4-pentafluorpropionylaminofenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny: 3-(4-cyklopentylkarbamoylfenethyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
Obdobně se získá reakcí 3-(3-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu s trifluoracetylchloridem:
3-(3-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 196 °C, s acetylchloridem: 3-(3-acetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s methylsulfonylchloridem:
3-(3-methylsulfonamidobenzyI)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s propionylchloridem:
3-(3-propionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s isobutyrylchloridem:
3-(3-isobutyiy laminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s methylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(3-methoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s ethylesterem chlormravenčí kyseliny:
3-(3-ethoxykarbonylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, s pivalylchloridem: 3-(3-pivalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4—thiadiazin-2-on, s methoxalylchloridem:
3-(3-methoxalylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s chlorformamidem:
3-(3-ureidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s butyrylchloridem:
3-(3-butyry laminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-29CZ 286635 B6 s pentanoylchloridem:
3-(3-pentanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s hexanoylchloridem: 3-(3-hexanoylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, s pentafluorpropionylchloridem:
3-(3-pentafluorpropionylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on, s chloridem cyklopentankarboxylové kyseliny:
3- (3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on.
Příklad 7
Roztok 1,4 g 3-(4-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4thiadiazin-2-onu v 60 ml dichlormethanu a 1 ml triethylaminu se smíchá za chlazení a míchání s 1,5 ml butylbromidu, rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a míchá se po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-(4-N,N-dibutylaminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 8
Roztok 1,4 g 3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-hydroxy-A-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu [získatelného reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-hydroxy-4methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazinu-2-onu s propionylchloridem] v tetrahydrofuranu se po přidání jednoho ekvivalentu trifluormethyljodidu udržuje na teplotě varu po dobu dvou hodin.
Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-trifluor-methoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-
2- on.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 4 se získá reakcí
3- (2-nitrobenzyl)-5-(3,4-dimethoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(2-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on („E“), o teplotě tání 127 °C,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-propoxy—4-methoxy)-3,6—dihydro-1,3,4—thiadiazin-2-onu: 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-propoxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 125 °C,
3-(4-nitrobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-onu: 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 123 °C.
-30CZ 286635 B6
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí „E“ s acetylchloridem: 3-(2-acetamidobenzyl)-5-(3,4-diniethoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 210 °C, s trifluoracetylchloridem: 3-(2-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 200 °C.
Podobně se získá reakcí 3-(4-aminobenzyl)-5-(3-propoxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-onu s acetylchloridem:
3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3-propoxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, bez definované teploty tání, amorfní, s propionylchloridem:
3-(4-propionylaminobenzyl)-5-(3-propoxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 150 °C, s trifluoracetylchloridem: 3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3-propoxy-4-methoxy)-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on, o teplotě tání 167 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A
Injekční fioly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfíltruje a plní se do injekčních fiol a lyofílizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fíola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
-31CZ 286635 B6
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
-32CZ 286635 B6
Výsledky farmakologických testů
Farmakologickou hodnotu sloučenin podle vynálezu dokládají hodnoty IC50 (koncentrace v pmol/l vykazují 50% inhibici fosfodiesterázy IV) pro četné sloučeniny podle vynálezu. 5 V předposledním sloupci tabulky se uvádějí hodnoty teploty tání ve °C soli nebo hodnoty EI-M* a v posledním sloupci je vždy odkaz na stránku a na řádek, kde je sloučenina v popise charakterizována.
io Tabulka
R2
R? R4 R6 n IC50 °C (EI-M+) str./ řádek
H Et 4-NH2 1 0,05 176 17/19
H Et 4-NHCOC2H5 1 0,02 184 40/8
H Et 4-NHCOCF3 1 0,03 188 39/28
H Et 4-NHCOCH3 1 0,08 176 40/2
H Et 4-NHCOOC2H5 1 0,02 95 40/17
H Pr 4-NH2 1 0,10 125 47/16
H Pr 4-NHCOC2H5 1 0,04 150 48/8
H Pr 4-NHCOCFj 1 0,04 167 48/11
H Pr 4-NHCOCH3 1 0,04 112 50/16
H Me 2-NHCOCF3 1 0,30 200 47/28
H Me 2-NHCOCH3 1 0,20 210 47/26
H Me 3-NH2 1 0,08 144 17/15
H Me 3-NHCOC2H5 1 0,03 112 45/9
H Me 3-NHCOCFj 1 0,10 178 44/28
H Me 3-NHCOCH3 1 0,06 160 45/3
H Me 4-NHCOC2H5 1 0,05 186 38/19
H Me 4-NHCOCFj 1 0,10 176 38/10
H Me 4—NHCOCH(CH3)2 1 0,05 137 38/22
H Me 4—NHCOCH3 1 0,03 186 38/13
H Me 4-NO2 1 0,03 155 12/12
H Cp 4-NH2 1 0,06 123 47/20
H Cp 4-NHCOC2Hs 1 0,04 103 41/27
H Cp 4-NHCOCFj 1 0,06 196 41/18
H Cp 4-NHCOOC2H5 1 0,03 72 42/8
Et Me 3-NH2 1 0,04 105 15/2
Et Me 3-NHCOCH3 1 0,05 (427) 19/18
-33CZ 286635 B6
Tabulka - pokračování
R2 R4 R6 n IC5O °C (EI-M+) str./ řádek
Et Me 3-NHCOCFj 1 0,005 124 19/14
Et Me 3-NHSO2CH3 1 0,03 (463) 19/21
Et Me 4-NHCOC2H5 1 0,005 (441) 19/24
Et Me 4-NHCOCH(CH3)2 1 0,005 (455) 19/27
Et Me 4-NHCOOMe 1 0,02 141 20/2
Et Me 4-NHCOOEt 1 0,004 (457) 20/11
Et Me 4-OMe 1 0,05 120 11/23
Et Me 3-NH2 1 0,01 112 15/7
Et Me 4-NHCOt.butyl 1 0,02 155 20/5
Et Me 3-NHCOC2H5 1 0,03 159 26/25
Et Me 3-NHCOOEt 1 0,01 103 27/9
Et Me 4-NHCOC3H7 1 0,02 77 20/20
Et Me 4-NHCOcp 1 0,02 115 20/8
Et Me 4-NHCOC2F5 1 0,03 113 21/2
Et Me 4-NHCOCH3 1 0,03 112 26/18
Et cp 4-NH2 1 0,06 132 17/7
Et cp 4-NHCOCH3 1 0,02 (481) 23/3
Et Me 4-NH2 1 0,005 105 15/2
Et Me 4-NHCOC2F5 1 0,03 113 21/2
Et Et 4-NHCOC2H5 1 0,01 136 21/19
Et Et 4-NHCOCF3 1 0,01 155 21/7
Et Et 4-NHCOOEt 1 0,005 160 22/1
Et Me 4-NHCOOEt 1 0,006 (457)’ 20/11
Et Me 4-NHCOCF3 1 0,001 124’ 19/14
* = (+)-enantiomer Me = methyl Et = ethyl
Pr - propyl cp = isopropyl
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkylthiadiazinonu brzdí fosfodiesterázu IV a je proto použitelný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování astmatických onemocnění a je rovněž použitelný jakožto meziprodukt pro výrobu dalších léčiv.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylalkylthiadiazinonu obecného vzorce I (I) kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A,
    R3 a R4 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu vzorce -OR10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Hal, nitroskupinu, skupinu -NH2, -NHR10 nebo -NRI0RH, nebo společně tvoří methylendioxyskupinu,
    R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty symbolu R6 a/nebo R7,
    Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R6 a R7 vždy na sobě nezávisle skupinu -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10R, nitroskupinu, Hal, kyanoskupinu, skupinu -OA, -COOH nebo -COOA,
    R8 a R9 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -S-A, -SO2A, -SO-A, conh2, -conha, -cona2, -co-cooh, -co-cooa, -co-conh2, -CO—CONHA nebo -CO-CONA2,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    R10 a Rn vždy na sobě nezávisle A, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a jeho fyziologicky přijatelná sůl a jeho enantiomery.
  2. 2. Derivát arylalkylthiadiazinonu podle nároku 1, kterým je
    a) 3-(4-nitrobenzyl)-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
    b) 3-(4-aminobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyI-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
    -35CZ 286635 B6
    c) 3-(4-trifluoracetamidobenzyl)-5-(3,4—dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4— thiadiazin-2-on,
    d) 3-(4-acetamidobenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    e) 3-(4-methoxybenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on,
    f) 3-(2,6-dichIorbenzyl)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-on.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu arylalkylthiadiazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2, R3 a R4 mají v nároku 1 uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    R5-Q-X (III) kde R5 a Q má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená X atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě se ve sloučenině obecného vzorce I zbytek symbolu R5 převádí na jiný zbytek symbolu R5 tím, že se redukuje nitroskupina, příslušně se alkyluje nebo acyluje primární nebo sekundární aminoskupina nebo se hydrolyzuje kyanoskupina, popřípadě se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, kde znamená R3 a/nebo R4 jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-X popřípadě R4-X, kde R3 a R4 mají v nároku 1 uvedený význam s výjimkou hydroxyskupiny a X má výše uvedený význam, popřípadě se zásada obecného vzorce I převádí působením kyseliny na odpovídaj ící fyziologicky přijatelnou sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro boj proti nemocem, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát arylalkylthiadiazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
  5. 5. Použití derivátu arylalkylthiadiazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování alergických, zánětlivých a autoimunních onemocnění, reakcí odmítání transplantátů a k ošetřování poruch paměti.
CZ1996251A 1995-01-28 1996-01-26 Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ286635B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502699A DE19502699A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 Arylalkyl-thiadiazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ25196A3 CZ25196A3 (en) 1996-08-14
CZ286635B6 true CZ286635B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=7752553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996251A CZ286635B6 (cs) 1995-01-28 1996-01-26 Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747489A (cs)
EP (1) EP0723962B1 (cs)
JP (1) JP3878237B2 (cs)
KR (1) KR100384726B1 (cs)
AT (1) ATE202775T1 (cs)
AU (1) AU705639B2 (cs)
CA (1) CA2168193C (cs)
CZ (1) CZ286635B6 (cs)
DE (2) DE19502699A1 (cs)
DK (1) DK0723962T3 (cs)
ES (1) ES2160184T3 (cs)
GR (1) GR3036343T3 (cs)
HU (1) HU219361B (cs)
NO (1) NO305835B1 (cs)
PL (1) PL184486B1 (cs)
PT (1) PT723962E (cs)
RU (1) RU2161613C2 (cs)
SI (1) SI0723962T1 (cs)
SK (1) SK281052B6 (cs)
TW (1) TW342389B (cs)
UA (1) UA42731C2 (cs)
ZA (1) ZA96630B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
JP2005515975A (ja) * 2001-10-31 2005-06-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤およびこれらの使用
AU2005210042B2 (en) 2004-02-04 2011-04-21 Takeda Gmbh 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
DE102005055355A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
US8418387B2 (en) * 2009-11-13 2013-04-16 Manufacturing Resources International, Inc. Isolated access assembly for back-to-back electronic display and static display
RU2597764C2 (ru) * 2014-12-16 2016-09-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета
RU2659574C2 (ru) * 2016-12-27 2018-07-05 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) 6-(3,5-Дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-дифенил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-он и способ его получения

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE3719031A1 (de) * 1987-06-06 1988-12-22 Merck Patent Gmbh 5-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
SU1648949A1 (ru) * 1989-04-25 1991-05-15 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени 2,4,5-замещенных 4Н-1,3,4-тиадиазинов
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone

Also Published As

Publication number Publication date
PL312489A1 (en) 1996-08-05
NO305835B1 (no) 1999-08-02
US6025354A (en) 2000-02-15
HUT73981A (en) 1996-10-28
PT723962E (pt) 2001-10-31
TW342389B (en) 1998-10-11
CZ25196A3 (en) 1996-08-14
EP0723962A1 (de) 1996-07-31
JPH08231522A (ja) 1996-09-10
DE59607188D1 (de) 2001-08-09
DE19502699A1 (de) 1996-08-01
HU9503933D0 (en) 1996-03-28
DK0723962T3 (da) 2001-10-29
UA42731C2 (uk) 2001-11-15
CA2168193C (en) 2006-08-15
KR960029327A (ko) 1996-08-17
GR3036343T3 (en) 2001-11-30
AU705639B2 (en) 1999-05-27
US5747489A (en) 1998-05-05
SK12396A3 (en) 1996-10-02
KR100384726B1 (ko) 2003-08-25
PL184486B1 (pl) 2002-11-29
RU2161613C2 (ru) 2001-01-10
NO960352L (no) 1996-07-29
JP3878237B2 (ja) 2007-02-07
AU4211196A (en) 1996-08-08
ATE202775T1 (de) 2001-07-15
ES2160184T3 (es) 2001-11-01
HU219361B (en) 2001-03-28
CA2168193A1 (en) 1996-07-29
ZA96630B (en) 1996-08-15
SI0723962T1 (cs) 2001-12-31
EP0723962B1 (de) 2001-07-04
SK281052B6 (sk) 2000-11-07
NO960352D0 (no) 1996-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291868B6 (cs) Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK281474B6 (sk) Deriváty arylalkyldiazinónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ291851B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ288001B6 (cs) Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ286635B6 (cs) Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0863898A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
PT92378B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano, activos sobre o sistema nervoso central
SK287362B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK5782001A3 (en) Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US7829565B2 (en) Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors
US5434149A (en) Thiadiazinones
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them
SK512000A3 (en) Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体
CZ2000102A3 (cs) Derivát benzothia(oxa)diazolu a jeho použití jako endothelinových receptorových antagonistů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090126