SK284167B6 - Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku - Google Patents

Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku Download PDF

Info

Publication number
SK284167B6
SK284167B6 SK487-96A SK48796A SK284167B6 SK 284167 B6 SK284167 B6 SK 284167B6 SK 48796 A SK48796 A SK 48796A SK 284167 B6 SK284167 B6 SK 284167B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydropyridazin
ethyl
chloride
dimethoxyphenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
SK487-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK48796A3 (en
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK48796A3 publication Critical patent/SK48796A3/sk
Publication of SK284167B6 publication Critical patent/SK284167B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov arylalkylpyridazinónu, ktoré majú hodnotné farmakologické vlastnosti, pričom najmä brzdia fosfodiesterázu IV. Sú vhodné napríklad na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakciách pri transplantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti. Vynález sa tiež týka spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z nemeckého patentového spisu číslo DE 19502699.3.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä využiteľnými na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca (I) i R2
kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,
R3 a R4 od seba nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, Hal, metyléndioxyskupinu, skupinu -NO2, -NH2, -NHR10 alebo NRIORH,
R' fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným, alebo s dvoma substituentmi symbolu R6 a/alebo R7,
Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo chýba, R6 a R7 od seba nezávisle -NH2, -NR8R9-, -NHR10, NRI0R, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH alebo -COOA, R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu -COOA, -SO-A, -SO2-A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, CO-CONH2, -CO-CONHA alebo -CO-CONA2,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,
R10 a R11 od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické vlastnosti. Najmä brzdia fosfodiesterázu IV a môžu sa preto používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie sa dá doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Olsson (Acta Allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Okrem toho zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú brzdiace pôsobenie na väzbu TNF („tumor necrosa factor“) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakcií pri transplantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sú vhodnými medziproduktmi na výrobu ďalších liečivovo účinných látok.
Spôsob prípravy derivátov arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ako tiež ich soli spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R5 - Q - X (III), kde R5 a Q majú uvedený význam a kde znamená
X atóm chlóru alebo brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, a kde znamená E atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
H2N - NH - Q - R5 (V), kde R5 a Q majú uvedený význam, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) skupina R5 premieňa na inú skupinu R5 tým, že sa nitroskupina redukuje, primárna alebo sekundárna aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje a/alebo sa prípadne zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (I) ale miesto skupiny symbolu R3 a/alebo R4 má jednu alebo dve voľné hydroxylové skupiny, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-X alebo R4-X, kde R3, R4 a X majú uvedený význam a/alebo sa zásada všeobecného vzorca (I) reakciou s kyselinou premieňa na svoju soľ.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a X pri všeobecných vzorcoch (I), (II) a (III) majú uvedený význam, pokiaľ to nie je uvedené iným spôsobom.
Symbol A znamená alkylovú skupinu. Táto alkylová skupina je výhodne nerozvetvená a má 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. Predovšetkým A znamená skupinu metylovú, ďalej výhodne skupinu etylovú alebo propylovú, ďalej tiež skupinu izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo tere.-butylovú, ale tiež skupinu n-pentylovú alebo izopentylovú.
Cykloalkylová skupina má výhodne 3 až 7 atómov uhlíka, výhodne je to skupina cyklopropylová alebo cyklobutylová, ďalej výhodne skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a tiež skupina cykloheptylová.
Metyléncykloalkylová skupina má výhodne 4 až 8 atómov uhlíka, výhodne je to skupina metyléneyklopropylová alebo metyléneyklobutylová, ďalej výhodne skupina metyléncyklopentylová alebo metyléneyklohexylová a tiež skupina metyléneykloheptylová.
Alkenylovou skupinou je výhodne skupina vinylová, 1alebo 2-propenylová, 1 -butenylová, izobutenylová, sek.-bu2 tenylová ďalej výhodne skupina 1-pentenylová, izo-pentenylová alebo l-hexenylová skupina.
Alkylénová skupina je výhodne nerozvetvená a výhodne je to skupina metylénová alebo etylénová, ďalej výhodne skupina propylénová alebo butylénová.
Zo symbolov R1 a R2 znamená jeden výhodne atóm vodíka, zatiaľ čo druhý výhodne propylovú alebo butylovú najmä výhodne však etylovú alebo metylovú skupinu. Okrem toho však symboly R1 a R2 tiež znamenajú vždy atóm vodíka.
Symbol Hal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež atóm jódu.
Skupiny R3 a R4 môžu znamenať skupiny rovnaké alebo rôzne a výhodne sú v polohe 3 alebo 4 fenylového jadra. Znamenajú napríklad od seba nezávisle skupinu hydroxylovú, skupinu -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady metyléndioxyskupinu. Osobitne výhodne znamenajú však každý metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu ale tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu,
2- fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,2-2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.
Symbol R5 znamená výhodne fenylovú skupinu. Fenylová skupina má výhodne jeden alebo dva substituenty. Ako výhodné substituenty sa uvádzajú kyanoskupina, aminoskupina, acetamidoskupina, trifluóracetamidoskupina, metoxyskupina, a/alebo atóm chlóru, ďalej je výhodná metylsulfónamidoskupina, propionylaminoskupina, 2-metylpropionylaminoskupina, izobutyrylaminoskupina a/alebo pivalylaminoskupina, ďalej je výhodná metoxykarbonylaminoskupina, metoxyalylaminoskupina, ureidoskupina a karboxyskupina.
Symbol Q-R5 znamená výhodne skupinu benzylovú, 2-,
3- alebo 4-nitrobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-kyánbenzylovú, 2, 3- alebo 4-aminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-acetamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-trifluóracetamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxybenzylovú, 2-, 3- alebo 4-chlórbenzylovú, ďalej výhodne skupinu 2-, 3- alebo 4-metylsulfónamidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-propionylaminobenzylovú 2-, 3- alebo 4-(2-metylpropionylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-izobutyrylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-pivalylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylaminobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-ureidobenzylovú, 2-, 3- alebo 4-karboxybenzylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxalylaminobenzylovú, ďalej výhodne skupinu 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dinitrobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3, 4- alebo 3,5-diaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-diacetamidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-bis-(trifluóracetamido)benzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-,2,6-, 3,4alebo 3,5-dimetoxybenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-di-chlórbenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetylsulfónamidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-dipropionylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-,
3.4- alebo 3,5-bis-(2-metylpropionylamino)benzylovú, 2,3-,
2.4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-diizobutyrylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimetoxykarbonylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4-alebo 3,5-dimetoxalylaminobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4-alebo 3,5-diureidobenzylovú, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dikarboxybenzylovú skupinu.
Osobitne výhodné sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín sú zlúčeniny čiastkových všeobecných vzorcov (la) až (le), ktoré sú zahrnuté vo všeobecnom vzorci (I) a všeobecnom vzorci (1), kde však znamená vo všeobecnom vzorci:
(la) R1 atóm vodíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
R3 skupinu OA, (lb) R1 atóm vodíka,
R2 metylovú alebo etylovú skupinu,
R3 a R4 vždy od seba nezávisle skupinu OA, (lc) R1 atóm vodíka,
R2 metylovú alebo etylovú skupinu,
R3 skupinu OA,
R4 mono-, di- alebo trisubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (ld) R1 atóm vodíka,
R2 metylovú alebo etylovú skupinu,
R3 a R4 vždy od seba nezávisle skupinu OR10,
R5 mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, (le) R1 a R2 atóm vodíka,
R3 a R4 vždy od seba nezávisle skupinu OA,
R5 mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; najmä však v nemeckom patentovom spise číslo 195502699.3) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) a (IV) majú R1, R2, R3 a R4 uvedený význam, najmä uvedený výhodný význam.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) a (V) znamená Q výhodne metylénovú alebo etylénovú skupinu, ďalej výhodne propylénovú alebo butylénovú skupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) znamená E výhodne metylovú alebo etylovú skupinu, ďalej výhodne propylovú alebo butylovú skupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (III) a (V) má R5 uvedený význam a X znamená atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylová skupinu.
Pokiaľ znamená X reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to výhodne alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, (najmä mctylsulfonyloxyskupina) alebo arysulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, (najmä fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina).
Východiskové látky sa môžu prípadne pripravovať in situ, tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa používa ihneď na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Inak je tiež možné vykonávať reakciu prípravy po stupňoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu výhodne získať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sú čiastočne známe. Pokiaľ nie sú známe, je možné ich pripraviť známymi spôsobmi.
Pyridazinóny všeobecného vzorca (II) sú opísané napríklad v Eur. J. Med. Chem., Chim. Therapeut., 9, str. 644 až 650 (1977).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa ostatne pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre me
SK 284167 Β6 nované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Napríklad sa reakcia 2,3,4,5-tetrahydropyridazinónu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) môže uskutočňovať v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, výhodne pri teplote 20 až 100 °C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxan; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V).
Napríklad sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) môže uskutočňovať v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla a pri teplotách, ako je to uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) sú čiastočne známe. Pokiaľ nie sú známe, je možné ich pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V) sa ostatne pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Mcthoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca (I) skupinu R5 premieňať na inú skupinu R5 tým, že sa napríklad nitroskupina (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo na paladiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako v metanole alebo v etanole) redukuje na aminoskupinu, alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Ďalej sa môžu voľné aminoskupiny známym spôsobom reakciou s chloridom alebo s anhydridom kyseliny acylovať alebo sa môžu reakciou s nesubstituovaným alebo so substituovaným alkylhalogenidom alkylovať účelne v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu pri teplote -60 až +30 °C.
Rovnako je možné prípadne zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (I) ale miesto skupiny symbolu R3 a/alebo R4 má jednu alebo dve voľné hydroxylové skupiny, nechávať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-X alebo R4-X, kde R3, R4 a X majú uvedený význam. Eterifikácia hydroxylovej skupiny sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať, na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reak ciou ekvimolámeho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatickc, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Je však tiež možné prípadne uvoľňovať voľné zásady všeobecného vzorca (I) z ich solí pôsobením zásad (napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodného alebo draselného).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo niekoľko centier asymetrie. V takom prípade sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obyčajne v racemickej forme. Získané racemáty sa môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky premieňať na svoje enantioméry. Výhodne sa z racemických zmesí reakciou s opticky aktívnymi deliacimi činidlami vytvárajú diastereoméry.
Je samozrejme tiež možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať opísanými spôsobmi, pričom sa vychádza z východiskových látok, ktoré sú už samé osebe opticky aktívne.
Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky stereoizoméry a ich zmesi, napríklad racemáty.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä ncchemickou cestou. Na tento účel sa premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným činidlom zo súboru zahŕňajúceho pevné, kvapalné a/alebo polokvapalné nosiče alebo pomocné látky, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
Podstatou vynálezu sú tiež liečivá všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli ako činidlá brzdiace fosfodiesterázu IV.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na
SK 284167 Β6 prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na boj proti chorobám, pri ktorom je žiaduce zvyšovať hladinu cAMP (cyklo-adenozín-monofosfátu) na brzdenie alebo bránenie zápalom a svalovým napätiam. Sú osobitne vhodné na ošetrovanie alergií, astmy, chronickej bronchitis, atopické dermatitis, psoriázy a iných ochorení pokožky a na ošetrovanie autoimunitných ochorení.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa vždy uvádzajú v °C.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmieša sa suspenzia 4,70 g 6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu („A“) v 150 ml tetrahydroforánu s 2,24 g kálium-terc.-butylatu a mieša sa počas 30 minút. Pridajú sa 4,32 g 4-nitrobenzylchloridu a mieša sa ďalej 10 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 126 °C.
Obdobne sa získa reakciou „A“ s 3-nitrobenzylchloridom
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 122 °C, s 2-nitrobenzylchloridom
2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridom
2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2,4-dinitrobenzylchloridom 2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2-metoxybenzylchloridom
2-(2-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 4-metoxybenzylchloridom
2-(4-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2-chlórbenzylchloridom 2-(2-chlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 2,6-dichlórbenzylchloridom
2-(2,6-dichlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3 -on, s 4-kyánbenzyIchloridom
2-(4-kyánbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3-on, s 4-karboxybenzylchloridom 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyrazín-3 -on.
Príklad 2
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu („B“) s 4-nitrobenzylchloridom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou („B“) s 3-nitrobenzylchloridom 2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s 2-nitrobenzylchloridom 2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,3-dinitrobenzylchloridom 2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s 2,4-dinitrobenzylchloridom 2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-te-rahydropyridazin-3-on, s 2-metoxybenzylchloridom 2-(2-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s 4-metoxybenzylchloridom 2-(4-metoxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2-chlórbenzylchloridom
2-(2-chlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s 2,6-dichlórbenzylchloridom 2-(2,6-dichlórbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 4-kyánbenzylchloridom
2-(4-kyánbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5-terahydropyridazín-3-on, s 4-karboxybenzylchloridom 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on.
Príklad 3
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu („B“) s 4-nitrobenzylchloridom („C“) 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou („C“) s 6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,4D s 6-(3-difluórmetoxy-4-mctoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
SK 284167 Β6 s 6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-metoxy-4-etoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-etoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-mctylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 6-(3-cylopentyloxy-4-metoxy)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onom
2- (4-nitrobenzyl) -6- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Príklad 4
V prítomnosti Raney-niklu sa hydrogenuje roztok 4,6 g 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu v 60 ml metanolu. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Po prekryštalizovaní sa získa 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 184 °C.
Obdobne sa získa hydrogenáciou 2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(3 -aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 140 °C, 2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu 2-(2-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
2-(2,3 -dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu 2-(2,3-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu
2-(2,4-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 49 °C, 2-(2-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu 2-(2-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(2,3-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(2,3 -diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on,
2-(2,4-dinitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(2,4-diaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(4-aminobcnzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5- ety 1-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyI)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-metoxy-4-ctoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3 -metoxy-4-etoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyI)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobenzyl)-6-(4-metylsulfonylfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(4-nitrobenzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminobcnzyl)-6-(4-metylénoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfcnyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia
109 °C,
2-(4-nitrofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
2-(4-nitrofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu
2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
2-(3-nitrobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -onu
2-(3-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 112 °C.
Príklad 5
Do chladeného roztoku 1,2 g hydroxidu sodného v 100 ml vody sa za miešania pridá 10 g 2-(4-kyánbenzyl)-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu a mieša sa počas 10 hodín. Zmes sa opatrne zahrieva za prebublávania vzduchom. Potom sa pridá ochladená kyselina sírová a voda. Spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 2-(4-karboxybenzyl)-6-(3,4-dihydroxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Príklad 6
Zmieša sa roztok 3,0 g 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu („D“) a 0,75 ml pyridínu v 80 ml dichlórmetánu s 1,0 g chloridu kyseliny maslovej a mieša sa počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní sa získa 2-(4-butyryl-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 148 °C.
Obdobne sa získa reakciou „D“ s acetylchloridom
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 183 °C, s trifluóracetylchloridom
2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 210 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tctrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 138 °C, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on s teplotou topenia 176 °C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom
2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 155 °C, s terc.-butyrylchloridom
2-(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s teplotou topenia 147 °C, s metoxalylchloridom
2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-tnfluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 133 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylamínobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 81 °C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom 2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobezyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom 2-(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 117 °C, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 144 °C, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4~dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 154 °C, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom
SK 284167 Β6
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 133 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfcnyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-ctoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobcnzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyľ)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyl-oxy-4-metoxyfenyl)-5-efyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 162 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 69 °C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom 2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom
2-(4-terc.-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 73 °C, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobcnzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 - ety 1 -2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 -etyl -2,3,4,5-tetrahydropyridazm-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylfenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenylj-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej
2-(4-etoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfcnyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchioridom 2-(3-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 142 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(3-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 126 °C, s butyrylchloridom 2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(3-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(3 -metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(3-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(3 -cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(3-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 54 °C, s metoxalylchloridom 2-(3-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(3-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(3-pentanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(3 -pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchioridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 133 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2>3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-ctyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-fluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-difluór-metoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchioridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonylamidobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej
SK 284167 Β6
2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-difluórmctoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridom kyseliny cyklopcntánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-difluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5 - etyl-2,3,4,5 -tctrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchlondom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyI)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobcnzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbony1aminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyI-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-mctoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentafluórpropionylchloridom
2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridom
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tctrahydropyridazin-3-on, s trifluóracetylchloridom
2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom
2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom
2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-ctyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s butyrylchloridom
2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej
2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom
2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej
2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s metoxalylchloridom
2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s chlórformamidom
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom
2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom
2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom
2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-fluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onu s acetylchloridom
2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom
2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom
2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluónnetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom
2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobcnzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfcnyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfen y 1)-5-ety 1-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylammobenzyl)-6-(3-metoxy-4-difluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyI)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmctoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmctoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-ctyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej
2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom
2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-metoxy-4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfcnyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s teplotou 120 °C s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 170 °C, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-ctoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pi valylaminobenzyl)-6-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-ctoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on s teplotou topenia 128 °C, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylammobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyl-oxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopcntyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom 2-(4-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s propionylchloridom 2-(4-propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s 2,2-dimetylpropionylchloridom 2-(4-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom 2-(4-terc-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(4-izobutyrylaminobcnzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(4-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(4-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metoxalylchloridom 2-(4-metoxalylaminobenzyI)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(4-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, s pentanoylchloridom 2-(4-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tctrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom 2-(4-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(4-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(4-aminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(4-acetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(4-trifluóracetamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylsulfonylchloridom
2-(4-metylsulfonamidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s propionylchloridom
2-(4-propionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 69 °C, s butyrylchloridom
2-(4-butyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom
2-(4-izobutyrylaminofenetyl)-6-(3,4-dimctoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej
2-(4-metoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom
2-(4-pivalylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej
2-(4-cyklopentylkarbamoylfenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej
2-(4-etoxykarbonylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3 -on, s metoxalylchloridom
2-(4-metoxalylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom
2-(4-ureidofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom
2-(4-pentanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazin-3-on, s hexanoylchloridom
2-(4-hexanoylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom
2-(4-pentafluórpropionylaminofenetyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3 -onu s acetylchloridom
2-(3 -acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5 -tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 105 °C, s trifluóracetylchloridom
2-(3-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 136 °C, s metylsulfonylchloridom
2-(3 -metyl sulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 177 °C, s propionylchloridom
2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 152 °C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom
2-(3-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tctrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom
2-(3-terc.-butyrylammobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom
2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom
2-(3-izobutyrylammobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesteromkyseliny chlórmravčej
2-(3-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
SK 284167 Β6 s pivalylchloridom 2-(3-pivalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovcj 2-(3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(3-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 179 °C, s metoxalylchloridom 2-(3-metoxalylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom 2-(3-ureidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(3-pentanoylaminobcnzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on, s hexanoylchloridom 2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(3-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Obdobne sa získa reakciou 2-(3-aminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-onu s acetylchloridom 2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s trifluóracetylchloridom 2-(3-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 70 °C, s metylsulfonylchloridom 2-(3-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s propionylchloridom 2-(3-propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 113 °C, s 2,2-dimetylpropionylchloridom
2-(3-(2,2-dimetyl)propionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s terc.-butyrylchloridom 2-(3-terc-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s butyrylchloridom 2-(3-butyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s izobutyrylchloridom 2-(3-izobutyrylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s metylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(3-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pivalylchloridom 2-(3-pivalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chloridom kyseliny cyklopentánkarboxylovej 2-(3-cyklopentylkarbamoylbenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s etylesterom kyseliny chlórmravčej 2-(3-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 153 °C, s metoxalylchloridom 2-(3-metoxalylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s chlórformamidom
2-(3-ureidobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentanoylchloridom 2-(3-pentanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s hexanoylchloridom
2-(3-hexanoylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on, s pentafluórpropionylchloridom 2-(3-pentafluórpropionylaminobenzyl)-6-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
Príklad 7
Zmieša sa roztok 2,4 g kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzoyljpropiónovej v 100 ml ľadovej kyseliny octovej s 1,7 g p-nitrobenzylhydrazínu a mieša sa dve hodiny pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa spracuje obvyklým spôsobom a získa sa 2-(4-nitrobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on s teplotou topenia 126 °C.
Obdobne sa získa reakciou kyseliny 3-(3,4-dimetoxybenzoylj-propiónovej s 4-nitrofenylhydrazínom 2-(4-nitrofenyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-ón.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných íiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných podmienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát arylalkylpyridazinónu ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré najmä brzdia fosfodiesterázu IV a sú vhodné napríklad na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a odmietacích reakcií pri transplantáciách. Môžu sa tiež používať pri poruchách pamäti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylalkylpyridazinónu všeobecného vzorca (I)
    1 Rz kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu symbolu A,
    R3 a R4 od seba nezávisle hydroxylovú skupinu, skupinu -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, Hal, metyléndioxyskupinu, skupinu -NO2, -NH2, -NHR10 alebo NR^R11,
    R5 fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo s jedným, alebo s dvoma substituentmi symbolu R6 a/alebo R7,
    Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo chýba, R6 a R7 od seba nezávisle -NH2, -NR8R9-, -NHR10, NR10R“, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH alebo -COOA, R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, skupinu -COOA, -SO-A, -SO2-A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH,, -CO-CONHA alebo -CO-CONA2,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,
    R10 a R11 od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu so 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú sku pinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) vo forme enantioméru.
  3. 3. Derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
    a) 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimctoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
    b) 2-(3-metylsulfonamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
    c) 2-(3-acetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3 -on,
    d) 2-(4-trifluóracetamidobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
    e) 2-(4-etoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
    f) 2-(4-metoxykarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on,
    g) 2-(4-butyrylaminobenzyl)-6-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazín-3-on.
  4. 4. Spôsob prípravy derivátov arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R5 - Q - X (III), kde R5 a Q majú uvedený význam a kde znamená
    X atóm chlóru alebo brómu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam, a kde znamená E atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    H2N - NH - Q - R5 (V), kde R5 a Q majú uvedený význam, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) skupina R5 premieňa na inú skupinu R5 tým, že sa nitroskupina redukuje, primárna alebo sekundárna aminoskupina sa alkyluje alebo acyluje alebo sa kyanoskupina hydrolyzuje a/alebo sa prípadne zlúčenina, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (I) ale miesto skupiny symbolu R3 a/alebo R4 má jednu alebo dve voľné hydroxylové skupiny, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (R3-X) alebo (R4-X), kde R3, R4 a X majú uvedený význam a/alebo sa zásada všeobecného vzorca (I) reakciou s kyselinou premieňa na svoju soľ.
  5. 5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodná soľ spracováva spolu s aspoň jedným pevným, polokvapalným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  7. 7. Derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodná soľ na použitie ako liečivo.
  8. 8. Derivát arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodná soľ na použitie ako činidlo brzdiace fosfodiesterázu IV.
  9. 9. Použitie derivátu arylalkylpyridazinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu liečiva.
SK487-96A 1995-04-20 1996-04-17 Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku SK284167B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514568A DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1995-04-20 Arylalkyl-pyridazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK48796A3 SK48796A3 (en) 1997-02-05
SK284167B6 true SK284167B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=7759974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK487-96A SK284167B6 (sk) 1995-04-20 1996-04-17 Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6399611B1 (sk)
EP (1) EP0738715B1 (sk)
JP (1) JP4005157B2 (sk)
KR (1) KR100428879B1 (sk)
CN (1) CN1159299C (sk)
AT (1) ATE231842T1 (sk)
AU (1) AU705025B2 (sk)
CA (1) CA2174472C (sk)
CZ (1) CZ291868B6 (sk)
DE (2) DE19514568A1 (sk)
DK (1) DK0738715T3 (sk)
ES (1) ES2191070T3 (sk)
HU (1) HU226198B1 (sk)
NO (1) NO307931B1 (sk)
PT (1) PT738715E (sk)
RU (1) RU2159236C2 (sk)
SI (1) SI0738715T1 (sk)
SK (1) SK284167B6 (sk)
TW (1) TW475927B (sk)
UA (1) UA43853C2 (sk)
ZA (1) ZA963154B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
JP4017214B2 (ja) * 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
CA2264685C (en) * 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE19850701A1 (de) 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
SK1862004A3 (en) * 2001-10-31 2004-08-03 Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US7074959B2 (en) * 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
JP4778449B2 (ja) * 2004-02-04 2011-09-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
WO2008072784A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Astellas Pharma Inc. Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
US8466198B2 (en) * 2008-09-02 2013-06-18 Bruce Kneller Compositions comprising creatine salts and methods of use thereof
ES2567779T3 (es) * 2009-08-26 2016-04-26 Jeffrey M. Golini Composición farmacéutica o nutracéutica
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
KR20210032430A (ko) 2018-07-11 2021-03-24 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604863A (sk) * 1967-11-22 1972-04-17
US3975388A (en) * 1971-02-22 1976-08-17 Bdh Pharmaceuticals Limited Pyridazinones
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
PT78566B (de) * 1983-05-11 1986-07-17 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyridazinone ihre herstellung und verwendung pyridazinone enthaltende arzneimittel
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
DE3704879A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
PT94954A (pt) * 1989-08-10 1991-04-18 Glaxo Inc., Processo para a preparacao de derivados de piridazinona
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
DE19502699A1 (de) 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone

Also Published As

Publication number Publication date
CA2174472C (en) 2008-10-21
KR960037662A (ko) 1996-11-19
NO307931B1 (no) 2000-06-19
ES2191070T3 (es) 2003-09-01
HU226198B1 (en) 2008-06-30
CN1159299C (zh) 2004-07-28
NO961578D0 (no) 1996-04-19
US6399611B1 (en) 2002-06-04
CA2174472A1 (en) 1996-10-21
EP0738715A3 (de) 1998-06-17
HU9601034D0 (en) 1996-06-28
SI0738715T1 (en) 2003-10-31
CZ291868B6 (cs) 2003-06-18
RU2159236C2 (ru) 2000-11-20
DE59610081D1 (de) 2003-03-06
HUP9601034A3 (en) 1999-03-01
SK48796A3 (en) 1997-02-05
JP4005157B2 (ja) 2007-11-07
EP0738715A2 (de) 1996-10-23
CN1142493A (zh) 1997-02-12
US6531473B2 (en) 2003-03-11
AU5071196A (en) 1996-10-31
UA43853C2 (uk) 2002-01-15
US20020111356A1 (en) 2002-08-15
CZ113296A3 (en) 1996-11-13
TW475927B (en) 2002-02-11
PT738715E (pt) 2003-06-30
ATE231842T1 (de) 2003-02-15
NO961578L (no) 1996-10-21
HUP9601034A2 (en) 1996-12-30
ZA963154B (en) 1996-12-06
KR100428879B1 (ko) 2004-07-15
AU705025B2 (en) 1999-05-13
DK0738715T3 (da) 2003-05-26
EP0738715B1 (de) 2003-01-29
JPH08291145A (ja) 1996-11-05
DE19514568A1 (de) 1996-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284167B6 (sk) Derivát arylalkylpyridazinónu, spôsob jeho prípravy, použitie derivátu arylalkylpyridazinónu, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, a spôsob prípravy farmaceutického prostriedku
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
IE48814B1 (en) New benzimidazoles,their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ES2277444T3 (es) Arilalcanoilpiridazinas.
SK26995A3 (en) Single acetamides for suppressing of diseases method of their production and their using for production of medicines pharmaceutical agents on their base and method of their production
JP3878237B2 (ja) アリールアルキル−チアジアジノン誘導体
DE19604388A1 (de) Arylalkyl-diazinone
SK5782001A3 (en) Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
CZ200212A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them
NZ270130A (en) Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof