CZ291868B6 - Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291868B6
CZ291868B6 CZ19961132A CZ113296A CZ291868B6 CZ 291868 B6 CZ291868 B6 CZ 291868B6 CZ 19961132 A CZ19961132 A CZ 19961132A CZ 113296 A CZ113296 A CZ 113296A CZ 291868 B6 CZ291868 B6 CZ 291868B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydropyridazin
ethyl
chloride
dimethoxyphenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ19961132A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ113296A3 (en
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ113296A3 publication Critical patent/CZ113296A3/cs
Publication of CZ291868B6 publication Critical patent/CZ291868B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Deriv t arylalkylpyridazinonu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nez visle H nebo A, R.sup.3.n. a R.sup.4.n. na sob nez visle OH, -OR.sup.10.n., -SR.sup.10.n., -SOR.sup.10.n.,-SO.sub.2.n.R.sup.10.n., Hal, methylendioxy, -NO.sub.2.n., -NH.sub.2.n., -NHR.sup.10.n. nebo NR.sup.10.n.R.sup.11.n., R.sup.5.n. fenyl pop° pad s jedn m nebo se dv ma substituenty R.sup.6.n. a/nebo R.sup.7.n. Q C.sub.1-6.n.alkylen nebo chyb , R.sup.6.n. a R.sup.7.n. nez visle -NH.sub.2.n., -NR.sup.8.n.R.sup.9.n.-, -NHR.sup.10.n., NR.sup.10.n.R.sup.11.n., -NO.sub.2.n., Hal, -CN, -OA, -COOH nebo -COOA, R.sup.8.n. a R.sup.9.n. nez visle H, C.sub.1-8.n.acyl pop° pad substituovan² jedn m a p ti F a/nebo Cl, skupinu -COOA, -SO-A, -SO.sub.2.n.-A, -CONH.sub.2.n., -CONHA, -CONA.sub.2.n., -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH.sub.2.n., -CO-CONHA nebo -CO-CONA.sub.2.n. A C.sub.1-6.n.alkyl pop° pad substituovan² jedn m a p ti F a/nebo Cl, R.sup.10.n. a R.sup.11.n. na sob nez visle A, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, C.sub.4-8.n.methylencykloalkyl nebo C.sub.2-8.n.alkenyl a Hal F, Cl, Br nebo I, a jeho fyziologicky vhodn soli vykazuj brzd n fosfodiester zy IV a jsou vhodn pro oÜet°ov n z n tliv²ch proces jako jsou alergie, astma a autoimunn onemocn n .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylalkylpyridazinonu, které mají hodnotné farmakologické vlastnosti, přičemž zvláště brzdí fosfodiesterázu IV. Jsou vhodné například pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění a odmítacích reakcí při transplantacích. Mohou se také používat při poruchách paměti. Vynález se také týká způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy z německého patentového spisu číslo DE 19502699.3.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště využitelnými pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylalkylpyridazinonu obecného vzorce I
O)» kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A,
R3 a R4 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, Hal, methylendioxyskupinu, skupinu -NO2, -NH2, -NHR10 nebo NR10Rn,
R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním nebo se dvěma substituenty symbolu R6 a/nebo R7
Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chybí,
R6 a R7 na sobě nezávisle -NH2, -NRSR9-, -NHR10, NR1ORU, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH nebo -COOA,
R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -SO-A, -SO2-A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOR, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA nebo -CO-CONA2,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
R10 a R11 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
S překvapením se totiž zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Obzvláště brzdí fosfodiesterázu IV a mohou se proto používat pro ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatické působení lze doložit například způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447,1971).
Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují brzdicí působení na vázání TNF („umoř nekrose factor“) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění a odmítacích reakcí při transplantacích. Mohou se také používat při poruchách paměti.
Sloučenin obecného vzorce I se proto může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho jsou vhodnými meziprodukty pro výrobu dalších léčivově účinných látek.
Způsob přípravy derivátů arylalkylpyridazinonu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, jakož i jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce H
(ID, kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
R5-Q-X (ΠΙ), kde R5 a Q mají shora uvedený význam a kde znamená
X atom chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
-2CZ 291868 B6 (IV), se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(V), kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, a kde znamená
E atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce V
H2N-NH-Q-R5 kde R5 a Q mají shora uvedený význam, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I skupina R5 převádí na jinou skupinu R5 tím, že se nitroskupina redukuje, primární nebo sekundární aminoskupina se alkyluje nebo acyluje nebo se kyanoskupina hydrolyzuje a/nebo se popřípadě sloučenina, která jinak odpovídá obecnému vzorci I avšak místo skupiny symbolu R3 a/nebo R4 má jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-X nebo R4-X, kde R , R4 a X mají shora uvedený význam a/nebo se zásada obecného vzorce I reakcí s kyselinou převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a X v obecných vzorcích I, Π a ΙΠ mají shora uvedený význam, pokud není j inak uvedeno.
Symbol A znamená alkylovou skupinu. Tato alkylová skupina je s výhodou nerozvětvená a má 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Především A znamená skupinu methylovou, dále s výhodou skupinu ethylovou nebo propylovou, dále také skupinu izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sefc-butylovou, nebo íerc-butylovou, avšak také skupinu n-pentylovou nebo izopentylovou.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku, s výhodou je to skupina cyklopropylová nebo cyklobutylová, dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a také skupina cykloheptylová.
Methylencykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku, s výhodou je to skupina methylencyklopropylová nebo methylencyklobutylová, dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová a také skupina methylencykloheptylová.
Alkenylovou skupinou je s výhodou skupina vinylová, 1- nebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, seA-butenylová dále s výhodou skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a s výhodou je to skupina methylenová nebo ethylenová, dále s výhodou skupina propylenová nebo butylenová.
-3CZ 291868 B6
Ze symbolů R1 a R2 znamená jeden s výhodou atom vodíku, zatímco druhý s výhodou propylovou nebo butylovou obzvláště s výhodou však ethylovou nebo methylovou skupinu. Kromě toho však symboly R1 a R2 také znamenají vždy atom vodíku.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Skupiny R3 a R4 mohou znamenat skupiny stejné nebo různé a s výhodou jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají například na sobě nezávisle skupinu hydroxylovou, skupinu -SCH3, -SOCH3, -SO2CH5, atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu nebo spolu dohromady methylendioxyskupinu. Obzvláště s výhodou znamenají však každý methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu avšak také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, nebo trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu, nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Symbol R5 znamená s výhodou fenylovou skupinu. Fenylová skupina má s výhodou jeden nebo dva substituenty. Jakožto výhodné substituenty se uvádějí kyanoskupina, aminoskupina, acetamidoskupina, trifluoracetamidoskupina, methoxyskupina, a/nebo atom chloru, dále je výhodná methylsulfonamidoskupina, propionylaminoskupina, 2-methylpropionylaminoskupina, izobutyrylaminoskupina a/nebo pivalylaminoskupina, dále je výhodné methoxykarbonylaminoskupina, methoxyalylaminoskupina, ureidoskupina, a karboxyskupina.
Symbol Q-R5 znamená s výhodou skupinu benzylovou, 2-, 3- nebo 4-nitrobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-kyanbenzylovou, 2-, 3- nebo 4-aminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-acetamidobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-trifluoracetamidobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxybenzylovou, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylovou, dále s výhodou skupinu 2-, 3- nebo 4—methylsulfonamidobenzylovou, 2-, 3- nebo 4—propionylaminobenzylovou 2-, 3- nebo 4-(2-methylpropionylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-izobutyrylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-pivalylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylaminobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-ureidobenzylovou, 2-, 3- nebo 4-karboxybenzylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxalylammobenzylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4—, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dinitrobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diacetamidobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-bis-(trifluoracetamido)benzylovou, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzylovou, 2,3-, 2,4—, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorbenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethylsulfonamidobenzylovou, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dipropionylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- bis-(2-methylpropionylammo)benzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diizobutyrylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxykarbonylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxalylaminobenzylovou, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4— nebo 3,5-diureidobenzylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4— nebo 3,5-dikarboxybenzylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin jsou sloučeniny dílčích obecných vzorců Ia až Ie, které jsou zahrnuty v obecném vzorci I a kde blíže nespecifikované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, kde však znamená v obecném vzorci:
Ia R1 atom vodíku,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
R3 skupinu OA,
Ib R1 atom vodíku,
R2 methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle skupinu OA,
-4CZ 291868 B6
Ic R1 atom vodíku,
R2 methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 skupinu OA,
R4 mono-, di- nebo trisubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Id R1 atom vodíku,
R2 methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3aR4 vždy na sobě nezávisle skupinu OR10,
R5 mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu,
Ie R'aR2 atom vodíku,
R3aR4 vždy na sobě nezávisle skupinu OA,
R5 mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu,
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zvláště však v německém patentovém spise číslo 195502699.3) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce Π a IV mají R1, R2, R3 a R4 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Ve sloučeninách obecného vzorce ΙΠ a V znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále s výhodou propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV znamená E s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu, dále s výhodou propylovou nebo butylovou skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce ΠΙ a V má R5 shora uvedený význam a X znamená atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud znamená X reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, (zvláště methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku, (zvláště fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Výchozí látky se mohou popřípadě připravovat in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi používá ihned pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci přípravy po stupních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce Π se sloučeninami obecného vzorce ΙΠ.
Sloučeniny obecného vzorce Π a ΙΠ jsou částečně známy. Pokud nejsou známy je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Pyridazinony obecného vzorce Π jsou popsány například vEur. J. Med. Chem., Chim. Ťherapeut., 9, str. 644 až 650 (1977).
Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ se ostatně připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
-5CZ 291868 B6
Například se reakce 2,3,4,5-tetrahydropyridazinonu se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, n-butanol nebo tórc-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V.
Například se reakce sloučeniny obecného vzorce IV a V může provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla a při teplotách, jak shora uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou částečně známy. Pokud nejsou známy je možno je připravit o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce IV a V se ostatně připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I skupinu R5 převádět na jinou skupinu R5 tím, že se například nitroskupina (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako v methanolu nebo v ethanolu) redukuje na aminoskupinu, nebo se kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Dále se mohou volné aminoskupiny o sobě známým způsobem reakcí s chloridem nebo s anhydridem kyseliny acylovat nebo se mohou reakcí s nesubstituovaným nebo se substituovaným alkylhalogenidem alkylovat účelně v inertním rozpouštědle, jako jsou například dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě -60 až +30 °C. Rovněž je možné případně sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I avšak místo skupiny symbolu R3 a/nebo R4 má jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny, nechávat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3- nebo R4-X, kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam. Etherifikace hydroxylové skupiny se provádí o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou například reakcí ekvimolámího množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle jako v ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová,
-6CZ 291868 B6 propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Je však také možné popřípadě uvolňovat volné zásady obecného vzorce I z jejich solí působením zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo několik center asymetrie. V takovém případě jsou sloučeniny obecného vzorce I obvykle v racemické formě. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanický nebo chemický převádět na své enantiomery. S výhodou se zracemických směsí reakcí s opticky aktivními dělicími činidly vytvářejí diastereomery.
Je samozřejmě také možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat shora popsanými způsoby, přičemž se vychází z výchozích látek, které jsou již jako takové opticky aktivní.
Obecný vzorec I zahrnuje všechny stereoizomery a jejich směsi, například racemáty.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. K tomuto účelu se převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním činidlem ze souboru zahrnujícího pevné, kapalné a/nebo polokapalné nosiče nebo pomocné látky, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto činidla brzdící fosfodiesterázu IV.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může napříldad používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro boj proti nemocem, při kterých je žádoucí zvyšovat hladinu cAMP (cyklo-adenosin-monofosfátu) pro brždění nebo bránění zánětům a svalovým napětím. Jsou obzvláště vhodné pro ošetřování alergií, astma, chronické bronchitis, atopické dermatitis, lupénky a jiných onemocnění pokožky a pro ošetřování autoimunitních onemocnění.
-7CZ 291868 B6
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Smíchá se suspenze 4,70 g 6-(3,4-dimethoxyfenyl}-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu („A“) ve 150 ml tetrahydroíuranu se 2,24 g kalium-terc-butylátu a míchá se po dobu 30 minut. Přidají se 4,32 g 4-nitrobenzylchloridu a míchá se dále 10 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 126 °C.
Obdobně se získá reakcí „A“ s 3-nitrobenzylchloridem
2-(3-nitrobenzyl)--6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 122 °C, s 2-nitrobenzylchloridem 2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridem 2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridem
2-(2,4-dinitroben2y 1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 2-methoxybenzylchloridem 2-(2-methoxybenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 4-methoxybenzylchloridem 2-(4-methoxybenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 2-chlorbenzylchloridem 2-(2-chlorbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 2,6-dichlorbenzylchloridem 2-(2,6-dichlorbenzyl}-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 4-kyanbenzýlchloridem 2-(4-kyanbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on, s 4-karboxybenzylchloridem 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazin-3-on.
-8CZ 291868 B6
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu (,3“) se 4-nitrobenzylchloridem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyI)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí („B“) se 3-nitrobenzylchloridem 2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s 2-nitrobenzylchloridem 2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-diniethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetraliydropyridazin-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridem
2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridem
2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2-methoxybenzylchloridem
2-(2-methoxybenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, se 4-methoxybenzylchloridem
2-(4-methoxybenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2-chlorbenzylchloridem
2-(2-chlorbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2,6-dichlorbenzylchloridem 2-(2,6-dichlorbenzyl)-6-(3,4-diniethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, se 4-kyanbenzylchloridem 2-(4-kyanbenzyl)-6-(3,4-diinethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onJ se 4-karboxybenzylchloridem 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-diniethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu („B“) se 4-nitrobenzylchloridem („C“) 2-(4-nitrobenzyl)-6(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí („C“) s 6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-oneni 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem
2- (4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on,
-9CZ 291868 B6 s 6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl--2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem, 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem
2- (4—nitrobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s 6-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-metiioxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6--(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy )-5-ethyl-2,3,4.5-tetrahydropyridazin-3-onem 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Příklad 4
V přítomnosti Raneyova niklu se hydrogenuje roztok 4,6 g 2-(4-nitrobenzy 1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu v 60 ml methanolu. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Po překrystalování se získá 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 184 °C.
Obdobně se získá hydrogenací
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 140 °C,
2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(2-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-onu 2-(2,3-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(2,4-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-10CZ 291868 B6
2-(4-mtrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-etiiyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 49 °C,
2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(2-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-onu
2-(2,3-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-onu
2-(2,4-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-eďiyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluorniethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy—4-trifluormetlioxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- (4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluonnethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- onu
2- (4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridaziii-
3- on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-difluormethoxy--4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-^-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2- (4-mtrobenzyl)-6-(3-fluonnethoxy-4-niethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- onu
2- (4-ammobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy-4—ethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-e:thyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitroben2yl)-6-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-hydroxy-4—methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on,
-11 CZ 291868 B6
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(^aminobenzyl)-6-(4-methylsulfonylfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(4-aminobenzyl)-6-(4-methylenoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 109 °C,
2-(4-nitrofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 2-(4-aminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(4-nitrofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(4-aminofeneďiyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-etiiyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-eťhyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 112 °C.
Příklad 5
Do chlazeného roztoku 1,2 g hydroxidu sodného ve 100 ml vody se za míchání přidá 10 g 2-(4-kyanbenzyl)-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu a míchá se po dobu 10 hodin. Směs se opatrně zahřívá za probublávání vzduchu. Nato se přidá ochlazená kyselina sírová a voda. Zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 2-(4-karboxybenzyl)-6(3,4-dihydroxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Příklad 6
Smíchá se roztok 3,0 g 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu („D“) a 0,75 ml pyridinu v 80 ml dichlormethanu s 1,0 g chloridu kyseliny máselné a míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá 2-(4—butyrylaminobenzy 1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 148 °C.
Obdobně se získá reakcí,,D“ s acetylchloridem 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 183 °C, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 210 °C,
-12CZ 291868 B6 s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl}-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on o teplotě tání 138 °C, s propionylchloridem
2-(4-propionylammobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl}-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 176 °C, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(4-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 155 °C, s Zerc-butyrylchloridem
2-(4-Zerc-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4—methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfeny 1)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pivalylchloridem 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 147 °C, s methoxalylchloridem
2-(4—methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-On, s hexanoylchloridem 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2- (4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-13CZ 291868 B6 s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on o teplotě tání 133 °C, s methylsulfonylchloridem
2- (4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s propionylchioridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on o teplotě tání 81 °C, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(4-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s íerc-butyrylchloridem
2- (4-fórc-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyI-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 117 °C, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 144 °C, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl>-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 154 °C, s methoxalylchloridem
2- (4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on,
- 14CZ 291868 B6 s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pentafluorpropionylchloridem 2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}-5-ethy 1-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyI-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s trifluoracetylchloridem 2-(4-trifIuoracetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 133 °C, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetraliydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyiylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-15CZ 291868 B6 s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-ethoxy-X-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-niethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaniinobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem 2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 162 °C, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-^(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 69 °C, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(4-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on, s terc-butyrylchloridem
2-(4-terc-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on,
-16CZ 291868 B6 s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyI)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 73 °C, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4—acetamidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s trifluoracetylchloridem
2- (4-trifluoracetamidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2- (4-propionylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on,
-17CZ 291868 B6 s izobutyrylchloridem
2- (4-izobutyrylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminofenethyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylfenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)~5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2- (4-methoxalylammofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s chlorformamidem
2-(4-ureidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2- (4-pentanoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-f3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(3-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on o teplotě tání 142 °C, s methylsulfonylchloridem
2- (3-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on,
-18CZ 291868 B6 s propionylchloridem
2-<3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on o teplotě tání 126 °C, s butyrylchloridem
2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(3-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s methylesterem kyseliny chlonnravenčí 2-(3-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem 2-(3-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(3-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 54 °C, s methoxalylchloridem
2- (3-methoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on, s chlorformamidem 2-(3-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(3-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s hexanoylchloridem
2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pentafluorpropionylchloridem 2-(3-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-^l-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem 2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 133 °C,
-19CZ 291868 B6 s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-fluonnethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem 2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformiátem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4—methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl}-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminobentyl)-6-(3-fluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on.
-20CZ 291868 B6
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonylamidobenzyl)-6-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyiylchloridem
2-(4—butyiylammobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-difluonnethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-difluonnethoxy-4-metiioxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2^(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyI)-6-(3-difluormethoxy-4—methoxyfenyl}-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylammobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-21 CZ 291868 B6 s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4—pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-trifluonnethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl>-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tétrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-4)ivalylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-meťhoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylammobenzyl)-6“(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-22CZ 291868 B6 s chlorformatnidem
2-{4-ureidobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4—hexanoylaminobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy—4—methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylammobenzyl)-6-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-ammobenzyl}-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsuIfonamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4—fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-meťhoxy—4—fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on,
-23CZ 291868 B6 s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(3-methoxalylaininobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-methoxy—4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-^-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem 2-{4-pentafluorpropionylammobenzyl)-6-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchlorideni
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5^tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylammobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl>-6-(3-methoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on,
-24CZ 291868 B6 s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-methoxy-4-<Íifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-methoxy—4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorfonnamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluonnethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4—hexanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem 2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluomiethoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4—trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluonnethoxyfenyl)~5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-Y-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridaziri-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-25CZ 291868 B6 s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4~methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyL2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluonnethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-methoxy^-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl--2!3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu o teplotě 120 °C s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on o teplotě tání 170 °C, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3on, s methylsulfonylchloridem
2- (4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on,
-26CZ 291868 B6 s propionylchloridem
2-(4-propionylammobenzyl>-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 128 °C, s methoxalylchlóridem
2-(4-methoxalylammobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s chlorformamidem
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4—pentanoylammobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyI)-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-27CZ 291868 B6 s methylsulfonylchloridem
2-{4-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem 2-(4-propionylaminobenzyl)_6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(4-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s terc-butyrylchloridem
2-(4-fóre-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2—(4—izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methoxalylchloridem
2-(4-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem 2-(4-ureidoben2yl)-6-{3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-28CZ 291868 B6 s pentafluorpropionylchloridem
2-(4-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobně se získá reakcí 2-(4-aminofenethy 1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem 2-(4-acetamidofenethyl)-6-(3,4-dnnethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(4-trifluoracetamidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylsulfonylchloridem
2-(4—methylsulfonamidofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(4-propionylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(4-butyrylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem 2-(4-izobutyrylaminofenethyl)-6-(3,4-<limethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(4-methoxykarbonylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pivalylchloridem 2-(4-pivalylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(4-cyklopentylkarbamoylfenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí 2-{4-ethoxykarbonylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s methoxalylchloridem 2-(4-methoxalylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem
2-(4-ureidofenethy 1)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(4—pentanoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem 2-(4-hexanoylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2- (4-pentafluorpropionylaminofenethyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on.
-29CZ 291868 B6
Obdobně se získá reakcí 2-(3-aminobenzyl)-6-{3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4~dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 105 °C, s trifluoracetylchloridem
2-(3-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 136 °C, s methylsulfonylchloridem
2-(3-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 177 °C, s propionylchloridem
2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 152 °C, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(3-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s Zerc-butyrylchloridem
2-(3-fórc-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem 2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s izobutyrylchloridem 2-(3-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(3-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on, s pivalylchloridem 2-(3-pivalylammobenzyl)-6-{3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové 2-(3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s ethylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(3-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 179 °C, s methoxalylchloridem 2-(3-methoxalylaminobenzyl)-6-{3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlorformamidem 2-(3-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem
2-(3-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
-30CZ 291868 B6 s hexanoylchloridem
2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem
2- (3-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-
3- on.
Obdobně se získá reakcí 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridem
2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluoracetylchloridem
2-(3-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4~methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 70 °C, s methylsulfonylchloridem
2-(3-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridem
2-(3-propionylaniinobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s 2,2-dimethylpropionylchloridem
2-(3-(2,2-dimethyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-5^-ethyl-
2.3.4.5- tetrahydropyridazm-3-on, s tórc-butyrylchloridem
2-(3-terc-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridem
2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridem
2-(3-izobutyrylaniinobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s methylesterem kyseliny chlormravenčí
2-(3-methoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridem
2-(3-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridem kyseliny cyklopentankarboxylové
2-(3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-^l-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on,
-31CZ 291868 B6 s ethylesterem kyseliny chlormravenčí 2-(3-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 153 °C, s methoxalylchloridem 2-(3-methoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrÍdazin-3-on, s chlorformamidem
2-(3-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridem 2-(3-pentanoylaminoben2yl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridem 2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluorpropionylchloridem 2-(3-pentafluorpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-
2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Příklad 7
Smíchá se roztok 2,4 g kyseliny 3-(3,4-dimethoxybenzoyl)propionové ve 100 ml ledové kyseliny octové s 1,7 g p-nitrobenzylhydrazinu a míchá se dvě hodiny při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odstraní, směs se zpracuje obvyklým způsobem a získá se 2-(4—nitrobenzyl)-6(3,4-dimetiioxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on o teplotě tání 126 °C.
Obdobně se získá reakcí kyseliny 3-(3,4-dimethoxybenzoyl)propionové se 4-nitrofenylhydrazinem 2-(4-nitrofenyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Následující příklady blíže objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční fioly
Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
-32CZ 291868 B6
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se posléze o sobě známým způsobem opatří povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se o sobě známým způsobem 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se lyofílizuje a za sterilních podmínek se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
-33CZ 291868 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkylpyridazinonu jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků, které zvláště brzdí fosfodiesterázu IV a jsou vhodné například pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění a odmítacích reakcí při transplantacích. Mohou se také používat při poruchách paměti.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylalkylpyridazinonu obecného vzorce I (I), kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A,
    R3 a R4 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, Hal, methylendioxyskupinu, skupinu -NO2, -NH2, -NHR10 nebo NR10Rn,
    R5 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo s jedním nebo se dvěma substituenty symbolu R6 a/nebo R7
    Q alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chybí,
    R6 a R7 na sobě nezávisle -NH2, -NR8R9-, -NHR10, NR10Rn, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH nebo -COOA,
    R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku, acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu -COOA, -SO-A, -SOz-A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA nebo -CO-CONA2,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    R10 a R11 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
    -34CZ 291868 B6
  2. 2. Derivát arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomerů.
  3. 3. Derivát arylalkylpyridazinonu podle nároku 1, kterým je
    a) 2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin3-on,
    b) 2-(3-methylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4—dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3on,
    c) 2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on,
    d) 2-(4-trifluoracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    e) 2-(4-ethoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    f) 2-(4-methoxykarbonylammobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyI)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on,
    g) 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazm3-on.
  4. 4. Způsob přípravy derivátů arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π (II), kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
    R5-Q-X (ΠΙ), kde R5 a Q mají shora uvedený význam a kde znamená
    X atom chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV),
    -35CZ 291868 B6 kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, a kde znamená
    E atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
  5. 5 se sloučeninou obecného vzorce V
    H2N-NH-Q-R5 (V), kde R5 a Q mají shora uvedený význam, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I skupina R5 převádí na jinou skupinu R5 tím, že se nitroskupina redukuje, primární nebo sekundární aminoskupina se alkyluje nebo acyluje nebo se kyanoskupina hydrolyzuje a/nebo
    15 se popřípadě sloučenina, která jinak odpovídá obecnému vzorci I avšak místo skupiny symbolu R3 a/nebo R4 má jednu nebo dvě volné hydroxylové skupiny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R3-X nebo R4-X, kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a/nebo se zásada obecného vzorce I reakcí s kyselinou převádí na svoji sůl.
    20 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
  6. 6. Derivát arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodná sůl k boji proti nemocem.
  7. 7. Derivát arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodná sůl jakožto činidlo brzdící fosfodiesterázu TV.
  8. 8. Použití derivátu arylalkylpyridazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho 30 fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva k ošetřování astmatických, alergických a zánětlivých onemocnění.
    Konec dokumentu
CZ19961132A 1995-04-20 1996-04-19 Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291868B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514568A DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Arylalkyl-pyridazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113296A3 CZ113296A3 (en) 1996-11-13
CZ291868B6 true CZ291868B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7759974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961132A CZ291868B6 (cs) 1995-04-20 1996-04-19 Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6399611B1 (cs)
EP (1) EP0738715B1 (cs)
JP (1) JP4005157B2 (cs)
KR (1) KR100428879B1 (cs)
CN (1) CN1159299C (cs)
AT (1) ATE231842T1 (cs)
AU (1) AU705025B2 (cs)
CA (1) CA2174472C (cs)
CZ (1) CZ291868B6 (cs)
DE (2) DE19514568A1 (cs)
DK (1) DK0738715T3 (cs)
ES (1) ES2191070T3 (cs)
HU (1) HU226198B1 (cs)
NO (1) NO307931B1 (cs)
PT (1) PT738715E (cs)
RU (1) RU2159236C2 (cs)
SI (1) SI0738715T1 (cs)
SK (1) SK284167B6 (cs)
TW (1) TW475927B (cs)
UA (1) UA43853C2 (cs)
ZA (1) ZA963154B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
JP4017214B2 (ja) * 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
CA2264685C (en) * 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR20010085852A (ko) * 1998-10-06 2001-09-07 도모따께 다께시 2,3-이치환 피리딘 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는의약 조성물, 및 그의 제조용 중간체
DE19850701A1 (de) 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
RU2279428C2 (ru) * 2000-09-18 2006-07-10 Эйсай Ко., Лтд. Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
EP1368035A1 (en) * 2001-02-12 2003-12-10 MERCK PATENT GmbH Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20040146561A1 (en) 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
ES2427930T3 (es) * 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
CZ2004516A3 (cs) * 2001-10-31 2004-08-18 Merckápatentágmbh Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7074959B2 (en) * 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US7494990B2 (en) 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AR064346A1 (es) * 2006-12-14 2009-04-01 Astellas Pharma Inc Compuesto de oxicarbonilo
US8466198B2 (en) * 2008-09-02 2013-06-18 Bruce Kneller Compositions comprising creatine salts and methods of use thereof
EP2298090B1 (en) * 2009-08-26 2016-01-13 Jeffrey M. Golini Pharmaceutical or nutraceutical composition
WO2017161119A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
PE20210184A1 (es) 2018-07-11 2021-02-02 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Compuestos inmunomoduladores dimericos contra mecanismos basados en cereblon

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604863A (cs) * 1967-11-22 1972-04-17
US3975388A (en) * 1971-02-22 1976-08-17 Bdh Pharmaceuticals Limited Pyridazinones
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
SU1313346A3 (ru) * 1981-09-17 1987-05-23 Варнер-Ламберт,Компани (Фирма) Способ получени замещенных 6-арил-3(2 @ )-пиридазинонов
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
NZ208107A (en) * 1983-05-11 1986-12-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-aryl-3(2h)-pyridazinones and pharmaceutical compositions
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
DE3704879A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
US5175161A (en) * 1989-04-06 1992-12-29 Sankyo Company, Limited Occular hypotensive agents
JPH03141264A (ja) * 1989-08-10 1991-06-17 Glaxo Inc 強心活性およびベータ遮断活性を有するピリダジノン
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone

Also Published As

Publication number Publication date
AU705025B2 (en) 1999-05-13
JP4005157B2 (ja) 2007-11-07
EP0738715A2 (de) 1996-10-23
EP0738715A3 (de) 1998-06-17
CA2174472A1 (en) 1996-10-21
CN1159299C (zh) 2004-07-28
HU226198B1 (en) 2008-06-30
RU2159236C2 (ru) 2000-11-20
NO961578L (no) 1996-10-21
TW475927B (en) 2002-02-11
NO307931B1 (no) 2000-06-19
HUP9601034A2 (en) 1996-12-30
AU5071196A (en) 1996-10-31
US6399611B1 (en) 2002-06-04
UA43853C2 (uk) 2002-01-15
HU9601034D0 (en) 1996-06-28
KR100428879B1 (ko) 2004-07-15
CZ113296A3 (en) 1996-11-13
JPH08291145A (ja) 1996-11-05
DE59610081D1 (de) 2003-03-06
ATE231842T1 (de) 2003-02-15
SK284167B6 (sk) 2004-10-05
KR960037662A (ko) 1996-11-19
ZA963154B (en) 1996-12-06
DK0738715T3 (da) 2003-05-26
HUP9601034A3 (en) 1999-03-01
EP0738715B1 (de) 2003-01-29
DE19514568A1 (de) 1996-10-24
CA2174472C (en) 2008-10-21
SK48796A3 (en) 1997-02-05
SI0738715T1 (en) 2003-10-31
PT738715E (pt) 2003-06-30
US6531473B2 (en) 2003-03-11
CN1142493A (zh) 1997-02-12
ES2191070T3 (es) 2003-09-01
US20020111356A1 (en) 2002-08-15
NO961578D0 (no) 1996-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291868B6 (cs) Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK287362B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK5782001A3 (en) Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US5747489A (en) Arylalkyl-thiadiazinones
IL110845A (en) History of pyridazine or their salts, methods for their preparation and anti-shock preparations containing them
US5225415A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0940649A (ja) エンドセリン受容体拮抗物質
AU763005B2 (en) Benzoylpyridazines
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060419