BRPI0612582A2 - combinação de compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0612582A2 BRPI0612582-4A BRPI0612582A BRPI0612582A2 BR PI0612582 A2 BRPI0612582 A2 BR PI0612582A2 BR PI0612582 A BRPI0612582 A BR PI0612582A BR PI0612582 A2 BRPI0612582 A2 BR PI0612582A2
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BR
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piperazin
pyridazine
trifluoromethylbenzoyl
carboxylic acid
amide
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Margaret Forney Prescott
Mohammed Atif Ali
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Novartis Ag
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Abstract

COMBINAçãO DE COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, respectivamente, compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e (b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como umapreparação combinada ou uma composição farmacêutica, respectivamente,compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo queconsiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
Além disso, a presente invenção fornece um método para a pre-venção de, retardar o início de ou tratamento de uma doença ou uma condi-ção modulada pela inibição da atividade de renina e/ou realçador de secre-ção de insulina e/ou sensibilizante à insulina, cujo método compreende ad-ministrar a um animal de sangue quente, inclusive o homem, com necessi-dade desta, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinaçãocompreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo queconsiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
Doenças ou condições moduladas pela inibição da atividade derenina e/ou realçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante à insulinaincluem, mas não estão limitadas a, hipertensão, insuficiência cardíaca con-gestiva, diabetes, especialmente diabetes melito do tipo 2, diabetes da matu-ridade no jovem (MODY), retinopatia diabética, degeneração macular, nefro-patia diabética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefropatia porIgA, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia diabética,síndrome metabólica, síndrome cardíaca X, aterosclerose, doença cardíacacoronária, angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,restenose coronária e vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipide-mia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose pre-judicado (IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT)1 IGMe/ou IGT ou inflamação aumentada em mulheres com síndrome do ováriopolicístico ou mulheres com diabetes gestacional anterior, condições de gli-cose plasmática em jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, de-generação macular, cataratas, ulcerações do pé, disfunção endotelial, com-placência vascular prejudicada e apnéia obstrutiva do sono. De preferência,a referida combinação pode ser empregada para o tratamento de hiperten-são, inclusive ISH, assim como insuficiência cardíaca congestiva, síndromemetabólica, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada, IGT1diabetes especialmente diabetes melito do tipo II, nefropatia hipertensiva ounão hipertensiva, nefropatia por IgA, assim como retardamento ou prolon-gamento da progressão de pré-diabetes para diabetes.
A expressão "pelo menos um agente terapêutico" deve significarque além de um inibidor de renina, um ou mais, por exemplo, dois, além dis-so três, ingredientes ativos como especificado de acordo com a presenteinvenção podem ser combinados.
O termo "combinação" de um inibidor de renina, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêutico sele-cionado do grupo que consiste em um realçador de secreção de insulina, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sensibilizante à insulina, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, significa que os componentespodem ser administrados juntos como uma composição farmacêutica oucomo parte da mesma forma de dosagem unitária. Uma combinação tam-bém inclui administração de um inibidor de renina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado dogrupo que consiste em um realçador de secreção de insulina, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, e um sensibilizante à insulina, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, cada qual separadamente porém comoparte do mesmo regime terapêutico. Os componentes, se administrados se-paradamente, necessariamente não precisam ser administrados essencial-mente ao mesmo tempo, embora eles possam se assim desejado. Por con-seguinte, uma combinação também se refere, por exemplo, a administraçãode um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, epelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste emum realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, e um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, como dosagens ou formas de dosagens separadas, mas aomesmo tempo. Uma combinação também inclui administração separada emmomentos diferentes e em qualquer ordem.
O termo "prevenção" refere-se à administração profilática à pa-cientes saudáveis para impedir o desenvolvimento das condições menciona-das aqui. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profiláticaà pacientes que estão em uma pré-fase das condições a serem tratadas.
A expressão "retardar o início de", tal como empregada aqui,refere-se à administração à pacientes que estão em uma pré-fase da condi-ção a ser tratada em cujos pacientes uma pré-forma da condição correspon-dente é diagnosticada.
O termo "tratamento" é entendido como o controle e cuidado deum paciente com a finalidade de combater a doença, condição ou distúrbio.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àuma quantidade de um fármaco ou um agente terapêutico que extrairá aresposta biológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou um animal(inclusive o homem) que está sendo pretendida por um pesquisador ou clínico.
As expressões "animal ou paciente de sangue quente" são em-pregadas alternadamente aqui e incluem, mas não estão limitadas a, sereshumanos, cachorros, gatos, cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos, ca-mundongos e animais de laboratório. Os mamíferos preferidos são os sereshumanos.
A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se à umsal não tóxico geralmente empregado na indústria farmacêutica que podemser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
"Uma doença ou condição que pode ser modulada pela inibiçãoda atividade de renina" tal como definida na presente invenção refere-se àhipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, especialmente dia-betes melito do tipo 2, retinopatia diabética, degeneração macular, nefropatiadiabética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva e nefropatia por IgA,glomeruloesclerose, insuficiência renal, especialmente insuficiência renalcrônica, neuropatia diabética, síndrome metabólica, síndrome cardíaca X,aterosclerose, doença cardíaca coronária, angina pectoris, infarto do mio-cárdio, acidente vascular cerebral, restenose coronária e vascular, disfunçãoendotelial, endurecimento arterial, e outras mais.
"Uma doença ou condição que pode ser modulada por um real-çador de secreção de insulina" tal como definida na presente invenção refe-re-se à hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicado, condições de to-lerância à glicose prejudicada (IGT), metabolismo de glicose prejudicado(IGM), IGM e/ou IGT em mulheres com síndrome do ovário policístico oumulheres com diabetes gestacional anterior, MODY, condições de glicoseplasmática em jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, degene-ração macular, cataratas, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva ounão hipertensiva e nefropatia por IgA, glomeruloesclerose, neuropatia diabé-tica, disfunção erétil, aterosclerose, doença cardíaca coronária, hipertensão,angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenosecoronária e vascular, ulcerações do pé, disfunção endotelial, complacênciavascular prejudicada e apnéia obstrutiva do sono.
"Uma doença ou condição que pode ser modulada por um sen-sibilizante à insulina" tal como definida na presente invenção refere-se à hi-perglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistênciaà insulina, metabolismo de glicose prejudicado, condições de tolerância àglicose prejudicada (IGT), metabolismo de glicose prejudicado (IGM), IGMe/ou IGT em mulheres com síndrome do ovário policístico ou mulheres comdiabetes gestacional anterior, MODY, condições de glicose plasmática emjejum prejudicada, obesidade, retinopatía diabética, degeneração macular,cataratas, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva enefropatia por IgA, glomeruloesclerose, neuropatia diabética, disfunção eré-til, aterosclerose, doença cardíaca coronária, hipertensão, angina pectoris,infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenose coronária e vas-cular, ulcerações do pé, disfunção endotelial, complacência vascular prejudi-cada e apnéia obstrutiva do sono.
A enzima natural renina liberada dos rins cliva angiotensinogê-nio na circulação para formar o decapeptídeo chamado angiotensina I. Estepor sua vez é clivado pela enzima conversora de angiotensina (ACE) nospulmões, rins e outros órgãos para formar o octapeptídeo chamado angio-tensina II. Por meio de sua interação com receptores específicos na superfí-cie das células alvos, o octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tantodiretamente através de vasoconstrição arterial quanto indiretamente por Iibe-ração das glândulas supra-renais do hormônio aldosterona de retenção deíon de sódio, acompanhada por um aumento em volume de fluido extracelu-lar. Foi possível identificar subtipos de receptores que são chamados, porexemplo, receptores de AT1 e AT2. Inibidores da atividade enzimática derenina causam uma redução na formação de angiotensina I. Como resulta-do, uma quantidade menor de angiotensina Il é produzida. A concentraçãoreduzida deste hormônio de peptídeo ativo é a causa direta, por exemplo, doefeito anti-hipertensivo de inibidores de renina. Por conseguinte, inibidoresde renina, ou sais destes, podem ser empregados, por exemplo, como anti-hipertensivos ou para tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
Os inibidores de renina aos quais se dedica a presente invençãosão aqueles tendo atividade inibidora de renina in vivo e, por esse motivo,utilidade farmacêutica, por exemplo, como agentes terapêuticos para a pre-venção de, retardar o início de ou tratamento de hipertensão, insuficiênciacardíaca congestiva, diabetes, especialmente diabetes melito do tipo 2, reti-nopatia diabética, degeneração macular, nefropatia diabética, nefropatia hi-pertensiva ou não hipertensiva e nefropatia por IgA, glomeruloesclerose, in-suficiência renal, especialmente insuficiência renal crônica, neuropatia diabé-tica, síndrome metabólica, síndrome cardíaca X, ate rose Ie rose, doença car-díaca coronária, angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular ce-rebral, restenose coronária e vascular, disfunção endotelial, endurecimentoarterial, e outras mais.
Em particular, a presente invenção refere-se à inibidores de re-nina descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5.559.111 e EP 678503A; N0 6.197.959 e N0 6.376.672, cujos conteúdos inteiros estão incorporadosaqui por referência.
Inibidores de renina adequados incluem compostos que têmcaracterísticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita decompostos que são selecionados do grupo que consiste em ditecireno (no-me químico: [1 S-[1 R*,2R*,4R*(1 R*,2R*)]]-1 -[(1,1 -dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlacireno (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(cicloexilmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinaamida); e zancireno (nome químico: [1S-[1 R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(cicloexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metilexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropanamida), de preferência, em cada caso, o sal de hidrocloreto deste.
Inibidores de renina preferidos da presente invenção incluemRO 66-1132 e RO 66-1168 de fórmulas (I) e (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
respectivamente
Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor derenina que é um derivado de amida de ácido δ-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanóico da fórmula<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ri é halogênio, Ci-6halogenalquila, Ci-6alcóxi-Ci.6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci.6alquila; R2 é halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi;R3 e R4 são independentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila,C1-6alquila, Cvehidroxialquila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-6alquila, Ci-6aminoalquila, Cvealquilamino-Ci-ealquila, Cvedialquilamino-C1.6alquila, Ci-ealcanoilamino-C^alquila, H0(0)C-Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-(0)C-C1-6alquila, H2N-C(0)-Ci-6alquila, Ci.6alquil-HN-C(0)-Ci-6alquila ou (C1.6alquil)2N-C(0)-Ci.6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e de prefe-rência compreende de 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos de
C. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como um halogenalquila, Ri pode ser linear ou ramificado e depreferência compreende de 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto-mos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome-tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados ede preferência compreendem de 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi,etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexiloxi.
Como um alcoxialquila, Ri pode ser linear ou ramificado. O gru-po alcóxi de preferência compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomosde C, e o grupo alquila de preferência compreende de 1 a 4 átomos de C.Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxíexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um Ci.6alcóxi-Ci-6alquilóxi, Ri pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi de preferência compreende de 1 a 4 e especialmente 1ou 2 átomos de C, e o grupo alquilóxi de preferência compreende de 1 a 4átomos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoxime-tilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci.4alquilóxi, e R2 é de preferência metóxi ou etóxi. Particularmente preferidosão compostos de fórmula (III), em que R1 é 3-metoxipropilóxi e R2 é metóxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 de preferência compre-endem de 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômerosramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 emcompostos de fórmula (III) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 pode de preferência compreender de3 a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente são preferi-dos. Alguns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila eciclooctila. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou maissubstituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e outros mais.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e de preferência compreende de 1 a 6 átomos de C. Exemplos dealquila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila sãopreferidos.
Como um Ci-6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado ede preferência compreende de 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro-xipentila e hidroxiexila.
Como um Cvealcoxi-Ci-ealquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi de preferência compreende de 1 a 4 átomos de C e ogrupo alquila de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como um Ci.6alcanoilóxi-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou rami-ficado. O grupo alcanoilóxi de preferência compreende de 1 a 4 átomos de Ce o grupo alquila de preferência de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos sãoformiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.
Como um Ci.6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado ede preferência compreende de 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como Ci.6alquilamino-Ci.6alquila e Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila,R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino de preferência com-preende grupos Ci-4alquila e o grupo de alquila tem de preferência de 2 a 4átomos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, A-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.
Como um H0(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificadoe o grupo alquila de preferência compreende de 2 a 4 átomos de C. Algunsexemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.
Como um CveaIquiI-O-(O)C-C1^aIquiIal R5 pode ser linear ouramificado, e os grupos alquila de preferência compreendem independente-mente de um do outro de 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxi-carbonilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonílpropila, 4-metóxi-carbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila,e 4-etoxicarbonilbutila.
Como um H2N-C(0)-Ci.6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila de preferência compreende de 2 a 6 átomos de C. Al-guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. De preferência, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.
Desse modo, preferidos são derivados de amida de ácido δ-amino-Y-hidróxi-ω- aril-alcanóico de fórmula (III) tendo a fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Ri é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; quimicamente defini-do como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, também conhecido como aliscireno.
O termo "aliscireno", se não definido especificamente, deve serentendido tanto como a base grátis e quanto como um sal deste, especial-mente um sal farmaceuticamente aceitável deste, mais preferível um sal dehemi-fumarato deste.
Realçadores de secreção de insulina são ingredientes ativosque têm a propriedade para promover a secreção de insulina de células βpancreáticas. Exemplos de realçadores de secreção de insulina para a fina-lidade da presente invenção são ativadores de glicocinase (GKAs), que sãocompostos que têm um efeito de ativação em glicocinase.
Dentre as enzimas de fosforilação de glicose presentes no fíga-do e as células β pancreáticas, glicocinase (GK) é uma das mais importante.Ela desempenha um papel fundamental na regulação homeostasia de glico-se sangüínea. Nas células, esta hexocinase é considerada responsável pelasecreção de insulina estimulada por glicose e no fígado, ela desenpenha umpapel importante na captação de glicose e síntese de glicogênio.
GKA1 e GKA2 ativam diretamente GK. Elas são quimicamentedistintas e têm potências (EC50) na faixa sub-micromolar. GKA1 e GKA2aumentam a afinidade de GK quanto a glicose em 4 e 11 vezes, respectiva-mente. Esta ação é principalmente responsável pela atividade realçadora dasecreção de insulina.
Mostrou-se que a ligação de uma GKA a um sítio alostérico emGK resulta em uma mudança sutil de estrutura que parece ter um efeito es-tabilizante na forma fechada de GK. Esta mudança aparece um pouco simi-lar a mutações ativadoras. Co-cristalização de GKAs com GK mostra queestes compostos ligam à bolsa alostérica em GK. Como esta bolsa alostéricade ligação está presente somente em GK e não em outras hexocinases, aativação de GKA está limitada a GK.
GKAs para a finalidade da presente invenção incluem, mas nãoestão limitadas a, ácido 6-[(3-isobutóxi-5-isopropoxibenzoil)amino]nicotínico(GKA1) de fórmula (V)1 ácido 5-({3-isopropóxi-5-[2-(3-tienil)etóxi]benzoil}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2) de fórmula(VI), tiazol-2-ilamida de ácido 2-(S)-cicloexil-1-(R)-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (LY2121260) de fórmula (VII) e RO-28-1675 de fór-mula (VIII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Sabe-se que LY2121260 altera a afinidade de GK com relação aglicose e aumenta significantemente a velocidade da reação de fosforilaçãqde glicose. Como no caso de GKA1 e GKA2, o efeito ativador de GK destecomposto é sobre GK somente e não sobre outras hexocinases humanas.
RO-28-1675 é um enantiômero Re sabe-se que aumenta signi-ficantemente a atividade enzimática de GK recombinante humana. Ele tam-bém mostrou reverter a ação inibidora da proteína reguladora de glicocinasehumana.
Em particular, a presente invenção refere-se a um GKA da fór-mula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
(i) Q é um radical R2 em que Ri e R2 são independen-temente hidrogênio ou halogênio; ou
<formula>formula see original document page 13</formula>
Q é um radical X==^ em que p3 ^ hidrogênio, halo-gênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulíonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; Y é CH ou nitrogênio; e
R é um radical da fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R4 é C2^alquila1 C3-7Cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R 10 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou
(ii) Q é um radical em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; e
R é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R4 é C2-4alquila, C3.7cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8Rg)m-W-R10 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NRn em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R1O é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e Rn, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;ou
(iii) Q é um radical, n^ em que R3 é hidrogênio, ha-logênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; e
R é um radical da fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R4 é C2-4alquila, C3.7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R 10 επί que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e Ri1, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou
(iv) Q é um radical , em que R1 e R2 são indepen-dentemente hidrogênio ou halogênio; e
R é um radical da fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R4 é C2^alquila, C3-7Cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R12 e R13 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R14, -C(O)R14, ou S(O)2R14 em que
R14 é -(CR8R9)m-W-R em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R-10 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e Rn, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula (IX) têm a fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R4 é C2^alquila, C3-70icloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8Rg)m-W-Ri0 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NRn em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes.
Preferido são os compostos de fórmula (IXa), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos de fórmula (I-Xa), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;R6 é hidrogênio ou halogênio;
R5 é - S(O)2R? em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R 10 em que
R8 e Rg são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é ou hidrogênio ou alquila inferior de preferência hidrogênio,
Mais preferivelmente W é uma ligação;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula (IX) têm a fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, ci-cloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino,cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila;
R4 é C2^alquila, C3.7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R 10 em que
R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio ou alquila inferior;
W ê wrã ügãçâõ, 0, S OiT-NR11 em que R11 éhídrogênio ou al-quila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;Y é CH ou nitrogênio;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.Preferidos são os compostos de fórmula (IXb)1 em que
FU é ciclopentila;
η é zero;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos de fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
R6 é hidrogênio ou halogênio de preferência hidrogênio;
R5 é -S(0)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R10 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NRn em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior,
mais preferivelmente W é uma ligação;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro:gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Ainda em outra modalidade, os compostos de fórmula (IX) têm afórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, ci-cloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino,cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila;
R4 é C2-4alquila, C3-7Cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R7l -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-Ri0 em que
R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (IXc), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outras compostos preferidos são os compostos de fórmula(IXc), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
R6 é preferivelmente hidrogênio ou halogênio hidrogênio;
R5 é - S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R10 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior,
Mais de preferência W é uma ligação;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos preferidos defórmula (IXc) tal como descrito acima, em que R3 é hidrogênio ou alcóxi.
Ainda em outra modalidade, os compostos de fórmula (IX) têm a fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, ci-cloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloalquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino,cicloalquilamino, arilamino, acilamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila;
R4 é C2-4alquila, C3.7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7, ou -S(O)2R? em que
R7 é -(CR8Rg)m-W-Ri0 em que
R8 e Rg são, independentemente, hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NRn em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico destes; ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (IXd), em queR4 é ciclopentila;
η é zero;
ou um isômero óptico destes; ou um sal íarmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos de fórmula
(IXd)1 em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
R6 é hidrogênio ou halogênio mais de preferência hidrogênio;
R5 é - S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8R9)m-W-R 10 em que
Re e Rg são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior,
Mais preferivelmente W é uma ligação;
R-10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R-10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;ou um isômero óptico destes; ou um sal íarmaceuticamente aceitável destes.
Ainda em outra modalidade, os compostos de fórmula (IX) têm a fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio;
R4 é C2-4alq_uiia, C3-7CÍcloalquilaOu C5-7heterOcidoalquila;
R12 e R-13 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,
R14 é -(CR8R9)m-W-R15 em que
R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
<formula>formula see original document page 21</formula>
R14, -C(O)R14, ou -S(O)2R14 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;
R15 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e R11, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (IXe), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Outros compostos preferidos são os compostos de fórmula (I-Xe), em que
R4 é ciclopentila;
η é zero;
R6 é hidrogênio ou halogênio de preferência hidrogênio;
R5 é - S(O)2R7 em que
R7 é -(CR8Rg)m-W-R10 em que
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;
W é uma ligação, O, S ou -NR11 em que
R11 é hidrogênio ou alquila inferior,
Mais de preferência W é uma ligação;
R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ou
R10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;
ou um isômero óptico destes; ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes.
Métodos de preparação dos compostos acima são descritos emWO 2004050645, publicado em 17 de junho de 2004 o qual está incorporadoaqui por referência em sua totalidade.
Sensibilizantes à insulina são ingredientes ativos que têm a pro-priedade para de aumentar a sensibilidade à insulina e elevar os componen-tes de sinalização de insulina.
Sensibilizantes à insulina para a finalidade da presente invençãoincluem, mas não estão limitados a, inibidores de estearoil-CoA dessaturase-1 (SCD-1), inibidores de diacilglicerol aciltransferase de 1 e 2 (DGAT1 eDGAT2) e inibidores de fosfotirosina fosfatase (PTPase).
Estearoil-CoA dessaturase (SCD) é uma enzima de retículo en-doplásmico que é responsável pela catálise da etapa mais importante nabiossíntese ácidos graxos mono-insaturados a partir de ácidos graxos satu-rados. O substratos preferidos para esta enzima são palmitoil- e estearoil-CoA que tornam-se convertidos em palmitoleoil- e oleoil-CoA respectivamen-te, estes são os ácidos graxos mono-insaturados mais abundantes em lipí-deos, fosfolipídeos, triglicerídeos, ésteres de colesterila, ésteres de cera ealquildiacilgliceróis. Adicionalmente, ácidos graxos mono-insaturados tam-bém podem agir como mediadores de transdução de sinal, diferenciaçãocelular e apoptose. Por esse motivo, a regulação da síntese destes ácidosgraxos através de SCD tem um efeito sobre um amplo espectro de trilhasmetabólicas incluindo aquelas envolvidas em sinalização de insulina.
Foi mostrado que camundongos com uma ruptura alvejada dogene de SCD1 demonstram tolerância à glicose melhorada comparados comcamundongos do tipo silvestre, a despeito dos níveis de insulina plasmáticaem jejum mais baixos.
Inibidores de SCD-1 incluem, mas não estão limitados a, leptina,inibidores de oligonucleotídeo de anti-sentido específico de SCD e inibidoresespecíficos de SCD-1 incluindo, mas não limitados a, um composto de fór-mula (Ia) tal como definido em WO 2005011653, reivindicações 10 a 35; umcomposto de fórmula (IIa) tal como definido em WO 2005011654, reivindica-ções 10 e 11; um composto de fórmula (IIb) tal como definido em WO2005011654, reivindicações 14 a 23; um composto de fórmula (III) tal comodefinido em WO 2005011654, reivindicações 26 a 32; um composto de fór-mula (IV); tal como definido em WO 2005011654, reivindicações 35 a 41; umcomposto da fórmula (V) tal como definido em WO 2005011654; reivindica-ções 44 a 50; um composto de fórmula (Por) como definido em WO2005011654, reivindicações 53 e 54; um composto de fórmula (VIb) tal comodefinido em WO 2005011654, reivindicações 57 a 69; um composto de fór-mula (II) tal como definido em WO 2005011655, reivindicações 10 a 23; umcomposto de fórmula (lll)tal como definido em WO 2005011655, reivindica-ções 26 a 64; um composto de fórmula (IV) tal como definido em WO2005011655, reivindicações 67 a 80; um composto de fórmula (Va) tal comodefinido em WO 2005011655, reivindicações 83 a 86; um composto de fór-mula (Ia) tal como definido em WO 2005011655, reivindicação 89; um com-posto de fórmula (IIa) tal como definido em WO 2005011656, reivindicação10 a 15; um composto de fórmula (IIb) tal como definido em WO2005011656, reivindicações 18 a 26; um composto de fórmula (III) tal comodefinido em WO 2005011656, reivindicações 29 a 34; um composto de fór-mula (IV) tal como definido em WO 2005011656, reivindicações 37 a 48; umcomposto de fórmula (V) tal como definido em WO 2005011656, reivindica-ções 51 a 58; um composto de fórmula (Ia) tal como definido em WO2005011656, reivindicações 61 a 68; um composto de fórmula (II) tal comodefinido em WO 2005011657, reivindicações 10 a 26; um composto de fór-mula (III) tal como definido em WO 2005011657, reivindicações 29 a 35; umcomposto de fórmula (IV) tal como definido em WO 2005011657, reivindica-ções 38 a 43; e um composto de fórmula (Ia) tal como definido em WO2005011657, reivindicações 46 a 49; em cada caso, as reivindicações, osprodutos finais dos exemplos de trabalho e métodos de produção dos mes-mos, e as preparações farmacêuticas destes, estão incorporados aqui porreferência. Preferidos são os compostos descritos em WO 2005011655.
Exemplos específicos de inibidores específicos de SCD-1 são:
1-Pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il]uréia;
1-Benzil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;1-(4-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(2-Fluoroíenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;
1 -[1 -(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;
1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;
1-[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;
1-Fenetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1 -(3,4-Diclorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1 -(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;
1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1 -(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-Cicloexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;
4-fenil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;
{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 4-metilpentanóico;
3-Ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;
Fenetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(4-Metoxifenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(3-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoii)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de metila de ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Ciclopropilmetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
4-(4-Metoxiíenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;
3-(4-Fluorofenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;
4-Cicloexil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;
{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida deácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;
{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido ciclopropanocarboxílico;
{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}amidade ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico;
{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico;
lndan-1-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Oxo-l ,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(õ-Oxo-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-triflüorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
lndan-5-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
{6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanóico;
(2-Tiofen-2-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-triíluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(Piridin-2-il-metil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-iI]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Cloropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(7H-Purin-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(1 H-Tetrazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilisoxazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Metilisoxazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(1 H-Pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Pirimidin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metilpirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-2,3-diidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(6-Oxo-l,6-diidro-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-triíluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Tiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Piridin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
Piridazin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Piridin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
Piridin-4-ilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(6-Oxo-l ,6-diidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Fluoropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Cianopiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cloropiridin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(1H-lndol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(1H-lndol-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(1H-lndazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-lndazol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Tioxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-i!)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(1 H-Benzoimidazol-2-i!)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(6-Metilpiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(6-Metoxipiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(6-Cloropiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
m-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
p-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifiuorometilbenzoil)piperazin-1-ii]-piridazina-3-carboxílico;
o-tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciano-3-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,6-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,3-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Fluoro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,4-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico;
(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3,4-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,3-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,6-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,5-Díclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cloro-6-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-iI]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Cloro-5-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Cloro-2-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,6-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Fenilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(5-Cloro-2-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,5-Dimetoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de metila de ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;
Ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;
Éster de metila de ácido 2-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;
Ácido 2-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;
(3,4-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(2-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(4-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(3-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Bifenil-4-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (S)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de 1 -fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)etila de ácido acético;
[3-(4-Fluorofenil)propil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,2-Difluoro-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(3-Fluoroíenil)-2-hidroxietil]amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Hidroxibutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Hidróxi-4,4-dimetilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Hidróxi-3-metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-clorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,4-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-aminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(4-Clorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
[2-(4-Fluorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,3-Dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxnico;
Pentilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de etila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)butírico;
Pentilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-oxo-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de 1 )l-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)propila de ácido acético;
(2-Fenoxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
Hexilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Pentilamida de ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Heptilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metilbutil)-amida de ácido 6-[4-(2-sulfamoilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropil-2-oxoetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Metil-butil)amida ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Pentil-4-enilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-benzoilpiperazin-1-il)-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-triflüorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)píperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Metilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-dimetilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
Ciclobutilmetilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}fenila de ácido acético;
(2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Fenilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cianobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]-piperazin-1-il}piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Éster de metila de ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
Ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}-benzóico;
(2-Ciclobutiletil)amida ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(3-Ciclobutil-propil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-píperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-tiobenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(4-Ciclopropilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(piperidina-2-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-ttrifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carboxN
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-dicloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico;
Ester de t-butila de ácido 4-[6-(3-metilbutilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;
Éster de t-butila de ácido 4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxíiico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-trifluorometilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
e (2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-ciclobutanecarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-cicloexanocarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxnico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-etilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpropionil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilbutiril)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico; e
(2-Ciclopropil-etil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
DGAT é um catalisador crítico em síntese de triglicerídeo nasduas trilhas biológicas empregando-se Acila CoA para sintetizar triglicerí-deos. Duas classes de gene distintas da enzima, DGAT1 e DGAT2, foramidentificadas com base em clonagem. Efeitos farmacológicos de inibição deDGAT em camundongos incluem: sensibilidade à insulina aumentada, sen-sibilidade à Ieptina aumentada e resistência à obesidade induzida por dieta.
Inibidores de DGAT para a finalidade da presente invenção in-cluem, mas não estão limitados a, compostos tais como definidos em WO2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 e WO 2004047755, emcada caso, as reivindicações, os produtos finais dos exemplos de trabalho emétodos de produção dos mesmo, e as preparações farmacêuticas destes,estão incorporados por referência.
Sabe-se que proteína tirosina fosfatases (PTPase) junto comproteína tirosina cinases são reguladores fundamentais de transdução desinal de insulina. Foi mostrado que proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B)inibe fosforilação de insulina do Receptor de Insulina (IR) e substratos dereceptor de insulina. Camundongos deficientes em expressão de PTP-1Bapresentam sensibilidade à insulina e baixa adiposidade e resistência à ga-nho de peso em uma dieta hiperlipídica. Mostrou-se que o tratamento decamundongos obesos (ob/ob) com um oligonucleotídeo de anti-sentido dePTP-1B (ASO, ISIS-113715) resulta em diminuição de mRNA de PTP-1B eexpressão de proteína com melhora subseqüente em sensibilidade à insulinae normalização dos níveis de glicose. Mostrou-se também que complexos devanádio inibem muitas PTPases1 incluindo PTP-1B, e realçam sensibilidadeà insulina tanto em modelos roedores de diabetes quanto em pacientes dia-béticos. Dois complexos de Vanádio apresentados na fórmula (X), BMOV eBEOV os quais são análogos intimamente relacionados surpreendentementetêm revelado-se uma promessa no tratamento de diabetes. Carol L. Winter eoutros (Exp. Biol. & Med 2005, 230:207-216) demonstraram que a inibiçãode PTPase com tratamento de BMOV resultou em prevenção do desenvol-vimento de diabetes em ratos ZDF, junto com a melhora em função e arqui-tetura de célula β pancreática:
R = Me, Bis(maltolato)oxovanadium(IV), BMOV
R = Et, Bisethylmaltolato)oxovanadium(IV), BEOV
LEGENDAS DA FIGURA:
R= Me, Bis(maltolato)oxovanádio(IV), BMOV
R = Et, Bisetilmaltolato)oxovanádio(IV), BEOV
Além disso, inibidores de PTPase para a finalidade da presenteinvenção incluem, mas não estão limitados a, compostos tais como definidosem WO 2005035551, WO 2004050646, WO 2004062664 e WO2004041799, em cada caso, as reivindicações, os produtos finais dos exem-plos de trabalho e métodos de preparação dos mesmos, e as preparaçõesfarmacêuticas destes, estão incorporados aqui por referência.
Preferidos são os inibidores de PTPase da fórmula
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, nitro,trifluorometila, alquinila, alquiltio, heteroaralquila, heteroaralcóxi ou heteroari-lóxi com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s é zero; ou
R1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, amino opcio-nalmente substituído, aralquila, aralcóxi, aralquiltio, arilóxi, ariltio ou cicloal-quila com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de Ri quando
(i) Ri está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s é zero;
(ii) XeY cada qual são CH; e
(iii) Q2 é oxigênio; ou
C-R-1 pode ser substituído com nitrogênio ou N—>0; ou
R1 e R2 juntos combinados com os átomos de carbono aosquais R1 e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de5 a 6 membros fundidos opcionalmente substituídos com a condição de queR1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ou
R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída.alquiltio, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralcóxi, aralquiltio, arilóxi,heteroarilóxi, ariltio ou cicloalquila; ou
R2 é -C(O)R3 em que
R3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ou
R3 é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
L1 é uma ligação única; ou
L1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais Li e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que Li e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ou
L1 é CH ou nitrogênio que considerados juntos com R2 e os á-tomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L-i e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ou
L1 é CH, oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que L1 e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ou
L1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6- e L2 é CH que consideradosjuntos com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligadosformam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido comum ou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur emque
R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-Ia com a condição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;
L2 é -(CHR7)n- em que
R7 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila;
η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;
Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em que
R8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila;
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,heteroariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila, acila ou acilamino;
m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre1 ou 2;
Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que
(i) Q1 não seja 2-feniloxazol-4-ila quando
R1 e R2 são hidrogênio;
X e Y cada qual são CH;
L1 é uma ligação única localizado na posição 4;
L2 é-(CHR7)n-em que η é zero;
L3 é -(CHR)s- em que s é zero;
Z é -(CH2) mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2; e
Q2 é oxigênio; ou
(ii) Q1 não seja hidrogênio quando
R-1 e R2 são hidrogênio;
XeY cada qual são CH;
L-1 é uma ligação única;
L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;
L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio e s é 1;
Z é -(CHR8)m- em que m é zero; e
Q2 é oxigênio; ou
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queFUa e R5a são tais como definidos para R4 e R5; R10 são alquila opcionalmen-te substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou<formula>formula see original document page 46</formula>
Q1 é um radical da formula em que
W1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
W1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos para
R4 e R5;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U1 é -C(O)-, -S(O)2- ou -(CH2)r- em que r é tal como definido pa-ra Z;
V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ou
V1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4e R5 com a condição de que
(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
<formula>formula see original document page 46</formula>
Q1 é um radical da fórmula em que
W2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;
R1-I é hidrogênio, alquila ou arila;
U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;
V2 é -NR4bC(O)R5bl -NR4bC(O)OR5b, -NR4bC(O)NR4CR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que
R4b e R4c são tais como definidos para R4, e R5b tem um signifi-cado tal como definido para R5 com a condição de que
(i) L2 seja -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
<formula>formula see original document page 47</formula>
Q1 é um radical da fórmula Us 3 em que
W3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U3 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;
V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definidopara R4; R12 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ou
R12 é -NR4CR5b em que R4C e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que
(i) L2 seja -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;
L3 é -(CHR)s- em que
R é hidrogênio, carbóxi, alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heteroarila;
sé zero ou um número inteiro de 1 a 3;
Q2 é oxigênio, súlfur ou NR13 em que
R13 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;
X e Y são independentemente CH ou nitrogênio; ou
-X = Y- é súlfur, oxigênio ou -NRi4 - em que
R14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicar-bonila, acila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, carbamoíla ou sulfonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivado de pró-fármaco destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (XI) em que
Q2 é oxigênio;
X e Y cada qual são CH; ou-X=Y- é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Além disso preferidos são os compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, trifluorometila, alquil-tio, heteroaralquila ou heteroaralcóxi com a condição de que Ri está locali-zado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s seja zero; ou
R1 é alquila opcionalmente substituída, aralquila, aralcóxi ou ari-lóxi com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de R1 quando
(i) R1 está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s ézero; e
(ii) XeY cada qual são CH;
R2 é hidrogênio; ou
R2 é -C(O)R3 em que
R3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ou
R3 é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aral-quila ou heteroaralquila;
L1 é uma ligação única; ou
L1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ou
L-1 seja CH ou nitrogênio que considerados juntos com R2 e osátomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L1 e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ou
L-t é CH, oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que L-i e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ou
L1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6- e L2 é CH que consideradojunto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L-i e R2 são ligados for-mam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido com umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur em que
Re é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-la com a condição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;
L2 é -(CHR7)n - em que
R7 é hidrogênio;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em que
R8 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída;
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila ou acila;
m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre1 ou 2;
Q-1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que
(i) Q-i não seja 2-feniloxazol-4-ila quando
R1 e R2 são hidrogênio;
X e Y cada qual são CH;L1 é uma ligação única localizada na posição 4;
L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;
L3 é -(CHR)s- em que s é zero; e
Z é -(CH2)mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2; ou
(ii) Qi não seja hidrogênio quando
R1 e R2 são hidrogênio;
X e Y cada qual são CH;
L1 é uma ligação única;
L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;
L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio e s é 1; e
Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são tais como definidos para R4 e R5; Ri0 é alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou
substituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;
substituída ou cicloalquila; ou
V1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4e R5 com a condição de que
(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
Q1 é um radical da fórmula em que
W1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
W1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmente
em que
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U1 é -C(O)- ou -(CH2)r- em que r é tal como definido para Z;
V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmente
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou<formula>formula see original document page 51</formula>
Q1 é um radical da fórmula ^^^^ em queW2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aRsa em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;
Rn é hidrogênio, alquila ou arila;
U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;
V2 é -NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5bj -NR4bC(O)NR4CR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que
R4b e R4C são tais como definidos para R4, e R5b tem um signifi-cado tal como definido para R5 com a condição de que
(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
<formula>formula see original document page 51</formula>
Q1 é um radical da fórmula us Va em que
W3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U3 é -(CH2)P- em que ρ é zero ou 1;
V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definidopara R4; R12 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ou
R12 é -NR4CR5b em que R4C e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que
(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -<CHR8)m- em que m é zero;
L3 é -(CHR)s- em queR é hidrogênio;
s é zero ou um número inteiro de 1 a 3;
X e Y cada qual são CH; ou X=Y- é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (XIa) da fórmula
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, trifluorometila, alquilaopcionalmente substituída, alquiltio, aralquila, aralcóxi, arilóxi, heteroaralquilaou heteroaralcóxi;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -
(CH2)mNR9(CHR8)r-em que
R8 é hidrogênio;
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila ou acila;
m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre1 ou 2;
Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila; ou
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)Rio, -C(O)ORi0 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5b são independentemente hidrogênio, alquila opcional-mente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
R10 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, hete-rociclila, aralquila ou heteroaralquila;
q é um número inteiro dentre 1 ou 2;s é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
Q3 é O, S ou -NR6a- em que
Rea é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou acila;
X e Y cada qual são CH; ou
X=Y - é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XIa) da fórmula
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, trifluorometila, alquilaopcionalmente substituída, alquiltio, aralquila, aralcóxi, arilóxi, heteroaralquilaou heteroaralcóxi;
Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em que
R8 é hidrogênio;
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila ou acil;
m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre1 ou 2;
Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila; ou
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são independentemente hidrogênio, alquila opcional-mente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralqui-la;
R10 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, hete-rociclila, aralquila ou heteroaralquila;
q é um número inteiro dentre 1 ou 2;
sé zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
Q3 é O, S ou -NR6a - em que
R6a é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou acila;
X e Y cada qual são CH; ou
-X=Y - é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XIa) em queR2 é hidrogênio;
L1 é uma ligação única;
L2 é -(CH2)n- em que η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
além disso Preferidos são os compostos de fórmula (XIa) dafórmula
<formula>formula see original document page 54</formula>
R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, trifluorometila ou al-quiltio com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando s forzero; ou
R1 é alquila opcionalmente substituída, aralquila, aralcóxi ou ari-lóxi com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de Ri quando
(i) R1 está localizado na posição 2 e s é zero; e
(ii) XeY cada qual são CH;
η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;
sé zero ou 1;
Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em queR8 é hidrogênio;
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heteroarila ou acila;
m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre1 ou 2;
Qi é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que
(i) Q1 não seja 2-feniloxazol-4-ila quando
R1 seja hidrogênio;XeY cada qual são CH;η é zero;s é zero; e
Zé -(CH2)mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2;
ou
(ii) Qi não seja hidrogênio quando
R1 é hidrogênio;XeY cada qual são CH;η é zero;
s é 1;
Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são independentemente hidrogênio, alquila opcional-mente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
R10 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, hete-rociclila, aralquila ou heteroaralquila;
q é um número inteiro dentre 1 ou 2; ou
<formula>formula see original document page 56</formula>
Q1 é um radical da fórmula em que
W1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ou
W1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são independentemente hidro-gênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, a-ralquila ou heteroaralquila;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U1 é -C(O) - ou -(CH2)r- em que r é tal como definido para Z;
V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ou
V1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para
R4a e R5a com a condição de que
(i) η seja um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
<formula>formula see original document page 56</formula>
Q1 é um radical da fórmula em que
W2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são independentemente hidro-gênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, a-ralquila ou heteroaralquila;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;
V2 é -NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5b, -NR4bC(O)NR4CR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que
R4b e R4C são tais como definidos para R4a, e R5b tem um signifi-cado tal como definido para R5a com a condição de que
(i) η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou
<formula>formula see original document page 57</formula>
Q1 é um radical da fórmula em que
W3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ou
R3a é -NR4aRsa em que R4a e R5a são independentemente hidro-gênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, a-ralquila ou heteroaralquila;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U3 é -(CH2)r- em que r é zero ou 1;
V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)Ri2 em que R4b é tal como definidopara R4a; Ri2 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, al-quila opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ou
R12 é -NR4CR5b em que R4c é tal como definido para R4a, e R5btem um significado tal como definido para R5a com a condição de que
(i) η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e
(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;
X e Y cada qual são CH; ou
-X=Y - é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivado de pró-fármaco destes.
Preferidos são os compostos de fórmula (XId) em que
-X=Y - é súlfur;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XId) em que
R1 é brometo;
XeY cada qual são CH;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XId) em queη é zero;s é 1;
Zé -(CH2)m- em que m é zero;
Q1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)Rio, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são independentemente hidrogênio, alquila opcional-mente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
R10 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, hete-rociclila, aralquila ou heteroaralquila;
q é um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XId) em que
η é um número inteiro dentre 1 ou 2;Z é-(CH2)m-, -(CH2)mO(CH2)r- ou -(CH2)mS(CH2)r- em quem é zero;r é zero ou 1;
Q1 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila ou he-terociclila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferido também é os compostos de fórmula (XId) em queη é um número inteiro dentre 1 ou 2;
Z é -(CH2)mNR9(CH2)r em que
R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heteroarila ou acil;
m é zero;
r é zero ou 1;
Q1 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila ou he-terociclila; ouQ1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)Ri0, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são independentemente hidrogênio, alquila opcional-mente substituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
R10 é alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila, hete-rociclila, aralquila ou heteroaralquila;
q é um número inteiro dentre 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos também são os compostos de fórmula (XId) em que
η é um número inteiro dentre 1 ou 2;
Z é -(CH2)m- em que m é zero;
<formula>formula see original document page 59</formula>
Q1 é um radical da fórmula U1 V1 em qUe
W1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila;
R11 é hidrogênio, alquila ou arila;
U1 é -C(O)- ou -(CH2)r- em que r é zero;
V1 é arila, heteroarila, alquila opcionalmente substituída ou ci-cloalquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
W2 é -C(O)R3a em que R3a é -NR4aR5a, e R4a e R5a são indepen-dentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
Preferido também é os compostos de fórmula (XId) em queη é 1;
Z é -(CH2)m- em que m é zero;
<formula>formula see original document page 59</formula>
Q-1 é um radicai da fórmula em que"
R11 é hidrogênio;
U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero;V2 é - NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5b, - NR4bC(O)NR4CR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que R4b e R4C são tais como definidos para R4a, e R5b temum significado tal como definido para R5a;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes.
Preferidos são também os compostos de fórmula (XId) em queη é 1;
Z é -(CH2)m- em que m é zero;
Q1 é um radical da fórmula
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que
W3 é -C(O)R3a em que R3a é -NR4aR5a, e R4a e R5a são indepen-dentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;
R11 é hidrogênio;
U3 é -(CH2)p- em que ρ é zero;
V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definido
para R4a; R12 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, al-quila opcionalmente substituída ou alcóxi; ou
R12 é -NR4CR5b em que R4C e R5b são tais como definidos para
R4a e R5a;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou um derivadode pró-fármaco destes. Métodos de preparação dos compostos acima referi-dos são descritos em WO 2003082841 publicado em 9 de outubro de 2003,o qual está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Tal como indicado aqui anteriormente, os compostos a seremcombinados podem estar presentes como seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis. Se estes compostos têm, por exemplo, pelo menos um centro bá-sico tal como um grupo amino, eles podem formar sais de adição de ácidodestes. Similarmente, os compostos que têm pelo menos um grupo ácido(por exemplo COOH) podem formar sais com bases. Sais internos corres-pondentes podem além disso ser formados, se um composto compreende,por exemplo, tanto um grupo carbóxi quanto um amino.
Os ingredientes ativos correspondentes ou uns sais farmaceuti-camente aceitáveis também podem ser empregados em forma de um solva-to, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes empregados, por e-xemplo, na cristalização deles.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas compreendendo um inibidor de renina, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do gru-po que consiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste;
e um portador farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica de acordo com a presente in-venção pode ser empregada para a prevenção de, retardar o início de outratamento de uma doença ou uma condição modulada pela inibição da ati-vidade de renina e/ou realçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante àinsulina.
Tal como descrito aqui acima, um inibidor de renina, em particu-lar, aliscireno, de preferência na forma do sal de hemi-fumarato deste, e pelomenos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em umrealçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, podem ser co-administrados como uma composição farmacêutica. Oscomponentes podem ser administrados juntos em qualquer forma de dosa-gem convencional, normalmente também juntos com um portador ou diluen-te farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal,transdérmica e parenteral à mamíferos, inclusive o homem. Para administra-ção oral, a composição farmacêutica compreendendo um inibidor de renina,em particular, aliscireno, de preferência na forma do sal de hemi-fumaratodeste, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que con-siste em um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste, e um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, pode tomar a forma de soluções, suspensões, com-primidos, pílulas, cápsulas, pós, microemulsões, pacotes de dose unitária eoutras mais. Preferidos são comprimidos e cápsulas de gelatina compreen-dendo o ingrediente ativo junto com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dex-trose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, porexemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/oupolietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo,silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, me-tilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejadod) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal desódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, sabores eadoçantes. Composições injetáveis são de preferência soluções ou suspen-sões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados deemulsões ou suspensões graxas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conteradjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ouemulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão os-mótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras subs-tâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são prepara-das de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento con-vencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1 a 90%, de preferênciacerca de 1 a 80%, do ingrediente ativo.
A dosagem dos ingredientes ativos pode depender de uma vari-edade de fatores, tais como modo de administração, espécie homeotérmica,idade e/ou condição individual.
Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg deve ser estimada por e-xemplo para um paciente de cerca de 75 kg em peso.Por exemplo, as doses de aliscireno a serem administradas àanimais de sangue quente, inclusive o homem, de cerca de 75 kg de pesocorporal, especialmente as doses eficazes para a inibição da atividade derenina, por exemplo, na diminuição da pressão sangüínea, são de cerca de 3mg a cerca de 3 g, de preferência de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por e-xemplo, de 20 a 200 mg/pessoa/dia, divididos de preferência em 1 a 4 dosesisoladas que podem, por exemplo, ser do mesma medida. Normalmente,crianças recebem aproximadamente a metade da dose de adulto. A dosenecessária para cada indivíduo pode ser monitorada, por exemplo, medindo-se a concentração de soro do ingrediente ativo, e ajustada para um nívelótimo. Doses únicas compreendem, por exemplo, 75 mg, 150 mg ou 300 mgpor paciente adulto.
O realçador de secreção de insulina GKA2 é administrado depreferência ao animal de sangue quente em uma dosagem na faixa de cercade 0,1 a 1500 mg/dia, mais preferivelmente 25 a 800 mg/dia, quando o ani-mal de sangue quente é um ser humano de cerca de 70 kg de peso corporal.
Dosagens preferidas contêm 30 mg, 60 mg, 120 mg ou 180 mg de GKA2 aserem administrados de preferência antes das refeições principais. Em umacombinação de baixa dose, a dosagem a ser administrada de preferência é30 mg, 40 mg ou além disso 60 mg. Dependendo do número de refeiçõesprincipais, o regime de dose é duas vezes por dia (BID) ou três vezes por dia(TID) ou quatro vezes por dia (QID).
O realçador de secreção de insulina GKA2 é administrado depreferência em uma faixa de dosagem de cerca de 0,01 mg a cerca de 8 mg,mais preferido de cerca de 0,5 a cerca de 6 mg.
A presente invenção também se refere a um método para a pre-venção, retardar o início de ou tratamento de uma doença ou uma condiçãoque pode ser modulada pela inibição da atividade de renina e/ou um realça-dor de secreção de insulina e/ou um sensibilizante à insulina compreenden-do administrar a um animal de sangue quente, inclusive o homem, com ne-cessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina-ção compreendendo um inibidor de renina, em particular, aliscireno, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêuticoselecionado do grupo que consiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
Por conseguinte, a combinação de acordo com a presente in-venção pode ser empregada, por exemplo, para a prevenção, retardar o iní-cio de ou tratamento de doenças e distúrbios que podem ser modulados pelainibição da atividade de renina, e/ou por realçador de secreção de insulinae/ou através de sensibilizante à insulina. Especialmente, a combinação deacordo com a presente invenção pode ser empregada, por exemplo, para aprevenção de, retardar o início de ou o tratamento de doenças e condiçõesselecionadas do grupo que consiste em hipertensão, insuficiência cardíacacongestiva, diabetes, especialmente diabetes melito do tipo 2, diabetes damaturidade no jovem (MODY), retinopatia diabética, degeneração macular,nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefropatiapor IgA, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia diabéti-ca, síndrome metabólica, síndrome cardíaca X, aterosclerose, doença cardí-aca coronária, angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular cere-bral, restenose coronária e vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperli-pidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicoseprejudicado (IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), IGMe/ou IGT ou inflamação aumentada em mulheres com síndrome do ováriopolicístico ou mulheres com diabetes gestacional anterior, condições de gli-cose plasmática em jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, de-generação macular, cataratas, ulcerações do pé, disfunção endotelial, com-placência vascular prejudicada e apnéia obstrutiva do sono. De preferência,a referida combinação pode ser empregada para o tratamento de hiperten-são, inclusive ISH, assim como insuficiência cardíaca congestiva, síndromemetabólica, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada, IGT,diabetes especialmente diabetes melito do tipo 2, nefropatia hipertensiva ounão hipertensiva, nefropatia por IgA1 assim como retardamento ou prolon-gamento da progressão de pré-diabetes para diabetes.
De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes com-binadas dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente inven-ção podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente emqualquer ordem, por exemplo, separadamente ou em uma combinação fixa.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao emprego deuma combinação compreendendo um inibidor de renina, em particular, alisci-reno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agenteterapêutico selecionado do grupo que consiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste;
e um portador farmaceuticamente aceitável; para a produção deum medicamento para a prevenção, retardar o início de ou tratamento deuma doença ou uma condição que pode ser modulada pela inibição da ativi-dade de renina e/ou por um realçador de secreção de insulina e/ou um sen-sibilizante à insulina.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãotal como descrito aqui anteriormente e daqui em diante pode ser empregadapara uso simultâneo ou uso seqüencial em qualquer ordem, para uso sepa-rado ou como uma combinação fixa.
Preferidas são combinações, tais como umas preparações com-binadas ou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendoaliscireno, ou um sal farmaceuticamente aceito deste, e pelo menos um a-gente terapêutico selecionado do grupo que consiste em (i) GKA2 ou outroagente com efeito ativador sobre GK, e (ii) agente com efeitos inibidores so-bre SCD-1.
Uma vez que a presente invenção tem um aspecto que se refereà métodos para a prevenção de, retardar o início de ou tratamento com umacombinação de compostos que podem ser administrados separadamente, ainvenção também se refere à combinação de composições farmacêuticasseparadas em uma forma de kit. Por conseguinte, a composição farmacêuti-ca de acordo com a presente invenção pode compreender um "/c/f de partes"no sentido de que os componentes podem ser dosados independentementeou por emprego de diferentes combinações fixas com quantidades distintasdos componentes em diferentes momentos. As partes do "kit de partes" po-dem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologi-camente alternadas, isto é, em diferentes momentos e com intervalos detempo iguais ou diferentes para qualquer parte do "kit de partes". De prefe-rência, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito sobre adoença ou condição tratada no uso combinado das partes seja maior do queo efeito que seria obtido pelo uso de apenas um qualquer dos componentes.De preferência, haja pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realcemútuo da eficácia de um inibidor de renina, por exemplo, aliscireno, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêuticoselecionado do grupo que consiste em
(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e
(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste;
em particular, uma potencialização ou um sinergismo, por e-xemplo, mais de um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efei-tos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficazde um ou cada um dos componentes, especialmente, uma potencializaçãoou um forte sinergismo.
O termo "potencialização" significará um aumento de uma cor-respondente atividade farmacológica ou efeito terapêutico, respectivamente.A potencialização de um componente da combinação de acordo com a pre-sente invenção por co-administração de outro componente de acordo com apresente invenção significa que um efeito está sendo obtido que é maior doque aquele obtido com um componente somente.
O termo "sinérgico" significará que os fármacos, quando toma-dos juntos, produzem um efeito conjunto total que é maior do que a somados efeitos de cada fármaco quando tomado sozinho.
A invenção além disso se refere a uma embalagem comercialcompreendendo a combinação de acordo com a presente invenção juntocom instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
As atividades farmacêuticas quando efetuadas por administra-ção de um inibidor de renina, em particular, aliscireno, ou uma combinaçãodos agentes ativos empregados de acordo com a presente invenção podemser demonstradas, por exemplo, empregando-se modelos farmacológicoscorrespondentes conhecidos na técnica pertinente. A pessoa versada natécnica pertinente é completamente habilitado para selecionar um modelo deteste animal pertinente para comprovar as indicações terapêuticas e efeitosbenéficos indicados aqui anteriormente e daqui em diante.
Para avaliar a atividade anti-hipertensiva da combinação de a-cordo com a invenção, por exemplo, a metodologia tal como descrita porLovenberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol.Res. 1987, 229, 225-240 pode ser aplicada. Para a avaliação de que a com-binação de acordo com a presente invenção pode ser empregada para otratamento de insuficiência cardíaca congestiva, por exemplo, os métodostais como descritos por Smith HJ, Nuttall A: Experimental models of heartfailure. Cardiovasc Res 1985, 19, 181-186 podem ser aplicados. Abordagensmoleculares tais como métodos transgênicos também são descritas, por e-xemplo por Luft e outros: Hipertension-induced end-organ damage, "A newtransgenic approach for an old problem", Hipertension 1999, 33, 212-218.
As propriedades de realce da secreção de insulina da combina-ção de acordo com a presente invenção podem ser determinadas seguindo-se a metodologia tal como descrita, por exemplo, na publicação de Ikenouee outros Biol. Pharm. Buli. 29(4), 354-359 (1997).
A avaliação simultânea das ações cardiovasculares e efeitos deutilização de glicose dos agentes administrados sozinhos ou em combinaçãopode ser executada empregando-se modelos tais como o rato gordo de Zuc-ker como descrito na publicação de Nawano e outros, Metabolism 48: 1248-1255, 1999. Também, estudos empregando ratos diabéticos espontanea-mente hipertensivos são descritos na publicação de Sato e outros, Metabo-lism 45:457-462, 1996.
As propriedades de realce da secreção de insulina da combina-ção de acordo com a presente invenção podem ser determinadas seguindo-se a metodologia tal como descrita, por exemplo, na publicação de Ikenouee outros Biol. Pharm. Buli. 29(4), 354-359 (1997). Hipertensão, em conexãocom uma "doença ou condição que pode ser modulada pela inibição da ati-vidade de renina", uma "doença ou condição que pode ser modulada pelorealçador de secreção de insulina", uma "doença ou condição que pode sermodulada por sensibilizante à insulina" inclui, mas não está limitada a, hiper-tensão branda, moderada e severa como definido em Journal of Hypertensi-on 1999, 17:151-183, especialmente, na página 162 e é inclusivo de Hiper-tensão Sistólica Isolada (ISH).
Sob certas circunstâncias, fármacos com diferentes mecanis-mos de ação podem ser combinados. Entretanto, justamente considerandoqualquer combinação de fármacos tendo diferentes modos de ação mas a-gindo no campo similar necessariamente não conduz a combinações comefeitos vantajosos.
Ainda mais surpreendente é o resultado experimental de que aadministração combinada de um inibidor de renina, em particular, aliscireno,e um realçador de secreção de insulina e/ou um sensibilizante à insulina, ou,em cada caso, uma forma farmaceuticamente aceitável deste, resulta nãoapenas em um efeito benéfico, especialmente uma potencialização ou umefeito terapêutico sinérgico, mas independente disso, benefícios adicionaisresultantes do tratamento combinado podem ser obtidos tais como um pro-longamento surpreendente da eficácia, tempo diminuído necessário paraobter-se eficácia, uma variedade mais ampla de tratamento terapêutico eefeitos benéficos surpreendentes sobre doenças e condições associadascom diabetes, por exemplo, menos ganho de peso, progressão retardada demicroalbuminúria para proteinúria ostensiva e redução em níveis de albumi-núria conforme determinado por análise de urina de 24 horas. Um aspectoadicional e preferido da presente invenção é a prevenção, retardamento doinício de e/ou tratamento da condição de hipertensão sistólica isolada ecomplacência vascular prejudicada o que significa elasticidade vascular oucomplacência arterial diminuída.
Diretrizes emitidas conjuntamente pela Sociedade Européia deHipertensão e a Sociedade Européia de Cardiologia assim como o sétimorelatório do Joint National Committee (JNC-7) sobre prevenção, detecção,avaliação e tratamento de pressão sangüínea alta enfatizam a necessidadede obter-se metas alvos de pressão sangüínea de < 140/90 mmHg na popu-lação geral e níveis ainda mais baixos de pressão sangüínea para pacientescom diabetes e doença renal. Dados da Pesquisa sobre Saúde Nacional eExame de Nutrição indicam que somente 55 por cento de pacientes hiper-tensivos nos Estados Unidos recebem tratamento, e somente 29 por centosão controlados a uma pressão sangüínea abaixo de 140/90 mmHg. Muitasrazões existem para o controle inadequado de pressão sangüínea incluindocomplacência do paciente, relutância de médicos para dosar medicamentospara seus níveis adequados, preocupações sobre eventos adversos, e cus-tos de tratamento. Novas opções de tratamento para médicos e pacientespodem ajudar a controlar algumas destas conseqüências.
Hipertensão Sistólica Isolada (ISH) é a forma mais comum dehipertensão no idoso. Ela está definida como pressão sangüínea sistólicaelevada (acima de 140 mmHg) em conjunção com pressão sangüínea dias-tólica normal (abaixo de 90 mmHg). A pressão sangüínea sistólica elevada éum fator de risco independente para doenças cardiovasculares e pode con-duzir por exemplo a hipertrofia do miocárdio e parada cardíaca. ISH é alémdisso caracterizada por uma pressão de pulso aumentada, definida como adiferença entre as pressões sangüíneas sistólicas e diastólicas. A pressãode pulso elevada foi reconhecida como o tipo de hipertensão pelo menospassível de ser bem controlada. Uma redução da pressão sangüínea sistóli-ca elevada e correspondentemente da pressão de pulso está associada comuma redução de risco significante em morte cardiovascular. Foi surpreen-dentemente descoberto que a combinação de um inibidor de renina, em par-ticular, aliscireno, e um realçador de secreção de insulina ou um sensibili-zante à insulina resulta em redução aumentada de pressão sangüínea dias-tólica e/ou sistólica elevada em pacientes com formas diferentes de hiper-tensão inclusive ISH. Também foi constatado que esta combinação reduz apressão de pulso tanto em pacientes hipertensivos que têm diabetes melitodo tipo 2 quanto em pacientes hipertensivos que não têm diabetes melito dotipo 2.
Além disso, foi constatado que a co-administração crônica deum sensibilizante à insulina ou um realçador de secreção de insulina comum inibidor de renina, em particular, aliscireno, confere o efeito benéfico so-bre morfologia e função de vaso sangüíneo e resulta em uma diminuição doendurecimento arterial e correspondentemente em uma manutenção e emuma melhora da complacência vascular, principalmente complacência arteri-al.
Por conseguinte, foi constatado que a adição de um sensibili-zante à insulina e/ou um realçador de secreção de insulina àquela de uminibidor de renina, em particular, aliscireno, potencializaria o efeito sobrepressão sangüínea sistólica e também melhoraria o endurecimento / com-placência vascular. Reciprocamente, os efeitos anti-hipertensivos comprova-dos de um inibidor de renina, em particular, aliscireno, sobre pressão desangue sistólica e diastólica podem ser potencializados pela adição de umsensibilizante à insulina e/ou um realçador de secreção de insulina. O bene-fício destas combinações também pode estender-se a um efeito adicional oupotencializado sobre função endotelial, e melhora de função e estrutura vas-cular em vários órgãos/ tecidos incluindo o rim, coração, olho e cérebro. A-través da redução em níveis de glicose, um efeito anti-trombótico e anti-aterosclerótico também pode ser demonstrado. A redução de glicose preve-niria ou minimizaria a glicosilação de qualquer proteína estrutural ou funcio-nal no sistema cardio-renal. Este efeito prova ser altamente benéfico por e-vocação de um efeito aditivo ou sinérgico sobre a função/ estrutura vascularquando administrado com um inibidor de renina, em particular, aliscireno quesozinho melhora a função e estrutura cardiovascular através de um meca-nismo distinto.
Adicionalmente, a resistência à insulina pode contribuir, em par-te, para o desenvolvimento de diabetes, hipertensão e aterosclerose (Fuku-da e outros, 2001). É sabido que angiotensina Il prejudica a sinalização deinsulina (Fukuda e outros, 2001) e que a interrupção do sistema de angio-tensina de renina com o emprego de um inibidor de ACE pode parcialmenterestaurar a sensibilidade à insulina (Sato e outros, 1996; Nawano e outros,1999). A insulina pode produzir vasodilatação e pressão sangüínea maisbaixa (Baron e Steinberg, 1996). Foi mostrado que o rato gordo de Zucker,um modelo animal com resistência à insulina, possui uma pressão sangüí-nea significantemente mais alta (Alonso-Galicia e outros, 1996). A inibiçãode ACE abaixa a pressão sangüínea e melhora a sensibilidade à insulinaneste modelo (Nawano e outros, 1999). A administração combinada de uminibidor de renina com ou um sensibilizante à insulina ou um realçador desecreção de insulina evocará também efeitos anti-hipertensivos, melhorará adinâmica vascular em pacientes hipertensivos a um nível maior do que de-pois da administração de qualquer agente administrado sozinho. Interessan-temente, a co-administração de um inibidor de renina e ou um agente desensibilização à insulina ou um realçador de secreção de insulina restauraráparcialmente a sensibilidade à insulina impedindo o comprometimento detrilhas de sinalização de insulina induzido pelo sistema de angiotensina derenina enquanto ao mesmo tempo aumenta os níveis de insulina e melhora autilização de glicose. Conseqüentemente, a administração combinada me-lhorará simultaneamente ambas as anormalidades metabólicas e cardiovas-culares, duas condições que freqüentemente coexistem em pacientes.
Benefícios adicionais incluem o emprego de doses mais baixasdos fármacos individuais a serem combinados de acordo com a presenteinvenção, quando comparadas às doses quando administrados sozinhos,por exemplo, que as dosagens não só pudessem ser freqüentemente maisbaixas mas também serem dadas menos freqüentemente, desse modo re-duzindo a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os dese-jos e exigências dos pacientes a serem tratados.Por exemplo, foi observado que a combinação de acordo com apresente invenção fornece benefício especialmente no tratamento de hiper-tensão branda à moderada ou hipertensão sistólica isolada em pacientescom pré-diabetes ou diabetes, independente de seu estado hipertensivo, porexemplo, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares negativos por doismodos diferentes de ação.
Por exemplo, o inibidor de renina aliscireno provou ser útil notratamento de diabetes melito do tipo 2 além da redução de pressão sangüí-nea por exemplo na melhora de microalbuminúria. Em doses sub-terapêuticas, com respeito ao tratamento de hipertensão, a combinação deacordo com a presente invenção pode ser somente empregada para o tra-tamento de diabetes, especialmente diabetes melito do tipo 2. Em virtude dadose reduzida de aliscireno, há um perfil de segurança considerável dacombinação tornando-a adequada para uma terapia de primeira linha.
PLANEJAMENTO DE ESTUDO CLÍNICO:
I. ESTUDO EM PACIENTES COM TOLERÂNCIA À GLICOSE PREJUDICADA
Um estudo de 3 meses é realizado em pacientes de qualquersexo de idade 18 e acima (pacientes femininos ou são cirurgicamente esté-reis ou exercitam o método de barreira de controle da natalidade com es:permicida durante a duração do estudo) com uma diagnose estabelecida dehipertensão essencial branda à moderada e um teste OGTT prejudicadaconfirmatório de tolerância à glicose prejudicada (IGT) que se considera re-presentar pré-diabetes. IGT é definida como um nível de glicose plasmáticade 2 horas de ^ 140 mg/dl e < 200 mg/dl depois de um desafio de glicoseoral equivalente a 75 g de glicose em pacientes que não estão recebendoterapia hipoglicêmica. Um total de 45 pacientes eiegíveis que enfrentam oOGTT e outros critérios iniciais são aleatorizados em uma relação de 1:1:1em 3 grupos cada qual tratado durante um total de 12 semanas respectiva-mente com: (i) inibidor de renina de fórmula (1), (ii) um realçador de secre-ção de insulina ou (iii) uma combinação do inibidor de renina de fórmula (1) eum realçador de secreção de insulina. Qualquer paciente hipertensivo nãorecebendo o inibidor de renina pode receber um agente anti-hipertensivo dequalquer classe exceto um inibidor de enzima conversora de angiotensina oubloqueador de receptor de angiotensina. Os ensaios seguintes são executa-dos para detectar melhoras em tolerância à glicose:
Ensaios de Tolerância à Glicose Prejudicada e Sensibilidade àInsulina:
O Teste de Tolerância à Glicose Oral (OGTT) é administrado nalinha de base e nas semanas 12 e 24. Aos pacientes é administrado um de-safio de glicose oral equivalente a 75 g de glicose. Amostras de sangue ve-noso são tiradas para a determinação de glicose plasmática e insulina desoro nos momentos O, 30, 60, 90, 120, e 180 minutos depois da carga deglicose. Depois de um jejum durante a noite de 10 horas, um teste de tole-rância à glicose oral (OGTT) é executado começando entre 08:00 e 10:00administrando-se oralmente uma solução de 75 g de glicose e 150 ml deágua livre. Amostras de sangue venosas são obtidas para determinação dasconcentrações de glicose plasmática, insulina e c-peptídeo a 0, 30, 60, 90, e120 minutos depois da ingestão de glicose. A área sob a curva (AUC) deglicose, insulina e c-peptídeo em resposta à OGTT são determinadas. O ín-dice insulinogênico (medida da produção de insulina durante o OGTT) é cal-culado como o aumento total no nível de insulina plasmática dividido peloaumento total em glicose plasmática durante o período de 2 horas do OGTT.
RESULTADOS:
As áreas sob a curva (AUC) de glicose, insulina e c-peptídeo emresposta à OGTT e a AUC de glicose e insulina durante a refeição são me-Ihoradas no grupo de realçador de secreção de insulina (grupo ii) em 12 se-manas, mas não em 8 semanas. Estes valores, entretanto, não estão signifi-cantemente melhorados em ou 8 ou 12 semanas no grupo de inibidor derenina (grupo i). Surpreendentemente, a combinação do inibidor de renina eo realçador de secreção de insulina (grupo iii) não só apresenta significantemelhora em todas as medições tanto em 8 quanto em 12 semanas, porémem 12 semanas a combinação resulta em um efeito aditivo maior em respos-ta à OGTT comparado com qualquer das monoterapias (grupos i ou ii).II. ESTUDO EM PACIENTES COM DIABETES DO TIPO 2 E PROTEINÚRIA
Um estudo de 24 semanas é realizado em pacientes diabéticosde qualquer sexo de idade 18 e acima (pacientes femininos ou são cirurgi-camente estéreis ou exercitam o método de barreira de controle da natalida-de com espermicida durante a duração do estudo). É requerido que os paci-entes tenham diabetes melito do tipo 2
e tenham evidência de microalbuminúria persistente (taxa deexcreção de albumina urinária média [UAER] de 2 coletas de urina durante anoite não consecutivas a serem na faixa de 20 a 200 pg/minuto durante omês antes do início do estudo). Os critérios de exclusão incluem, mas nãoestão restritos a: creatinina de soro anormal, diabetes do Tipo 1, emprego deinsulina dentro de 6 meses antes da aleatorização, emprego de inibidores daenzima conversora de angiotensina ou bloqueadores de receptor de angio-tensina dentro das 4 semanas antes da aleatorização, parada cardíaca, his-tória de infarto do miocárdio, PTCA ou acidente cerebrovascular dentro dos3 meses precedentes; e neuropatia diabética severa.
Os pacientes são aleatorizados em uma relação de 1:1:1 em 3grupos cada qual recebendo tratamento durante 24 semanas respectivamen-te com: (i) inibidor de renina de fórmula (1), (ii) um realçador de secreção deinsulina, ou (iii) uma combinação do inibidor de renina de fórmula (1) e o re-alçador de secreção de insulina. Qualquer paciente hipertensivo não aleato-rizado para receber o inibidor de renina pode receber um agente anti-hipertensivo de qualquer classe exceto um inibidor de agente de conversãode angiotensina ou um bloqueador de receptor de angiotensina. Qualquerpaciente diabético não aleatorizado para receber o realçador de secreção deinsulina pode receber acarbose. Os ensaios seguintes são executados paradetectar melhoras em proteinúria ou complacência arterial.
ENSAIOS DE PROTEINÚRIA:
Coletas de urina de 24 horas são coletadas na linha base, se-mana 12 e semana 24 e examinadas com relação à uréia, creatinina, fosfato,sódio, potássio, e proteínas totais. A albuminúria e liberação de creatininasão medidas. Alíquotas de coletas de urina com 24 horas de validades sãocentrifugadas durante 5 minutos para remover células e material particulado,e o sobrenadantes são tratados com fluoreto de fenilmetilsulfonila a 1 mM(PMSF) e armazenados a -20eC. As amostras são descongeladas rapida-mente e centrifugadas durante 5 minutos a 2000 r.p.m. para remover quais-quer uratos ou fosfato antes dos ensaios serem executados. O UAER e UA-CR. são calculadas. Medições da complacência arterial: A distensibilidadearterial é avaliada por medição da velocidade da onda de pulso (PWV) caro-tídeo-femoral automática na linha base, 12 semanas e 24 semanas. O prin-cípio básico da avaliação da PWV é que o pulso de pressão gerado pela e-jeção ventricular é propagado ao longo da árvore arterial a uma velocidadedeterminada pelas propriedades geométricas e elásticas da parede arterial.
A PWV é calculada a partir das medições do tempo de trânsito de pulso e adistância percorrida pelo pulso entre dois locais de registro, de acordo com afórmula seguinte: PWV (m/s) = distância (m) / tempo de trânsito (s). PWVcarotídeo-femoral é calculada a partir do retardamento entre os bases pro-ximal (carótida) e distai (femoral) registradas da onda, e a distância medidasuperficialmente separando os respectivos transdutores.
RESULTADOS:
A UAER é melhorada em 24 semanas comparadas a linha baseem ambos os grupos recebendo inibição de renina (grupos i e iii), entretantonenhuma melhora é observada em 24 semanas no grupo recebendo somen-te o realçador de secreção de insulina (grupo ii). Surpreendentemente, acombinação do inibidor de renina e o realçador de secreção de insulina (gru-po iii) não só apresenta melhora significante em todas as medições tanto nas12 quanto nas 24 semanas, mas além disso, a combinação resulta em umefeito aditivo maior sobre proteinúria. Além disso, e também surpreendendo,somente a combinação do inibidor de renina e o realçador de secreção deinsulina (grupo iii) demonstra uma proporção significante de pacientes retor-nando ao estado de normoalbuminuria (UAER < 20 pg/minuto na mediçãoda última visita).
Também surpreendendo, a complacência arterial, conforme me-dida por velocidade de onda de pulso, está melhorada no ponto do tempo de<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
EXEMPLO 2:
Composição de comprimidos revestidos por película de aliscireno (forma dedosagem 3) em mg/unidade.
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>
As formas de dosagem 1, 2 e 3 podem ser preparadas, por e-xemplo, como segue:
1) misturar o ingrediente ativo e aditivos e granular os referidoscomponentes com um líquido de granulação;
2) secar o granulado resultante;
3) misturar o granulado seco com excipientes de fase externa;
4) comprimir a mistura resultante para formar uma dosagem oralsólida como um comprimido de núcleo; e
5) opcionalmente revestir o comprimido de núcleo resultantepara produzir um comprimido revestido por película.
O líquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanole água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de poli-vinilpirrolidonas (PVP) nas misturas anteriormente mencionadas. Uma mistu-ra preferida de etanol e água varia de cerca de 50/50 a cerca de 99/1 (%p/p), mais preferivelmente ela é cerca de 94/6 (% p/p). Uma mistura preferi-da de etanol, água e isopropanol varia de cerca de 45/45/5 a cerca de 98/1/1(% p/p/p), mais preferivelmente de cerca de 88,5/5,5/6,0 a cerca de91,5/4,5/4,0 (% p/p/p). Uma concentração preferida de PVP nas misturasacima mencionadas varia de cerca de 5 a cerca de 30% em peso, de prefe-rência de cerca de 15 a cerca de 25%, mais preferivelmente de cerca de 16a cerca de 22%.
É chamada a atenção para os numerosos métodos conhecidosde granulação, secagem e mistura empregados na técnica, por exemplo,granulação por sprayem um leito fluidificado, granulação úmida em um mis-turador de cisalhamento elevado, granulação por fusão, secagem em umasecadora de leito fluidificado, mistura em um misturador por queda livre outurbilhonamento, compressão em comprimidos em uma prensa de compri-midos rotatória ou perfuração única.
A produção do granulado pode ser executada em equipamentopadrão adequado para processos de granulação orgânica. A produção damistura final e a compressão dos comprimidos também podem ser executa-das em equipamento padrão. Por exemplo, a etapa (1) pode ser realizadapor um granulador de cisalhamento elevado, por exemplo, Collette Gral; aetapa (2) pode ser conduzida em uma secadora de leito fluido; a etapa (3)pode ser realizada por um misturador por queda livre (por exemplo mistura-dor de recipiente, misturador por turbilhonamento); e a etapa (4) pode serrealizada empregando-se um método de compressão a seco, por exemplo,uma prensa de comprimidos rotatória.

Claims (38)

1. Composto compreendendo um inibidor de renina, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêuticoselecionado do grupo que consiste em(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que um real-çador de secreção de insulina é um ativador de glicocinase (GK) e um sen-sibilizante à insulina é selecionado do grupo que consiste em um inibidor deestearoil-CoA dessaturase-1 (SCD-1), um inibidor de diacilglicerol aciltrans-ferase 1 (DGAT1), um inibidor de diacilglicerol aciltransferase 2 (DGAT2) eum inibidor de fosfotirosina fosfatase (PTPase).
3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que um ini-bidor de renina é selecionado do grupo que consiste em RO 66-1132, RO-66-1168 e um composto da fórmula <formula>formula see original document page 81</formula> em que R1 é halogênio, C1-6halogenalquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci.6alquila; R2 é halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi;R3 e R4 são independentemente C3.6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila,C-i-6alquila, Ci-6hidroxialquila, Ci-ealcóxi-C^alquila, Cvealcanoilóxi-Ci-6alquila, Ci-eaminoalquila, Ci.6alquilamino-Ci.6alquila, Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila, Ci-6alcanoilamino-Ci.6alquila, H0(0)C-Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-(0)C-Ci-6alquila, H2N-C(0)-Ci-6alquila, Ci.6alquil-HN-C(0)-Ci.6alquila ou (Ci--6alquil)2N-C(0)-Ci-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Composto de acordo com a Reivindicação 3, em que um ini-bidor de renina é um composto de fórmula (III) tendo a fórmula <formula>formula see original document page 81</formula>em que Ri é 3-metoxipropilóxi; Ffe é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, em que o com-posto de fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato deste.
6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2a 5, em que um ativador de glicocinase é selecionado do grupo que consisteem ácido 6-[(3-isobutóxi-5-isopropoxibenzoil)amino]nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-isopropóxi-5-[2-(3-tienil)etóxi]benzoil}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida de ácido 2-(S)-cicloexil-1-(R)-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (LY2121260) e RO-28-1675ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2a 5, em que um ativador de glicocinase é um composto da fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em que(i) Q é um radical em que Ri e R2 são independen-temente hidrogênio ou halogênio; ouQ é um radical em que R3 é hidrogênio, halo-gênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; Y é CH ou nitrogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>em queR4 é C2^alquila, C3-7Cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e Re são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-Ri0 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R11, combinados, são alquileno os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou<formula>formula see original document page 83</formula>(ii) Q é um radical "" em que R3 é hidrogênio, ha-logênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>em queR4 é C2-4alquila, C3-7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R10 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR11 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e Rn, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou(íii) Q é um radical em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula <formula>formula see original document page 84</formula> em queR4 é C2-alquila, C3-7Cicloalquila ou C5-7heterocicioalquila;R5 e Rç são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-Ri0 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queRn é hidrogênio ou alquila inferior;R1o é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R-i 1, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou Lim sar farmaceuticamente acei-tável deste; ou(iv) Q é um radical <formula>formula see original document page 84</formula> em que R1 e R2 são independen-temente hidrogênio ou halogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>em queR4 é C2-4alquila, Cs-rcicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;R12 e Ri3 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R14, -C(O)Ri4, ou -S(O)2Ri4 em queR14 é -(CR8R9)m-W-R15 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR1-I em queR-I1 é hidrogênio ou alquila inferior;R15 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e R11, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste.
8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2a 7, em que um inibidor de estearoil-CoA desaturase (SCÒ-1) é selecionadodo grupo que consiste em- 1-Pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;- 1-Benzil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il]uréia;- 1-(4-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;- 1 -[1 -(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin--1-il]piridazin-3-il}uréia;-1-[1-(4-Fiuorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]piridazin-3-il}uréia;-1-[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;-1-Fenetil-346-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin--3-il}uréia;-1-(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(3,4-Diclorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -Cicloexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-C1cfopropneffl)-3-{6-[4-(2,6-cííffuorobenzoiT)píperazin-T-íl]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-4-Fenil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il]butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 4-metilpentanóico;- 3-Ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;Fenetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Metoxifenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometiibenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxnico;Ciclopropilmetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 4-(4-Metoxifenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;- 3-(4-Fluorofenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;- 4-Cicloexil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida deácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido ciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}amidade ácido 1 -trifluorometilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazin-3-il}amidade ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico;lndan-1-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-l ,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;lndan-5-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanóico;(2-Tiofen-2-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(272-DTf iuo ΙΌ-2-pi rídin-2-iíetil)a m ida de ácido 6-Γ4-Τ2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(7H-Purin-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Tetrazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilisoxazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metilisoxazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirimidin-2-ilamida " de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-2,3-diidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-l ,6-diidro-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Tiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Piridazin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-4-ilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-l ,6-diidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Fluoropiridiri-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cianopiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílÍco;(2-Cloropiridin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(ÍH-lndázõí-6-il)amiclá dê ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Tioxo-4,5-diidro-1 H-[1 ^,^triazol-S-iOamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Benzoimidazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metilpiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metoxipiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Cloropiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-ii]-piridazina-3-carboxílico;(4-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxíiico;(3-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometiibenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;m-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;p-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;o-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciano-3-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluüro-5-Tnmiíf^ií)WTTicta de ácido 6-[4-"(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2:trifluorometilbènzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-6-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Fenilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cl0T0~-"4wmüxífenil)ãmida de áciãõ 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Éster de metila de Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoi!)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;(3,4-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Feniipropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Bifenil-4-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (S)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de l-fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)etila de ácido acético;[3-(4-Fluorofenil)propil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)-2-hidroxietil]amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Hidroxibutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-4,4-dimetilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-3-metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-clorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,4-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-aminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3;3-Dim#tiMÍ)ãmida de ácido 6-["4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de etila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)butírico;Pentilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-oxo-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de l,l-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)propila de ácido acético;(2-Fenoxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2:trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluorométilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Heptilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)-amida de ácido 6-[4-(2-sulfamoilbenzoil)-piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropil-2-oxoetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metil-butil)amida ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentil-4-enilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-benzoilpiperazin-1-il)-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-fluorobenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-eiclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-flüoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-dimetilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclobutilmetilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1 -carboniljfenila de ácido acético;(2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cianobenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]-piperazin-1 -il}piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbénzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1 -carbonil}-benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclobutil-propil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-tiobenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Ciclopropilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(piperidina-2-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-ttrifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-dicloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cicíop ro pi letil) a mida de ácido 6-[4-(pirroiidina-1-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico;Ester de t-butila de ácido 4-[6-(3-metilbutilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;Ester de t-butila de ácido 4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-trifluorometilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4(4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;e (2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropionil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-ciclobutanecarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4:cicloexanocarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-etilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpropionil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilbutiril)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico; e(2-Ciclopropil-etil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável destess.
9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2a 8, em que um inibidor de proteína tirosina fosfatase (PTPase) é um com-posto da fórmula <formula>formula see original document page 102</formula> em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, nitro,trifluorometila, alquinila, alquiltio, heteroaralquila, heteroaralcóxi ou heteroari-lóxi com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s é zero; ouR1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, amino opcio-nalmente substituído, aralquila, aralcóxi, aralquiltio, arilóxi, ariltio ou cicloal-quila com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de Ri quando(i) R1 está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s ézero;(ii) XeY cada qual são CH; e(iii) Q2 é oxigênio; ouC-R1 pode ser substituído com nitrogênio ou N->0; ouR1 e R2 combinados juntos com os átomos de carbono aosquais Ri e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de- 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituídos com a condição de queR1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouR2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída,alquiltio, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralcóxi, aralquiltio, arilóxi,heteroarilóxi, ariltio ou cicloalquila; ouR2 é -C(O)R3 em queR3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ouR3 é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;L1 é uma ligação única; ouL1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5\>u 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ouL1 é CH ou nitrogênio que considerado junto com R2 e os áto-mos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L1 e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é CH, oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que L1 e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6- e L2 é CH que consideradojunto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L-i e R2 são ligados for-mam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido com umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur em queR6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-Ia com a condição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;L2 é-(CHR7)n-em queR7 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila;η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em queR8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila;Rg é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,heteroariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila, acila ou acilamino;m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre-1 ou 2;Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que(i) Q1 não seja 2-feniloxazol-4-ila quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;L1 é uma ligação única localizado na posição 4;L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que s é zero;Z é -(CH2)mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2;eQ2 é oxigênio; ou(ii) Q1 não seja hidrogênio quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;L1 é uma ligação única;L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio e s é 1;Z é -(CHR8)m- em que m é zero; eQ2 é oxigênio; ouQ1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são tais como definidos para R4 e R5; Rio é alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou <formula>formula see original document page 105</formula> Q1 é um radical da fórmula em queW1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouW1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;r11 é hidrogênio, alquila ou arila;U1 é -C(O)-, -S(O)2- ou -(CH2)r- em que r é tal como definido pa-ra Z;V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ouV1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4e R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z seja -(CHR8)m- em que m é zero; ou<formula>formula see original document page 106</formula>Q1 é um radical da fórmula em queW2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1 ;V2 é -NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5b, -NR4bC(O)NR4cR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que R4b e R4c são tais como definidos para R4, e R5b temum significado tal como definido para R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou<formula>formula see original document page 106</formula>- 01 e um radical da fórmula em queW3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouRba é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U3 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)Ri2 em que R4b é tal como definidopara R4; Ri2 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ouR12 é -NR4cR5b em que R4c e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;L3 é -(CHR)s- em queR é hidrogênio, carbóxi, alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heteroarila;s é zero ou um número inteiro de 1 a 3;Q2 é oxigênio, súlfur ou NRi3 em queR13 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;X e Y são independentemente CH ou nitrogênio; ou-X=Y - é súlfur, oxigênio ou -NRi4- em queR14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicar-bonila, acila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, carbamoíla ou sulfonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um derivadode pró-fármaco deste.
10. Composição farmacêutica compreendendo um inibidor derenina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um a-gente terapêutico selecionado do grupo que consiste em(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste;e um portador farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação-10, em que um realçador de secreção de insulina é um ativador de glicoci-nase (GK) e uim sensibilizante à insulina é selecionado do grupo que consis-te em um inibidor de estearoil-CoA desaturase-1 (SCD-1), um inibidor dediacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), um inibidor de diacilglicerol aciltrans-ferase 2 (DGAT2) e um inibidor de fosfotirosina fosfatase (PTPase).
12. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação-11, em que um inibidor de renina é selecionado do grupo que consiste emRO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da fórmula <formula>formula see original document page 107</formula> em que R1 é halogênio, C1^halogenalquila, C1^alcoxi-C1.6alquilóxi ou Cvealcóxi-C^alquila; R2 é halogênio, C1^alquila ou Ci-4alcóxi;R3 e R4 são independentemente C3.6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila,C1-6alquila, Cvehidroxialquila, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-- 6alquila, Ci-6aminoalquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, Ci-6dialquilamino-Ci-- 6alquila, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquila, H0(0)C-Ci-6alquila, C-i-6alquil-0-(0)C-C1-6alquila, HaN-CíOJ-C^alquila, Ci.6alquil-HN-C(0)-Ci.6alquila ou (Ci-- 6alquil)2N-C(0)-Ci-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 12, em que um inibidor de renina é um composto de fórmula (III) tendo afórmula<formula>formula see original document page 108</formula>em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 13, em que o composto de fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato deste.
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasReivindicações 11 a 14, em que um ativador de glicocinase é selecionado dogrupo que consiste em ácido 6-[(3-isobutóxi-5-isopropoxibenzoil)amino]nicotínico (GKA1), ácido 5-({3-isopropóxi-5-[2-(3-tienil)etóxi]benzoil}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida de ácido 2-(S)-cicloexil-1-(R)-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (LY2121260) e RO-28-1675 ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasReivindicações 11 a 14, em que um ativador de glicocinaseéumcompostoda fórmula<formula>formula see original document page 108</formula>em que(i) Q é um radical <formula>formula see original document page 109</formula> em que R1 e R2 são independen-temente hidrogênio ou halogênio; ouQ é um radical <formula>formula see original document page 109</formula> em que R3 é hidrogênio, halo-gênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; Y é CH ou nitrogênio; eR é um radical da fórmulaem queR4 é C2-alquila1 C3-7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é-(CR8R9)m-W-Ri0 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 óu 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;ou(ii) Q é um radical <formula>formula see original document page 109</formula> em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 110</formula>em queR4 é C2^alquila1 C3.7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R10 em queRs e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R-10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R-i 1, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;ou(iii) Q é um radical x^-""" em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino1 sulfonamido ou atcoxicarbonira; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 110</formula>em queR4 é C2-4alquila, C3-7cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-Ri0 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e Rn, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;ou(iv) Q é um radical , em que R1 e R2 são independen-temente hidrogênio ou halogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 111</formula>em queR4 é C2-4alquila, C3-7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R12 e R13 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R14, -C(O)R14, ou S(O)2Ru em queR14 é -(CR8R9)m-W-R15 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR11 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R15 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e R11, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste.
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasReivindicações 11 a 16, em que um inibidor de estearoil-CoA desaturase(SCD-1) é selecionado do grupo que consiste em- 1 -Pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il]uréia;- 1-benzil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il]uréia;- 1-(4-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;- 1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;- 1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin- 1 -il]piridazin-3-il}uréia;- 1 -[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;- 1-Fenetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(3,4-Diclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1 -(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trif luorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-Cicloexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1 -(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 4-Fenil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il]butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}amidade ácido 4-métilpentanóico;- 3-Ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}propionamida;Fenetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Metoxifenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclopropilmetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;-4-(4-Metoxifenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;-3-(4-Fluorofenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;-4-Cicloexil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida deácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido ciclopropanocarboxílico;{6-[4-(-2-T-rtflüoromde ácido 1 -trifluorometilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico;lndan-1-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-l ,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;lndan-5-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanóico;(2-Tiofen-2-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoii)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2:trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(7H-Purin-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-Tetrazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilisoxazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metilisoxazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metil-1H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirimidin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-2,3-diidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Tiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridazin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-4-iIamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-l ,6-diidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Fluoropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cianopiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloropiridin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Tioxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2:trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Benzoimidazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metilpiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metoxipiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Cloropiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;m-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;p-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;o-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciano-3-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Dimetil-feni!)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2:trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-6-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Gloro-2=flüorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Fenilamida de ácido 6-[4-(2-trif!uorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cioro-4-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido ~ 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Éster de metila de Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;(3,4-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Bifenil-4-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (S)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 1 -fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)etila de ácido acético;[3-(4-Fluorofenil)propil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-2-Difluoro-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)-2-hidroxietil]amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Hidroxibutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-4,4-dimetilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidfóxi-3-mefilbutií)amidâ de ácido 6:[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-clorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,4-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-aminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 1 o [2-(4-Clorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,3-Dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de etila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)butírico;Pentilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbènzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de- ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-oxo-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de l,l-dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)propila de ácido acético;(2-Fenoxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Heptilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)-amida de ácido 6-[4-(2-sulfamoilbenzoil)-piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropil-2-oxoetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metil-butil)amida ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentil-4-enilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-T-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-benzoilpiperazin-1-il)-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-difluorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-fluorobenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciciopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-dimetilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclobutilmetilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}fenila de ácido acético;(2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cianobenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]-piperazin-1-il}piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}-benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclobutil-propil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometiibenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-tiobenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-(2-trifloorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(piperidina-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-ttrifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-dicloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2:trifluorometilfenil)acetil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(3-metilbutilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-trifluorometilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;e (2-Ciclopropiletil)amida de ácido e-K-ÍS.S.S-trifluoro^-hidróxi--2-metilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-ciclobutanecarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-cicloexanocarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-etilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilbutiril)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico; e(2-Ciclopropil-etil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasReivindicações 11 a 17, em que um inibidor de proteína tirosina fosfatase <formula>formula see original document page 129</formula> em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, nitro,trifluorometila, alquinila, alquiltio, heteroaralquila, heteroaralcóxi ou heteroari-lóxi com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s é zero; ouR é alquila opcionalmente substituída, alquenila, amino opcio-nalmente substituído, aralquila, aralcóxi, aralquiltio, arilóxi, ariltio ou cicloal-quila com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de Ri quando(i) R1 está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s ézero;(ii) XeY cada qual são CH; e(iii) Q2 é oxigênio; ouC-R1 pode ser substituído com nitrogênio ou N—>0; ou-R1 e R2 combinados juntos com os átomos de carbono aosquais Ri e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de-5 a 6 membros fundido opcionalmente substituídos com a condição de queR1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouR2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída,alquiltio, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralcóxi, aralquiltio, arilóxi,heteroarilóxi, ariltio ou cicloalquila; ouR2 é -C(O)R3 em queR3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ouR3 é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;L1 é uma ligação única; ouL1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ouL1 é CH ou nitrogênio que considerado junto com R2 e os áto-mos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L-i e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 e CH, oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L-i, R2 e os átomos de carbono aos quais Lt e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que L1 e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6- e L2 é CH que consideradojunto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados for-mam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido com umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur em queR6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-Ia com a condição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;L2 é -(CHR7)n - em queR7 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila;η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em queR8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila;R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,heteroariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila, acila ou acilamino;m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que(i) Q1 não seja 2-feniloxazol-4-ila quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;L1 é uma ligação única localizado na posição 4;L2 é-(CHR7)n-em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que s é zero;Z é -(CH2)mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2;eQ2 é oxigênio; ou(ii) Q-i não seja hidrogênio quandoR1 e R2 são hidrogênio;X e Y cada qual são CH;L1 é uma ligação única;L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio esé 1;Z é -(CHR8)m- em que m é zero; eQ2 é oxigênio; ouQ1 é -C(O)NR4aRsal -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são tais como definidos para R4 e R5; Rio é alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou<formula>formula see original document page 132</formula> Q1 é um radical da fórmula Ul Vl em queW1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouW1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U1 é -C(O)-, -S(O)2- ou -(CH2)r- em que r é tal como definidopara Z;V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ouV1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4e R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z seja -(CHR8)m- em que m é zero; ouQ1 é um radical da fórmula <formula>formula see original document page 132</formula> em queW2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;Rn é hidrogênio, alquila ou arila;U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;V2 é -WR4BecayR5b, -NR4Be(O)OR5b, - NR4BC(O)NR4CRsb ou -NR4bS(O)2R5b em que R4b e R4c são tais como definidos para R4, e R5b temum significado tal como definido para R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou-C-R11 ^^^^Q1 é um radical da fórmula Us em queW3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a eni que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5.Rn é hidrogênio, alquila ou arila;U3 é -(GH2)p- em que ρ é zero ou 1;V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definidopara R4; R12 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ouR12 é -NR4cR5b em que R4c e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2;e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;L3 é -(CHR)s- em queR é hidrogênio, carbóxi, alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heteroarila;s é zero ou um número inteiro de 1 a 3;Q2 é oxigênio, súlfur ou NR13 em queR13 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;XeY são independentemente CH ou nitrogênio; ou-X=Y- é súlfur, oxigênio ou -NR14- em queR14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicar-bonila, acila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, carbamoíla ou sulfonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um derivado de pró-fármaco deste.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasReivindicações 11 a 18 para a prevenção de, retardar o início de ou trata-mento de uma doença ou uma condição modulada pela inibição da atividadede renina e/ou realçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante à insulina.
20. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação-19, em que uma doença ou uma condição modulada pela inibição de ativi-dade de renina e/ou realçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante àinsulina é selecionada do grupo que consiste em hipertensão, parada cardí-aca congestiva, diabetes, especialmente diabetes melito do tipo 2, diabetesda maturidade no jovem (MODY), retinopatia diabética, degeneração macu-lar, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefro-patia por IgA, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia di-abética, síndrome metabólica, síndrome cardíaca X, aterosclerose, doençacardíaca coronária, angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascularcerebral, restenose coronária e vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, metabolismo deglicose prejudicado (IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada(IGT), IGM e/ou IGT ou inflamação aumentada em mulheres com síndromedo ovário policístico ou mulheres com diabetes gestacional anterior, condi-ções de glicose plasmática em jejum prejudicada, obesidade, retinopatia di-abética, degeneração macular, cataratas, ulcerações do pé, disfunção endo-telial, complacência vascular prejudicada e apnéia obstrutiva do sono. Depreferência, a referida combinação pode ser empregada para o tratamentode hipertensão, inclusive ISH, assim como parada cardíaca congestiva, sín-drome metabólica, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada,IGT, diabetes especialmente diabetes melito do tipo II, nefropatia hipertensi-va ou não hipertensiva, nefropatia por IgA, assim como retardamento ou pro-longamento da progressão de pré-diabetes para diabetes.
21. Método para a prevenção de, retardar o início de ou trata-mento de uma doença ou uma condição modulada pela inibição da atividadede renina e/ou realçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante à insuli-na, cujo método compreende administrar a um animal de sangue quente,inclusive o homem, com necessidade desta, uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma combinação compreendendo um inibidor de renina, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um agente terapêu-tico selecionado do grupo que consiste em(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste.
22. Método de acordo com a Reivindicação 21, em que umadoença ou uma condição modulada pela inibição de atividade de renina e/ourealçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante à insulina é seleciona-da do grupo que consiste em hipertensão, parada cardíaca congestiva, dia-betes, especialmente diabetes melito do tipo 2, diabetes da maturidade nojovem (MODY), retinopatia diabética, degeneração macular, nefropatia dia-bética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefropatia por IgA, glo-meruloesclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia diabética, síndromemetabólica, síndrome cardíaca X, aterosclerose, doença cardíaca coronária,angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenosecoronária e vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicado(IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), IGM e/ou IGT ouinflamação aumentada em mulheres com síndrome do ovário policístico oumulheres com diabetes gestacional anterior, condições de glicose plasmáticaem jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macu-lar, cataratas, ulcerações do pé, disfunção endotelial, complacência vascularprejudicada e apnéia obstrutiva do sono. De preferência, a referida composi-ção pode ser empregada para o tratamento de hipertensão, inclusive ISH,assim como parada cardíaca congestiva, síndrome metabólica, disfunçãoendotelial, complacência vascular prejudicada, IGT, diabetes especialmentediabetes melito do tipo II, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefro-patia por IgA, assim como retardamento ou prolongamento da progressão depré-diabetes para diabetes.
23. Método de acordo com a Reivindicação 22, em que um ini-bidor de renina é selecionado do grupo que consiste em RO 66-1132, RO- 66-1168 e um composto da fórmula<formula>formula see original document page 136</formula>em que R1 é halogênio, C-1-6halogenalquila, Ci-6alcóxi-Ci-- 6alquilóxi ou Ci-ealcóxi-Cvealquila; R2 é halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi;R3 e R4 são independentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila,C1-6alquila, Ci-6hidroxialquila, C1-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-- 6alquila, Ci-6aminoalquila, C1-ealquilamino-C-i-ealquila, Ci.6dialquilamino-Ci-- 6alquila, Ci-6alcanoilamino-C1-6alquila, H0(0)C-Ci-6alquila, Ci-6alquil-0-(0)C-C1-6alquila, H2N-C(O)-C1-4alquila, C^ealquil-HN-CÍOJ-Ci-ealquila ou (Ci-- 6alquil)2N-C(0)-Ci-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Método de acordo com a Reivindicação 23, em que um ini-bidor de renina é um composto de fórmula (III) tendo a fórmula<formula>formula see original document page 136</formula>em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou urrfsal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Método de acordo com a Reivindicação 24, em que o com-posto de fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato deste.
26. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22a 25, em que um ativador de glicocinase é selecionado do grupo que consis-te em ácido 6-[(3-isobutóxi-5-isopropoxibenzoil)amino]nicotínico (GKA1), á-cido 5-({3-isopropóxi-5-[2-(3-tienil)etóxi]benzoil}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida de ácido 2-(S)-cicloexil-1-(R)-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (LY2121260) e RO-28-1675ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
27. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22a 25, em que um ativador de glicocinase é um composto da fórmulaem que <formula>formula see original document page 137</formula> (i) Q é um radical <formula>formula see original document page 137</formula> em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio; ouQ é um radical <formula>formula see original document page 137</formula> em que R3 é hidrogênio, halo-gênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; Y é CH ou nitrogênio; eem queR4 é C2-alquilal C3-7cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7 é -(CR8R9)m-W-Rio em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR-i 1 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e Ri1, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou(ii) Q é um radical <formula>formula see original document page 137</formula> em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 138</formula>em queR4 é C2^alquila, C3-7Cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8Rg)m-W-R10 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR11 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R1O é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR1O e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou(iii) Q é um radical xr^ em que R3 é hidrogê-nio, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio,cicloalquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino,aeilamino7SulfQRamido6ualeoxiearbonilareR é um radical da fórmulaem queR4 é C2.4alquila, C3.7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8Rg)m-W-R10 em queR8 e Rg são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou-NRi1 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R11l combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou(iv) Q é um radical ** , em que R1 e R2 são inde-pendentemente hidrogênio ou halogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 139</formula>em queR4 é C2-4alquila, C3.7cicloalquila ou Cs-7heterocicloalquila;R12 e R13 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R14, -C(O)R14, ou S(O)2R14 em queR14 é -(CR8R9)m-W-R15 em queR8 e Rg são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou-NR11 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R15 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e R11, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste.
28. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22a 27, em que um inibidor de estearoil-CoA desaturase (SCD-1) é seleciona-do do grupo que consiste em-1 -Pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-iljuréia;-1-benzil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-iljuréia;-1-(4-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(2-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;-1-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin--1-il]piridazin-3-il}uréia;-1 -[1 -(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]piridazin-3-il}uréia;-1 -[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;-1-Fenetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin--3-il}uréia;-1-(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;- 1 -Cicloexíl-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoi!)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 1 -(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia; ~- 1 -(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;- 4-Fenil-N-{6-[4-(2-trifluoromôtilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-iljbutiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 4-metilpentanóico;- 3-Ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometHbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}propionamida;Fenetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Metoxifenil)etil]amida de ácido. 6-[4-(2trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridaziná-3-carboxílico;(3-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclopropilmetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 4-(4-Metoxifenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;- 3-(4-Fluorofenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;- 4-Cicloexil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida deácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido ciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico;lndan-1-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-l ,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxí!ico;(5-Oxo-4,5-diidro-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;lndan-5-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanóico;(2-Tiofen-2-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)ainida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(7H-Purin-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Tetrazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilisoxazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metilisoxazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirimidin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-0x0-2,3-diidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-l ,6-diidro-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Tiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Piridazin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-4-ilamida de ácido de 6-[4^(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-1,6-diidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Fluoropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cianopiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloropiridin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-lndazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifiuorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoi!)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Tioxo-4,5-diidro-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-Benzoimidazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metilpiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metoxipiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Cloropiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;m-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;p-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;o-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciano-3-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico; _(2,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(273-Dimetil=fenit)amida de ácido 6^[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifiuorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridaziria-3-carboxílico;(3-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2:trifluorometilbénzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-6-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifiuorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-fluorofenii)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Fenilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^Íridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Éster de metila de Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;(3,4-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Bifenil-4-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (S)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-pirídazina-3-carboxílico;Éster de 1 -fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)etila de ácido acético;[3-(4-Fluorofenil)propil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)-2-hidroxietil]amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Hidroxibutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-4,4-dimetilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-3^etilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-clorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,4-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-aminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,3-Dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de etila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)butírico;Pentilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-oxo-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 1,1 -dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)propila de ácido acético;(2-Fenoxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Heptilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)-amida de ácido 6-[4-(2-sulfamoilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropil-2-oxoetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metil-butil)amida ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Rentil-4-enilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-benzoilpiperazin-1-il)-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiretil)amida cte ácido 6-[4-(2;6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-fluorobenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-dimetilbenzoiiypiperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclobutilmetilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}fenila de ácido acético;(2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cianobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]-piperazin-1-il}piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometiIbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}-benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclobutil-propil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-tiobenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Ciclopropilbutil)amida deácido6-[4-(2-triflüorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(piperidina-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-ttrifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloropiperidina-3-carbonil)piperazrn-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-dicloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-metil-1 H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(3-metilbutilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-trifluorometilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;e (2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-ciclobutanecarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-cicloexanocarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-etilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilbutiril)piperazin--1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico; e(2-Ciclopropil-etil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
29. Método de acordo com qualquer uma das Reivindicações 22a 28, em que um inibidor de proteína tirosina fosfatase (PTPase) é um com-posto da fórmula<formula>formula see original document page 157</formula>em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, nitro,trifluorometila, alquinila, alquiltio, heteroaralquila, heteroaralcóxi ou heteroari-lóxi com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s é zero; ouR1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, amino opcio-nalmente substituído, aralquila, aralcóxi, aralquiltio, arilóxi, ariltio ou cicloal-quila com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de R1 quando(i) R1 está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s ézero;(ii) XeY cada qual são CH; e(iii) Q2 é oxigênio; ouC-R-1 pode ser substituído com nitrogênio ou N->0; ouR1 e R2 combinados juntos com os átomos de carbono aosquais R1 e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituídos com a condição de queR1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouR2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída,alquiltio, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralcóxi, aralquiltio, arilóxi,heteroarilóxi, ariltio ou cicloalquila; ouR2 é -C(O)R3 em queR3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ouFfe é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;L1 é uma ligação única; ouL1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais L-i e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ouL1 é CH ou nitrogênio que considerado junto com R2 e os áto-mos de carbono aos quais L-i e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L-i e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é CH1 oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que L1 e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6- e L2 é CH que consideradojunto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados for-mam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido com umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur em queR6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-Ia com a condição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;L2 é -(GHR7)n- em queR7 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila;η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em queR8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociciila;R9 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociciila, aralquila, heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,heteroariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila, acila ou acilamino;m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre-1 ou 2;Q1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociciila com a condição de que(i) Qi não seja 2-feniloxazol-4-ila quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;Li é uma ligação única localizado na posição 4;L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que s é zero;Z é -(CH2)mO(CHR8)r- em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2;eQ2 é oxigênio; ou(ii) Qi não seja hidrogênio quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;Li é uma ligação única;L2 é -(CHR7)n- em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio e s é 1;Z é -(CHR8)m- em que m é zero; eQ2 é oxigênio; ouQ1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e R5a são tais como definidos para R4 e R5; Ri0 é alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila, heterociciila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou<formula>formula see original document page 160</formula>Q1 é um radical da fórmula em queW1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouW1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e Rsa são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U1 é -C(O)-, - S(O)2 - ou -(CH2)r- em que r é tal como definidopara Z;V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ouV1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4e R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z seja -(CHR8)m- em que m é zero; ou<formula>formula see original document page 160</formula>Q-1 é um radical da fórmula em queW2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U2 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;V2 é -NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5b, -NR4bC(O)NR4cR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que R4b e R4c são tais como definidos para R4, e R5b temum significado tal como definido para R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n- em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ouQ1 é um radical da formula <formula>formula see original document page 161</formula> em queW3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U3 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definidopara R4; Ri2 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ouR12 é -NR4cR5b em que R4c e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;L3 é -(CHR)s- em queR é hidrogênio, carbóxi, alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heteroarila;s é zero ou um número inteiro de 1 a 3;Q2 é oxigênio, súlfur ou NRi3 em queRi3 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;XeY são independentemente CH ou nitrogênio; ou-X=Y- é súlfur, oxigênio ou -NRi4 - em queRu é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicar-bonila, acila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, carbamoíla ou sulfonila;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um derivadode pró-fármaco deste.
30. Emprego de uma combinação compreendendo um inibidorde renina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos umagente terapêutico selecionado do grupo que consiste em(a) um realçador de secreção de insulina, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste; e(b) um sensibilizante à insulina, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste;e um portador farmaceuticamente aceitável; para a fabricaçãode um medicamento para a prevenção, retardar o início de ou tratamento deuma doença ou uma condição que pode ser moduladas pela inibição de e/oude atividade de renina por um realçador de secreção de insulina e/ou umsensibilizante à insulina.
31. Emprego de acordo com a Reivindicação 30, em que umadoença ou uma condição modulada pela inibição de atividade de renina e/ourealçador de secreção de insulina e/ou sensibilizante à insulina é seleciona-da do grupo que consiste em hipertensão, parada cardíaca congestiva, dia-betes, especialmente diabetes melito do tipo 2, diabetes da maturidade nojovem (MODY), retinopatia diabética, degeneração macular, nefropatia dia-bética, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefropatia por IgA1 glo-meruloesclerose, insuficiência renal crônica, neuropatia diabética, síndromemetabólica, síndrome cardíaca X, aterosclerose, doença cardíaca coronária,angina pectoris, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, restenosecoronária e vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertri-gliceridemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose prejudicado(IGM), condições de tolerância à glicose prejudicada (IGT), IGM e/ou IGT ouinflamação aumentada em mulheres com síndrome do ovário policístico oumulheres com diabetes gestacional anterior, condições de glicose plasmáticaem jejum prejudicada, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macu-lar, cataratas, ulcerações do pé, disfunção endotelial, complacência vascularprejudicada e apnéia obstrutiva do sono. De preferência, a referida composi-ção pode ser empregada para o tratamento de hipertensão, inclusive ISH,assim como parada cardíaca congestiva, síndrome metabólica, disfunçãoendotelial, complacência vascular prejudicada, IGT, diabetes especialmentediabetes melito do tipo II, nefropatia hipertensiva ou não hipertensiva, nefro-patia por IgA, assim como retardamento ou prolongamento da progressão depré-diabetes para diabetes.
32. Emprego de acordo com a Reivindicação 31, em que uminibidor de renina é selecionado do grupo que consiste em RO 66-1132, RO-66-1168 e um composto da fórmula <formula>formula see original document page 163</formula> em que R1 é halogênio, Ci-6halogenalquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci-ealcóxi-C^ealquila; R2 é halogênio, C^alquíla ou C1^alccixi;R3 e R4 são independentemente C3-6alquila ramificada; e R5 é cicloalquila,C-i-6alquila, Ci-6hidroxialquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-6alquila,Ci-6aminoalquila, Ci-6alquilamino-Ci-6alquila, Ci-6dialquilamino-Ci-6alquila, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquila( H0(0)C-Ci-6alquila, C-|.6alquil-0-(0)C-Ci.6alquila, HaN-CÍOJ-C^alquila, Ci-ealquil-HN-CÍOJ-Ci-ealquila ou (C1--6alquil)2N-C(0)-Ci.6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
33. Emprego de acordo com a Reivindicação 32, em que uminibidor de renina é um composto de fórmula (III) tendo a fórmula <formula>formula see original document page 163</formula> em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são iso-propila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
34. Emprego de acordo com a Reivindicação 33, em que ocomposto de fórmula (IV) está na forma do sal de hemi-fumarato deste.
35. Emprego de acordo com qualquer uma das Reivindicações-31 a 34, em que um ativador de glicocinase é selecionado do grupo queconsiste em ácido 6-[(3-isobutóxi-5-isopropoxibenzoil)amino]nicotínico(GKA1), ácido 5-({3-isopropóxi-5-[2-(3-tienil)etóxi]benzoil}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (GKA2), tiazol-2-ilamida de ácido 2-(S)-cicloexil-1-(R)-(4-metanossulfonil-fenil)-ciclopropanocarboxílico (LY2121260) e RO-28-1675ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
36. Emprego de acordo com qualquer uma das Reivindicações 31 a 34, em que um ativador de glicocinase é um composto da fórmula<formula>formula see original document page 164</formula>em que(i) Q é um radical ^^^^^ temente hidrogênio ou halogênio; ouem que Ri e R2 são independen-Q é um radical "" em que R3 é hidrogênio, halo-gênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, cicloal-quiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, acila-mino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; Y é CH ou nitrogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 164</formula>em queR4 é C2^alquila1 C3-7Cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;R5 e Rg são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R10 em queR8 e Rg são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR11 em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e Rn, GQmbinadGSrSao alquilenos-os-quais juntos Gom-o-átomo denitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;(ii) Q é um radical <formula>formula see original document page 165</formula> em que R3 é hidrogênio,halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, ciclo-alquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aci-lamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula <formula>formula see original document page 165</formula> em queR4 é C2-alquila, C3-7cicloalquila ou Cs^heterocicloalquila;R5 e Rg são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R10 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NR1-I em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR1O e R11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou(iii) Q é um radical <formula>formula see original document page 165</formula> em que R3 é hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, arila, alcóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio,cicloalquiltio, ariltio, acila, sulfonila, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino,acilamino, sulfonamido ou alcoxicarbonila; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 166</formula>em queR4 é C2-4alquila1 C3-7cicloalquila ou C5-7heterocicloalquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R7, -C(O)R7 ou -S(O)2R7 em queR7 é -(CR8R9)m-W-R io em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR11 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila; ouR10 e R-11, combinados, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste; ou<formula>formula see original document page 166</formula>(iv) Q é um radicaldentemente hidrogênio ou halogênio; eR é um radical da fórmula<formula>formula see original document page 166</formula>em que Ri e R2 são indepen- ^^^^em queR4 é C2-4alquila, C3-7cicloalquila ou C5.7heterocicloalquila;R12 e R13 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,R14, -C(O)R14, ou S(O)2Ri4 em queR14 é -(CR8R9)m-W-R 15 em queR8 e R9 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior;W é uma ligação, O, S ou -NRn em queR-i ι é hidrogênio ou alquila inferior;R-I5 é cicloalquila, arila ou heterociclila; ou R15 e Rn, combina-dos, são alquilenos os quais juntos com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados formam um anel de 5 a 7 membros;m é zero ou um número inteiro de 1 a 5;η é zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;ou um isômero óptico deste; ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste.
37. Emprego de acordo com qualquer uma das Reivindicações-31 a 36, em que um inibidor de estearoil-CoA desaturase (SCD-1) é selecio-nado do grupo que consiste em-1-Pentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}uréia;-1 -benzil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-iljuréia;-1-(4-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(2-Fluorofenil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazÍn-1 -il]piridazin-3-iljuréia;-1 -[1 -(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin--1-il]piridazin-3-il}uréia;-1 -[1 -(4-Fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]piridazin-3-il}uréia;-1-[3-(4-Fluorofenil)propil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}uréia;-1-Fenetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin--3-il}uréia;-1 -(4-Fluorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(3,4-Diclorobenzil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Fenilciclopropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Ciclopentil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Ciclopropilmetil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}uréia;-1-Cicloexil-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-1 -(3-Ciclopropilpropil)-3-{6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}uréia;-4-Fenil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-iljbutiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 4-metilpentanóico;-3-Ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;Fenetilamrdadeácido6-[4-(24riflüorometilbenzotl)pip^^^piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Metoxifenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)pentanóico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclopropilmetilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbènzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;- 4-(4-Metoxifenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;- 3-(4-Fluorofenil)-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}propionamida;- 4-Cicloexil-N-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}butiramida;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}amida deácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido ciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico;lndan-1-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-l ,3-diaza-biciclo[3.1.0]hex-3-en-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Oxo-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;lndan-5-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;{6-[4-(2-Trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}amidade ácido 5-[1,2]ditiolan-3-il-pentanóico;(2-Tiofen-2-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Piridin-2-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(Piridin-2-il-metil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometílbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Trifluorometilpiridin-2-il)-amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(7H-Pürin-6«il)amida de -ácidotrifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1 H-Tetrazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2H-[1,2,4]Triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifIuorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilisoxazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metilisoxazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometiIbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-Pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metil-1 H-pirazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirimidin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pirazin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilben-zoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Oxo-2,3-diidro-pirimidin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Tiazol-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-2-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridazin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-3-ilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Piridin-4-ilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Oxo-l ,6-diidro-[1,3,5]triazin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Fluoropiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cianopiridin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloropiridin-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndol-4-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-5-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-lndazol-6-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Metiltiazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Tioxo-4,5-diidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(1H-Benzoimidazol-2-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metilpiridazin-3-il)amida de ácidotrifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Metoxipiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(6-Cloropiridazin-3-il)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Carbamoil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;m-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;p-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;o-Tolilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Propilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-lsopropilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbênzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciano-3-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,5-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Dimetil-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Etilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-- 1-il]-piridazina-3-carboxí!ico;(3-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluoro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluoro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,4-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,4-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,3-Difluoro-fenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cianofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Clorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-6-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-2-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Cloro-3-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridaziria-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-5-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-fluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Difluorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,6-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Trifluorometilfenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Fenilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(5-Cloro-2-metoxifeni1)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,5-Dimetoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Cloro-4-metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metoxifenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 4-({6-[4-(2-Trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 4-({6-[4-(-2-Triflüorometilbenzoil)piperazin-14l]-^carbonil}amino)-benzóico;Éster de metila de Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;Ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)-benzóico;(3,4-Diclorofenil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2,4-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(2-Fluorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Clorofenil)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Bifenil-4-iletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (R)-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-2-feniletil)amida de ácido (S)-6-[4-(2-írifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 1 -fenil-2-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)etila de ácido acético;[3-(4-Fluorofenil)propil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Difluoro-2-feniietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(3-Fluorofenil)-2-hidroxietil]amida de ácido 6-[4-(2-rifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Hidroxibutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-4,4-dimetilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Hidróxi-3-metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Hidróxi-3,3-dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-clorobenzoil)piperazin-1-il]-(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,4-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-aminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Clorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;[2-(4-Fluorofenóxi)etil]amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3,3-Dimetilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de etila de ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carbonil}amino)butírico;Pentilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-oxo-2-feniletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 1,1 -dimetil-3-({6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carbonil}amino)propila de ácido acético;(2-Fenoxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]^iridazina-3-carboxílÍco;(4-Metilpentil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentilamida de ácido 6-[2,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Heptilamida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Metilbutil)-amida de ácido 6-[4-(2-sulfamoilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Hexilamida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropil-2-oxoetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbênzoil)^iperazin-lH'l]^iridazina-3-carboxílico;(3-Metil-butil)amida ácido 4-trifluorometil-6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)^iperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Pentil-4-enilamida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxnico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-benzoilpiperazin-1-il)-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;-6-[4-(2,5-bis-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico ácido (2-ciclopropiletil)amida;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,4-bis-trifluorometilbenzoii)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-difluorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-fluorobenzoil)piperazin--1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Metilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-5-dimetilaminobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-dimetilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Ciclobutilmetilamida de ácido de 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}fenila de ácido acético;(2-Ciclopropil-2-hidroxietil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Fenilciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cianobenzoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)acetil]-piperazin-1-il}piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-fluoro-2-trifluorometilbenzoiI)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclopropilpropil)amida de ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[3,5-dimetil-4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;Éster de metila de ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carbonil}benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;Ácido 2-{4-[6-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-piridazin-3-il]-piperazina-1 -carbonil}-benzóico;(2-Ciclobutiletil)amida ácido 6-[4-(5-cloro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclobutiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(3-Ciclobutii-propil)amida de ácido 6-[4-(2-trifIuorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxí!ico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometil-tiobenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(4-Ciclopropilbutil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2,2-Dimetil-ciclopropilmetil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(piperidina-2-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-ttrifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-cloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metil-5-trifluorometiloxazol-4-carbonil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,6-dicloropiperidina-3-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(pirrolidina-1-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-{4-[2-(2-trifiuorometilfenil)acetil]piperazin-1-il}-piridazina-3-carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(3-metilbutilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1 -carboxílico;Éster de t-butila de ácido 4-[6-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-trifluorometilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbuíiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;e (2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-- 2-metilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-ciclobutanecarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-trifluorometilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-(4-cicloexanocarbonilpiperazin-1-il)piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilcicioexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4-metilcicloexanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2-etilbutiril)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpropionil)piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilbutiril)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(2,2-dimetilpentanoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico;(2-Ciclopropiletil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluorobut-2-enoil)piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico; e(2-Ciclopropil-etil)amida de ácido 6-[4-(4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
38. Emprego de acordo com qualquer uma das Reivindicações-31 a 37, em que um inibidor de proteína tirosina fosfatase (PTPase) é umcomposto da fórmula <formula>formula see original document page 184</formula> em queR1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, ciano, nitro,trifluorometila, alquinila, aíquiltio, heteroaralquila, heteroaralcóxi ou heteroari-lóxi com a condição de que Ri está localizado na posição 2 quando L3 é -(CHR)s- em que s é zero; ouR1 é alquila opcionalmente substituída, alquenila, amino opcio-nalmente substituído, aralquila, aralcóxi, aralquiltio, arilóxi, ariltio ou cicloal-quila com a condição de que um grupo arila monocíclica que é substituído naposição para com um heterociclo contendo nitrogênio em ponte com metile-no ou etileno não constitua parte de Ri quando(i) R1 está localizado na posição 2 e L3 é -(CHR)s- em que s ézero;(ii) XeY cada qual são CH; e(iii) Q2 é oxigênio; ouC-R1 pode ser substituído com nitrogênio ou N—>0; ouR1 e R2 combinados juntos com os átomos de carbono aosquais Ri e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou aromático de-5 a 6 membros fundido opcionalmente substituídos com a condição de queR1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouR2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, trifluorometila,nitro, amino opcionalmente substituído, alquila opcionalmente substituída,aíquiltio, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, heteroaralcóxi, aralquiltio, arilóxi,heteroarilóxi, ariltio ou cicloalquila; ouR2 é -C(O)R3 em queR3 é hidróxi ou alcóxi opcionalmente substituído; ouR3 é -NR4R5 em que R4 e R5 são independentemente hidrogê-nio, alquila opcionalmente substituída, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,heterociclila, aralquila ou heteroaralquila;L1 é uma ligação única; ouL1 é carbono que combinado junto com R2 e os átomos de car-bono aos quais Li e R2 são ligados formam um anel heteroaromático ou a-romático de 5 ou 6 membros fundido opcionalmente substituído com a con-dição de que L1 e R2 sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entresi; ouL1 é CH ou nitrogênio que considerado junto com R2 e os áto-mos de carbono aos quais Li e R2 são ligados formam um anel de 5 a 7membros fundido que pode ser interrompido com um ou dois heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur com a condição de que L1 e R2sejam ligados aos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é CH, oxigênio, súlfur ou nitrogênio e L2 é carbono que com-binado junto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais Li e R2 são liga-dos formam um anel heteroaromático ou aromático de 5 ou 6 membros fun-dido opcionalmente substituído com a condição de que Li e R2 sejam ligadosaos átomos de carbono adjacentes entre si; ouL1 é -CH2-, oxigênio, súlfur ou -NR6 - e L2 é CH que consideradojunto com L1, R2 e os átomos de carbono aos quais L1 e R2 são ligados for-mam um anel de 5 a 7 membros fundido que pode ser interrompido com umou dois heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e súlfur em queRe é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aralquila,heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila ou aci-la com a condição de que L-i e R2 sejam ligados aos átomos de carbono ad-jacentes entre si;L2 é -(CHR7)n - em queR7 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, carbóxi, alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila ou heteroarila;η é zero ou um número inteiro de 1 a 4;Z é -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- ou -(CH2)mNR9(CHR8)r- em queR8 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila;Rg é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila,heteroariloxicarbonila, carbamoíla, sulfonila, acila ou acilamino;m e r são independentemente zero ou um número inteiro dentre 1 ou 2;Qi é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila,arila ou heterociclila com a condição de que(i) Qi não seja 2-feniloxazol-4-ila quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;Li é uma ligação única localizado na posição 4;L2 é -(CHR7)n - em que η é zero;l_3 é -(CHR)s- em que s é zero;Zé -(CH2)mO(CHR8) r~ em que R8 é hidrogênio, m é zero e r é 2;eQ2 é oxigênio; ou(ii) Qi não seja hidrogênio quandoR1 e R2 são hidrogênio;XeY cada qual são CH;Li é uma ligação única;L2 é -(CHR7)n - em que η é zero;L3 é -(CHR)s- em que R é hidrogênio e s é 1;Z é -(CHR8)m- em que m é zero; eQ2 é oxigênio; ouQ1 é -C(O)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 ou -S(O)qR10 em queR4a e Rsa são tais como definidos para R4 e R5; Ri0 é alquila opcionalmentesubstituída, cicloalquila, arila, heterociclila, aralquila ou heteroaralquila; q éum número inteiro dentre 1 ou 2; ou<formula>formula see original document page 187</formula>Q-1 e um radical da fórmula em queW1 é arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila; ouW-1 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aRea em que R4a e Rsa são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U1 é -C(O)-, - S(O)2 - ou -(CH2)r- em que r é tal como definidopara Z;V1 é hidróxi, alcóxi, arila, heteroarila, alquila opcionalmentesubstituída ou cicloalquila; ouV1 é -NR4bR5b em que R4b e R5b são tais como definidos para R4 ,e R5 com a condição de que(i) L2 seja -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2;e(ii) Z seja -(CHR8)m- em que m é zero; ou<formula>formula see original document page 187</formula>Q1 é um radical da fórmula em queW2 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R-i 1 é hidrogênio, alquila ou arila;U2 é -(CH2)p - em que ρ é zero ou 1;V2 é -NR4bC(O)R5b, -NR4bC(O)OR5bl -NR4bC(O)NR4cR5b ou -NR4bS(O)2R5b em que R4b e R4c são tais como definidos para R4, e R5b temum significado tal como definido para R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero; ou <formula>formula see original document page 188</formula> Q1 é um radical da fórmula em queW3 é -C(O)R3a em que R3a é hidróxi ou alcóxi opcionalmentesubstituído; ouR3a é -NR4aR5a em que R4a e R5a são tais como definidos paraR4 e R5;R11 é hidrogênio, alquila ou arila;U3 é -(CH2)p- em que ρ é zero ou 1;V3 é -NHC(O)CHR4bNHC(O)R12 em que R4b é tal como definidopara R4; Ri2 é hidrogênio, arila, heterociclila, aralquila, heteroaralquila, alqui-la opcionalmente substituída, alcóxi ou cicloalquila; ouR12 é -NR4cR5b em que R4c e R5b são tais como definidos paraR4 e R5 com a condição de que(i) L2 é -(CHR7)n - em que η é um número inteiro dentre 1 ou 2; e(ii) Z é -(CHR8)m- em que m é zero;L3 é -(CHR)s- em queRié hidrogênio, carbóxi, alquila opcionalmente substituída, ciclo-alquila, arila ou heteroarila;sé zero ou um número inteiro de 1 a 3;Q2 é oxigênio, súlfur ou NR13 em queRi3 é hidrogênio, hidróxi ou alquila inferior;XeY são independentemente CH ou nitrogênio; ou-X=Y - é súlfur, oxigênio ou -NRi4 - em queR14 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicar-ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; ou um derivado de pró-fármaco deste.
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