JP2004521928A - 4型ホスホジエステラーゼ阻害剤の心筋疾患における使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、4型ホスホジエステラーゼ阻害剤を用いて心筋疾患を治療することに関する。
Description
【0001】
本発明は、4型ホスホジエステラーゼ阻害剤を用いて心筋疾患を治療することに関する。
【0002】
冠状動脈疾患は、西洋の世界における最も一般的な死因である。臨界的に狭窄した冠状動脈の存在下で、血流の減少により、心筋虚血が生じ得る。再灌流の開始により、前の虚血期間の重篤度に依存して、可逆的に、または不可逆的に損傷した心筋層が生じ、これは、長期間継続する機能低下または収縮性機能の不可逆的な損失により特徴づけられる。影響された心筋領域の大きさに依存して、急性または慢性の心臓障害が発生し得る。
前述の計画における特定の臨床的な問題は、主にPTCAによる成功した再灌流介入の後の、さらにステント移植、血栓溶解または冠状動脈バイパス移植の後の、再狭窄の発生である。
【0003】
実験動物および臨床的研究から、種々の前述の心臓疾患、即ち冠状動脈疾患自体、可逆的または不可逆的心筋虚血/再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びにインステント(instent)再狭窄およびステントインステント(stent-in-stent)再狭窄を含む再狭窄において、炎症プロセスが偶然の役割を奏するという証拠が存在する。これらの炎症プロセスは、常在性および侵入性マクロファージ並びに好中球およびTH1およびTH2ヘルパー細胞を含む。この白血球応答は、TNF−α、IL−1β、IL−2およびIL−6並びにIL−10およびIL−13を含む、特徴的なサイトカインパターンを生じる(Pulkki KJ: サイトカインおよび心筋細胞死。Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: 心臓障害における五酸化二窒素およびサイトカインの役割。Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402)。
【0004】
これらの種の形成は、心筋虚血を有するヒト患者において例証された。動物モデルは、サイトカイン生成が、損傷を尚無傷の心筋層中に拡張することができる末梢マクロファージおよび好中球の侵入と関連することを示す。
しかし、サイトカイン応答における主なプレーヤーは、TNF−aであり、これは、炎症および前アポトーシス(pro-apoptotic)応答を統合し、さらに、心筋細胞に対する直接的な負のイオンチャネル型の効果を有する(Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: うっ血性心不全における腫瘍壊死因子:新たなミレニアムについての疾患の機構?Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: 心臓構造および機能に対する腫瘍壊死因子アルファの効果:2種のサイトカインの話。J. Card. Fail. 1996 2: S165-S172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: 心筋虚血−再灌流損傷における腫瘍壊死因子の関与。Eur. J. Pharmacol. 1993 237: 223-230)。
【0005】
心筋梗塞の動物モデルにおいて、TNF−αが、再灌流局面の間に迅速に放出されること(HerskowitzA, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: 虚血後/再灌流した心筋層におけるサイトカインmRNA発現。Am. J. Pathol. 1995 146: 419-428)および薬剤、例えばデキサメタゾン(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成(microembolization)に続いて単球/マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107)、シクロスポリンA(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成に続いて単球/マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: シクロスポリンAは白血球蓄積を減少させ、ラットにおける心筋虚血再灌流損傷に対して保護する。Eur. J. Pharmacol. 1999 364: 159-168)またはクロリクロメン(Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: クマリン誘導体であるクロリクロメンの、心筋虚血−再灌流損傷における白血球蓄積、心筋壊死およびTNF−アルファ生成に対する影響。Life Sci. 1993 53: 341-355)の保護効果が、循環するTNF−αの減少と相関することが示された。
【0006】
以下に述べる好ましいPDE4阻害剤は、マクロファージおよびT細胞サイトカイン生成の有効なアンタゴニストである。これらはまた、T細胞の増殖を阻害する。従って、PDE4阻害は、これらの心筋疾患において有益な効果を有し得、これは、原因的に、サイトカイン生成および炎症プロセスに関連する。
PDE3阻害剤および初期のPDE4阻害剤であるロリプラムと比較して、好ましいPDE4阻害剤は、血行力学的副作用を欠いており、これは、ほとんどの心臓血管障害の処置について用量限定的であり得る。
【0007】
本発明は、価値ある特性を有する化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物の新規な使用を発見する目的に基づいた。
好ましいPDE IV阻害剤およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を、心筋疾患の処置に関する良好な耐容性と組み合わせることが見出された。
【0008】
従って、本発明は、特に、
a)EP 0763534に開示されている、式I
【化1】
式中、
Bは、NまたはCにより結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Qは、存在しないかまたは1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
【0009】
Xは、CH2、SまたはOであり、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R5およびR6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0010】
b)WO 99/65880に開示されている、式I
【化2】
式中、
Bは、非置換であるか、またはR3により一もしくは多置換されているフェニル環であり、
Qは、存在しないか、または1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
R1、R2は、各々、互いに独立して、−OR4、−S−R4、−SO−R4、−SO2−R4またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4またはNHCOOR4であり、
【0011】
R4は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0012】
c)WO 00/26201に開示されている、式I
【化3】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、
【0013】
Qは、存在しないか、または1〜10個のC原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
R5は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0014】
d)WO 98/06704に開示されている、式I
【化4】
式中、
Bは、A、OA、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
【0015】
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0016】
e)WO 00/59890に開示されている、
1−(4−ウレイドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−トリフルオロアセトアミドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0017】
1−(4−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジンおよび
1−(4−アセトアミドベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0018】
f)DE 19604388に開示されている、式I
【化5】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OA、−S−A、−SO−A、−SO2−A、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHAまたは−NAA’であり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキル、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Bは、−Y−R5または−O−Y−R5であり、
Qは、存在しないかまたは1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
【0019】
Yは、存在しないかまたは1〜10個のC原子を有するアルキレンであり、
Xは、CH2またはSであり、
R5は、NH2、NHA、NAA’であるかまたは少なくとも1個のN原子を有する飽和3〜8員環複素環であり、ここで、他のCH2基は、随意に、NH、NA、SまたはOにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはAもしくはOHにより一置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0020】
g)DE 19932315に開示されている、式I
【化6】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、ClまたはA’2N−(CH2)n−O−であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、H、A、Hal、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2AまたはNHCOOAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、Hまたは1〜6個のC原子を有するアルキルであり、
【0021】
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Aはまた、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
nは、1、2、3または4であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0022】
h)EP 0723962に開示されている、式I
【化7】
式中、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
【0023】
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−S−A、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0024】
i)EP 0738715に開示されている、式I
【化8】
式中、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
【0025】
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0026】
好ましくは、本発明は、
a)EP 0763534に開示された化合物:
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0027】
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0028】
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0029】
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチレンオキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0030】
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0031】
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0032】
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0033】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0034】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0035】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0036】
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0037】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0038】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0039】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0040】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0041】
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0042】
2−(4−ピラジンカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−(イソキサゾール−5−カルボニルアミノ)ベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0043】
b)WO 99/65880に開示された化合物:
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)ベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0044】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジクロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−トリフルオロメチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−クロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−フルオロベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0045】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ブトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ペントキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−エトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0046】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジメトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0047】
c)WO 00/26201に開示された化合物:
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
【0048】
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−プロピルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
【0049】
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0050】
d)WO 98/06704に開示された化合物:
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
1−(2−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0051】
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0052】
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0053】
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(2−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
【0054】
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0055】
e)EP 0723962に開示された化合物:
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0056】
f)EP 0738715に開示された化合物:
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0057】
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0058】
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0059】
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0060】
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0061】
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0062】
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0063】
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0064】
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0065】
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0066】
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン;
【0067】
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0068】
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0069】
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0070】
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0071】
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0072】
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0073】
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0074】
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0075】
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0076】
最も好ましくは、本発明は、以下の化合物
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、
心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0077】
好ましい化合物は、ホスホジエステラーゼIVの選択的阻害を示し、これは、cAMPにおける細胞内増大と関連する(N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995))。
PDE IVの阻害を、例えば、C. W. Davis、Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)中と同様にして例証することができる。
本発明の化合物のホスホジエステラーゼIVへの親和性を、これらのIC50値(酵素活性の50%阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度)を決定することにより、測定する。
【0078】
好ましくは、本発明は、心筋疾患を治療するための医薬を製造するためであって、前記心筋疾患が、炎症性および免疫学的特性を示す、前述の化合物の使用を提供する。
最も好ましくは、本発明は、冠状動脈疾患、可逆的または不可逆的心筋虚血/再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びに、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための医薬を製造するための、前述の化合物の使用を提供する。
【0079】
前述の疾患の治療のための製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な補形剤は、腸内(例えば経口)もしくは非経口投与または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、経口投与に用いられ、座剤は、直腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性の、または水性の溶液およびさらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは散剤は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および/または1種または2種以上の他の活性化合物、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0080】
これらの適応症において、当該物質を、一般的に、好ましくは、用量単位あたり約1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約0.02〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【0081】
例1:T細胞増殖に対するPDE4阻害剤の効果
末梢血液単核細胞(PBMC)を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ(Lymphoprep)勾配方法により単離した。ウェルあたり200000のPBMCを、5%熱不活性化ヒト血清(ABプール)を含むRPMI1640培養培地中で、5日間37℃および10%CO2で、96ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。PBMC調製物内のT細胞を、モノクローナル抗体で、CD3に選択的に刺激した。培養物を、処理を受けない対照群を含む三部構成として構成した。PDE4阻害剤を、DMSO中に、10−2Mにおいて溶解し、培養培地中で希釈した。対照培養物を、阻害剤濃度に等しいDMSOで処理した。アッセイの終了の18時間前に、3H−チミジンを、培養物に加えた。次に、放射活性の細胞中への導入を、ベータカウンターにおいて測定した。
【0082】
少なくとも3つの独立した実験のデータを、阻害剤を含まない対照(平均±SEM)の百分率阻害として計算した。このデータから、IC−50値を決定した。
【0083】
結果:
PDE4阻害剤は、T細胞増殖の顕著な減少を生じた(表1参照)。
【0084】
表1
T細胞およびマクロファージに対するPDE4阻害剤の効果
【表1】
【0085】
【化9】
【0086】
例2:ヒト末梢血液単球細胞におけるサイトカイン生成に対するPDE4阻害剤の効果
末梢血液単核細胞(PBMC)を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ勾配方法により単離した。ウェルあたり200000のPBMCを、5%熱不活性化ヒト血清(ABプール)を含むRPMI1640培養培地中で、37℃および10%CO2で、96ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。培養物を、対照群を含む三部構成として構成した。PDE4阻害剤の溶液を、DMSO中に10−2Mにおいて調製し、培養培地中で希釈した。対照の培養物を、阻害剤濃度に等しいDMSOの濃度で処理した。関連するサイトカインを、表2に示したように刺激した。
3つの独立した実験の培養物上清液を、プールし、上清液におけるサイトカイン活性を、商業的に入手できるELISA試験キットで測定した。
【0087】
表2
T細胞およびマクロファージ特異性サイトカインを形成するためのPBMCの活性化
【表2】
【0088】
データを、化合物を含まない対照の%阻害/刺激として計算し、この刺激の場合のIC50値またはEC50値を、決定した。
【0089】
結果:
PDE4阻害剤は、IL−2、IFN−γ、TNF−αおよびIL−12の放出における顕著な減少を生じた。しかし、免疫抑制薬サイトカインIL−10は、ほとんどのPDE4阻害剤により刺激された(表1参照)。
【0090】
例3:ラットにおける実験的心筋梗塞に対するPDE4阻害剤の効果
ラットにおける左冠状動脈の可逆的閉塞の1時間前に、1、3および10mg/kgで腹腔内投与された化合物5は、38%までの梗塞の大きさの顕著な用量依存性減少を生じた。この保護に対応して、血漿TNF−αレベルの減少が、ELISAにより測定して、観察された。
【0091】
例4:ウサギにおける実験的心筋梗塞に対するPDE4阻害剤の効果
30分の冠状動脈閉塞(左冠状動脈の回旋枝の側分枝)、続いて120分の再灌流を施した、麻酔したウサギにおいて、PDE4阻害による心保護的効果があった。冠状閉塞の前に適用されたPDE4阻害剤は、プラシーボ処理と比較して、梗塞の大きさが減少していた。危険における領域は、ベーラム(verum)とプラシーボ群との間で匹敵していた。心保護的効果は、好ましい血行力学的効果に起因し得ない。その理由は、心拍数および平均大動脈圧が、実験的プロトコルを通して一定のままであったからである。
本発明は、4型ホスホジエステラーゼ阻害剤を用いて心筋疾患を治療することに関する。
【0002】
冠状動脈疾患は、西洋の世界における最も一般的な死因である。臨界的に狭窄した冠状動脈の存在下で、血流の減少により、心筋虚血が生じ得る。再灌流の開始により、前の虚血期間の重篤度に依存して、可逆的に、または不可逆的に損傷した心筋層が生じ、これは、長期間継続する機能低下または収縮性機能の不可逆的な損失により特徴づけられる。影響された心筋領域の大きさに依存して、急性または慢性の心臓障害が発生し得る。
前述の計画における特定の臨床的な問題は、主にPTCAによる成功した再灌流介入の後の、さらにステント移植、血栓溶解または冠状動脈バイパス移植の後の、再狭窄の発生である。
【0003】
実験動物および臨床的研究から、種々の前述の心臓疾患、即ち冠状動脈疾患自体、可逆的または不可逆的心筋虚血/再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びにインステント(instent)再狭窄およびステントインステント(stent-in-stent)再狭窄を含む再狭窄において、炎症プロセスが偶然の役割を奏するという証拠が存在する。これらの炎症プロセスは、常在性および侵入性マクロファージ並びに好中球およびTH1およびTH2ヘルパー細胞を含む。この白血球応答は、TNF−α、IL−1β、IL−2およびIL−6並びにIL−10およびIL−13を含む、特徴的なサイトカインパターンを生じる(Pulkki KJ: サイトカインおよび心筋細胞死。Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: 心臓障害における五酸化二窒素およびサイトカインの役割。Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402)。
【0004】
これらの種の形成は、心筋虚血を有するヒト患者において例証された。動物モデルは、サイトカイン生成が、損傷を尚無傷の心筋層中に拡張することができる末梢マクロファージおよび好中球の侵入と関連することを示す。
しかし、サイトカイン応答における主なプレーヤーは、TNF−aであり、これは、炎症および前アポトーシス(pro-apoptotic)応答を統合し、さらに、心筋細胞に対する直接的な負のイオンチャネル型の効果を有する(Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: うっ血性心不全における腫瘍壊死因子:新たなミレニアムについての疾患の機構?Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: 心臓構造および機能に対する腫瘍壊死因子アルファの効果:2種のサイトカインの話。J. Card. Fail. 1996 2: S165-S172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: 心筋虚血−再灌流損傷における腫瘍壊死因子の関与。Eur. J. Pharmacol. 1993 237: 223-230)。
【0005】
心筋梗塞の動物モデルにおいて、TNF−αが、再灌流局面の間に迅速に放出されること(HerskowitzA, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: 虚血後/再灌流した心筋層におけるサイトカインmRNA発現。Am. J. Pathol. 1995 146: 419-428)および薬剤、例えばデキサメタゾン(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成(microembolization)に続いて単球/マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107)、シクロスポリンA(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成に続いて単球/マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: シクロスポリンAは白血球蓄積を減少させ、ラットにおける心筋虚血再灌流損傷に対して保護する。Eur. J. Pharmacol. 1999 364: 159-168)またはクロリクロメン(Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: クマリン誘導体であるクロリクロメンの、心筋虚血−再灌流損傷における白血球蓄積、心筋壊死およびTNF−アルファ生成に対する影響。Life Sci. 1993 53: 341-355)の保護効果が、循環するTNF−αの減少と相関することが示された。
【0006】
以下に述べる好ましいPDE4阻害剤は、マクロファージおよびT細胞サイトカイン生成の有効なアンタゴニストである。これらはまた、T細胞の増殖を阻害する。従って、PDE4阻害は、これらの心筋疾患において有益な効果を有し得、これは、原因的に、サイトカイン生成および炎症プロセスに関連する。
PDE3阻害剤および初期のPDE4阻害剤であるロリプラムと比較して、好ましいPDE4阻害剤は、血行力学的副作用を欠いており、これは、ほとんどの心臓血管障害の処置について用量限定的であり得る。
【0007】
本発明は、価値ある特性を有する化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物の新規な使用を発見する目的に基づいた。
好ましいPDE IV阻害剤およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を、心筋疾患の処置に関する良好な耐容性と組み合わせることが見出された。
【0008】
従って、本発明は、特に、
a)EP 0763534に開示されている、式I
【化1】
式中、
Bは、NまたはCにより結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Qは、存在しないかまたは1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
【0009】
Xは、CH2、SまたはOであり、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R5およびR6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0010】
b)WO 99/65880に開示されている、式I
【化2】
式中、
Bは、非置換であるか、またはR3により一もしくは多置換されているフェニル環であり、
Qは、存在しないか、または1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
R1、R2は、各々、互いに独立して、−OR4、−S−R4、−SO−R4、−SO2−R4またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4またはNHCOOR4であり、
【0011】
R4は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0012】
c)WO 00/26201に開示されている、式I
【化3】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、
【0013】
Qは、存在しないか、または1〜10個のC原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
R5は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0014】
d)WO 98/06704に開示されている、式I
【化4】
式中、
Bは、A、OA、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
【0015】
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0016】
e)WO 00/59890に開示されている、
1−(4−ウレイドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−トリフルオロアセトアミドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0017】
1−(4−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジンおよび
1−(4−アセトアミドベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0018】
f)DE 19604388に開示されている、式I
【化5】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OA、−S−A、−SO−A、−SO2−A、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHAまたは−NAA’であり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキル、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Bは、−Y−R5または−O−Y−R5であり、
Qは、存在しないかまたは1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
【0019】
Yは、存在しないかまたは1〜10個のC原子を有するアルキレンであり、
Xは、CH2またはSであり、
R5は、NH2、NHA、NAA’であるかまたは少なくとも1個のN原子を有する飽和3〜8員環複素環であり、ここで、他のCH2基は、随意に、NH、NA、SまたはOにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはAもしくはOHにより一置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0020】
g)DE 19932315に開示されている、式I
【化6】
式中、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、ClまたはA’2N−(CH2)n−O−であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、H、A、Hal、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2AまたはNHCOOAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、Hまたは1〜6個のC原子を有するアルキルであり、
【0021】
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Aはまた、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
nは、1、2、3または4であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0022】
h)EP 0723962に開示されている、式I
【化7】
式中、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
【0023】
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−S−A、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0024】
i)EP 0738715に開示されている、式I
【化8】
式中、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
【0025】
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0026】
好ましくは、本発明は、
a)EP 0763534に開示された化合物:
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0027】
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0028】
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0029】
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチレンオキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0030】
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0031】
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0032】
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0033】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0034】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0035】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
【0036】
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0037】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0038】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0039】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0040】
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
【0041】
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0042】
2−(4−ピラジンカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−(イソキサゾール−5−カルボニルアミノ)ベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0043】
b)WO 99/65880に開示された化合物:
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)ベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0044】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジクロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−トリフルオロメチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−クロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−フルオロベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0045】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ブトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ペントキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−エトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
【0046】
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジメトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0047】
c)WO 00/26201に開示された化合物:
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
【0048】
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−プロピルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
【0049】
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0050】
d)WO 98/06704に開示された化合物:
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
1−(2−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0051】
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0052】
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
【0053】
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(2−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
【0054】
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0055】
e)EP 0723962に開示された化合物:
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
【0056】
f)EP 0738715に開示された化合物:
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0057】
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0058】
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0059】
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0060】
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0061】
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0062】
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0063】
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0064】
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0065】
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0066】
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン;
【0067】
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0068】
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0069】
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0070】
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0071】
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0072】
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0073】
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0074】
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
【0075】
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0076】
最も好ましくは、本発明は、以下の化合物
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、
心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【0077】
好ましい化合物は、ホスホジエステラーゼIVの選択的阻害を示し、これは、cAMPにおける細胞内増大と関連する(N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995))。
PDE IVの阻害を、例えば、C. W. Davis、Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)中と同様にして例証することができる。
本発明の化合物のホスホジエステラーゼIVへの親和性を、これらのIC50値(酵素活性の50%阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度)を決定することにより、測定する。
【0078】
好ましくは、本発明は、心筋疾患を治療するための医薬を製造するためであって、前記心筋疾患が、炎症性および免疫学的特性を示す、前述の化合物の使用を提供する。
最も好ましくは、本発明は、冠状動脈疾患、可逆的または不可逆的心筋虚血/再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びに、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための医薬を製造するための、前述の化合物の使用を提供する。
【0079】
前述の疾患の治療のための製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な補形剤は、腸内(例えば経口)もしくは非経口投与または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、経口投与に用いられ、座剤は、直腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性の、または水性の溶液およびさらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは散剤は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および/または1種または2種以上の他の活性化合物、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0080】
これらの適応症において、当該物質を、一般的に、好ましくは、用量単位あたり約1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約0.02〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【0081】
例1:T細胞増殖に対するPDE4阻害剤の効果
末梢血液単核細胞(PBMC)を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ(Lymphoprep)勾配方法により単離した。ウェルあたり200000のPBMCを、5%熱不活性化ヒト血清(ABプール)を含むRPMI1640培養培地中で、5日間37℃および10%CO2で、96ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。PBMC調製物内のT細胞を、モノクローナル抗体で、CD3に選択的に刺激した。培養物を、処理を受けない対照群を含む三部構成として構成した。PDE4阻害剤を、DMSO中に、10−2Mにおいて溶解し、培養培地中で希釈した。対照培養物を、阻害剤濃度に等しいDMSOで処理した。アッセイの終了の18時間前に、3H−チミジンを、培養物に加えた。次に、放射活性の細胞中への導入を、ベータカウンターにおいて測定した。
【0082】
少なくとも3つの独立した実験のデータを、阻害剤を含まない対照(平均±SEM)の百分率阻害として計算した。このデータから、IC−50値を決定した。
【0083】
結果:
PDE4阻害剤は、T細胞増殖の顕著な減少を生じた(表1参照)。
【0084】
表1
T細胞およびマクロファージに対するPDE4阻害剤の効果
【表1】
【0085】
【化9】
【0086】
例2:ヒト末梢血液単球細胞におけるサイトカイン生成に対するPDE4阻害剤の効果
末梢血液単核細胞(PBMC)を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ勾配方法により単離した。ウェルあたり200000のPBMCを、5%熱不活性化ヒト血清(ABプール)を含むRPMI1640培養培地中で、37℃および10%CO2で、96ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。培養物を、対照群を含む三部構成として構成した。PDE4阻害剤の溶液を、DMSO中に10−2Mにおいて調製し、培養培地中で希釈した。対照の培養物を、阻害剤濃度に等しいDMSOの濃度で処理した。関連するサイトカインを、表2に示したように刺激した。
3つの独立した実験の培養物上清液を、プールし、上清液におけるサイトカイン活性を、商業的に入手できるELISA試験キットで測定した。
【0087】
表2
T細胞およびマクロファージ特異性サイトカインを形成するためのPBMCの活性化
【表2】
【0088】
データを、化合物を含まない対照の%阻害/刺激として計算し、この刺激の場合のIC50値またはEC50値を、決定した。
【0089】
結果:
PDE4阻害剤は、IL−2、IFN−γ、TNF−αおよびIL−12の放出における顕著な減少を生じた。しかし、免疫抑制薬サイトカインIL−10は、ほとんどのPDE4阻害剤により刺激された(表1参照)。
【0090】
例3:ラットにおける実験的心筋梗塞に対するPDE4阻害剤の効果
ラットにおける左冠状動脈の可逆的閉塞の1時間前に、1、3および10mg/kgで腹腔内投与された化合物5は、38%までの梗塞の大きさの顕著な用量依存性減少を生じた。この保護に対応して、血漿TNF−αレベルの減少が、ELISAにより測定して、観察された。
【0091】
例4:ウサギにおける実験的心筋梗塞に対するPDE4阻害剤の効果
30分の冠状動脈閉塞(左冠状動脈の回旋枝の側分枝)、続いて120分の再灌流を施した、麻酔したウサギにおいて、PDE4阻害による心保護的効果があった。冠状閉塞の前に適用されたPDE4阻害剤は、プラシーボ処理と比較して、梗塞の大きさが減少していた。危険における領域は、ベーラム(verum)とプラシーボ群との間で匹敵していた。心保護的効果は、好ましい血行力学的効果に起因し得ない。その理由は、心拍数および平均大動脈圧が、実験的プロトコルを通して一定のままであったからである。
Claims (5)
- a)EP 0763534に開示されている、式I
Bは、NまたはCにより結合した、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Qは、存在しないかまたは1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
Xは、CH2、SまたはOであり、
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R5およびR6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
b)WO 99/65880に開示されている、式I
Bは、非置換であるか、またはR3により一もしくは多置換されているフェニル環であり、
Qは、存在しないか、または1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
R1、R2は、各々、互いに独立して、−OR4、−S−R4、−SO−R4、−SO2−R4またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4またはNHCOOR4であり、
R4は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
c)WO 00/26201に開示されている、式I
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5またはHalであり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3は、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができ、
Qは、存在しないか、または1〜10個のC原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
R5は、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
d)WO 98/06704に開示されている、式I
Bは、A、OA、NH2、NHA、NAA’または1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはHal、Aおよび/またはOAにより一、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OR5、−S−R5、−SO−R5、−SO2−R5、Hal、−NO2、−NH2、−NHR5または−NR5R6であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
e)WO 00/59890に開示されている、
1−(4−ウレイドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−トリフルオロアセトアミドベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジンおよび
1−(4−アセトアミドベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−エチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
f)DE 19604388に開示されている、式I
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、OA、−S−A、−SO−A、−SO2−A、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHAまたは−NAA’であり、
A、A’は、各々の場合において、互いに独立して、1〜10個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキル、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルまたは4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Bは、−Y−R5または−O−Y−R5であり、
Qは、存在しないかまたは1〜4個のC原子を有するアルキレンであり、
Yは、存在しないかまたは1〜10個のC原子を有するアルキレンであり、
Xは、CH2またはSであり、
R5は、NH2、NHA、NAA’であるかまたは少なくとも1個のN原子を有する飽和3〜8員環複素環であり、ここで、他のCH2基は、随意に、NH、NA、SまたはOにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはAもしくはOHにより一置換されていることができ、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
g)DE 19932315に開示されている、式I
R1、R2は、各々の場合において、互いに独立して、H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、ClまたはA’2N−(CH2)n−O−であり、
R1およびR2は、また一緒に−O−CH2−O−であり、
R3、R4は、各々の場合において、互いに独立して、H、A、Hal、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、NHSO2AまたはNHCOOAであり、
R5、R6は、各々の場合において、互いに独立して、Hまたは1〜6個のC原子を有するアルキルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、これは、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができ、
Aはまた、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、5〜10個のC原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
A’は、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり、
nは、1、2、3または4であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
h)EP 0723962に開示されている、式I
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−S−A、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
i)EP 0738715に開示されている、式I
R1およびR2は、各々の場合において、互いに独立して、HまたはAであり、
R3およびR4は、各々の場合において、互いに独立して、−OH、−OR10、−S−R10、−SO−R10、−SO2R10、Hal、メチレンジオキシ、−NO2、−NH2、−NHR10または−NR10R11であり、
R5は、非置換であるか、またはR6および/またはR7により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Qは、存在しないか、または1〜6個のC原子を有するアルキレンであり、
R6およびR7は、各々の場合において、互いに独立して、−NH2、−NR8R9、−NHR10、−NR10R11、−NO2、Hal、−CN、−OA、−COOHまたは−COOAであり、
R8およびR9は、各々の場合において、互いに独立して、H、1〜8個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアシル、−COOA、−SO−A、−SO2A、−CONH2、−CONHA、−CONA2、−CO−COOH、−CO−COOA、−CO−CONH2、−CO−CONHAまたは−CO−CONA2であり、
Aは、1〜6個のC原子を有し、1〜5個のFおよび/またはCl原子により置換されていることができるアルキルであり、
R10およびR11は、各々の場合において、互いに独立して、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、4〜8個のC原子を有するメチレンシクロアルキルまたは2〜8個のC原子を有するアルケニルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用。 - a)EP 0763534に開示された化合物:
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(4−メチレンオキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(2−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−トリフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−フルオロメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ジフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−トリフルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−フルオロメトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−メトキシ−4−エトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(4−メチレンオキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
3−(4−ニコチノイルアミノフェネチル)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−エチル−3,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−2−オン、
2−(3−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピラジンカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−(イソキサゾール−5−カルボニルアミノ)ベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
b)WO 99/65880に開示された化合物:
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)ベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジクロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−トリフルオロメチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−クロロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−フルオロベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ブトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−ペントキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−エトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3,4−ジメトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メチルベンゾイル−3−カルボキサミド、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−3−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
c)WO 00/26201に開示された化合物:
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{3−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3−プロピルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
N−メチルピペリジン−4−イル−{4−[3−(3,4−ジエトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{3−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート、
3−ジメチルアミノプロピル{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル]フェニル}カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
d)WO 98/06704に開示された化合物:
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
1−(2−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(2−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(3−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−シクロ−ペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−メトキシ−4−メチルスルホニルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−トリフルオロ−メトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
e)EP 0723962に開示された化合物:
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
3−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−5−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物;
f)EP 0738715に開示された化合物:
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン;
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−tert−ブチルカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−アセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−トリフルオロアセトアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メチルスルホンアミドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−プロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−イソブチリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ピバリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−シクロペンチルカルバモイルベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−メトキサリルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ウレイドベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、
2−(4−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の使用。 - 3−(4−ニコチノイルアミノベンジル)−5−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−2−オン、
N−(3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イルカルボニル)フェニル)−4−メトキシベンゾイル−3−カルボキサミド、
1−(4−ニコチノイルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
1−(4−エトキシカルボニルアミノベンゾイル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン、
2−(4−エトキシカルボニルアミノベンジル)−6−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物から選択された化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1または2に記載の使用。 - 心筋疾患を治療するための医薬を製造するためであって、前記心筋疾患が、炎症性および免疫学的特性を示す、請求項1、2または3に記載の使用。
- 冠状動脈疾患、可逆的または不可逆的心筋虚血/再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びに、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための医薬を製造するための、請求項1、2または3に記載の使用。
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