CZ200212A3 - Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200212A3
CZ200212A3 CZ200212A CZ200212A CZ200212A3 CZ 200212 A3 CZ200212 A3 CZ 200212A3 CZ 200212 A CZ200212 A CZ 200212A CZ 200212 A CZ200212 A CZ 200212A CZ 200212 A3 CZ200212 A3 CZ 200212A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
group
meaning given
solvates
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ200212A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200212A3 publication Critical patent/CZ200212A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle H, OH, OA, SA, SOA, -SO2-A, F, Cl nebo A'2M-CCH2)n-0-, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R3, R4 na sobě nezávisle H, A, Hal, OH, OA, NO2, NHA, · NA2 , CN, COOH, COOA, NHCOA, NHSO2A nebo NHCOOA,
R5 , R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo a1kýlovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky lencykloa 1 kýlovou s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl čivou se 2 až 8 atomy uhlíku,
A’ alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, η 1, 2, 3 nebo 4,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995). Podobné sloučeniny jsou známy také z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549 Al.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní inhibici fosfodiesterázy IV, která souvisí s intracelulárním zvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV lze' doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatické působení inhibitorů • · ·· ·· 9 9 9 ··
9 9 9 9 ·· · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9
9999 99 999 ·· ····
PDE IV popsal například T.J. Torphy a kol. CThorax 46, str. 512 až 523, 1991) a může se stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Jelikož cAMP inhibuje osteoclastové buňky a stimuluje osteogenetické buňky CS. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstraets of the American Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, reakce odmítání transplantátů, kachexle a sepse.
Protizánět1 ivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo rheumatická arthritida, se mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetřování kachexie. Antikachektické působení se může zkoušet na modelech kachexle závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest. 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997).
Inhibitory PDE IV mohou také inhibovat růst nádorových buněk a jsou proto vhodné pro terapie nádorů CD. Marko a kol., Cell Biochem. Biophys. 28 od str. 75, 1998). Působení inhibitorů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno například ve své·· · · · · · ·· · · ···· ···· · · · · • · · · · · · « · ··· ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ···· tových patentových spisech číslo VO 95 35 281, VO 95 17 399 nebo VO 96 00 215.
Inhibltory PDE IV nohou bránit mortalitě modelů sepse a hodí se proto k léčení sepse (V. Fischer a kol., Biochem. Pharmacol 45, od str. 2399, 1993).
Kromě toho se mohou sloučeniny podle vynálezu používat pro ošetřování poruch paměti, atherosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS.
Působení inhibitorů PDE IV při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, kachexie, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 779291.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R1
(II) • · · · · · · · · · · • · · · · · · · * · · · • · · ··· ··· ·· ···· ·· ·«· ·· ···· kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, ceninou obecného vzorce III nechá reagovat se slou-
kde R3, R4, R5 a R6 mají shora uvedený význam a L znamená atom chl oru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
CIV) •kde R1, R2 a Rb mají shora sloučeninou obecného vzorce uvedený význam, V nechá reagovat se
kde R3, R4 a R6 má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
se sloučenina obecného vzorce VI
kde R1 , R2 , R^ a R6 mají shora uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII nechá reagovat
kde R3 a R4 mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I a molekul inertního rozpouštědla, které se vytvářejí vzájemnou přitažlivou sílou. Jako solváty se příkladně uvádějí monohydráty a dihydráty nebo alkoholáty.
-Jednotlivé symboly R1, R2, R3 , R4, RĎ, R6 a L mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V, VI a VII uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Symbol ft znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s vý-• ·· • · · φφφ · · φ φφ φφφφ φφ φφφ ·♦ φφφφ hodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/ nebo chloru a dále výhodněji cykloalkylovou skupinu.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětveíjá a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo n-hexylová skupina. Obzvláště výhodnými jsou skupina methylová, ethylová, trifluormethylová, propylová, isopropylová, butylová, n-pentylová, n-hexylová nebo n-decylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a [sic] cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také skupina cykloheptylová, obzvláště však skupina cyklopentylová .
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina allylová, 2-but.enylová nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, iso-pentenylová nebo 5-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo butylenová skupina Alkylencykloalkýlová skupina má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methy lencyk lobu ty lová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová, dále také skupina ethylencyklopropylová a ethylencyk1obutylová, ethylencyklopentylová, ethylencyklohexylová nebo ethylen99 9· ·· 9 99 99 • 99 9 9 999 9 99 9 « « 9999 99 9
999 999 999
9999 99 999 99 9999 cyk1ohepty1ová, propy1encyk1openty1ová, propy1encyk1ohexy1ová, butylencyklopentylová nebo butylencyk1ohexy1ová skupina.
Skupinou symbolu A' je s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová nebo butylová.
Index n znamená s výhodou 2 nebo 3.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady met.hylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluormethoxyskupinu, dif1uormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-d ifluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R1 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R2 methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu .
S výhodou znamená R3 skupinu A, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu hydroxylovou, Oalkylovou, OPh, NO2 , a1ky1am i noskup i nu, cyk1oa1ky1am i noskup inu, d i a1ky1am i noskupi nu, alky1cykloalkýlaminoskuplnu, skupinu NHCOalkylovou, NH-COcykloalkylovou, NHSO2alkylovou, NHSO2cykloalkýlovou, NHCOOalkylovou, NHCOOcykloalkylovou, přičemž alkylový a cykloalkylový podíl mají shora uvedený význam. Obzvláště s výhodou zna-
mená R3 nltroskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexyloxyskupinu nebo decyloxyskupinu nebo atom chloru nebo fluoru, skupinu NCOOCH3 , NCOOC2H5, NSO2CH3, NCOCH3 nebo NC0CHCCH3>2
Skupina symbolu R3 je obzvláště výhodně v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. S výhodou znamená R4 atom vodíku.
Fenylová skupina, substituovaná skupinou R3/R4 znamená s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methylfenylovou, o-, m- nebo p-ethy1fenylovou, o-, m- nebo ppropy1fenylovou, 0-, m- nebo p-isopropylfenylovou, 0-, m- nebo p-terc-butylfenylovou, 0-, m- nebo p-N,N-dimethylaminofenylΟνου, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-isopropoxyfenylovou, o-, m- nebo p-butoxyfenylovou, o-, m- nebo p-pentoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-hexyloxyfenylovou, 0-, m- nebo p-decyloxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o- , m- nebo p-bromfenylovou, 0-, m- nebo p-acetylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-isopropylkarbonylaminořeny lovou, 0-, m- nebo p-methansulfonylaminofenylovou, 0-, mnebo p-ethansulf ony lam i nořeny lovou, 0-, m- nebo p- methoxykarbonylaminofenylovou, o-, m- nebo p- ethoxykarbonylaminofenylovou , dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo
3,5-dimethylfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6- 3,4- nebo 3,5-diraethoxyfenylovou.
Skupinou symbolu R5 a R6 je s výhodou na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
fcfc ·» ·· fc fcfc fcfc • fcfc fc · fcfcfc · fcfc fc • fcfc fcfcfc fcfcfc fcfc ···· fcfc fcfcfc fcfc fc···
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia R1 a R2
Ib R1 A a R2
Ic R1 A a R2
R3 , R4
Id R1 A a R2
R3 , R4
R5 , R6
Ie R1
R2 A R3 , R4
R5 , R6
If R1
na sobě nezávisle skupinu 0A;
na sobě nezávisle skupinu 0A, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
na sobě nezávisle skupinu 0A, alkylovou skupinu s 1 až 1O atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3 , CN, nebo 0A;
na sobě nezávisle skupinu 0A, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN, nebo 0A, na sobě nezávisle H nebo methylovou skupinu;
skupinu 0A nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu 0A, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN, COOA nebo 0A, atom vodíku;
skupinu OH, 0A nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až *« ·· ·· φ ·· ·♦ • · · · · · ·· · · « · ··· · · ♦ · · · ·· ···« ·· ··· ·· ··*· atomy uhlíku,
R2 skupinu OH nebo OA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 , R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3 , CN,
COOA nebo OA,
R5 , R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A:
R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu se 3 až 7
atomy uhlíku nebo skupinu A'N-(CH2)n-0-,
R2 skupinu OH nebo OA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A' alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 , R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2 , Cl, CF3 , C.N,
COOA nebo OA,
R5 , R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
n 2 nebo 3;
R1 skupinu OH, OA, cykloalkoxyskupinu se 3 až 7
atomy uhlíku nebo skupinu A'N-(CH2)η~0-,
R2 skupinu OH nebo OA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A' alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R3 , R4 na sobě nezávisle H, skupinu NO2, Cl, CF3, CN,
COOA nebo OA,
R5, R6 atom vodíku,
n 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenrVeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
4· ·· 44 « 4« ·4
4444 44 44 4444
444 4 4 4 444
4* 4444 44 444 44 4444
Ve výchozích látkách obecného vzorce II až IV mají R1 a R2 shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou v některých případech známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetraehormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol. n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylengly13 kolmonomethyl ether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol) , ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethy lacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce III, V a VII znamená zbytek -CO-L zbytek předaktivované karboxylové kyseliny, zvláště halogenidu karboxylové kyseliny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII. Výchozí látky obecného vzorce VI a VII jsou známy. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou popsány například v německém patentovém spise číslo DE 19826841. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpoutědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
«9 • • • • • 9 • 9 • 9* • • • • 9 • · • 99 • 9 9 9 •
• * 9 •
• * 9 • • • ♦ 9 9
·· 9999 «4 4·· • » 9 9 9 9
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět, na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařeném rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo někol i kasy t, né karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyet.hansulf onová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologleky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami Cjako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto Inhibitorů fosfodiesterázy IV.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty se mohou používat pro výrobu farma15
99 • · 9 9 9 9 9 9 ♦ 99 « 9 9 99 9 99 99 9 « 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9999 99 9 99 99 • •99
ceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto líče lem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl nebo solvát.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriaeetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát. horečnatý, mastek a vaše li na. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofillzovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat k potírání nemocí, při ·· «· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · ·· • · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··· kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu CcAMP) k inhibici nebo k prevenci zánětu a ke svalovému uvolnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou jakožto PDE IV inhibitory obzvláště vhodné pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermat-itidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumat-ická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporóza, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerózy a AIDS.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiné sloučeniny s podobným profilem působení, jako je například rolipram, s výhodou v dávce 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení- Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethyl acetát-em nebo dichlormefhanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal ižací.
·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2,2 g 4-amino-N-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbonyl]fenyDbenzamidu Cft) tpřipravitelného katalytickou hydrogenací 4-nitro-N-<3-[3-C3-et.hoxy-4-methoxyfeny1>-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbony1]feny1>benzamídu ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 0,6 ml pyridinu ve 70 ml dichlormethanu se zpracovává 0,96 g 4-nitrobenzoy1chloridu v 10 ml dichlormethanu a následně se míchá po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá N-<4-<3-[3-<3-ethoxy-4methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbonyl>feny1>-4-nitrobenzamid o teplotě tání 272 C.
Obdobně se získá reakcí ft s benzoylchloridem
N-C4-f3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbonyl>f eny1)benzam i d o teplotě tání 267 C;
se 3-nitrobenzoy1chloridem
N - <4-<3-l 3 - C3-etlioxy-4-methoxyf enyl >-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbonyl]f eny1am i nokarbonyl>f eny1>-3-n i trobenzam i d o teplotě tání 204 C.;
se 2,4-dichlorbenzoy1chloridem
N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1>-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1>feny1)-2,4-dichlorbenzamid o teplotě tání 253 C;
se 3-chlorbenzoylchloridem
N-¢4-<3-[3-C3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro- 1-pyr i daz i ny1karbony13 f eny1am i nokarbony1>feny1)-3-ch1orbenzam i d o teplotě tání 219 C;
se 4-chlorbenzoylchloridem
N-C4-Í3-[3-C3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz inylkarbony11f eny1am i nokarbony1 > f eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 253 C;
se 3,4-dichlorbenzoylchloridem
N-¢4-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1)feny1)-3,4-dichlorbenzamid o
o teplotě tání 224 C;
se 4-trifluormethylbenzoylchloridem
N-(4-{3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony11 fenylaminokarbony1)feny1)-4-trifluormethy1benzaraid o teplotě tání 262 C.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 3-amino-N-<3-13-C3-et.hoxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-1-karbony11feny1lbenzamidu (B)=
N-C3-<3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-tet.rahydro-l-pyridazinylkarbony1]feny1aminokarbony1)feny1)benzamid o
o teplotě tání 146 C;
N-(3-<3-[3-<3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony11f enylamí nokarbony1)f eny1)-3-n i trobenzam i d o teplotě tání 228 C;
N- C3-<3 - [3 - C3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyridazinylkarbony13 fenylaminokarbony1)feny1)-4-nitrobenzamid o teplotě tání 245 C;
• · · ·· ·· • · · · φ · · • · · * · · • · «·· · · ···
Ν-¢3-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1 )-1,4,5,6-tetrahydro- 1-pyr1daz1ny1karbony11 f enylamí nokarbony1> f eny1)-3-ch1orbenzarai d o teplotě tání 128 C;
N-(3-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony13 f enylamí nokarbony1> f eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 207 C;
N-¢3-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f enylamí nokarbony1> fenyl)-2,4-dichlorbenzam i d o teplotě tání 210 C;
N-¢3-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony11f enylamínokarbony1> f eny1)-4-methoxybenzam i d o teplotě tání 208 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny reakcí “Ά se 4-methoxykarbony1benzoy1c h1oř i dem
N-(4-(3 - [3 - (3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony11f enylamí nokarbony1)f eny1)-4-methoxykarbony1benzamid o teplotě tání 248 až 250 °C;
se 4-kyanobenzoylehlořidem
N-(4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony11fenylamí nokarbony1)f eny1)-4-kyanobenzam i d o teplotě tání 243 až 245 C;
se 2,4-dinitrobenzoylchloridem
N-¢4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylamínokarbonyl>feny1)-2,4-dinitroo benzamid o teplotě tání 246 až 247 C;
se 4-fluorbenzoylehlořidem
N-(4-í3-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-py20
r i dazi ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)feny1)-4-f1uorbenzami d;
se 4-butoxybenzoy1chloridem
N-(4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1 )-1,4,5,6-tet.rahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbony1)feny1)-4-butoxybenzamid;
se 4-pent.oxybenzoy 1 chloridem
N-(4-(3-13 - (3-et.hoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony11f eny1am i nokarbony1> f eny1)-4-pentoxybenzam i d;
se 4-ethoxybenzoy1chloridem
N- (4-(3-13- (3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr idaziny 1 karbony 1 ] feny1ami nokarbony1)feny1 ) -4-et.hoxybenzami d ;
se 3,4-dimethoxybenzoylchloridem
N-(4-(3-13-(3-ethoxy-4-met.hoxyf enyl )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyr i daz i nyl karbony 11 f eny lam i nokarbony llfeny 1 )-3,4-dimet.hoxybenzamid:
se 3-methylbenzoylchloridem
N-(4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1> fenyl)-3-methylbenzam i d;
se 3-met.hoxybenzoy lehl oř idem
N-(4-(3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony 1) f eny 1) -3 -met-hoxy benzam i d.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 4-amino-N-(4-13-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbony1]feny1>benzamidu (“C): s benzoylchloridem
N- ¢4-(4-13-(3-et.hoxy-4-met.hoxy feny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1)fenyl)benzamid o teplotě tání 278 C;
«4 «4 *♦ 4 44 44 • «4 4 · · 44 4 4* 4
4444 44 4
4 4 444 444 «4 4 4 4 « «44 44 4444 se 3-nitrobenzoy1chloridem
N- (4-<4- [ 3- C3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbonyUfeny1)-3-nitrobenzamid o teplotě tání 284 C;
se 4-nitrobenzoy1chloriden
N-(4-<4-[3-(3-ethoxy-4~methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbonyUfeny1)-4-nitrobenzamid o teplotě tání 279 C;
se 3-ehlorbenzoylchloridem
N-¢4-(4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbonyl>feny1)-3-chlorbenzamid o teplotě tání 278 C;
se 4-chlorbenzoy1chloridem
N - ¢4-(4-13 - C3-et.hoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony11 fenylaminokarbonyUfeny1)-4-chlorbenzamid o teplotě tání 281 C;
se 3-methoxybenzoy1ch1oři dera
N- ¢4-(4-[ 3- C3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony l)f eny 1) -3 -methoxy benzam i d o teplotě tání 228 až 230 C;
se 4-met.hoxybenzoy 1 chloridem
N-(4-(4-C3-C3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony Uf eny 1 ) -4-met.hoxybenzam i d o teplotě tání 331 C;
se 4-měthylbenzoylehlořidem
N-(4-(4 - [ 3-<3-et.hoxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyr i daz i ny 1 karbony Uf eny 1 am i nokarbony Uf eny 1) -4-methy 1 benzam i d o teplotě tání 298 C;
·· 99 ·· 9 99 ··
99 9 9 · 9 9 · 99 9
9999 9 ♦ «
999 «99 999
999« «9 999 «9 «99« se 4-kyanobenzoylchloridem
N-(4-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]fenylamí nokarbonyUfeny1)-4-kyanobenzam i d o
o teplotě tání 258 C.
Obdobně se získají dále uvedené sloučeniny za použití jako výchozí látky 3-amino-N-<4-13-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5,6 -dihydro-4H-pyridazin-1-karbony1]feny1lbenzamidu (C)s benzoylchloridem
N- C3-Í4 - [ 3- (3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1)feny1)benzamid o teplotě tání 217 až 218 C;
se 3-nitrobenzoy1ch1ořidem
N- (3-<4- [ 3-C3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbonyllf eny1am i nokarbonyUf eny1)-3-n i trobenzam i d o teplotě tání 269 aaž 271 C;
se 4-nitrobenzoylchloridem
N-C3-<4- [ 3- (3-ethoxy-4-met.hoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1)feny1)-4-nitrobenzamid o teplotě tání 279 C;
se 3-chlorbenzoylchloridem
N-(3-<4-[3-C3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony1]f enylamí nokarbonyl>fenyl)-3-chlorbenzam i d o teplotě tání 232 až 233 C;
se 4-chlorbenzoylchloridem
N-C3-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1karbony Uf enylamí nokarbony1)f eny1)-4-ch1orbenzam i d o teplotě tání 270 C;
se 3-methoxybenzoylchloridem • · • · 9· • 9 · 9 • · · 9 · · ··· «· 9··· ·· ··· »♦ ···
N-C3-<4-[3-<3-et.hoxy-4-methoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbony1)feny1)-3-methoxybenzanid o teplotě tání 237 až 239 C;
se 4-methoxybenzoy1chloridem
N-(3-<4-[ 3-(3-et.hoxy-4-methoxyf eny 1 )-l ,4,5,6-tetrahydro-l-pyr idaziny 1 kar bony 1 ] fenylaminokarbony1)feny1 )-4-methoxybenzamid o teplotě tání 248 až 249 C;
se 4-methylbenzoy1chloridem
N-(3-<4-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1> feny1)-4-methy1benzam i d o teplotě tání 254 až 255 C;
se 4-kyanobenzoy1chloridem
N-(3-<4-13-(3-ethoxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daz i ny1karbony1]f eny1am i nokarbony1)feny1)-4-kyanobenzam i d o teplotě tání 260 C.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 4-amino-N-(3-[3-(3-isopropoxy-4-methoxyfeny1)-5,6-d ihydro-4H-pyridazin-1-karbony11feny1>benzamidu <D) se 4-nitrobenzoylchloridem
N-(4-í3-[3-C3-isopropoxy-4-methoxyf enyl )-l ,4,5,6-t.etrahydro-l-pyridaziny1karbony1]fenylaminokarbony1>feny1)-4-nitrobenzamid o teplotě tání 202 C.
Obdobně jsko podle příkladu 1 se získá reakcí 4-amino-N-<3-13-C3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-5,6-dihydro-4H-pyridazin-l-karbony1]feny1>benzamidu (E ) se 3-nitrobenzoylchloridem • · · ♦ • · · · • ♦ · • 99 « « · · · ·
Ν-(4-<3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-pyr i daz i ny1 karbony1 ] f enylamí nokarbony1)f eny1)-3-n i troo benzamid o teplotě tání 208 C.
se 4-chlorbenzoylchloridem
N-(4-(3 -13 - (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf eny 1 )-1,4,5,6-t.etrahydro-l-pyridaziny1karbony11feny1aminokarbonyl>fenyl)-4-chloro benzamid o teplotě tání 257 C.
se 4-kyanobenzoylchloridem
N-(4-(3-[3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridazi ny1karbony11fenylaminokarbony1)feny1)-4-kyanoo benzamid o teplotě tání 271 C.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí N-<3-[3-(3-ethoxy-4-methoxyf eny 1 )-5,6-d i hydro-4H - pyr i daz i n-1 -karbony 1]feny1)-N-methy1-4-methylaminobenzamidu se 4-ch 1 orbenzoy 1 ch 1 oř i clem
N-(4-(3-[3-(3-et.hoxy-4-methoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydro-1 -py ridaziny1karbony1]fenyl-N-methylaminokarbonyl>fenyl)-N-methy1-4-chlorbenzamid v podobě amorfní sloučeniny vzorce
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá N-(4-<3-[3-(325 ·· ·· « · · · « · ·
-cyklopentyloxy-4-methoxyfeny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyridaziny1karbony11 feny1aminokarbony1)feny1-4-nitrobenzamid o teplotě tání 202 až 205 °C a
N-(4-<3-[3-(3-ÍN,N-dimethylaminoethoxy}-4-methoxyfeny1)-1,4,56-tetrahydro-l-pyridazinylkarbony1]fenylaminokarbony1)feny1-4nitrobenzamid o teplotě tání 274 C.
Následujíc i příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, ·· ·♦ • 9 9 9
9 9
9
9999 » 9 99 9 9
9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchlorldu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek. Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle • 4 44 · 4 4 44 44 • 444 4 · 44 4444
4444 44 4
444 · · 4 444
4444 4· «44 44 4444 obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavrou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkanoylpyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brznění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování astmatických onemocnění, alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí, reakcí odmítání transplantátů a k léčení poruch paměti-

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Derivát benzoy1py r i daz inu obecného vzorce I kde znamená
    R1, R2 na sobě nezávisle H, OH, OA, SA, SOA, -SO2-A, F, Cl nebo A'2M-(CH2)n-0-, nebo
    R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
    R3, R4 na sobě nezávisle H, A, Hal, OH, OA , NO2, NHA, NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHS02A nebo NHCOOA,
    R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku,
    A alkylovou skupinu s 1 až 1.0 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alky 1encyk1oa1kýlovou s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl ovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
    A' alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, n 1,2,3 nebo 4,
    99 99 ► · » · » · · » · » > 9 9 *· 9·99
    9 9 99 9 9
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I (a ) N- (4-í 3 - [ 3 - (3-ethoxy-4-met.hoxyf eny1)-1,4,5,6-tetrahydro-l-pyr i daziny 1 karbony 1 ] f eny 1 aminokarbony l)feny 1) -4-nitrobenzamid
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce III nechá reagovat se kde R3, R4 , R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1 a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
    • 9 • 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 99 9« 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9' 9 99 9999 99 999 9 9 99 9 9
    CIV) kde R1, R2 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V kde [sic] R3 , R4 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
    CVI) kde R1, R2, R5 a R6 mají význam uvedený v nároku 1, govat. se sloučeninou obecného vzorce VII nechá reaL
    CVII)
    • 0 ·· 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0« 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 • 000 00 000 0 0 0 0 0 0
    kde [sic] R3 a R4 má význam uvedený v nároku 1, a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sfll.
  4. 4. Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
  5. 5- Derivát benzoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako inhibitory f osf odiest-erázy IV.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t. í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného Vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sfll a/nebo solvát.
  7. 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo její solváty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli a solváty pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumatická arthritida,
    4«
    4 4 4
    4 4
    4 4
    44 4
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 ♦ 4 4
    44 44 4
    4 4 4
    44 4444 rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, atherosklerozy a AIDS.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejejích fyziologicky vhodných solí a solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování alergických onemocnění, asthma, chronické bronchitidy, at-opické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například rheumatická arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, at-herosklerózy a AIDS.
  10. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fyziologicky vhodných solí a solvátů pro potírání nemocí.
CZ200212A 1999-07-10 2000-06-27 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ200212A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932315A DE19932315A1 (de) 1999-07-10 1999-07-10 Benzoylpyridazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200212A3 true CZ200212A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7914352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200212A CZ200212A3 (cs) 1999-07-10 2000-06-27 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6696446B1 (cs)
EP (1) EP1194411B1 (cs)
JP (1) JP2003504358A (cs)
KR (1) KR20020019923A (cs)
CN (1) CN1146545C (cs)
AR (1) AR024672A1 (cs)
AT (1) ATE269311T1 (cs)
AU (1) AU763005B2 (cs)
BR (1) BR0012328A (cs)
CA (1) CA2378595A1 (cs)
CZ (1) CZ200212A3 (cs)
DE (2) DE19932315A1 (cs)
DK (1) DK1194411T3 (cs)
ES (1) ES2220513T3 (cs)
HK (1) HK1048116A1 (cs)
HU (1) HUP0201828A3 (cs)
MX (1) MXPA02000317A (cs)
NO (1) NO20020096L (cs)
PL (1) PL353175A1 (cs)
PT (1) PT1194411E (cs)
SI (1) SI1194411T1 (cs)
SK (1) SK72002A3 (cs)
WO (1) WO2001004099A1 (cs)
ZA (1) ZA200201087B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004521928A (ja) * 2001-02-12 2004-07-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤の心筋疾患における使用
CZ2004516A3 (cs) * 2001-10-31 2004-08-18 Merckápatentágmbh Inhibitor fosfodiesterázy typu @Ź jeho kombinace s jinými drogami a jeho použití
PL369738A1 (en) 2001-11-05 2005-05-02 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitriles
US9389796B1 (en) * 2015-02-23 2016-07-12 International Business Machines Corporation Efficient register preservation on processors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3704879A1 (de) 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1146545C (zh) 2004-04-21
HUP0201828A3 (en) 2003-02-28
PL353175A1 (en) 2003-11-03
ZA200201087B (en) 2003-07-30
ES2220513T3 (es) 2004-12-16
SI1194411T1 (en) 2004-10-31
KR20020019923A (ko) 2002-03-13
BR0012328A (pt) 2007-01-02
NO20020096D0 (no) 2002-01-09
EP1194411A1 (de) 2002-04-10
SK72002A3 (en) 2002-05-09
DE50006829D1 (de) 2004-07-22
CA2378595A1 (en) 2001-01-18
AR024672A1 (es) 2002-10-23
AU763005B2 (en) 2003-07-10
DE19932315A1 (de) 2001-01-11
AU6688300A (en) 2001-01-30
NO20020096L (no) 2002-01-09
CN1360581A (zh) 2002-07-24
MXPA02000317A (es) 2002-07-30
EP1194411B1 (de) 2004-06-16
HUP0201828A2 (hu) 2002-12-28
US6696446B1 (en) 2004-02-24
DK1194411T3 (da) 2004-10-18
JP2003504358A (ja) 2003-02-04
HK1048116A1 (zh) 2003-03-21
PT1194411E (pt) 2004-11-30
WO2001004099A1 (de) 2001-01-18
ATE269311T1 (de) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6417188B1 (en) Arylalkanoylpyridazines
US6479494B1 (en) Arylalkanoyl pyridazines
JP2011016839A (ja) Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
PL178314B1 (pl) Benzamidy podstawione grupą fluoroalkoksylową, hamujące fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów, sposób ich otrzymywania i lek zawierający podstawione benzamidy
MX2009000801A (es) Compuestos que tienen actividad antagonista crth2.
EA009743B1 (ru) Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38
CZ291868B6 (cs) Derivát arylalkylpyridazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6376493B1 (en) Benzoylpyridazines
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
CZ200212A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH0196180A (ja) ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
EP0030835A1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2H)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
SK50162004A3 (sk) Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinónové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom