KR20080066776A - 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물 - Google Patents

안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심혈관 질환을 예방, 개시 지연 및/또는 치료하기 위한 (a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; (b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 (c) (i) 레닌 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 (ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염에서 선택되는 2개의 활성 약제 중의 하나를 포함하는 조합물에 관한 것이고, 이 방법은 본 발명의 조합의 치료적 유효 량을 그것을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제, 레닌 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 제약학적 조합

Description

안지오텐신 Ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른 활성 약제의 조합물 {COMBINATION OF AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER, A CALCIUM CHANNEL BLOCKER AND ANOTHER ACTIVE AGENT}
하나의 측면에서, 본 발명은
(a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(c) 다음 중에서 선택되는 2개의 활성 약제 중의 하나:
(i) 레닌 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
을 포함하는 제약학적 조합물과 같은 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
(a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(c) 다음 중에서 선택되는 2개의 활성 약제 중의 하나:
(i) 레닌 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
을 포함하는 조합물의 치료적 유효 량을 그것을 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 예방, 개시의 지연 및/또는 치료 방법을 제공한다.
심혈관 질환은, 이에 한정되지 않지만 고혈압 (악성, 본태, 신장혈관, 당뇨, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형의 고혈압), 심장 부전, 예컨대 확장기 및 울혈성 심장 부전 (급성 및 만성), 좌 심실 기능장애, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 (MI) 및 그의 후유증, 관상동맥 질병 (CAD)을 포함한 아테롬성경화증, 협심증 (불안정 또는 안정), 신부전 (당뇨성 및 비-당뇨성), 신장 섬유증, 다낭 콩팥병 (PKD), 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증 및 말기 신장 질환(ESRD), 기타 혈관 장애의 제어, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환 (PVD), 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애 (예컨대 알쯔하이머), 녹내장 및 뇌혈관 질환, 예컨대 색전성 또는 혈전 뇌졸중을 포함한다.
장기간 및 비조절 고혈압 혈관병은 궁극적으로 심장 및 신장과 같은 표적 기관에서 다양한 병리학적 변화를 유발한다. 또한, 지속된 고혈압은 뇌졸중의 발생을 증가시킬 수도 있다. 따라서, 혈압 저하의 이점을 넘어서 항-고혈압 약제로의 처리의 이점을 더욱 간파하기 위하여 추가의 심혈관 종말점을 검사함으로써 항-고혈압 치료법의 효능을 평가하는 것이 강하게 요구되고 있다.
고혈압 혈관 질환의 성질은 다요인성이고 특정한 상황 하에서 상이한 작용 메카니즘을 가진 치료제가 조합되었다. 그러나, 상이한 작용 방식을 가진 약물의 조합을 고려하는 것만으로 유리한 효과를 가진 약물 조합이 반드시 유도되는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어 상기 언급된 것과 같은 심혈관 및 콩팥 질환의 치료를 위해 덜 해로운 부작용을 가진 더욱 효과적인 요법, 특히 조합 요법을 찾아내는 것이 긴급히 요구된다.
신장으로부터 방출된 천연 효소 레닌은 순환시에 안지오텐시노겐을 절단하여 안지오텐신 I이라 불리는 데카펩티드를 형성한다. 이것은 다시 폐, 신장 및 다른 기관에서 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 절단되어 안지오텐신 II라 불리는 옥타펩티드를 형성한다. 표적 세포의 표면에서 특정한 수용체와의 상호작용을 통하여, 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 그리고 부신으로부터 소듐-이온-유지 호르몬 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적으로 혈압을 증가시키고, 이것은 세포외 체액 부피의 증가를 수반한다. 예를 들어 AT1- 및 AT2-수용체라 불리는 수용체 아형을 동정할 수 있다.
레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성의 감소를 유발한다. 그 결과, 더 작은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염을 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심장 부전을 치료하기 위해 사용할 수도 있다.
다른 한편, 최근 들어, AT1- 수용체를 길항작용하는 물질을 동정하기 위해 더욱 큰 노력을 기울였다. 이러한 활성 성분은 종종 안지오텐신 II 길항질 또는 안지오텐신 II 봉쇄제 (ARB)로 불리운다. AT1-수용체 활성의 억제의 결과로서, 이러한 길항질이 다른 징후 중에서 예를 들어 항고혈압으로서 또는 울혈성 심장 부전의 치료를 위하여 사용될 수도 있다. 따라서, 안지오텐신 II 봉쇄제는 AT1-수용체 아형에 결합하는 활성 약제인 것으로 이해되지만 수용체의 활성화를 일으키지 않는다.
추가의 평가는 훨씬 더 넓은 범위의 치료 징후를 위하여 레닌 억제제 및 안지오텐신 II 봉쇄제가 사용될 수도 있음을 드러낸다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP; Biochem. J., 241, p.237-247, 1987)는 방향족 아미노산의 아미노 말단 측 위에서 다양한 펩티드 기질을 절단시키는 아연-함유 메탈로프로테아제이다. 이러한 효소를 위한 기질은 이에 한정되지 않지만 심방 나트륨이뇨 인자 (ANF, 또한 ANP로 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met 및 leu 엔케팔린, 브래디키닌, 뉴로키닌 A 및 물질 P를 포함한다.
ANP는 최근의 많은 보고문, 예를 들어 문헌 [Annu.Rev.Pharm.Tox., 29, 23-54, 1989]에서 주제가 된 혈관확장제, 이뇨 및 항고혈압 펩티드의 계통이다. 하나의 형태 ANF 99-126은 심장 팽창의 상태 동안에 심장으로부터 방출되는 순환 펩티드 호르몬이다. ANF의 기능은 염 및 물 항상성을 유지할 뿐만 아니라 혈압을 조절하기 위한 것이다. ANF는 적어도 2개의 과정: 문헌 [Am.J.Physiol., 256, R469-R475, 1989]에 기록된 수용체-매개 정화에 의해, 그리고 문헌 [Biochem. J., 243, 183-187, 1987]에 기재된 NEP를 통한 효소적 불활성화에 의해 순환에서 급속히 불활성화된다. NEP의 억제제가 실험 동물에서 ANF의 약리학적 주입에 대한 혈압저하, 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈장 ANF 반응을 증강시키는 것이 앞서 증명되었다. 2개의 특정한 NEP 억제제에 의한 ANF의 증강은 문헌 [Sybertz 등, J.Pharmacol.Exp.Ther. 250, 2, 624-631, 1989] 및 [Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990]에 의해 기록되어 있는 반면, NEP에 의한 ANF의 증강은 일반적으로 미국 특허 4,749,688호에 개시되어 있다. 미국 특허 4,740,499호에서, 올린스(Olins)는 심방 펩티드를 증강시키기 위해 티오르판 및 케라토르판의 용도를 개시하였다. 또한 NEP 억제제는 일부 실험적 고혈압 형태에서 혈압을 낮추고 이뇨 및 증가된 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 분비와 같은 ANF-유사 효과를 발휘한다. ANF에 대한 항체가 혈압의 감소를 중화시키기 때문에 NEP 억제제의 항고혈압 작용은 ANF를 통해 매개된다.
본 발명의 특정한 측면을 설명하기 위해 여기에 사용된 다양한 추가의 용어의 일부 정의를 하기에 기재한다. 그러나, 여기에서 사용된 정의는 당 기술분야에 일반적으로 공지된 것, 예를 들어 고혈압, 심장 부전 및 아테롬성경화증이고, 특정한 경우에 제한되지 않는 한 명세서에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "예방"은 여기에 언급된 상태의 발생을 막기 위해 건강한 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 가리킨다. 또한, 용어 "예방"은 치료될 상태의 조기 단계에서 환자에게 예방적 투여하는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "개시 지연"은 상응하는 상태의 전구-형태를 가진 것으로 진단된 환자에서 치료될 상태의 조기 단계에서 환자에게 투여하는 것을 가리킨다.
용어 "치료"는 질병, 상태 또는 질환에 맞서 싸우기 위한 목적으로 환자를 관리 및 간호하는 것으로 이해된다.
용어 "치료적 유효 량"이란 연구자 또는 임상학자에 의해 추구되는 조직, 체계 또는 동물 (인간 포함)의 바람직한 생물학적 또는 의료적 반응을 이끌어내는 약물 또는 치료제의 양을 가리킨다. 바람직한 효과의 비-제한적 예는, 이에 한정되지 않지만, AT1 수용체 또는 칼슘 채널 봉쇄제 또는 레닌 억제제 또는 중성 엔도펩티다제를 적어도 부분적으로 억제하거나 불활성화하거나; 혈압을 조절하거나; 또는 콜레스테롤 수준을 낮추거나; 또는 심혈관 또는 대사 상태 또는 질병, 예를 들어 본 출원에 기재된 질병 또는 상태를 치료하는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "상승작용"은 본 발명의 방법, 조합물 및 제약학적 조성물에 의해 달성된 효과가 본 발명의 활성 성분들을 별도로 포함하는 개개의 방법 및 조성물로부터 얻어지는 효과의 합보다 더 큰 것을 의미한다.
용어 "온혈 동물 또는 환자"는 서로 바꾸어 사용될 수 있고 이에 한정되지 않지만 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 생쥐 및 실험용 동물을 포함한다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염"이란 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 제약 산업에서 보통 사용되는 비-독성 염을 가리킨다.
고혈압과 연관된 유형 2 당뇨병을 포함한 용어 "유형 2 당뇨병"은, 췌장 베타-세포 기능의 손상 및/또는 생성된 인슐린에 대한 불감성 (인슐린 내성)에 기인하여 췌장이 충분한 인슐린을 분비하지 않는 질병을 가리킨다. 전형적으로, 공복 혈장 포도당은 126 mg/dL 미만인 반면, 조기 당뇨병은 예를 들어 하기 상태 중의 하나를 특징으로 하는 상태: 손상된 공복 포도당 (110 - 125 mg/dL) 및 손상된 포도당 불내성 (126 mg/mL 미만의 공복 포도당 수준 및 140 mg/dL 내지 199 mg/dL의 식사 후 포도당 수준)이다. 유형 2 진성 당뇨병은 고혈압과 연관되거나 연관되지 않을 수도 있다. 진성 당뇨병은 예를 들어 아프리카계 미국인, 라틴/중남미계 미국인, 미국 원주민, 아시아계 미국인 및 태평양 섬주민에서 빈번히 발생한다. 인슐린 내성의 마커는 HbA1C, HOMA IR, 콜라겐 단편 측정, 뇨 중의 TGF-β, PAI-1 및 프로레닌을 포함한다.
용어 "고혈압"은 혈관 내의 혈압이 신체 전체에 순환할 때에 정상보다 높은 상태를 가리킨다. 지속된 기간 동안 수축기 압력이 150 mmHg를 넘거나 또는 확장기 압력이 90 mmHg를 넘을 때, 신체에 손상이 가해진다. 예를 들어, 과다한 수축기 압력은 어느 곳에서도 혈관을 파괴시킬 수 있고, 뇌에서 발생할 때 뇌졸중이 일어난다. 고혈압은 혈관의 비후 및 좁아짐을 유발할 수도 있고 이것은 궁극적으로 아테롬성경화증을 유발할 수 있다.
용어 "중증 고혈압"은 180 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 110 mmHg 이상의 확장기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "폐 고혈압"(PH)은, 예를 들어 폐에 혈액을 공급하는 작은 혈관이 수축되거나 조여지기 때문에, 폐 동맥에서의 압력이 25/10 이하의 정상 수준보다 높게 올라가는 폐의 혈관 질환 (특히 원발성 및 속발성 PH)을 가리킨다. WHO에 따르면, PH는 5개 부류로 나뉘어질 수도 있다: 폐 동맥 고혈압 (PAH) (공지된 원인의 부재하에서 발생하는 PH는 원발성 폐 고혈압이라 일컬어지는 반면 속발성 PH는 예를 들어 폐기종, 기관지염; 공피증, 크레스트 증후군 또는 전신 홍반루푸스(SLE)와 같은 콜라겐 혈관 질환으로부터 선택된 상태에 의해 유발된다); 호흡계의 질환과 연관된 PH; 만성 혈전 또는 색전 질병에 기인한 PH; 폐 혈관에 직접적으로 영향을 미치는 질환에 기인한 PH; 및 폐 정맥 고혈압(PVH).
용어 "악성 고혈압"은, 유두부종 (IV 등급 케이트-와그너 고혈압 망막병증)이라 불리우는, 보통 눈 뒤의 시각 신경의 팽윤을 가진 매우 높은 혈압으로서 정의된다. 이것은 또한 유아의 악성 HTN을 포함한다.
용어 "고립성 수축기 고혈압"이란 140 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 확장기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "가족성 이상지혈증 고혈압"이란 혼합된 이상지혈증 질환을 특징으로 한다. 생체마커는 산화된 LDL, HDL, 글루타티온 및 호모시스테인 LPa를 포함한다.
용어 "신장 혈관 고혈압" (신동맥 협착)이란 신동맥의 좁아짐이 현저하여 신장에 의해 보내지는 신호로부터 얻어지는 혈압 증가를 유도하는 상태를 가리킨다. 생체마커는 레닌, PRA 및 프로레닌을 포함한다.
고혈압을 갖거나 갖지 않은 "내피 기능장애"는 내피-유도 혈관확장제의 부족에 기인하여 혈관의 정상 확장이 손상되는 상태를 가리킨다. 생체마커는 CRP, IL6, ET1, BIG-ET1. VCAM 및 ICAM을 포함한다. 생존 후-MI 생체마커는 BNP 및 프로콜라겐 인자를 포함한다.
용어 "확장기 기능장애"란 심장 근육(심근)의 비정상 기계적 성질을 가리키고, 박출율이 정상인지 저하되는지의 여부, 및 환자가 무증상인지 증상이 있는지의 여부와 무관하게, 비정상 좌심실(LV) 확장기 신전, 손상된 충만, 및 저속 또는 지연된 이완을 포함한다. 정상 박출율 및 예를 들어 고혈압 심장병을 가진 환자에서 종종 발견되는 LV 충만의 비정상 에코-도플러 패턴을 가진 무증상 환자를 가리키기 위해 무증상 확장기 기능장애가 사용된다. 따라서, 고혈압 좌심실 비대 및 비정상 박출율 및 정상 좌심실 충만을 나타내는 심장초음파상을 가진 무증상 환자는 확장기 기능장애를 가진 것으로 언급될 수 있다. 이러한 환자가 피로 불내성 및 호흡곤란의 증상을 나타낸다면, 특히 정맥울혈 및 폐 부종의 증거가 존재한다면, 용어 확장기 심장 부전을 사용하는 것이 더 적절할 것이다. 이러한 용어는 LV 수축기 기능장애를 가진 무증상 및 증상 환자에서 사용되는 것에 필적하고, 이것은 증상을 갖든 갖지 않든 간에 LV 기능장애를 가진 모든 환자를 포함하는 병태생리학, 진단 및 치료 체제의 사용을 수월하게 한다 [William H. Gaasch and Michael R.Zile, Annu.Rev.Med. 55: 373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med. 351: 1097-105, 2004].
용어 "심장 섬유증"은 단백질의 생성 증가 또는 분해 감소에 기인하여 콜라겐 및 기타 세포외 기질 단백질의 비정상적으로 높은 축적으로서 정의된다. 생체마커는 BNP, 프로콜라겐 인자, LVH, AGE RAGE 및 CAGE를 포함한다.
용어 "말초 혈관 질병"(PVD)이란 말초 혈관의 손상 또는 기능장애를 가리킨다. 2가지 유형의 말초 혈관 질병: 질병을 가진 말초 동맥을 가리키는 말초 동맥 질병(PAD) 및 상하지 지수(ankle brachial index)에 의해 측정될 수 있는 말초 정맥 질환이 존재한다. PAD는 플라크의 점진적인 형성에 기인하여 동맥을 점진적으로 경화시키고 좁게하는 상태이고, 심장 바깥쪽의 신체의 혈관, 예컨대 동맥, 정맥 및 모세혈관에 영향을 미치는 상태를 가리킨다. 이것은 말초 정맥 질환으로서 공지된다.
용어 "아테롬성경화증"은 그리스 낱말 아테로 (묽은 죽 또는 페이스트를 의미) 및 경화증 (경화)로부터 유래된다. 이것은 지방 물질, 콜레스테롤, 세포 배설물, 칼슘 및 다른 물질의 침착이 동맥의 내부 벽에서 형성되는 과정의 이름이다. 이러한 형성이 플라크라 불리운다. 이것은 보통 크고 중간 크기의 동맥에 영향을 미친다. 동맥의 일부 경화는 사람이 더 나이를 먹음에 따라 자주 발생한다. 플라크는 동맥을 통한 혈액의 흐름을 상당히 감소시키기에 충분히 크게 자랄 수 있다. 그러나, 플라크가 약하게 되고 파괴될 때 대부분의 손상이 발생한다. 파괴되는 플라크는 혈액 흐름을 막거나 끊고 신체의 다른 부분으로 이동될 수 있는 형태로 혈액 덩어리를 유발한다. 이것이 발생하여 심장에 공급되는 혈관을 막는다면 심장 발작을 일으킨다. 이것이 뇌에 공급되는 혈관을 막는다면 이것은 뇌졸중을 일으킨다. 팔 또는 다리로의 혈액 공급이 감소된다면, 이것은 보행 장애를 일으키고 결국 괴저를 일으킬 수 있다.
용어 "심장 동맥 질환"(CAD)은 플라크의 점진적인 형성에 기인하여 동맥을 점진적으로 경화시키고 좁게 하는 상태를 가리키고 심장 내에서 동맥과 같은 혈관에 영향을 미치는 상태를 가리킨다. CAD는 산소-풍부 혈액을 심장 근육에 공급하는 3개의 작은 동맥에서 발생하는 아테롬성경화증의 특유의 형태이다. 생체마커는 CPK 및 트로포닌을 포함한다.
용어 "뇌혈관 질환"은 뇌졸중 상태, 예컨대 색전 및 혈전 뇌졸중; 큰 혈관 혈전증 및 작은 혈관 질환; 및 출혈성 뇌졸중을 포함한다.
용어 "색전 뇌졸중"은 뇌에서의 혈류를 통해 덩어리가 이동할 때 예를 들어 심장에서 혈액 덩어리의 형성을 특징으로 하는 상태를 가리킨다. 이것은 작은 혈관의 봉쇄를 일으킬 수 있고 뇌졸중을 유발할 수 있다.
용어 "혈전 뇌졸중"은 뇌에 혈액을 공급하는 하나 이상의 동맥에 대한 차폐 때문에 혈류가 손상되는 상태를 가리킨다. 이러한 과정은 혈전 뇌졸중을 일으키는 혈전증을 유발한다. 생체마커는 PAI 1, TPA 및 혈소판 기능을 포함한다.
용어 "대사 증후군" (증후군 X)이란 하기 기준의 3개 이상을 특징으로 하는 전체 상태를 가리킨다:
1. 복부 비만: 허리 둘레 남성 > 102 cm, 여성 > 88 cm;
2. 고트리글리세리드혈증: > 150 mg/dL (1.695 밀리몰/L);
3. 저 HDL 콜레스테롤: 남성 < 40 mg/dL (1.036 밀리몰/L), 여성 < 50 mg/dL (1.295 밀리몰/L);
4. 고혈압: > 130/85 mmHg; 및
5. 고-공복 포도당: > 110 mg/dL (> 6.1 밀리몰/L).
대사 증후군은 하기 기준의 3 이상을 특징으로 할 수도 있다: 트리글리세리드 > 150 mg/dL, 수축기 혈압 (BP) ≥ 130 mmHg 또는 확장기 혈압 ≥ 85 mmHg, 또는 항-고혈압 처리, 고-밀도 지질단백질 콜레스테롤 < 40 mg/dL, 공복 혈당 (FBS) > 110 mg/dL, 및 체질량 지수 (BMI) > 28.8 k/m2.
대사 증후군은 당뇨병, 손상된 포도당 불내성, 손상된 공복 포도당 또는 인슐린 내성 + 2 이상의 하기 비정상을 특징으로 할 수도 있다:
1. 높은 혈압 : 160/90 mmHg 이상;
2. 고지질혈증: 트리글리세리드 농도 150 mg/dL (1.695 밀리몰/L) 이상 및/또는 남성에서 HDL 콜레스테롤 < 35 mg/dL (0.9 밀리몰/L) 및 여성에서 < 39 mg/dL (1.0 밀리몰/L);
3. 중심성 비만: 허리-대-엉덩이 비율 남성에서 0.90 초과, 및 여성에서 0.85 초과 및/또는 BMI 30 kg/m2 초과; 및
4. 미세단백뇨: 20 ㎍/분 이상의 뇨 알부민 분비 속도 또는 20 mg/g 이상의 알부민-대-크레아티닌 비율. 생체마커는 단백뇨, TGF-β, TNF-α 및 아디포넥틴을 포함한다.
생체마커는 LDL, HDL 및 모든 내피 기능장애 마커를 포함한다.
용어 "심방 세동"(AF)은 혈액이 심장에서 수집되도록 할 수 있고 뇌에 이동될 수도 있는 덩어리를 효과적으로 형성하고 뇌졸중을 일으킬 수 있는 불규칙 또는 증가하는 심박동의 유형을 가리킨다.
용어 "신부전", 예를 들어 만성 신부전은 예를 들어 단백뇨 및/또는 혈장 크레아티닌 농도의 약간의 상승을 특징으로 한다 (1.2 내지 2.0 mg/dL에 상응하는 106 - 177 밀리몰/L).
용어 "사구체신염"은 신증후군, 높은 혈압 및 저하된 콩팥 기능, 초점, 분절 사구체신염, 최소 변화 콩팥병증, 루푸스신염, 후-스트렙토코쿠스 GN 및 IgA 콩팥병증과 관련될 수도 있는 상태를 가리킨다.
용어 "콩팥 증후군"이란 광범위 단백뇨, 부종 및 중추신경계(CNS) 불규칙을 포함한 상태의 편집을 가리킨다. 생체마커는 뇨 단백 분비를 포함한다.
용어 "플라크 안정화"는 섬유성 덮개 얇아짐/파괴, 유연근 세포 손실 및 염증 세포 축적을 예방함으로써 플라크가 덜 위험하게 하는 것을 의미한다.
용어 "신장 섬유증"이란 신장 기능의 손실을 일으키는 콜라겐 및 기타 세포외 기질 단백질의 비정상 축적을 가리킨다. 생체마커는 뇨에서 콜라겐 단편 및 TGF-β를 포함한다.
용어 "말기 신장 질환"(ESRD)이란 투석 또는 신장 교체가 요구되는 정도까지 신장 기능의 상실을 가리킨다. 생체마커는 사구체여과율 및 크레아티닌 정화를 포함한다.
용어 "다낭 신장 질환"(PKD)이란 신장에서 다수의 낭종의 성장을 특징으로 하는 유전 질환을 가리킨다. PKD 낭종은 신장의 많은 질량을 서서히 감소시켜 신장 기능을 감소시키고 신부전을 일으킬 수 있다. PKD는 상염색체 우성 PKD 및 상염색체 열성 PKD인 PKD의 2가지 주된 유전 형태로서 분류될 수도 있는 반면, 비-유전 PKD는 후천성 낭종 신장 질환이라 일컬어질 수도 있다. 생체마커는 비-침투성 영상화에 의한 신장 낭종의 감소를 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2가지 활성 약제 중의 하나의 "조합"은, 성분들을 제약학적 조성물로서 또는 동일한 단일 투여 형태의 일부로서 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 조합은 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2가지 활성 약제 중의 하나를 각각 별도로, 그러나 동일한 치료 섭생법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 별도로 투여된다면, 동시에 투여하는 것이 바람직할 수 있다 하더라도, 성분들은 반드시 동시에 투여될 필요가 없다. 따라서, 조합은 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2가지 활성 약제 중의 하나를 별도의 투여량 또는 투여 형태로서 그러나 동시에 투여하는 것을 가리킨다. 조합은 상이한 시간 및 임의의 순서로 별도의 투여를 포함한다.
본 발명이 적용되는 레닌 억제제는 생체내에서 레닌 억제 활성을 가진 것이고, 따라서 예를 들어 고혈압 (악성, 본태, 신장혈관, 당뇨, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형의 고혈압), 심장 부전, 예컨대 확장기 및 울혈성 심장 부전 (급성 및 만성), 좌 심실 기능장애, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 (MI) 및 그의 후유증, 관상동맥 질병 (CAD)을 포함한 아테롬성경화증, 협심증 (불안정 또는 안정), 신부전 (당뇨성 및 비-당뇨성), 신장 섬유증, 다낭 콩팥병 (PKD), 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증 및 말기 신장 질환(ESRD), 기타 혈관 장애의 제어, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환 (PVD), 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애 (예컨대 알쯔하이머), 녹내장 및 뇌혈관 질환, 예컨대 색전성 또는 혈전 뇌졸중의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위한 치료제로서 제약학적 용도를 갖는다.
특히, 본 발명은 미국 특허 번호 5,559,111호; 6,197,959호 및 6,376,672호 (그의 전체 내용이 여기에서 참고문헌으로 포함된다)에 개시된 레닌 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 조합에서 사용될 수도 있는 적절한 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제는 상이한 구조적 특징을 가진 AT1-수용체 길항질을 포함하고, 바람직한 것은 비-펩티드 구조를 가진 것이다. 예를 들어, 발사르탄 (EP 443983), 로사르탄 (EP 253310), 칸데사르탄 (EP 459136), 에프로사르탄 (EP 403159), 이르베사르탄 (EP 454511), 올메사르탄 (EP 503785), 타소사르탄 (EP 539086), 텔미사르탄 (EP 522314), 하기 화학식 VIII의 명칭 E-4177을 가진 화합물,
Figure 112008032479210-PCT00001
하기 화학식 IX의 명칭 SC-52458을 가진 화합물,
Figure 112008032479210-PCT00002
및 하기 화학식 X의 화합물 명칭 ZD-8731을 가진 화합물,
Figure 112008032479210-PCT00003
또는, 각각의 경우에 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 언급할 수도 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항질은 시판되는 약제이고, 가장 바람직하게는 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 조합에서 사용될 수 있는 적절한 칼슘 채널은 다음을 포함한다. CCB의 부류는 필수적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.
본 발명의 조합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니글디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 구성된 군에서 선택되는 DHP 대표예이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 구성된 군에서 선택되는 비-DHP 대표예이고, 각각의 경우에 이들의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 모든 CCB는 예를 들어 항-고혈압 제, 항-협심증 제 또는 항-부정맥 제로서 치료적으로 사용된다. 바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀 또는 예를 들어 특정한 CCB에 의존하여 그들의 제약학 적으로 허용가능한 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표예는 베라파밀 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 특히 히드로클로라이드이다.
가장 바람직한 CCB는 암로디핀 베실레이트이다.
본 발명의 조합에서 유용한 적절한 레닌 억제제는 상이한 구조적 특징을 가진 화합물을 포함한다. 예를 들어, 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리딜메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[1R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각각의 경우에 그의 히드로클로라이드 염으로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 언급할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 레닌 억제제는 각각 하기 화학식 I 및 II의 RO 66-1132 및 RO 66-1168 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
Figure 112008032479210-PCT00004
Figure 112008032479210-PCT00005
특히, 본 발명은 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체인 레닌 억제제 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112008032479210-PCT00006
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1-6 할로겐알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이고; R2은 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; R3 및 R4은 독립적으로 분지쇄 C3-6 알킬이고; R5은 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬, C1-6 알카노일아미노-C1-6 알킬, HO(O)C-C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-(O)C-C1-6 알킬, H2N-C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬-HN-C(O)-C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)2N-C(O)-C1-6 알킬이다.
알킬로서, R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 1 내지 6개 탄소 원자, 특히 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
할로겐알킬로서, R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
알콕시로서, R1 및 R2은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시이다.
알콕시알킬로서, R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이다.
C1-6 알콕시-C1-6 알킬옥시로서, R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시이다.
바람직한 구현양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1-4 알킬옥시이고, R2은 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. 특히 바람직한 것은 R1이 3-메톡시프로필옥시이고 R2가 메톡시인 화학식 III의 화합물이다.
분지쇄 알킬로서, R3 및 R4은 바람직하게는 3 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 그의 예는 i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸과 헥실의 분지쇄 이성질체이다. 바람직한 구현양태에서, 화학식 III의 화합물에서 R3 및 R4은 각각의 경우에 i-프로필이다.
시클로알킬로서 R5은 3 내지 8 고리-탄소 원자를 포함할 수도 있고, 3 또는 5개가 특히 바람직하다. 일부 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이다. 시클로알킬은 임의로 하나 이상의 치환기, 예컨대 알 킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수도 있다.
알킬로서 R5은 알킬의 형태에서 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 상기 기재되어 있다. 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸이 바람직하다.
C1-6 히드록시알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실을 포함한다.
C1-6 알콕시-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하고 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이다.
C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함하고 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 일부 예는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이다.
C1-6 아미노알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이다.
C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬 및 C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C1-4 알킬기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는다. 일부 예는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이다.
HO(O)C-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이다.
C1-6-O-(O)C-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 독립적으로 서로 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이다.
H2N-C(O)-C1-6 알킬로서, R5은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 일부 예는 카르바미도메틸, 2-카르바 미도에틸, 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르바미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르바미도부틸, 3-카르바미도-2-메틸프로필, 3-카르바미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르바미도-3-에틸프로필, 3-카르바미도-2,2-디메틸프로필, 2-,3-,4- 또는 5-카르바미도펜틸, 4-카르바미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이다. 바람직하게는, R5는 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸이다.
따라서, 바람직한 것은 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이고, 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 화학적으로 정의되고, 또한 알리스키렌으로 알려져 있다.
Figure 112008032479210-PCT00007
상기 식에서, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4은 이소프로필이다.
용어 "알리스키렌"은 구체적으로 한정되지 않지만 자유 염기로서 및 그의 염으로서, 특히 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로서 이해되어야 한다.
본 발명의 조합에서 사용될 수도 있는 적절한 NEP 억제제는 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
Figure 112008032479210-PCT00008
상기 식에서,
R2는 C1-C7 알킬, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐 또는 -(CH2)1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;
R3은 수소, C1-C7 알킬, 임의로 치환된 페닐, -(CH2)1-4-(임의로 치환된 페닐)이고;
R1은 히드록시, C1-C7 알콕시 또는 NH2이고;
n은 1 내지 15의 정수이다.
용어 "임의로 치환된 페닐"은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, 히드록시, Cl, Br 또는 F로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수도 있는 페닐 기를 가리킨다.
화학식 V의 바람직한 선택적 NEP 억제제는
R2가 벤질이고;
R3이 수소이고;
n이 1 내지 9의 정수이고;
R1이 히드록시인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
또한 바람직한 것은 SQ 28,603으로 문헌에 보고되고,
R2가 벤질이고;
R3이 수소이고;
n이 1이고;
R1이 히드록시인 화학식 V의 선택적 NEP 억제제이다.
R2이 트리플루오로메틸 이외의 것인 화학식 V의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 4,722,810호 (Delaney)에 개시되어 있다. R2이 트리플루오로메틸인 화학식 VI의 선택적 NEP 억제제의 제조는 미국 특허 5,223,516호 (Delaney)에 개시되어 있다.
본 발명의 범위 내에서 추가의 NEP 억제제는, 특히 N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린 및 N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌을 포함하여 미국 특허 4,610,816호 (여기에서 참고문헌으로 포함됨)에 개시된 화합물; 미국 특허 4,929,641호에 개시된 화합물, 특히 N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]-메티오닌; 남아프리카공화국 특허출원 84/0670호에 개시된 SQ 28,603 (N-[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]-β-알라닌); UK 69578 (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)-프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산) 및 그의 활성 거울상이성질 체(들); 티오르판 및 그의 거울상이성질체; 레트로-티오르판; 포스포라미돈; 및 SQ 29,072 (7-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-헵탄산)을 포함한다. 또한, 상기 기재된 NEP 억제제의 전구-약물 형태, 예를 들어 하나 이상의 카르복실 산 기가 에스테르화된 화합물이 사용을 위해 적절하다.
본 발명의 범위 내에서 NEP 억제제는 미국 특허 5,217,996호에 개시된 화합물, 특히 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 각각의 경우에 제약학적으로 허용가능한 그의 염; EP 00342850에 개시된 화합물, 특히 (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복사미도]-1-시클로헥산카르복실산; GB02218983에 개시된 화합물, 특히 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]-시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; WO 92/14706호에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)-시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; EP 00343911호에 개시된 화합물; JP 06234754호에 개시된 화합물; EP 00361365호에 개시된 화합물, 특히 4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; WO 90/09374호에 개시된 화합물, 특히 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르보아모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; JP 07157459에 개시된 화합물, 특히 N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; WO 94/15908에 개시된 화합물, 특히 N-(1-(N-히드록시카르바모일메 틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; 미국 특허 5,273,990호에 개시된 화합물, 특히 (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노) 메틸포스폰산; 미국 특허 5,294,632호에 개시된 화합물, 특히 (S)-5-(N-(2-포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; 미국 특허 5,250,522호에 개시된 화합물, 특히 β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; EP 00636621호에 개시된 화합물, 특히 N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-메르캅토-2-벤질프로판아미드; WO 93/09101호에 개시된 화합물, 특히 2-(2-메르캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; EP 00590442호에 개시된 화합물, 특히 ((L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)-프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌, N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-메르캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌, N-(3-페닐-2-(메르캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸메르캅토)메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸- 3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-메르캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; 및 WO 93/10773호에 개시된 화합물, 특히 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르를 포함한다.
특히 적절한 NEP 억제제는 각각 하기 화학식 VI 및 VII의 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 바람직한 염은 이에 한정되지 않지만 미국 특허 5,217,996호에 개시된 소듐 염; 및 WO 93/059345호에 개시된 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염을 포함한다.
Figure 112008032479210-PCT00009
Figure 112008032479210-PCT00010
예를 들어 미국 특허 및 EP, GB, JP 또는 WO 특허 출원에서 상기 언급된 NEP 억제제에 관련된 주제는 여기에서 참고문헌으로 포함되고, 특히 NEP 억제제에 상응하는 주제 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 제약학적 조성물이 여기에 개시된다.
본 발명의 조합은 또한 이뇨제를 포함할 수도 있다. 이뇨제는 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 구성된 군에서 선택되는 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 히드로클로로티아지드이다. 또한, 이뇨제는 아밀로리드 또는 트리메테린과 같은 포타슘 절약 이뇨제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
바람직한 것은 안지오텐신 II 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제, 예를 들어 암로디핀, 특히 그의 베실레이트 염의 형태; 및 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태를 포함하는 본 발명에 따른 조합이다.
바람직한 것은 안지오텐신 II 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제, 예를 들어 암로디핀, 특히 그의 베실레 이트 염의 형태; 및 NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 본 발명에 따른 조합이다.
바람직한 것은 안지오텐신 II 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제, 예를 들어 암로디핀, 특히 그의 베실레이트 염 형태; 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드를 포함하는 본 발명에 따른 조합이다.
바람직한 것은 안지오텐신 II 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제, 예를 들어 암로디핀, 특히 그의 베실레이트 염 형태; NEP 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드를 포함하는 본 발명에 따른 조합이다.
상기 나타낸 바와 같이, 조합되는 화합물들은 그들의 제약학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수도 있다. 이러한 화합물들이 예를 들어 적어도 하나의 염기성 중심, 예컨대 아미노기를 갖는다면, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 유 사하게, 적어도 하나의 산 기 (예를 들어 COOH)를 가진 화합물이 염기와 염을 형성할 수 있다. 또한, 화합물이 예를 들어 카르복시 및 아미노기 양쪽 모두를 포함한다면 상응하는 내부 염이 형성될 수도 있다.
상응하는 활성 성분 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 사용될 수도 있거나 또는 예를 들어 그들의 결정화에서 사용되는 다른 용매를 포함한 용매화물로 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은
(a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(c) (i) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제 중의 하나 및
제약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
상기 개시된 바와 같이, 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB), 예를 들어 발사르탄, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노- (2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제 중의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드가 제약학적 조성물로서 공동 투여될 수도 있다. 성분들은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 통상적인 투여 형태로 함께 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 인간을 포함한 포유동물에게 경구 또는 직장, 경피 및 비경구 투여와 같은 장내 투여를 위해 적절한 것이다. 경구 투여를 위하여, 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드를 포함하는 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 미소에멀젼, 단위 용량 패킷 등의 형태를 취할 수 있다. 바람직한 것은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈컴, 스테아르 산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위하여 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 소듐 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다. 주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다.
상기 조성물은 살균될 수도 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수도 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 입상화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 90％, 바람직하게는 약 1 내지 80％의 활성 성분을 함유한다.
활성 성분의 투여량은 투여 방식, 항온 종, 연령 및/또는 개인 상태와 같은 다양한 인자에 의존될 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조합의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료적 유효 투여량, 특히 통상적으로 입수가능한 것이다.
보통, 경구 투여의 경우에, 예를 들어 대략 75 kg 체중의 환자를 위하여 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 1일 투여량이 추정되어진다.
예를 들어, 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄은 환자에게 적용될 수 있는 치료적 유효 량의 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제, 예를 들어 약 20 내지 약 320 mg의 발사르탄을 포함하는 적절한 투여 단위 형태, 예를 들어 캡슐 또는 정제의 형태로 제공된다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하로, 예를 들어 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄의 20 mg 내지 40 mg의 1일 투여량으로 투여되며, 1일 80 mg을 통해 1일 160 mg까지 증가시키고 최종적으로 1일 320 mg까지 증가시킨다. 바람직하게는, 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄을 1일 1회 또는 1일 2회 적용하고, 투여량은 각각 80 mg 또는 160 mg이다. 상응하는 투여량을 예를 들어 아침에, 낮에 또는 저녁에 섭취할 수 있다.
칼슘 채널 봉쇄제의 경우에, 바람직한 투여 단위 형태는 특정한 CCB에 의존하여 예를 들어 약 1.0 mg 내지 약 180 mg, 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 10 mg의 CCB, 예를 들어 암로디핀을 포함하는 정제 또는 캡슐이다. 바람직한 투여 단위 형태는 특히 CCB, 특별히 암로디핀이 경구 투여될 때 예를 들어 1일 약 1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 2.5 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 10 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐이다.
대략 75 kg 체중의 남자를 포함한 온혈 동물에게 투여되는 레닌 억제제, 예를 들어 알리스키렌의 투여량, 특히 예를 들어 혈압을 낮추는데 있어서 레닌 활성의 억제를 위해 효과적인 투여량은 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 3 g, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들어 20 내지 200 mg/사람/일이고, 이것을 예를 들어 동일한 크기일 수도 있는 1 내지 4회 단일 용량으로 나눈다. 보통, 어린이들은 성인 용량의 약 반을 받는다. 예를 들어 활성 성분의 혈청 농도를 측정함으로써 개체를 위해 필요한 투여량을 조사할 수 있고 최적 수준으로 조절할 수 있다. 단일 용량은 예를 들어 성인 환자 당 75 mg, 150 mg 또는 300 mg을 포함한다.
NEP 억제제의 경우에, 바람직한 투여 단위 형태는 예를 들어 바람직하게는 하루 한번 투여되는 NEP 억제제의 약 20 mg 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 700 mg, 더욱 더 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 300 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐이다.
이뇨제의 경우에, 바람직한 투여 단위 형태는 예를 들어 약 5 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 6.25 mg 내지 약 25 mg을 포함하는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어 히드로클로로티아지드의 6.25 mg, 12.5 mg 또는 25 mg의 1일 투여량을 바람직하게는 1일 1회 투여한다.
상기 투여량은 본 발명의 활성 성분의 치료적 유효 량을 포함한다.
바람직한 조성물의 예는 60 내지 100 mg, 예를 들어 80 mg의 발사르탄, 2 내지 12 mg, 예를 들어 2.5 또는 5 mg의 암로디핀, 20 내지 200 mg, 예를 들어 75 mg, 150 mg 또는 300 mg의 알리스키렌 및 8 내지 16 mg, 예를 들어 12.5 mg의 HCTZ를 포함한다.
바람직한 조성물의 다른 예는 140 내지 180 mg, 예를 들어 160 mg의 발사르탄, 2 내지 12 mg, 예를 들어 2.5 또는 5 또는 10 mg의 암로디핀, 20 내지 200 mg, 예를 들어 75 mg, 150 mg 또는 300 mg의 알리스키렌 및 8 내지 16 mg, 예를 들어 12.5 mg의 HCTZ를 포함한다.
바람직한 조성물의 다른 예는 140 내지 180 mg, 예를 들어 160 mg의 발사르 탄, 4 내지 12 mg, 예를 들어 5 또는 10 mg의 암로디핀, 20 내지 200 mg, 예를 들어 75 mg, 150 mg 또는 300 mg의 알리스키렌, 및 20 내지 30 mg, 예를 들어 25 mg의 HCTZ를 포함한다.
본 발명은 별도로 투여될 수도 있는 화합물의 조합으로 예방, 개시 지연 및/또는 치료 방법에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 별도의 제약학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 예를 들어 3 내지 4개의 별도의 제약학적 조성물: (1) 안지오텐신 II 봉쇄제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; (2) CCB 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; (3) 레닌 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 NEP 억제제 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택되는 2개의 활성 약제 중의 하나; 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물; 및 (4) 임의로 이뇨제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수도 있다. (1), (2), (3) 및 (4)의 양은, 별도로 동시-투여할 때 유리한 치료 효과(들)이 달성되는 양이다. 키트는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷과 같은 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하고, 여기에서 각각의 구획이 예를 들어 (1), (2) 또는 (3)을 포함하는 다수의 투여 형태 (예, 정제)를 함유한다. 대안적으로, 활성 성분-함유 투여 형태를 분리하는 것보다는 오히려, 키트가 각각 전체 투여량을 함유하고, 이것이 다시 별개의 투여 형태를 포함하는 별개 구획을 함유할 수도 있다. 이러한 유형의 키트의 예는 개개의 블리스터가 3 또는 4개 (또는 그 이상)의 정제, 즉 제약학적 조성물(1)을 함유하는 하나 (또는 그 이상)의 정제(들), 제약학적 조성물(2)을 함유하는 두 번째 (또는 그 이상)의 정제(들), 제약학적 조성물(3)을 포함하는 세 번째 (또는 그 이상)의 정제(들), 및 임의로 제약학적 조성물(4)를 포함하는 네 번째 (또는 그 이상)의 정제(들)을 함유하는 블리스터 팩이다. 전형적으로, 키트는 별개의 성분들의 투여를 위한 지시를 포함한다. 별개의 성분들이 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 바람직하게 투여될 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 처방 의사에 의해 조합의 개별 성분들을 적정하는 것이 요망될 때 키트 형태가 특히 유리하다. 본 발명의 경우에, 키트는 예를 들어
(1) 첫 번째 투여 형태에서, 안지오텐신 II 봉쇄제, 예를 들어 발사르탄, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료적 유효 량;
(2) 두 번째 투여 형태에서, CCB, 특히 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료적 유효 량;
(3) 세 번째 투여 형태에서, 투여 후에 유리한 치료 효과(들)가 달성되는 양으로, 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태, 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및
중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 제약학적으 로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산; 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염
으로부터 선택된 2개 활성 약제 중의 하나 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 치료적 유효 량;
(4) 임의로, 네 번째 투여 형태에서, 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(5) 상기 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 임의로 네 번째 투여 형태를 함유하기 위한 용기를 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한,
(a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
(b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(c) (i) 레닌 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
(ii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개 활성 약제 중의 하나, 및
제약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 제약학적 조성물의 치료적 유효 량을 그것을 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 안지오텐신 II 및/또는 NEP 활성에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 예방, 개시 지연 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제 약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개 활성 약제 중의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드의 조합은, 안지오텐신 II 봉쇄제, CCB, 레닌 억제제, NEP 억제제 또는 이뇨제 단독의 투여에 비해 더 큰 치료 효과를 달성한다는 것을 알아내었다. 더 큰 효능이 장기간 작용 지속기간으로서 기록될 수 있다. 작용 지속기간은 이후의 투여에 앞서 기준선으로 되돌아가는 시간 또는 곡선(AUC) 아래의 면적으로서 조사될 수 있고, 혈압 변화 (수은 밀리미터) (mmHg의 변화)와 효과 지속기간 (분, 시간 또는 일)의 곱으로서 표현된다.
추가의 장점은, 투여량을 감소시키기 위해, 예를 들어 투여량이 더 적은 것이 필요할 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용하기 위하여, 또는 부작용의 발생을 감소시키기 위하여, 본 발명에 따라 조합되는 개별 약물의 낮은 투여량이 사용될 수 있다는 것이다. 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드의 조합된 투여에 의해서, 더 많은 퍼센트의 치료된 환자에서 상당한 반응이 얻어지고, 다시 말해서 병의 병인학에도 불구하고 더 높은 반응자 비율이 얻어진다. 이것은 치료되는 환자의 요망 및 요구에 일치하는 것이다.
안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 예를 들어 발사르탄, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드를 가진 조합 요법은, 개선된 효능뿐만 아니라 더 높은 반응자 비율을 통하여 (악성, 본태, 신장혈관, 당뇨, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형의 고혈압 중의 어느 것에 대해) 더 효과적인 항고혈압 요법이 얻어진다는 것을 알 수 있다. 또한, 조합은 심장 부전, 예컨대 울혈성 심장 부전 (급성 및 만성), 좌 심실 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심 실 부정맥, 심방 세동 (AF), 심방 조동, 유해 혈관 재형성 또는 플라크 안정화의 예방, 개시 지연 및/또는 치료에서 유용하다. 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB) 및 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 및 레닌 억제제 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나 및 임의로 이뇨제를 가진 요법은, 심근경색증 및 그의 후유증의 치료 및 예방에서 유익한 것으로 입증된다. 본 발명의 조합은 관상동맥 질병 (CAD)을 포함한 아테롬성경화증, 협심증 (불안정 또는 안정), 신부전 (당뇨성 및 비-당뇨성), 신장 섬유증, 다낭 콩팥병 (PKD) 및 대사 증후군을 치료함에 있어서 유용하다. 추가로, 본 발명의 조합을 사용한 조합 요법은 내피 기능장애를 개선할 수 있고, 이에 의해 심장 부전, 협심증 및 유형 2 당뇨병과 같이 정성적인 내피 기능이 손상된 질병에서 이익을 제공한다. 또한, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증 및 말기 신장 질환(ESRD), 기타 혈관 장애의 제어, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환 (PVD), 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애 (예컨대 알쯔하이머), 녹내장 및 뇌혈관 질환, 예컨대 색전성 또는 혈전 뇌졸중의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위하여 본 발명의 조합이 사용될 수도 있다.
일반명 또는 상표명 또는 코드 번호에 의해 확인되는 활성 약제의 구조는 표준 일람표 "The Merck Index"의 실제 판 또는 데이타베이스, 예를 들어 라이프 사이클 국제 특허 (예, IMS 세계 발행물)로부터 얻어질 수도 있다. 그의 상응하는 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다. 당업자라면 활성 약제를 충분히 확인할 수 있고, 이러한 참고문헌을 기초로 하여 표준 시험 모델에서 시험관내 및 생체내 양쪽 모두에서 제약학적 징후 및 성질을 제조하고 시험할 수 있을 것이다.
본 발명은 심혈관 질환의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 조합의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 구현양태는 고혈압 (악성, 본태, 신장혈관, 당뇨, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형의 고혈압), 심장 부전, 예컨대 확장기 및 울혈성 심장 부전 (급성 및 만성), 좌 심실 또는 내피 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 (MI) 및 그의 후유증, 관상동맥 질병(CAD)을 포함한 아테롬성경화증, 협심증 (불안정 또는 안정), 신부전 (당뇨성 및 비-당뇨성), 신장 섬유증, 다낭 콩팥병 (PKD), 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예컨대 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증 및 말기 신장 질환(ESRD), 기타 혈관 장애의 제어, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환 (PVD), 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애 (예컨대 알쯔하이머), 녹내장 및 뇌혈관 질환, 예컨대 색전성 또는 혈전 뇌졸중으로 구성된 군에서 선택되는 심혈관 장애의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위하여 본 발명에 따른 조합의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 조합은 예를 들어 상기 규정된 군으로부터 선택된 질병 및 상태, 그에 관련되거나 그와 함께 겪게 되거나 연관된 질병, 병, 상태 또는 증상의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위해 사용될 수도 있다.
바람직하게는, 고혈압, 울혈성 심장 부전, 아테롬성경화증, 내피 기능장애 및 신부전의 치료를 위해 본 발명에 따른 조합이 사용될 수도 있다.
특히, 더 놀라운 것은, 본 발명의 조합이 유익하고 특히 상승적인 치료 효과를 가져올 뿐만 아니라 상기 또는 하기 규정된 질병 및 상태에 대해 조합된 치료로부터 얻어지는 이익, 예컨대 놀라운 장기간의 효능, 더 넓은 종류의 치료법 및 놀라운 유익한 효과를 가져온다는 실험 결과이다.
안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드의 투여에 의해, 또는 본 발명에 따라 사용되는 치료제의 조합의 투여에 의해 실행되는 제약학적 활성은, 예를 들어 적절한 기술분야에 공지된 상응하는 약리학적 모델을 사용함으로써 증명될 수도 있다. 당업자라면 상기 및 하기 나타낸 치료적 징후 및 유익한 효과를 입증하기 위해 관련된 시험 모형을 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 조합은 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수도 있다. 각각의 약제는 최대 반응을 이끌어 내기 위해 특정한 조합에서 각각의 치료제에 대해 최적의 약물 수준을 결정하기 위하여 넓은 범위의 투여량에 걸쳐 시험될 수 있다. 이러한 연구를 위하여, 군 당 적어도 6마리 동물로 구성된 치료 군을 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 연구는 개별 성분들이 평가되는 것과 동시에 조합 치료 군의 효과를 결정하는 방식으로 최선으로 실행된다. 급성 투여에서 약물 효과가 관찰될 수도 있긴 하지만, 만성 환경에서 반응을 관찰하는 것이 바람직하다. 장기간 연구는 보상 반응의 충분한 발생이 일어날 수 있게 하는 충분한 지속기간이고, 따라서 관찰된 효과는 지속되거나 계속되는 효과를 나타내는 시험 체계의 실제 반응을 가장 유사하게 나타낼 것이다.
안지오텐신 II 수용체 봉쇄제 (ARB), 예를 들어 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 칼슘 채널 봉쇄제(CCB), 예를 들어 암로디핀, 바람직하게는 그의 베실레이트 염 형태; 및 레닌 억제제, 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태; 및 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 예를 들어 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된 2개의 활성 약제의 하나; 및 임의로 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드의 조합에 의해 예를 들어 하기 방법을 적용함으로써 전형적인 연구를 수행할 수도 있다:
정상 염 식사를 유지하거나 염 증량 (쥐 음식에서 4 내지 8％ 염 또는 음료수에서 1％ NaCl)을 가진, 데옥시코르티코스테론 아세테이트-염 쥐(DOCA-염), 다알 염-감수성(DS) 및 염-내성 (DR) 쥐 및 자발적 고혈압 쥐(SHR)를 포함한 다양한 동물 모형에서 약물 효능을 평가한다.
DOCA-염 시험 모형은 급성 또는 만성 연구 프로토콜을 사용한다. 급성 연구 절차는 내재 대퇴부 동맥 및 정맥 카테터를 가지고 쥐를 사용하여 6시간 실험 기간에 걸쳐 다양한 시험 물질의 효과를 평가하는 것을 포함한다. 급성 연구 절차는 DOCA-염 고혈압의 확립기 동안에 혈압을 감소시키는 능력에 대해서 시험 물질을 평가한다. 반대로, 만성 연구 절차는 DOCA-염 고혈압의 발달기 동안에 혈압의 증가를 방지하거나 지연시키기 위한 시험 물질의 능력을 평가한다. 따라서, 단파송신기에 의하여 만성 연구 절차에서 혈압을 검사한다. DOCA-염 치료의 개시에 앞서, 즉 고혈압의 유도에 앞서 단파송신기를 쥐의 복부대동맥 내로 수술에 의해 이식한다. 6주 이하의 기간 동안 혈압을 만성적으로 검사한다 (DOCA-염 투여 이전의 대략 1주 및 그 후의 5주).
산소 흡입제 중의 2-3％ 이소플루란에 이어서 아미탈 소듐 (아모바르비탈) 100 mg/kg ip에 의하여 쥐를 마취하였다. 정상 율동성 호흡 패턴에 의하여 마취 수준을 평가한다.
급성 연구 절차:
쥐를 DOCA 이식 시에 편측 신장절제술을 받게 한다. 왼쪽 옆구리와 목 뒤쪽에서 털을 고정시키고 살균 알콜 면봉 및 포비돈/요오드로 문지른다. 수술 동안에 체온을 37 ℃로 유지하기 위하여 쥐를 가열 패드 위에 놓는다.
왼쪽 신장을 노출하기 위하여 피부 및 기본 근육을 통해 20 mm 벤 자국을 만든다. 신장에서 둘레 조직을 제거하고 복부에서 꺼내고 2번의 결찰 (3-0 실크)로 대동맥과의 연결부에 근접한 신장 동맥 및 정맥 둘레에 안전하게 묶는다. 이어서, 신장 동맥 및 정맥을 잘라내고 신장을 제거한다. 근육 및 피부 상처를 각각 4-0 실크 봉합사 및 스테인레스 스틸 상처 클립으로 폐쇄시킨다. 동시에, 목의 뒤쪽에 15 mm 벤 자국을 만들고, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (100 mg/kg)을 함유하는 3-주-방출 펠릿 (미국 플로리다주 사라소타 이노베이티브 리서치 오브 아메리카)을 피하 이식하였다. 이어서, 스테인레스-스틸 클립으로 상처를 폐쇄시키고, 양쪽 상처를 포비돈/요오드로 처리하고; 프로카인 페니실린 G (100,000 U) 및 부프레노핀 (0.05 - 0.1 mg/kg) s.c.의 수술후 근육내 주사를 쥐에 제공한다. 즉시 쥐를 1％ NaCl + 0.2％ KCl 음료수 위에 놓고, 이 처리를 적어도 3주 동안 계속하며 이때 동물이 고혈압이 되고 실험을 위해 이용할 수 있게 된다.
실험 이전의 48 시간에, 동물을 이소플루란으로 마취하고 동맥압, 혈액 수집 및 시험 화합물의 투여를 측정하기 위해 대퇴부 동맥 및 정맥에 카테터를 삽입한다. 실험 챔버로서 또한 사용되는 플렉시글라스 우리에 구속하면서 48시간 동안 쥐를 회복시킨다.
만성 연구 절차:
편측 신장절제술 및 DOCA 및 염의 개시에 앞서 7 내지 10일에 단파송신기를 쥐에게 이식하는 것 이외에는 이 절차는 상기 기재된 바와 동일하다. 추가로, 쥐 는 대퇴부 동맥 및 정맥 카테터의 배치를 위해 수술을 받지 않는다. 문헌 [M.K.Bazil, C.Krulan 및 R.L.Webb, J.Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993]에 기재된 바와 같이 단파송신기를 이식한다.
이어서, 미리 결정된 시점에서 혈압, 심장 속도 등의 측정을 위하여 컴퓨터 위에서 프로토콜을 설치한다. 다양한 시점에서 다양한 시간 간격에 걸쳐 기준선 데이타를 수집한다. 예를 들어, 기준선 또는 투여-전 수치는 약물 투여에 앞서서 보통 3회 연속, 24시간 기간에 걸쳐 데이타 수집 및 평균결정으로 구성된다.
약물 투여 전, 동안 및 후에 미리 선택된 다양한 시점에서 혈압, 심장 속도 및 활성을 결정한다. 구속되지 않고 방해되지 않은 동물에서 모든 측정을 수행한다. 배터리 수명에 의해 결정되는 최대 연구 시간은 9개월 정도로 길 수 있다. 이러한 지속기간의 연구를 위하여, 쥐에게 1일 2회 이하로 경구 (1 내지 3 ml/kg 부형제) 투여하거나, 음료수를 통해 약물을 투여하거나 사료와 혼합한다. 더 짧은 지속기간의 연구를 위하여, 다시 말해서 8주 이하의 연구를 위하여 피하 이식된 삼투 미니펌프를 통해 약물을 제공한다. 약물 전달 속도 및 시간을 기초로 하여 삼투 미니펌프를 선택한다.
본 발명에 따른 조합의 연구를 위하여 다알 염-감수성 (DSS) 및 염-내성 (DSR) 쥐를 사용할 수도 있다. 이러한 연구를 위한 정상혈압 대조로서 DSR 쥐를 사용한다. 다양한 조합의 연구를 위하여, 전형적인 프로토콜이 다음과 같이 정의된다:
다알 염-감수성(DSS) 쥐는 본 발명자의 동물 설비에 도착 시에 6주령이다. 단파송신기를 7주령에 다알 염-감수성 쥐에 이식한다. 모든 동물에게 7 내지 8주령 사이에 고 염 식사(8％)를 준다. 9주령에 약물 처리를 시작하고 3주일 동안 계속한다. 약물을 경구 위관영양법에 의하여 1일 1회 투여하지만 다른 경로에 의해서도 제공할 수 있다 (예를 들어, 복막내, 정맥내 또는 피하). 상기 규정된 다양한 치료의 하나를 받기 위하여 다알 염-감수성 쥐를 무작위선택한다. 3주 동안 아침에 매일 한번 경구 위관영양법에 의해 약물을 투여한다. 방사선원격측정(radiotelemetric) 절차를 사용하여 혈압 (평균, 수축기 및 확장기) 및 심장 속도를 전체 연구 지속기간 동안 1일 당 24시간 연속적으로 검사한다. 모든 값은 각각의 동물에 대해 24시간 평균 반응을 나타내지만, 다른 시간 간격, 예를 들어 매 시간 평균을 사용하여 데이터 요약을 수행할 수도 있다. 주간 간격으로 체중을 기록한다. 연구 완결 시에, 모든 쥐를 희생시키고 심장을 제거하고 절개하고 중량을 잰다. 처리 군 내에서 각각의 동물에 대해 좌 심실 중량 대 체중 비율로서 심장 질량을 결정한다. 조직 손상의 정도 (조직학, 면역조직화학 등)를 평가하기 위하여 그리고 유전자 발현 양상을 알아보기 위하여 생화학 마커의 결정을 위해 희생시에 이에 한정되지 않지만 신장을 포함한 다른 조직을 제거할 수도 있다.
추가로, 청구된 조합의 효과를 연구하기 위하여 SHR을 사용한다. SHR에서 RAS를 활성화하기 위해 레닌 안지오텐신 체계 (RAS) 또는 만성 염 소모를 억제하기 위한 노력에서 만성 염 부하에 의해 SHR의 고혈압 배경을 변형시킨다. 다양한 시험 물질의 효능을 더 광범위하게 평가하기 위하여 이러한 조작을 수행한다. 자발적 고혈압 쥐(SHR)에서 수행된 실험은 뉴욕 저만타운 타코닉 팜스(Taconic Farms) 에 의해 공급된다 (Tac:N(SHR)fBR). 14 내지 16주령 사이에 모든 시험 동물의 하부 대퇴부 동맥 안에 방사선원격측정 장치 (미국 미네소타주 세인트폴 데이타 사이언스 인터내셔날 인코포레이티드)를 이식한다. 실험 개시 전 적어도 2주 동안 외과적 이식 절차로부터 모든 SHR을 회수한다. 단파송신기를 통해 심혈관 매개변수를 연속적으로 검사하고 디지털화 시그널이 수집되는 수신기로 보내고 컴퓨터계산된 데이타 획득 시스템을 사용하여 저장한다. 혈압 (평균 동맥, 수축기 및 확장기 압력) 및 심장 속도를 우리에서 의식이 있고 자유롭게 이동하고 방해를 받지 않는 SHR에서 검사한다. 매 10분 마다 10초 동안 동맥 혈압 및 심장 속도를 측정하고 기록한다. 각각의 쥐에 대해 보고된 데이타는 24시간 기간에 걸쳐 평균화된 평균 수치를 나타내고, 각각의 날에 수집된 144-10분 샘플로 이루어진다. 혈압 및 심장 속도에 대한 기준선 값은 약물 처리를 개시하기 전 얻어진 3개의 연속 24시간 기록치의 평균으로 구성된다. 모든 쥐를 온도 및 습도 조절 방에서 개별적으로 살게 하고 12시간 명암 주기로 유지한다.
심혈관 매개변수에 추가로, 체중의 매 주 결정치를 모든 쥐에서 기록한다. 매일 경구 위관영양법을 통해 또는 상기 언급된 삼투 미니펌프에서 음료수 중에 치료제를 투여한다. 음료수로 제공된다면, 주 당 5회 물 소모를 측정한다. 각각의 쥐에 대한 물 소모, 음료수에서 약물 물질의 농도 및 개별 체중을 기준으로 하여 개별 쥐에 대한 활성 약제의 투여량을 계산한다. 매 3 내지 4일 마다 음료수에서 모든 약물 용액을 새롭게 만든다.
만성 연구의 완결 시에, SHR 또는 DOCA-염 쥐를 마취시키고 심장을 빠르게 제거한다. 심장 부속물의 분리 및 제거 후에, 좌 심실 및 좌우 심실 (전체)의 무게를 재고 기록한다. 좌 심실 및 전체 심실 질량을 체중에 대해 표준화하고 기록한다. 혈압 및 심장 질량에 대해 기록된 모든 값은 군 평균 ± sem을 나타낸다.
조합의 유익한 효과를 평가하기 위하여 치료 후에 혈관 기능 및 구조를 평가한다. 문헌 [Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 100(22): 2267-2275, 1999]에 기재된 방법에 따라서 SHR을 연구한다. 유사하게, DOCA-염 쥐에서 혈관 기능을 평가하기 위한 방법은 문헌 [Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL. Hypertension 34 (4 Part 2):907-913, 1999]에 기재되어 있다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 구현양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 여기에 구체적으로 개시된 구현양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내에 있다. 더 이상의 고심없이, 당업자라면 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 충분한 정도까지 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 여기에 기재된 실시예들은 본 발명의 특정한 측면을 단순히 예증하는 것으로 해석되고 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
하기 실시예에 기재된 생성물 또는 조합은 예측되지 못한 치료적 장점을 약제에 제공하거나, 또는 뛰어나거나 더 효율적인 성질을 개별 단일요법에 제공한다.
실시예 1:
알리스키렌 150 mg (자유 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.750 165.750 165.750 165.750
미세결정성 셀룰로스 220.650 84.750 72.250 107.250
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 12.000 12.000
크로스포비돈 84.000 45.000 44.000 48.200
에어로실 200 4.800 1.500 1.500 1.800
마그네슘 스테아레이트 4.800 3.000 4.500 5.000
총 중량 480.000 300.000 300.000 340.000
알리스키렌 150 mg (자유 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 31.545
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 4 3.53
크로스포비돈 17.5 15 14.67 14.175
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 1 1 1.5 1.47
총 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
알리스키렌 150 mg (자유 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위) (내부/외부 상으로 나뉨)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.75 165.75 165.75 165.75
미세결정성 셀룰로스 220.65 84.75 72.25 90.25
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 12.00 12.00
크로스포비돈 36.00 - - 14.20
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 2.40 - - -
외부 상 크로스포비돈 48.00 45.00 44.00 34.00
미세결정성 셀룰로스 - - - 17.00
에어로실 200 4.80 1.50 1.50 1.80
마그네슘 스테아레이트 2.40 3.00 4.50 5.00
총 중량 480.00 300.00 300.00 340.00
알리스키렌 150 mg (자유 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％) (내부/외부 상으로 나뉨)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 26.545
폴리비닐피롤리돈 K30 - - 4 3.530
크로스포비돈 7.5 - - 4.175
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 0.5 - - -
외부 상 크로스포비돈 10 15 14.67 10
미세결정성 셀룰로스 - - - 5
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 0.5 1 1.5 1.47
총 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
실시예 2 :
알리스키렌 (투여 형태 3) 필름-코팅 정제의 조성 (mg/단위)
투여 형태 3/ 농도 75 mg (자유 염기) 150 mg (자유 염기) 300 mg (자유 염기)
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 82.875 165.750 331.500
미세결정성 셀룰로스 53.625 107.250 214.500
폴리비닐피롤리돈 K30 6.000 12.000 24.000
크로스포비돈 24.100 48.200 96.400
에어로실 200 0.900 1.800 3.600
마그네슘 스테아레이트 2.500 5.000 10.000
전체 정제 중량 170.000 340.000 680.000
오파드라이 예비혼합물 백색 9.946 16.711 23.9616
오파드라이 예비혼합물 적색 0.024 0.238 1.8382
오파드라이 예비혼합물 흑색 0.030 0.051 0.2002
전체 필름-코팅 정제 중량 180.000 357.000 706.000
예를 들어 다음과 같이 투여 형태 1, 2 및 3을 제조할 수도 있다.
1) 활성 성분 및 첨가제를 혼합하고 상기 성분들을 입상화 액체와 함께 입상화하고;
2) 얻어진 과립을 건조시키고;
3) 건조된 과립을 외부 상 부형제와 혼합하고;
4) 얻어진 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고체 경구 투여형태를 형성하고;
5) 임의로 얻어진 코어 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 수득한다.
입상화 액체는 에탄올, 에탄올과 물의 혼합물, 에탄올, 물과 이소프로판올의 혼합물, 또는 상기 언급된 혼합물 중의 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 용액일 수도 있다. 에탄올과 물의 바람직한 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (％ w/w)의 범위이 고 가장 바람직하게는 이것은 약 94/6 (％ w/w)이다. 에탄올, 물 및 이소프로판올의 바람직한 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (％ w/w/w), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (％ w/w/w)의 범위이다. 상기 언급된 혼합물 중의 PVP의 바람직한 농도는 약 5 내지 약 30중량％, 바람직하게는 약 15 내지 약 25％, 더욱 바람직하게는 약 16 내지 약 22％의 범위이다.
당 기술분야에서 사용된 입상화, 건조 및 혼합 방법, 예를 들어 유동층에서의 분무 입상화, 고-전단 혼합기에서의 습식 입상화, 용융 입상화, 유동층 건조기에서의 건조, 자유-낙하 또는 텀블 배합기에서의 혼합, 단일-펀치 또는 회전 타정 프레스에서 정제로의 압축에 관심이 쏠리고 있다.
유기 입상화 방법을 위해 적절한 표준 장치에서 과립의 제조를 수행할 수도 있다. 표준 장치에서 최종 배합물의 제조 및 정제의 압축을 수행할 수도 있다.
예를 들어, 고-전단 입상화기, 예를 들어 콜레트 그랠(Collette Gral)에 의하여 단계(1)를 수행할 수도 있고; 유동층 건조기에서 단계(2)를 수행할 수도 있고; 자유-낙하 혼합기 (예, 용기 배합기, 텀블 배합기)에 의해 단계(3)를 수행할 수도 있고; 건조 압축 방법, 예를 들어 회전 타정 프레스를 사용하여 단계(4)를 수행할 수도 있다.
실시예 3 (필름-코팅 정제)
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
입상화
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스/아비셀 PH102 54.00 NF, Ph.Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph.Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 0.75 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.5 NF, Ph.Eur
배합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 0.75 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 2.00 NF, Ph.Eur
코팅
정제수*) -
다이올랙 담적색 00F34899 7.00
전체 정제 질량 167.00
*) 가공 동안에 제거됨
예를 들어 다음과 같이 필름-코팅 정제를 제조할 수도 있다:
발사르탄, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200의 일부, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 확산 혼합기에서 예비혼합한 다음 분별 분쇄기를 통해 체질한다. 얻어진 혼합물을 다시 확산 혼합기에서 예비 혼합하고 롤러 압축기에서 압축한 다음 분별 분쇄기를 통해 체질한다. 얻어진 혼합물에, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200의 나머지를 첨가하고, 최종 배합물을 확산 혼합기에서 만든다. 전체 혼합물을 회전 타정 기계에서 압축하고 관통 팬에서 다이올랙(Diolack) 담적색을 사용하여 정제를 필름으로 코팅한다.
실시예 4 (필름-코팅 정제)
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
입상화
발사르탄 [=활성 성분] 160.00
미세결정성 셀룰로스/아비셀 PH102 108.00 NF, Ph.Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph.Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 5.00 NF, Ph.Eur
배합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph.Eur/NF
마그네슘 스테아레이트 4.00 NF, Ph.Eur
코팅
오파드라이 연갈색 00F33172 10.00
전체 정제 질량 330.00
필름-코팅된 정제를 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
실시예 5 (필름-코팅 정제)
성분 단위 당 조성 (mg) 표준
코어 내부 상
발사르탄 [=활성 성분] 40.00
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph.Eur USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [=윤활제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈 [=붕해제] 20.00 Ph.Eur
미세결정성 셀룰로스 [=결합제] 124.00 USP/NF
외부 상
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) [=활택제] 1.00 Ph.Eur, USP/NF
마그네슘 스테아레이트 [윤활제] 2.00 USP/NF
필름 코팅
오파드라이(R) 갈색 00F 16711* 9.40
정제수 **) -
총 정제 질량 199.44
*) 오파드라이(R) 브라운 00F16711 착색제의 조성물을 이하에 표로 나타낸다 **) 가공 동안에 제거됨
오파드라이(R) 조성물:
성분 대략적인 ％ 조성
산화철, 흑색 (C.I.No. 77499, E172) 0.50
산화철, 갈색 (C.I.No. 77499, E172) 0.50
산화철, 적색 (C.I.No. 77491, E172) 0.50
산화철, 황색 (C.I.No. 77492, E172) 0.50
마크로골룸 (Ph.Eur) 4.00
이산화티탄 (C.I.No.77891, E171) 14.00
히프로멜로스 (Ph.Eur) 80.00
필름-코팅 정제를 예를 들어 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
실시예 6 (캡슐):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
마그네슘 스테아레이트 1.30
소듐 라우릴 설페이트 0.60
쉘
산화철, 적색 (C.I.No. 77491, EC No. E172) 0.123
산화철, 황색 (C.I.No. 77492, EC No. E172) 0.123
산화철, 흑색 (C.I.No. 77499, EC No. E172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
전체 질량 209.50
예를 들어 다음과 같이 캡슐을 제조할 수도 있다.
입상화/건조:
정제수에 용해된 포비돈 및 소듐 라우릴 설페이트로 구성된 입상화 용액을 사용하여 유동층 입상화기에서 발사르탄 및 미세결정성 셀룰로스를 분무-입상화한다. 수득된 과립을 유동층 건조장치에서 건조시킨다.
분쇄/배합:
건조된 과립을 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한다. 이어서, 대략 10분 동안 원뿔 나사 유형 혼합기에서 전체를 배합한다.
캡슐화:
조절된 온도 및 습도 조건 하에서 배합된 벌크 과립으로 비어있는 경질 젤라틴 캡슐을 충진한다. 충진된 캡슐에서 먼지를 제거하고 육안 검사하고 중량을 재고 품질 보증 부서에 의해 검역한다.
실시예 7 (캡슐):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 160.00
미세결정성 셀룰로스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
마그네슘 스테아레이트 2.60
소듐 라우릴 설페이트 1.20
쉘
산화철, 적색 (C.I.No. 77491, EC No. E172) 0.123
산화철, 황색 (C.I.No. 77492, EC No. E172) 0.123
산화철, 흑색 (C.I.No. 77499, EC No. E172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
전체 질량 342.00
예를 들어 실시예 6에 기재된 바와 같이 캡슐을 제조한다.
실시예 8 (경질 젤라틴 캡슐):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
소듐 라우릴설페이트 0.60
마그네슘 스테아레이트 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미세결정성 셀룰로스 21.10
전체 질량 130.00
실시예 9 (경질 젤라틴 캡슐):
성분 단위 당 조성 (mg)
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미세결정성 셀룰로스 110.00
포비돈 K30 45.20
소듐 라우릴설페이트 1.20
마그네슘 스테아레이트 2.60
크로스포비돈 26.00
전체 질량 265.00
성분 (1) 및 (2)를 물에서 성분(3) 및 (4)의 용액으로 입상화한다. 성분(5) 및 (6)을 건조 과립에 첨가하고 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진한다.
실시예 10
발사르탄 및 암로디핀의 조합에 대한 조성 및 품질
성분 단위 당 조성 (mg) 조성 (％)
디오반 약물 물질 80.00 43.02
암로디핀 약물 물질 6.94 3.73
아비셀 102 (I) 54.00 29.04
아비셀 102 (II) 20.00 10.76
크로스포비돈 (I) 15.00 8.07
크로스포비돈 (II) 4.0 2.15
Cab-O-Sil 1.50 0.81
마그네슘 스테아레이트(I) 3.00 1.61
마그네슘 스테아레이트 (II) 1.50 0.81
185.94 100.00
예를 들어 필수적으로 제형 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제를 제조한다.
여기에 언급된 모든 공보 및 특허들은 마치 그 전체가 여기에 기재된 것처럼 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다.

Claims (17)

  1. (a) 안지오텐신 II 수용체 봉쇄제(ARB), 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (b) 칼슘 채널 봉쇄제 (CCB) 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 및
    (c) (i) 레닌 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염;
    (ii) 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염에서 선택되는 2개의 활성 약제 중의 하나
    를 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체가 발사르탄 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칼슘 채널 봉쇄제가 암로디핀 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 레닌 억제제가 RO 66-1132, RO 66-1168, 및 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
    <화학식 III>
    Figure 112008032479210-PCT00011
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-6 할로겐알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이고; R2은 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; R3 및 R4은 독립적으로 분지쇄 C3-6 알킬이고; R5은 시클로알킬, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, C1-6 디알킬아미노-C1-6 알킬, C1-6 알카노일아미노-C1-6 알킬, HO(O)C-C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-(O)C-C1-6 알킬, H2N-C(O)-C1-6 알킬, C1-6 알킬-HN-C(O)-C1-6 알킬 또는 (C1-6 알킬)2N-C(O)-C1-6 알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 IV을 가진 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008032479210-PCT00012
    상기 식에서, R1은 3-메톡시프로필옥시이고, R2은 메톡시이고, R3 및 R4은 이소프로필이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태인 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 SQ 28,603, N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린, N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌, N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]메티오닌, (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산-카르복실산), 티오르판(thiorphan), 레트로-티오르판(retro-thoirphan), 포스포라미돈, SQ 29,072, N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐-페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르, (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시-카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복사미도]-1-시클로헥산카르복실산, 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산, N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르, 4-[[2-(메르캅토-메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산, 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥 실-r-1-카르보아모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시-메틸)프로판산, N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신, N-(1-(N-히드록시카르바모일-메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌, (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노)메틸포스폰산, (S)-5-(N-(2-포스포노메틸-아미노)-3-(4-비페닐)-프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸, β-알라닌, 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)-메틸]-L-알라닐, N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-메르캅토-2-벤질프로판아미드, 2-(2-메르캅토-메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산, (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르, N-[2-메르캅토-메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]-메티오닌, N-[2(S)-메르캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린, N-(S)-[3-메르캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌, N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린, 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌, N-(3-페닐-2-(메르캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸메르캅토)-메티오닌, N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산, N-[2-메르캅토-메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤 조산, N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄카르보닐]-(S)-이소세린, N-[1-(아세틸티오메틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르, 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐 및 N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르, 또는 각각의 경우에 제약학적으로 허용가능한 그들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중성 엔도펩티다제 억제제가 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염; 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제를 더 함유하는 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 조합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 심혈관 질환의 예방, 개시 지연 및/또는 치료를 위한 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 심혈관 질환이 고혈압, 심장 부전, 좌 심실 기능장애, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신장 섬유증, 다낭 콩팥병, 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증, 말기 신장 질환, 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노드 병(Raynaud's disease), 관강내 증식, 인지 장애, 녹내장 및 뇌혈관 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 제약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 치료적 유효 량 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 예방, 개시 지연 및/또는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 심혈관 질환이 고혈압, 심장 부전, 좌 심실 기능장애, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신장 섬유증, 다낭 콩팥병, 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증, 말기 신장 질환, 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애, 녹내장 및 뇌혈관 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  16. 심혈관 질환의 예방, 개시 지연 및/또는 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 심혈관 질환이 고혈압, 심장 부전, 좌 심실 기능장애, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비대 심장근육병증, 당뇨 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심장 섬유증, 심방 조동, 유해 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색증 및 그의 후유증, 아테롬성경화증, 협심증, 신부전, 신장 섬유증, 다낭 콩팥병, 유형 2 당뇨병, 대사 증후군, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 콩팥증후군, 당뇨성 콩팥병증, 사구체신염, 공피증, 사구체경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 신장 혈관 고혈압, 당뇨성 망막병증, 말기 신장 질환, 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노드 병, 관강내 증식, 인지 장애, 녹내장 및 뇌혈관 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
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