JP3398379B2 - アンジオテンシンｉｉ受容体遮断組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤と、他の
薬剤、特に利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−ア
ドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテ
ンシン転換酵素抑制剤とを組み合わせてなる医薬組成物
に関する。本発明はまた、該組成物を高血圧症の治療を
必要とする対象に投与することで、または段階的に組み
合わせた治療による高血圧症の治療方法に関する。

発明の背景 アンジオテンシンとして知られている一連のペプチド
昇圧ホルモンが、ヒトの高血圧症の病因に関連する血圧
上昇作用の原因である。レニン−アンジオテンシン系の
不適当な活性が、本態性高血圧症、うっ血性心不全およ
びある形態の腎疾患の重要な因子であると考えられる。
動脈および小動脈に対する直接的な作用に加えて、アン
ジオテンシンII（A II）は、公知の最も強力な内因性血
管収縮薬の一つであり、副腎皮質からのアルドステロン
の放出について刺激作用を発揮する。従って、レニン−
アンジオテンシン系は、腎臓のナトリウム代謝の制御に
関与することにより、心臓血管のホメオスタシスにおい
て重要な役割を果たしている。

カプトプリルのような転換酵素抑制剤によるレニン−
アンジオテンシン系の妨害は、高血圧症およびうっ血性
心不全の治療において臨床的に有効であることが証明さ
れている［アブラムス・ダブリュー・ビー（Abrams,W.
B.）らによる、（1984）、フェデレーション・プロシー
ディング（Federation proc.），43、1314］。レシン−
アンジオテンシン系の抑制に対する最も直接的な解決手
段は、その受容体でA IIの作用を遮断することである。
注目に値する証拠は、A IIが腎臓の血管収縮およびナト
リウムの貯留の一因でもあり、心不全、肝硬変および妊
娠合併症などの多数の疾患の特徴であることを示唆して
いる［ホーレンバーク・エヌ・ケイ（Hollenberg,N.
K.）による、（1984）、ジャーナル・オブ・カーディオ
ヴァスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardioves.Phar
macol.）６、S176］。加えて、最近の動物研究は、レニ
ン−アンジオテンシン系の抑制が、慢性腎不全の進行の
休止または遅化に有効であることが示唆されている［ア
ンダーソン・エス（Anderson,S.）らによる、（198
5）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
ーション（J.Clin.Invest.）、76、612］。さらに、最
近の特許出願（南アフリカ共和国特許出願第87/01,653
号）は、A II拮抗剤が哺乳動物における高眼内圧を減少
させ、かつ制御するための、特に緑内障の薬剤としての
有用であるとクレームしている。

本明細書に記載の化合物は、ホルモンA IIの作用を抑
制し、遮断しかつ拮抗し、したがって該化合物はアンジ
オテンシン誘発の高血圧症、うっ血性心不全、腎不全お
よびA IIの作用に起因する他の障害の制御および緩和に
有用である。A II受容体遮断化合物を哺乳動物に投与し
た場合、A IIによる高血圧は降下し、A IIの媒介に基づ
く他の徴候は最小となって制御される。これらの化合物
はさらに利尿活性を示すことが予想される。

最新の抗高血圧治療の欠点の一つは、心臓血管の罹患
率および死亡率が、治療される高血圧患者で、同じ年齢
で性別の同じ母体からの正常血圧の対象におけるよりも
高いことである［イズレス（Isles）らによるジャーナ
ル・オブ・ハイパーテンション（J.Hypertension），
４,141（1986）およびサミュエルソン・オー（Samuelss
on,O.）のアクタ・メディカ・スカンジナビカ（Acta Me
d.Scand.）,Suppl.702,1（1986）］。この結果に対して
可能性のある説明は、治療される高血圧患者の動脈血圧
が、対抗する正常血圧の対象の動脈血圧よりも有意に高
いことにある。かくして、高血圧を治療する治療学的目
的が治療される患者にて正常な血圧レベルを得ることに
あるのは明らかであろう［ハンソン・エル（Hansson,
L.）によるブリティッシュ・ジャーナル・オブ・クリニ
カル・ファーマコロジー（Br.J.Clin.Pharmacol.），2
3,15S（1987）］。この目的を達成するために、本発明
は、アンジオテンシンII受容体遮断化合物を、別の薬
剤、例えば、利尿剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−
アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオ
テンシン転換酵素抑制剤と組み合わせて投与することを
包含する。

本発明によれば、医薬上許容される担体と、利尿剤お
よび以下の式（Ｉ）−（IX）のアンジオテンシンII遮断
剤を組み合わせてなる医薬組成物が提供される。

式（Ｉ）の置換イミダゾールが、1991年８月14日付で
出願された米国特許出願番号第07/746,262号に開示され
ている： ［式中、 R¹は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナ
フチルであって、各アリール基は未置換であるかまたは
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニトロ、Ａ−CO
₂R⁷、テトラゾール−５−イル、C₁−C₆アルコキシ、ヒ
ドロキシ、SC₁−C₆アルキル、SO₂NHR⁷、NHSO₂R⁷、SO
₃H、CONR⁷R⁷、CN、SO₂C₁−C₆アルキル、NHSO₂R⁷、PO（O
R⁷）_２、NR⁷R⁷、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷CON
（R⁷）_２、NR⁷COW、Ｗ、SO₂Wから選択される１〜３個の
置換基によって置換されており； ｍは０〜４であり； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、C₃−C₁₀
アルキニル、C₃−C₆シクロアルキル、または未置換であ
るかまたはC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、
ヒドロキシ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R
⁷、CO₂R⁷、CN、CONR⁷R⁷、Ｗ、テトラゾール−５−イ
ル、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷COW、SC₁−C₆アルキル、
SO₂WまたはSO₂C₁−C₆アルキルから選択される１〜３個
の置換基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニルで
あり； Ｘは単結合、Ｓ、NR⁷またはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO₂、Ｗ、CN、NR⁷R⁷またはフェニ
ルであり； R⁴およびR⁵は、独立して、水素、C₁−C₆アルキル、チ
エニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミ
ダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ
−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チ
アゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−
Ｙ−であり（ただし、R⁴およびR⁵が共に水素およびC₁−
C₆アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式
環は未置換であるかまたはC₁−C₆アルコキシ、Cl、Br、
Ｆ、Ｉ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、SO₂NHR⁷、SO₃HまたはCONR⁷R⁷、
OH、NO₂、Ｗ、SO₂W、SC₁−C₆アルキル、SO₂C₁−C₆アル
キル、NR⁷COH、NR⁷COWまたはNR⁷COC₁−C₆アルキルによ
って置換されており； Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、または直鎖あるいは分枝状であ
るかまたは所望によりフェニルまたはベンジル置換され
ていてもよいC₁−C₆アルキルであり、ここで各アリール
基は未置換であるかまたはハロ、NO₂、CF₃、C₁−C₆アル
キル、C₁−C₆アルコキシ、CNまたはCO₂R⁷で置換されて
おり； R⁶は−Ｚ−COOR⁸または−Ｚ−CONR⁷R⁷であり； Ｚは単結合、ビニル、−CH₂−Ｏ−CH₂−、所望により
C₁−C₆アルキル、１または２個のベンジル基、チエニル
メチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチ
レン、または−Ｃ（Ｏ）NHCHR⁹−（ここで、R⁹はＨ、C₁
−C₆アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルま
たはフリルメチレンである）であり； ＷはC_nF_2n+1、C_nF_2n+1（ここで、ｎは１〜３である）
であり； Ａは−（CH₂）_ｍ−、−CH＝CH−、−Ｃ（CH₂）_ｎ−ま
たは−Ｓ（CH₂）_ｎ−であり； R⁷は、各々独立して、水素、C₁−C₆アルキルまたは
（CH₂）_ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であ
り；および R⁸は水素、C₁−C₆アルキルまたは２−ジ（C₁−C₆アル
キル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（Ｉ）の範囲内に包含される好ましい化合物は： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシナフト−１−イル）メチル｝−1H−イミダソール−
５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛２−クロロ−
４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ
ン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキ
シ−2,3−ジクロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸；またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−
イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチ
ル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容
される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−
ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾリル−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートで
ある。

式（Ｉ）の化合物を、1990年12月19日付で公開された
欧州特許公開番号EP 0 403 159に記載の方法に従って製
造する。

式（II）の置換イミダゾールが、1991年８月14日付で
出願された米国特許出願番号第07/747,024号に記載され
ている： ［式中、 R¹は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナ
フチルであって、各アリール基は未置換であるかまたは
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニトロ、Ａ−CO
₂R⁷、テトラゾール−５−イル、C₁−C₆アルコキシ、ヒ
ドロキシ、SC₁−C₆アルキル、SO₂NHR⁷、NHSO₂R⁷、SO
₃H、CONR⁷R⁷、CN、SO₂C₁−C₆アルキル、NHSO₂R⁷、PO（O
R⁷）_２、NR⁷R⁷、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷CON
（R⁷）_２、NR⁷COW、Ｗ、SO₂Wから選択される１〜３個の
置換基によって置換されており； ｍは０〜４であり； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、C₃−C₁₀
アルキニル、C₃−C₆シクロアルキル、または未置換であ
るかまたはC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、
ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CN、CO
NR⁷R⁷、Ｗ、テトラゾール−５−イル、NR⁷COC₁−C₆アル
キル、NR⁷COW、SC₁−C₆アルキル、SO₂WまたはSO₂C₁−C₆
アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換
されている（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR⁷またはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO₂、Ｗ、CN、NR⁷R⁷またはフェニ
ルであり； R⁴およびR⁵は、独立して、水素、C₁−C₆アルキル、フ
ェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−またはビフェニル−Ｙ−
であり、ここでアリール基は未置換であるかまたはCl、
Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルコキシ、ヒドロキシ、CO₂R⁷、C
N、NO₂、テトラゾール−５−イル、SO₃H、CF₃、CONR
⁷R⁷、SO₂NHR⁷、C₁−C₆アルキルまたはNR⁷R⁷から選択さ
れる１〜３個の置換基により、またはメチレンジオキ
シ、フェノキシまたはフェニルにより置換されており、
ただし、R⁴およびR⁵が共に水素から選択されないことを
除く； Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、または直鎖あるいは分枝状であ
るかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換さ
れていてもよいC₁−C₆アルキルであり、ここで各アリー
ル基は未置換であるかまたはハロ、NO₂、CF₃、C₁−C₄ア
ルキル、C₁−C₄アルコキシ、CNまたはCO₂R⁷で置換され
ており； R⁶は−Ｚ−COOR⁸または−Ｚ−CONR⁷R⁷であり； Ｚは単結合、ビニル、−CH₂−Ｏ−CH₂−、所望により
C₁−C₄アルキル、１または２個のベンジル基、チエニル
メチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチ
レン、または−Ｃ（Ｏ）NHCHR⁹−（ここで、R⁹はＨ、C₁
−C₄アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルま
たはフリルメチルである）であり； R⁷は、各々独立して、水素、C₁−C₄アルキルまたは
（CH₂）_ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であ
り；および R⁸は水素、C₁−C₆アルキルまたは２−ジ（C₁−C₄アル
キル）アミノ−２−オキソエチルであるか；または R⁵およびR⁶は共に水素で、R⁴は−Ｚ−COOR⁸で、Ｚは
単結合以外である］で示される化合物またはその医薬上
許容される塩。

式（II）の化合物は1990年12月19日付で公開された欧
州特許公開番号EP 0 403 158に記載の方法に従って製造
する。

式（II）の範囲内に含まれる好ましい化合物は： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−
プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−ベンジル−２−プロペン酸；またはその医薬
上許容される塩である。

式（III）の置換イミダゾールが、1990年９月28日付
で出願された米国特許出願番号第07/590,207号に開示さ
れている： ［式中、 R¹は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換
であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニト
ロ、CO₂R⁷、C₁−C₆アルコキシ、ヒドロキシ、SC₁−C₆ア
ルキル、SO₂C₁−C₆、テトラゾール−５−イル、SO₂NH
R⁷、NHSO₂R⁷、SO₃H、PO（OR⁷）_２、CONR⁷R⁷、CN、NR
⁷R⁷、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷CON（R⁷）_２、
NR⁷COW、SO₂WまたはＷから選択される１〜３個の置換基
によって置換されており； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、（CH₂）
_0-8C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまたはC
₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CN、CONR⁷R⁷、
Ｗ、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷COW、SO₂W、SO₂
C₁−C₆アルキルまたはSC₁−C₆アルキルから選択される
１〜３個の置換基によって置換されている（CH₂）_0-8フ
ェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、またはＯであり； ｍは０〜４であり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、C₁−C₆アルキル、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁷、NO₂、C
N、フェニルまたはＷであり； R⁴およびR⁵は、各々独立して、水素、C₁−C₈アルキ
ル、C₃−C₆シクロアルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−
Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾ
リル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピ
ロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ
−、イソオキサゾリル−Ｙ−、またはフェニル−Ｙ−で
あり、ここで各アリールまたはヘテロアリール基は未置
換であるかまたはC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、SO₂NHR⁷、SO₃H、OH、N
O₂、CONR⁷R⁷、Ｗ、SO₂−C₁−C₆アルキル、SO₂W、SC₁−C
₆アルキル、NR⁷COH、NR⁷COWまたはNR⁷COC₁−C₆アルキル
によって置換されており； Ｙは直鎖あるいは分枝鎖状のC₁−C₆アルキルであるか
または単結合であり； R⁶は−Ｚ−テトラゾール−５−イルであり； Ｚは単結合、ビニル、または未置換であるかまたはC₁
−C₄アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメ
チルまたはフリルメチルで置換されているメチレンであ
り； ＷはC_nF_2n+1（ここで、ｎは１〜４である）であり；
および R⁷は、各々独立して、水素またはC₁−C₆アルキルを意
味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（III）の範囲内に包含される好ましい化合物は： （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（1H−テトラゾール−５−イル）−３−（２
−チエニル）−１−プロペン、 （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−（1H−
テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル｝−1H−イ
ミダゾール−５−イル］−２−（1H−テトラゾール−５
−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン、およ
び （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（1H−テトラゾール−５−イル）−３（２−チエニ
ル）−１−プロペン；またはその医薬上許容される塩で
ある。

式（III）の化合物を、1991年５月２日付で公開され
た欧州特許公開番号EP 0 425 211に記載の方法に従って
製造する。

式（IV）の置換イミダゾールは、1990年９月28日付で
出願された米国特許出願番号第07/590,206号に開示され
ている： ［式中、 Ｒは、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニル、またはナフチルであって、各アリール基は未置換
であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニト
ロ、CO₂R⁷、C₁−C₆アルコキシ、ヒドロキシ、SC₁−C₆ア
ルキル、SO₂C₁−C₆アルキル、テトラゾール−５−イ
ル、SO₂NHR⁷、NH−SO₂R⁷、SO₃H、PO（OR⁷）_２、CONR
⁷R⁷、CN、NR⁷R⁷、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷CO
N（R⁷）_２、NR⁷COW、SO₂WまたはＷから選択される１〜
３個の置換基によって置換されており； R¹はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、（CH₂）
_0-8C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまたはC
₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CNまたはCONR⁷R
⁷、Ｗ、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷COW、SC₁−C
₆アルキル、SO₂C₁−C₆アルキルまたはSO₂Wから選択され
る１〜３個の置換基によって置換されている（CH₂）_0-8
フェニルであり； R²は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、C₁−C₆アルキル、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CONR⁷R⁷、NO₂、C
N、フェニルまたはＷであり； Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； R³はＨ、C_1-6アルキル、C_3-6アルケニル、COC_1-5アル
キルまたは（CH₂）_0-3フェニルであり； R⁴はＨ、C_1-6アルキル、C_3-6アルケニル、または（CH
₂）_0-3フェニルであり； R⁵はCO₂R⁷、CONR⁷R⁷またはテトラゾール−５−イルで
あり； ｎは各々独立して０〜４であり； R⁶はフェニル、ナフチル、２−または３−チエニル、
２−または３−フリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾ
リルまたはイソオキサゾリルであり、各アリールまたは
ヘテロアリール基は、未置換であるかまたはC_1-6アルキ
ル、C_1-6アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、
CONR⁷R⁷、SO₃H、SO₂NHR⁷、OH、NO₂、Ｗ、SO₂C₁−C₆アル
キル、SO₂W、SC₁−C₆アルキル、NR⁷COH、NR⁷COWまたはN
R⁷−COC₁−C₆アルキルにより置換されており； ＷはC_mF_2m+1（ここで、ｍは１〜４である）であり；
および R⁷は、各々独立して、水素またはC_1-6アルキルを意味
する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（IV）の化合物は、1991年５月15日付で公開された
欧州特許公開番号EP 0 427 463に記載の方法に従って製
造する。

式（II）の範囲内に含まれる好ましい化合物は： Ｎ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−
２−ｎ−ブチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチ
ル］−β−（２−チエニル）アラニン、 Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチル］−
β−（２−チエニル）アラニン、および Ｎ−［｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２
−ｎ−ブチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチル］
フェニルアラニン；またはその医薬上許容される塩であ
る。

式（Ｖ）の置換イミダゾールは、1990年11月30日付で
出願された米国特許出願番号第07/621,491号に開示され
ている： ［式中、 Ｒは、アダマンチル、またはナフチル、ビフェニル、
またはフェニルであって、各アリール基は未置換である
かまたはハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、OH、C
N、CO₂R³、テトラゾール−５−イル、SO₃H、SO₂NHR³、N
O₂、Ｗ、SC_1-6アルキル、SO₂C_1-6アルキル、NHSO₂R³、P
O（OR³）_２、CONR³R³、NR³R³、NR³COH、NR³COC_1-6アル
キル、NR³CON（R³）_２、NR³COWまたはSO₂Wから選択され
る１〜３個の置換基によって置換されており； R¹はC_2-10アルキル、C_3-10アルケニル、（CH₂）_0-8C
_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまたはC_1-6
アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ、OH、NO₂、NR³R³、
Ｗ、CO₂R³、CN、CONR³R³、NR³COH、テトラゾール−５−
イル、NR³COC_1-6アルキル、NR³COW、SC_1-6アルキル、SO
₂WまたはSO₂C_1-6アルキルから選択される１〜３個の置
換基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニルであ
り； Ｘは単結合、Ｓ、NR³またはＯであり； ｍは０〜４であり； R²はＨ、C_1-6アルキル、ハロ、Ｗ、CHO、CH₂OH、CO₂R
³、CONR³R³、NO₂、CN、NR³R³、またはフェニルであり； R³は、各々独立して、ＨまたはC_1-6アルキルであり； R⁴はＨ、C₁−C₈アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−
Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、チアゾ
リル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピ
ロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ
−、イソオキサゾリル−Ｙ−、またはフェニル−Ｙ−で
あり、ここで各アリールまたはヘテロアリール基は未置
換であるかまたはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハ
ロ、NR³R³、CO₂R³、OH、NO₂、SO₂NHR³、SO₃H、CONR
³R³、Ｗ、SO₂W、SC_1-6アルキル、SO₂C_1-6アルキル、NR³
COH、NR³COWまたはNR³COC_1-6アルキルによって置換され
ており； R⁵はCO₂R³、CONR³R³またはテトラゾール−５−イルで
あり； ＷはC_qF_2q+1（ここで、ｑは１〜４である）であり； Ｙは単結合または直鎖または分枝鎖状のC_1-6アルキル
であり；および ｎは０〜５を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（Ｖ）の化合物は、1991年７月17日付で公開された
欧州特許公開番号EP 0 437 103に記載の方法に従って製
造する。

式（Ｖ）の範囲内に包含される好ましい化合物は、Ｎ
−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−［｛２−ｎ−ブ
チル−１−（２−クロロフェニル）メチル−1H−イミダ
ゾール−５−イル｝メチルカルボニル］−Ｌ−（２−チ
エニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩であ
る。

式（VI）の置換イミダゾールが、1991年６月26日付で
出願された特許協力条約出願番号WO 91/04561に開示さ
れている： ［式中、 R¹は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルま
たはナフチルであって、各アリール基は未置換であるか
またはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニトロ、CO₂R
⁷、テトラゾール−５−イル、C₁−C₆アルコキシ、ヒド
ロキシ、SC₁−C₆アルキル、SO₂NR⁷R⁷、NHSO₂R⁷、SO₃H、
CONR⁷R⁷、CN、SO₂C₁−C₆アルキルまたはC_nF_2n+1から選
択される１〜３個の置換基によって置換されており； R²は未置換であるかまたはCO₂H、OHまたはNR⁷R⁷によ
り置換されているC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニ
ル、C₃−C₁₀アルキニル、C₃−C₆シクロアルキル、また
は未置換であるかまたはC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、
Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、C
O₂R⁷、CNまたはCONR⁷R⁷から選択される１〜３個の置換
基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO₂またはC_nF_2n+1であり； ｎは各々１〜３であり； ｍは０〜４であり； R⁴はCO₂R⁷、CONR⁷R⁷またはテトラゾール−５−イルで
あり； Ｙは単結合またはカルボニル基であり； R⁵は水素、C₁−C₈アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
（CH₂）_0-4フェニルまたは（CH₂）_0-3CH−ジフェニルで
あって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまた
はC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルキル、NR⁷R⁷、CO₂R⁷またはCONR⁷R⁷から
選択される１〜３個の置換基によって置換されており； R⁶は水素またはC_1-6アルキルであり；および R⁷は、各々独立して、水素、C₁−C₄アルキルまたは
（CH₂）_0-4フェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（VI）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−
［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ
−Ｎ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルヒス
チジン；またはその医薬上許容される塩である。

式（VI）の化合物を実施例１の記載に従って製造す
る。

式（VII）の置換イミダゾールが、1991年７月30日付
で出願された特許協力条約番号WO 91/05391に開示され
ている。

［式中、 R¹は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換で
あるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C_1-6アルキル、ニトロ、
CO₂R⁸、テトラゾール−５−イル、C_1-6アルコキシ、ヒ
ドロキシ、SC_1-4アルキル、SO₂NHR⁸、NHSO₂R⁸、SO₃H、C
ONR⁸R⁸、CN、SO₂C_1-4アルキルまたはC_nF_2n+1（ここで、
ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基に
よって置換されており； R²はC_2-10アルキル、C_3-10アルケニル、C_3-10アルキ
ニル、C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまた
はC_1-6アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C_1-6アルコキシ、NR⁸R⁸、CO₂R⁸、CNまたはCON−R⁸R
⁸から選択される１〜３個の置換基によって置換されて
いる（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、COH、ヒドロキシメチ
ル、CO₂R⁸、NO₂またはC_nF_2n+1（ここで、ｎは１〜３で
ある）であり； ｑは０〜４であり； ｍは０〜２であり； R⁴はＨまたはC_1-6アルキルであり； ｚは０〜１であり； R⁵はC_3-6アルキル、C_3-6アルケニル、フェニル−Ｙ
−、２−または３−チエニル−Ｙ−、２−または３−フ
リル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジル−Ｙ−、テ
トラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル
−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリ
ル−Ｙ−またはオキサゾリル−Ｙ−であり、各アリール
環は未置換であるかまたはC_1-6アルキル、Cl、Br、Ｆ、
Ｉ、C_1-6アルコキシ、NR⁸R⁸、CO₂R⁸またはCONR⁸R⁸によ
って置換されており； Ｙは単結合または分枝状あるいは非分枝状のC_1-6アル
キルであり； R⁶はCO₂R⁸、CONR⁸R⁸またはテトラゾール−５−イルで
あり； R⁷はＨ、CO₂R⁸またはC_1-6アルキルであり；および R⁸は、各々独立して、水素、C_1-6アルキルまたは（CH
₃）_0-4フェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（VII）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジル
プロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（VII）の化合物を、実施例２の記載に従って製造
する。

式（VIII）の置換イミダゾールが、1990年11月30日付
で出願された米国特許出願番号第07/621,188号に開示さ
れている： ［式中、 R¹は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換で
あるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニト
ロ、CO₂R⁵、C₁−C₆アルコキシ、ヒドロキシ、SC₁−C₆ア
ルキル、SO₂C₁−C₆アルキル、テトラゾール−５−イ
ル、SO₂NHR⁵、NH−SO₂R⁵、SO₃H、PO（OR⁵）_２、CONR
⁵R⁵、CN、NR⁵R⁵、NR⁵−COH、NR⁵COC₁−C₆アルキル、NR⁵
CON（R⁵）_２、NR⁵COW、SO₂WまたはＷから選択される１
〜３個の置換基によって置換されており； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、（CH₂）
_0-8−C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまた
はC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルコキシ、テトラゾール−５−イル、NR⁵R
⁵、CO₂R⁵、CN、CONR⁵R⁵、Ｗ、NR⁵COH、NR⁵COC₁−C₆アル
キル、NR⁵COW、SO₂W、SO₂C₁−C₆アルキルまたはSC₁−C₆
アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換
されている（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR⁵またはＯであり； ｎは０〜４であり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、C₁−C₆アルキル、NR⁵R⁵、CO₂R⁵、CONR⁵R⁵、NO₂、C
N、フェニルまたはＷであり； R⁴はCO₂R⁵、CONR⁵R⁵またはテトラゾール−５−イルで
あり； Ｚは水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆
アルコキシド、ヒドロキシ、CN、NO₂、CO₂R⁵、COR⁵R⁵、
Ｗ、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チエニル−Ｙ
−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−
Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリ
ル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−ま
たはイソオキサゾリル−Ｙ−であって、各アリール基ま
たはヘテロアリール基は未置換であるかまたはC₁−C₆ア
ルキル、C₁−C₆アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CO₂R⁵、
ヒドロキシ、NO₂、CN、CON−R⁵R⁵またはＷにより置換さ
れており； Ｙは単結合または直鎖あるいは分枝状のC₁−C₆アルキ
ルであり； ＷはC_mF_2m+1（ここで、ｍは１〜４である）であり；
および R⁵は、各々独立して、水素またはC₁−C₆アルキルを意
味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（VIII）の範囲内に包含される好ましい化合物は、
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸また
はその医薬上許容される塩である。

式（VIII）の化合物を、実施例３の記載に従って製造
する。

式（IX）の置換ベンズイミダゾールが、1991年10月31
日付で公開された特許協力条約公開番号WO91/16313に開
示されている： ［式中、 R¹は−Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−アリー
ル、−Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリ
ール、または未置換であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、OH、CN、NO₂、CO₂R⁴、
テトラゾール−５−イル、CONR⁴R⁴、SO₃H、C_mF_2m+1、SC
_1-6アルキルまたはSO₂C_1-6アルキルから選択される１〜
３個の置換基により置換されているフェニルであり； R²は水素、C_2-10アルキル、C_3-10アルケニル、C_3-6シ
クロアルキル、C_mF_2m+1、または未置換であるかまたはC
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、OH、N
O₂、C_mF_2m+1、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴から選択される１〜３
個の置換基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニル
であって； R³は、R¹が所望により置換されていてもよいフェニル
基である場合、−（CH₂）_ｎ−Ｙ、−CH＝CY−（CH₂）_ｎ
−アリール、CH＝CY−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリール、−
（CH₂）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−アリ
ール、−（CH₂）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−NH−CH（Ｙ）−（CH₂）
_ｎ−ヘテロアリール、−（CH₂）_ｍ−NH−CH（Ｙ）−（C
H₂）_ｎ−アリールまたは−（CH₂）_ｍ−NH−CH（Ｙ）−
（CH₂）_ｎ−ヘテロアリールであるか、またはR¹が−Ｃ
（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−アリールまたは−Ｃ
（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリールであ
る場合、Ｈであり； ＹはCO₂R⁴またはテトラゾール−５−イルであり； ＸはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C_mF_2m+1、C_1-6アルキル、C_1-6
アルコキシ、OH、Ｏ−フェニル、CO₂R⁴、テトラゾール
−５−イル、CNまたは未置換であるかまたはCl、Br、
Ｆ、Ｉ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、OH、C
_mF_2m+1、CN、CO₂R⁴、NO₂またはNR⁴R⁴により置換されて
いる（OH₂）_0-4フェニルであり； アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ
り、ここで各アリール基は未置換であるかまたはC_1-6ア
ルキル、C_1-6アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、OH、NO₂、C
F₃、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴により置換されており； ヘテロアリールは２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニル、２−、３−または４−ピリジル、ピリ
ミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未
置換であるかまたはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C
l、Br、Ｆ、Ｉ、OH、NO₂、CF₃、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴によ
り置換されており； ｍは、各々独立して１〜３であり； ｎは、各々独立して０〜２であり；および R⁴は、各々独立して水素またはC_1-6アルキルを意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

式（IX）の範囲内に包含される好ましい化合物は； ５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェ
ニル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン
酸、 ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン、および ２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メ
チル−５−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸； またはその医薬上許容される塩である。

式（IX）の化合物を1991年10月31日付で公開された特
許協力条約公開番号WO91/16313に記載の方法に従って製
造する。式（IX）の化合物を、実施例４の説明に従って
製造する。

本発明において用いる一連のA II受容体拮抗剤につい
ての前の記載は、その前記特許出願および公開物から抜
粋した。その十分な開示のためにこのような特許出願お
よび公開物を参照すべきであって、その全開示を出典明
示により本明細書の一部とする。

医薬上許容される担体を、式（Ｉ）〜（IX）の化合物
および別の治療薬、例えば、利尿剤、カルシウムチャネ
ル遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤
またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤と組み合わせて
なる医薬組成物もまた本発明の範囲内に包含される。

本発明はさらに、式（Ｉ）−（IX）の化合物を段階的
に、または利尿剤、カルシウムチャネル抑制剤、β−ア
ドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤またはアンジオテ
ンシン転換酵素抑制剤と物理的に組み合わせて投与する
ことによる高血圧症の治療方法に関する。

最も好ましくは、本発明の単位投与形の組成物は、
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはそ
の医薬上許容される塩と、利尿剤、カルシウムチャネル
遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤ま
たはアンジオテンシン転換酵素抑制剤とからなる。ま
た、非毒性の塩の形態にて用いることができる。

式（Ｉ）〜（IX）の化合物の医薬上許容される酸付加
塩は、適当な有機酸または無機酸を用いて、当該分野に
おける公知方法によって形成される。例えば、塩基を適
当な無機酸または有機酸と、エタノールのような水混和
性溶媒中で反応させて溶媒を除去することによって塩を
単離するか、または酸が非水混和性溶媒に可溶である場
合は、その溶媒、例えばエチルエーテルまたはクロロホ
ルム中において反応させて所望の塩を直接分離するかま
たは溶媒の除去によって単離する。適当な酸代表例は、
マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パ
ーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコール酸、アスパ
ラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、
グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘ
キシルスルファミン酸、リン酸および硝酸である。

カルボキシル基を有する式（Ｉ）〜（IX）の化合物の
医薬上許容される塩基付加塩は、公知方法によって、有
機および無機塩基、例えば、カルシウム、リチウム、ナ
トリウム、およびカリウムの水酸化物のような非毒性の
アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩化；水酸化アン
モニウム、および例えば、トリエチルアミン、ブチルア
ミン、ピペラジン、メグルミン、コリン、ジエタノール
アミンおよびトロメタミンのような非毒性の有機塩基か
ら製造する。

式（Ｉ）〜（IX）の化合物のアンジオテンシンII拮抗
剤活性を、in vitroおよびin vivo法により評価する。i
n vitroにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動
脈における¹²⁵I−アンジオテンシンIIと競争する化合物
の血管性アンジオテンシンII受容体への結合能、および
アンジオテンシンIIに対するその収縮応答を拮抗するそ
の能力により測定する。in vivoにおける活性を、意識
のあるラットにて外因性アンジオテンシンIIに対する昇
圧応答を抑制し、レニン依存性高血圧症の実験ラットの
血圧を低下させる該化合物の効能により評価する。

結合 放射リガンド結合検定は、既に詳述されている方法
（ギュンター（Gunther）らによる、サーキュレーショ
ン・リサーチ（Circ.Res.），47:278,1980）の変形であ
る。ラットの腸間動脈からの特定のフラクションを、80
pMの¹²⁵I−アンジオテンシンIIを含むトリス緩衝液中、
アンジオテンシンII拮抗剤と共にまたはなしで、25℃に
て１時間インキュベートする。そのインキュベーション
を急速濾過により終え、フィルター上にトラップされた
受容体結合の¹²⁵I−アンジオテンシンIIをガンマーカウ
ンターで定量する。アンジオテンシンII拮抗剤の効能
を、アンジオテンシンIIの特異的な全結合の50％を置き
換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるIC₅₀として表す。
（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸のIC₅₀
は約1.0nMである。

大動脈 化合物のアンジオテンシンII誘発の血管収縮拮抗能を
ウサギの大動脈で試験する。ウサギの胸部大動脈から環
状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織浴中に
つるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レ
コーダーに接続した応力変換トランスデューサーを取り
付ける。アンジオテンシンIIに対する累積能動応答曲線
を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に30分間インキ
ュベーションした後に作成する。拮抗剤の解離定数
（K_B）は、用量比例法によって平均実効濃度を用いて算
定する。（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−
カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸のK_Bは、約0.20nMである。

意識のあるラットにおけるアンジオテンシンIIに対する
昇圧応答の抑制 ラットに、大腿部の動脈および静脈用内在カテーテル
および胃管を取り付ける［ゲライ（Gellai）らによる、
キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）15:41
9、1979］。術後２〜３日に、ラットをレストライナー
に固定し、圧変換器を用いて、血圧を動脈カテーテルか
ら連続的にモニター観察し、ポリグラフに記録する。ア
ンジオテンシンII（250mg/kg）の静脈注射に対する応答
にて、動脈の平均血圧の変化を、投与量0.1〜300mg/kg
の化合物の静脈投与または経口投与の前後における種々
の時点で比較する。アンジオテンシンIIに対する応答を
制御し、50％抑制を得るのに必要な化合物の投与量（IC
₅₀）を用いてその化合物の効能を評価する。（Ｅ）−３
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸のIC₅₀は、約
0.1mg/kg（静脈内）および約5.5mg/kg（経口）である。

抗高血圧活性 化合物の抗高血圧活性を、左腎動脈を結紮することに
よってレニン−依存性高血圧症とした意識のあるラット
における平均動脈血圧を降下させるその能力によって測
定する［カンジアノ（Cangiano）らによる、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタ
ル・セラピューニクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、20
8:310、1979］。腎動脈を結紮したラットに、前記と同
様に内在カテーテルを取り付ける。胃動脈結紮後７〜８
日で、血漿中レニン濃度が最も高い時点で、意識のある
ラットをレストライナーに固定し、動脈の平均血圧を、
化合物の静脈投与または経口投与の前後にて連続的に記
録する。動脈の平均血圧を30mmHg下げるのに必要な化合
物の投与量（IC₃₀）を用いて効能を評価する。（Ｅ）−
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸のIC₃₀は、約
10.0mg/kg（経口）である。

特許請求の医薬組成物の抗高血圧活性を、自発的高血
圧症の実験ラットを用いて測定する。このin vivo試験
の詳細な記載は、ロエスラー・ジェイ・エム（Roesler,
J.M.）らによる、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・イクスペリメンタル・セラピューニクス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）236:1−７（1986）にある。この
試験系におけるヒドロクロロチアジド（HCTZ）投与の前
後での（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カ
ルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−
イル］−２−（２−チエニル）メチル］−２−プロペン
酸（化合物Ａ）の降圧効果を下記の表１に示す。これら
の結果は、利尿剤がA II受容体拮抗剤の降圧効能を強化
することを示唆している。すなわち、これらの２種類の
薬剤を組み合わせた療法が、高血圧患者の間で療法に対
する応答割合を増加させると思われる。

有利には、医薬担体と、利尿剤、カルシウムチャネル
遮断剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤ま
たはアンジオテンシン転換酵素抑制剤から選択される第
２の治療薬とからなる調製物中に、式（Ｉ）−（IX）の
アンジオテンシンII遮断化合物が、高血圧症の治療を目
的とする対象で該症状を治療しうる量にて存在する。該
調製物は、投与単位中、約0.01〜200mg、好ましくは１
〜100mgの量にてアンジオテンシンII遮断化合物を含有
する。

医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであっ
てもよい。投与は、非経口的、直腸的、局所的、経皮的
または経口的であってもよく、後者が好ましい投与経路
である。医薬形態は、例えば、シロップ、懸濁液または
エマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジである。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例え
ば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、
ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存
剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物ま
たは医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

本発明はまた、微粉化したA II受容体拮抗剤および第
２の薬剤、例えば、利尿剤、カルシウムチャネル遮断
剤、β−アドレノセプター遮断剤、レニン抑制剤あるい
はアンジオテンシン転換酵素抑制剤またはその医薬上許
容される塩の混合物と、水−チャネル化剤と、湿潤剤と
からなる、哺乳動物に投与される放出制御製剤を提供す
る。該混合物は、胃腸液透過性の腸溶性被覆または徐放
性被覆の非圧縮ペレットの形態である。これらの遅放出
性医薬組成物は、例えば、米国特許第4,524,060号（198
5年６月18日付）に記載に従って製造される。他の放出
制御製剤が、米国特許第4,880,830号（1989年11月14日
付）および米国特許第5,068,112号（1991年11月26日
付）に記載されている。本発明のA II受容体拮抗性化合
物はまた、他の抗高血圧剤および／または利尿剤および
／またはアンジオテンシン転換酵素抑制剤および／また
はカルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与でき
る。例えば、本発明の化合物を、アミロライド、アテノ
ロール、ベンゾロフルメチアジド、クロロタリドン、ク
ロロチアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミンおよび
タンニン酸クリプテナミン、デセルピジン、ジアゾキシ
ド、硫酸クアンエチデン、塩酸ヒドララジン、メトラゾ
ン、酒石酸メタプロロール、メチクロチアジド、メチル
ドーパ、塩酸メチルドパート、ミノキシジル、塩酸パル
ギリン、ポリチアジド、プラゾシン、インドジャボク
（rauwolfia serpentina）、レスシンナミン、レセルピ
ン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン、マ
レイン酸チモロール、トリクロロメチアジド、カンシル
酸トリメトファン、ベンジチアジド、キネサゾン、チク
リナファン、トリアムテレン、アセトアゾラミド、アミ
ノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、メレトキ
シリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、塩酸デラ
プリル、エナラプリラット、ホシノプリルナトリウム、
リジノプリル、ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプ
リル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフル
シナール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピ
ン、ニルジピン、ミノジピン、ニソルジピン、ニトレン
ジピン、ベラピミルなどの化合物、ならびにその混合物
および配合体と組み合わせて投与できる。さらに、本発
明のA II受容体拮抗性化合物は、パルナート（parnat
e）のようなモノアミンオキシダーゼ抑制剤と組み合わ
せて投与できる。

このような組み合わせを説明するのに、2.5〜250mg/
日の範囲にて臨床的に効果的である本発明のアンジオテ
ンシンII拮抗剤の１つを、0.5〜250mg/日のレベルで、
以下に示す化合物とその指示する一日当たりの用量範囲
で効果的に組み合わせることができる：クロロチアジド
（125〜2000mg）、エタクリン酸（15〜200mg）、アミロ
ライド（５〜20mg）、マレイン酸チモロール（５〜60m
g）、メチルドーパ（65〜2000mg）、フェロジピン（５
〜60mg）およびニトレンジピン（５〜60mg）。加えて、
ヒドロクロロチアジド（15〜200mg）＋アミロライド
（５〜20mg）＋本発明のアンジオテンシンII拮抗剤（３
〜200mg）またはヒドロクロロチアジド（15〜200mg）＋
マレイン酸チモロール（５〜60mg）＋本発明のアンジオ
テンシンII拮抗剤（0.5〜250mg）またはヒドロクロロチ
アジド（15〜200mg）とニフェジピン（５〜60mg）＋本
発明のアンジオテンシンII拮抗剤（0.5〜250mg）の３成
分からなる薬剤配合体もまた、高血圧症患者の血圧を制
御するのに有効な配合体である。通常、これらの用量範
囲は単位ベイシスにて調製し、要すれば、一日の投与量
を分割することが可能であり、前記のように、その用量
は、疾患の特性および重度、患者の体重、特別な食事お
よび他の因子に依存して変化する。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用い
られるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造でき
る。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロ
ースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて
製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担
体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充
填することにより製造でき、また別法として、分散液ま
たは懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水
性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造
し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプ
セルに充填することができる。

溶液または懸濁液として処方できる非経口投与用の組
成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容さ
れる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、該活
性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を
凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元でき
る。

典型的な坐剤組成物は、このように投与した場合に活
性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリ
コール、ゼラチンまたはコカ・バター（coca butter）
または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒク
ル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなるか、または薬用プラスター、パッチまたは膜
の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁
液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上
許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例
えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、お
よび水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、
例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体であ
る。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および
例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四
級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属
塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファ
イトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレ
ートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含
有していてもよい。

医薬調製物は、成分を、適宜、混合し、顆粒化し、錠
剤形の場合、必要ならば打錠し、または混合し、充填
し、溶解させる操作を包含する製薬化学における常套手
段に従って製造し、所望の経口、非経口、直腸、経皮ま
たは局所的製品を得る。

前記のような本発明の組成物は、都合よくは、利尿
剤、特にヒドロクロロチアジドのようなチアジド利尿
剤、またはフロセミドのようなループ利尿剤と一緒に構
成される。投与単位中にある利尿剤の量は、約1mg〜約5
00mgである。

さらに、前記のような本発明の組成物は、都合よく
は、カルシウムチャネル遮断剤、特にニフェジピンのよ
うなジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤と一緒に構成さ
れる。投与単位中のカルシウムチャネル遮断剤の量は、
約5mg〜約60mg、好ましくは約10mg〜約30mgである。

加えて、前記のような本発明の組成物は、プロプラノ
ロールのようなβ−アドレノセプター遮断剤と一緒に構
成される。投与単位中のβ−アドレノセプター遮断剤の
量は、約20〜約120mgである。

さらに、前記のような本発明の組成物は、都合よく
は、エナルキネン（enalkinen）のようなレニン抑制剤
と一緒に構成される。投与単位中のレニン抑制剤の量
は、約10mg〜約50mgである。

また、前記のような本発明の組成物は、都合よくは、
カプトプリルまたはエナラプリルのようなアンジオテン
シン転換酵素抑制剤と一緒に構成される。投与単位中の
アンジオテンシン転換酵素抑制剤の量は、各々、約25〜
約50mgまたは約5mg〜約40mgである。

本発明に係る方法は、式（Ｉ）〜（IX）のアンジオテ
ンシンII受容体拮抗剤と、第２の薬剤、例えば利尿剤、
カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレノセプター遮断
剤、レニン抑制剤またはアンジオテンシン転換酵素抑制
剤を、高血圧症を治療するに十分な量にて段階的にまた
は物理的に組み合わせて投与することからなる。その作
用薬は、好ましくは、約5mg〜約250mgの量である。有利
には、等用量または投与単位を一日に１〜４回投与す
る。一日の全用量は約5mg〜約1000mgである。このよう
に投与を実施すると、降圧作用が該作用を必要とする高
血圧性の対象にて得られる。

以下の実施例は本発明のある種の化合物の製造および
これらの化合物を含有する医薬組成物を説明するもので
あるが、制限するものではない。

実施例１の操作は、一般式（IV）によって包含される
化合物の合成例である。

実施例１ ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピル
チオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン （ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−チオ−1H−イミダゾール ジメチルホルムアミド（100ml）中、２−クロロベン
ジルアミン（14.2g、0.1モル（およびトリエチルアミン
（13.9ml、0.1モル）の溶液をクロロギ酸メチル）10.9
g、0.1モル）で処理した。混合物を50℃で3.5時間加熱
した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、固体を濾過し、濃縮濾液をシリカゲル上で6:4のヘ
キサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）
メチル］アミノ酢酸メチル15.3g（71％）を得た。キシ
レン（100ml）中、この生成物（15.2g、0.071モル）を9
8％ギ酸（2.74ml、0.0711モル）で処理し、混合物を2.5
時間、ディーン・スターク（Dean−Stark）水分セパレ
ーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２−
クロロフェニル）メチル−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸メ
チル17.1g（99％）を得た。このホルミル化生成物（17.
0g、0.071モル）をギ酸メチル（13.3ml、0.216モル）に
溶かし、金属ナトリウム（1.79g、0.0778グラム原子）
をテトラヒドロフラン（325ml）に加え、つづいてメタ
ノール（3.15ml、0.0778モル）をゆっくりと添加するこ
とにより製造したナトリウムメトキシド混合物に滴下し
た。合した混合物を室温で18時間撹拌し、ついで蒸発乾
固させた。この粗生成物を50％水性メタノール（200m
l）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液
を氷冷した。濃塩酸（12N溶液14.3ml、0.171モル）をこ
の溶液にゆっくりと加え、つづいて水（20ml）中、チオ
シアン酸カリウム（8.6g、0.0885モル）の溶液を加え
た。その混合物を90℃に保持した油浴中で2.5時間加熱
し、ついで−10℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エ
タノール−水で洗浄し、60℃で乾燥し、５−カルボキシ
メチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオ
−1H−イミダゾール14.7g（74％）を得た；融点72−74
℃。

（ii）１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロ
メチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−２−チオ−1H−イミダゾール（2g、7.08ミリモ
ル）、酢酸エチル（20ml）、５％炭酸ナトリウム溶液
（40ml）および臭化プロピル（4ml、44ミリモル）の混
合物を60℃で18時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、粗生成物を2.23gまで濃縮し
た。ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボ
キシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−
プロピルチオ−1H−イミダゾール1.63g（71％）を得
た；融点68〜71℃（ヘキサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、
１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル
−1H−イミダゾール−５−カルボン酸を得た；融点158
〜159.5℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中、５−カルボキシ
メチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−1H−イミダゾール（3.74g、11.5ミリモル）
の溶液を、アルゴン下、−78℃に冷却し、水素化アルミ
ニウムジイソブチルのトルエン溶液（1M溶液30ml）を滴
下した。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、ついでゆっ
くりと室温に加温した。反応物を氷冷希酢酸に注ぐこと
によりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出
し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および塩
水で洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物は明淡黄色固体
（3.32g）であった。エタノール／水から結晶化させて
１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメ
チル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾールを得た；融
点98〜101℃。

塩化チオニル（1ml）中、１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ
−1H−イミダゾール（0.117g、0.393ミリモル）の混合
物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、
エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−1H
−イミダゾール塩酸塩（0.13g、94％）を得た。

（iii）３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−
プロピルチオ−ヒスチジン エチル エステル テトラヒドロフラン（100ml）中、ジイソプロピルア
ミン（8.4ml）の溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（2.5Mのヘキサン溶液30
ml）を加えた。該混合物を−78℃で30分間、０℃で10分
間撹拌した。−78℃に再冷却した後、テトラヒドロフラ
ン（50ml）中、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリシン
エチル エステル（テトラヘドロン・レターズ（Tetr
a.Lett.），（1978）,2541,4625）（15.4g）の溶液を加
え、その混合物を−78℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチル
ホルムアミド（20ml）中、１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−1H−イ
ミダゾール塩酸塩（9.4g）の溶液を加えた。ついで、該
混合物を外界温度で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用
いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−２−プロピルチオ−Ｎ−（ジフェニ
ルメチレン）ヒスチジン エチル エステル6.88gを得
た。該生成物（2.59g）を塩化メチレン（52ml）に溶か
し、1N塩酸水溶液（52ml）を加え、混合物を25℃で18時
間撹拌した。水層を分離し、炭酸ナトリウムでpH10.5に
中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−
（（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ
−ヒスチジン エチル エステル1.29g（71％）を得
た。

（iv）３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プ
ロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステ
ル 塩化メチレン（20ml）中、３−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオヒスチジン エチル エ
ステル（0.4g、1.05ミリモル）の溶液をトリエチルアミ
ン（0.17ml）および塩化ブチリル（0.12ml）で処理し
た。混合物を25℃で18時間撹拌した。その反応物を酢酸
エチルと水の間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥
し、濃縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／塩化
メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピル
チオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステル0.36
7g（77％）を得た。

（ｖ）３−（２−クロロベンゼンメチル］−２−プロピ
ルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン ３−［（２−クロロフェニル）メチル）−２−プロピ
ルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステル
（0.37g、0.819ミリモル）、エタノール（4ml）、水（4
ml）および水酸化カリウムペレット（0.098g、1.75ミリ
モル）の混合物を25℃で１時間撹拌した。ついで、反応
物を水で希釈し、そのpHを1N塩酸水溶液で４に調整し
た。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾
燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶
化させて３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−
プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン0.22gを得た；
融点178〜181℃。

実施例２の操作は、一般式（VII）により包含される
化合物の合成例である。

実施例２ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジ
ルプロパン酸 （ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−1H−イミダゾール イミダゾールを、カーチスおよびブラウン（Curtisお
よびBrown），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.），（1980），45,20の方法によ
り１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミ
ダゾール（12.8g、0.19モル）およびトリエチルオルト
ホルマート118.4g（0.8モル）を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸1gの存在下で反応させて１−ジエトキシオルトアミ
ド・イミダゾール20.6（61％）を得た；沸点65〜70℃
（0.1mm）。この生成物（24.0g、0.14モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（250ml）に溶かし、−40℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（0.14モル、2.5Mのヘキサン溶液5
6.4ml）を−40℃〜−35℃で加えた。15分後、ヨウ化ｎ
−ブチル（31.1g、0.169モル）を−40℃で加え、反応物
を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと0.3N
塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出し
た。合した水性抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮した。クーゲルロール（Kugelrohr）装置でフラ
ッシュ蒸留に付し、２−ｎ−ブチルイミダゾール14.8g
（85％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（9.7g、0.078モル）を
メタノール（50ml）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶
液（メタノール（250ml）中、水素化ナトリウム（2.31
g、0.0934モル）より製造）に滴下した。１時間後、該
溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（150ml）に溶かし、臭化２−クロロベンジ
ル（16.3g、0.079モル）を加えた。該混合物をアルゴン
下、50℃で17時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢
酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮
して粗生成物18.5gを得、それをシリカゲル上で2:1の酢
酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付
し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−イミダゾール11.9g（61％）を得た。
シリカゲル上で4:1の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄
層クロマトグラフィーに付してRf値0.59を得た。

（ii）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール 方法１ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−1H−イミダゾール（95.5g、0.384モル）、37％ホルム
アルデヒド（500ml）、酢酸ナトリウム（80g）および酢
酸（60ml）の混合物をアルゴン下で40時間加熱還流し
た。反応物を真空下で濃縮し、残渣を20％水酸化ナトリ
ウム溶液500mlと一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して濃縮
した。粗生成物（117g）をシリカゲル600g上で酢酸エチ
ル〜10％メタノール／酢酸エチルのグラジエントでのフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質8.3g、出
発物質と生成物の混合物24.5gおよび２−ｎ−ブチル−
１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメ
チル−1H−イミダゾール44g（41％）を得た；融点86−8
8℃（酢酸エチルから）。さらに溶出に対し、ビス（4,5
−ヒドロキシメチル）誘導体を得た；融点138〜140℃
（酢酸エチルから）。

方法２ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジン メチル
エーテル塩酸塩（250g、1.66モル）およびジヒドロキシ
アセトン（150g、0.83モル）の混合物を、加圧容器中、
室温にて一夜放置し、ついで375psiで65℃にて４時間加
熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール
（３リットル）に溶かした。得られたスラリーをアセト
ニトリル（１リットル）を加えて還流した。溶液を加熱
しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この
操作を繰り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコ
ールで処理し、熱濾過し、濾液を真空下で濃縮して暗色
油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（253g、1.63モル、98％）を得た。

この粗製アルコール（253g）を−15℃にて無水酢酸
（400ml）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで
加温し、ついでさらに19時間撹拌した。無水酢酸を減圧
で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相
を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１−アセチ
ル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾー
ル323g（83％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化
した。アルゴン下、−78℃で塩化メチレン（200ml）
中、トリフリック無水物（triflic anhydride）（120m
l、0.71モル）の溶液に、塩化メチレン（350ml）中、ジ
イソプロピルエチルアミン（128ml、0.73モル）および
２−クロロベンジルアルコール（104g、0.72モル）の溶
液を20分間にわたって加えた。−78℃でさらに20分間撹
拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（300ml）に
溶かした１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ
−ブチルイミダゾール（146g、0.61モル）で20分間にわ
たって処理した。ついで、該混合物を外界温度で18時間
撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−ｎ−ブチル−５
−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に
精製することなく用いた。

メタノール（200ml）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−
アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−1H−イミダゾール（250g）の溶液を10％水酸化ナトリ
ウム溶液（700ml）で処理し、その混合物を蒸気浴上で
４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相
を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエー
テルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。
酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−
クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−
イミダゾール176gを得た；融点86−88℃。この物質は方
法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであっ
た。

（iii）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−1H−イミダゾール 塩化チオニル（75ml）中、実施例１（ii）にて製造し
た２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール（10g、0.0
337モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発さ
せ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエ
チルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブ
チル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロ
メチル−1H−イミダゾールの塩酸塩10.4g（88％）を得
た。

（iv）［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベ
ンジルマロン酸ジエチル アルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に水
素化ナトリウム（0.53g、0.022モル）を加え、つづいて
０℃でジメチルホルムアミド（10ml）中のベンジルマロ
ン酸ジエチル（5.51g、0.022モル）を加えた。混合物を
外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（40
ml）中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−1H−イミダゾール塩酸塩
（3.5g、0.0105モル）の溶液を５分間にわたって加え
た。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、ついで水と塩化
メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し
て濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、油として標記化合物4.54g（85
％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェ
ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
ベンジルプロパン酸 ［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−1H−イミダゾール−５−イル］メチル−２−ベ
ンジルマロン酸ジエチル（0.72g、1.37ミリモル）、水
酸化カリウム（0.83g、14.7ミリモル）、水（15ml）お
よびエタノール（25ml）の混合物を４時間還流した。エ
タノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテル
で抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でpH3.75に調整し
た。沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して濃
縮した。この粗生成物をシリカゲル上で10％メタノール
／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−ベンジルプロパン酸0.51g（86％）を得た；融点118−
120℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルか
ら）。

実施例３の操作は、一般式（VII）により包含される
化合物の合成例である。

実施例３ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸 （ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エト
キシメチルイミダゾール アルゴン下、ヘキサン洗浄の80％水素化ナトリウム
（1.45g、0.0483モル）／ジメチルホルムアミド（80m
l）を、25℃でジメチルホルムアミド（14ml）中、２−
ｎ−ブチルイミダゾール（5.45g、0.0439モル）の溶液
で滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌した。つ
いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリ
ド（SEM−Cl）（7.68g、0.0461モル）を加え、混合物を
外界温度で18時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間
に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シ
リカゲル上で1:1のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロ
マトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−（トリメ
チルシリル）エトキシメチルイミダゾール10.8g（96
％）を得た。

（ii）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（ト
リメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール エチルエーテル（125ml）中、２−ｎ−ブチル−１−S
EMイミダゾール（前記調製）（6.37g、0.025モル）の溶
液を、アルゴン下、室温でｎ−ブチルリチウム（0.0255
モル、2.5Mのヘキサン溶液10.2ml）で滴下処理した。さ
らに45分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（8.83g、
7.4ml、0.026モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、
塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離
し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、
シリカゲル上で3:1のヘキサン／酢酸エチルを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−
５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルイミダゾール11.3g（83％）を得た。

（iii）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息
香酸メチル −30℃で、塩化メチレン60ml中、３−ヒドロキシ安息
香酸メチル（1.73g、11.3ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（215mg、1.74ミリモル）および2,6−ルチ
ジン（2.0ml、16.6ミリモル）の溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（2.8ml、16.6ミリモル）を加
えた。その反応混合物を−30℃で10分間撹拌後、冷浴を
取り外し、反応物を外界温度で４時間撹拌した。つい
で、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、
水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で
除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、10％塩酸水
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し
た。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で1:1のジエ
チルエーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ安息香酸メチル3.13（98％）を得た。

（iv）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
安息香酸メチル 室温で、1,4−ジオキサン53ml中、２−ｎ−ブチル−
５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルイミダゾール（6.06g、11.1ミリモル）、３−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル
（3.13g、11.0ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（256mg、0.22
ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で
10分間撹拌し、ついで2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ
ルフェノール（10mg）を加えた。反応物を100℃で3.5時
間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル70mlおよび
フッ化カリウム水溶液65mlで処理した。反応混合物を室
温にて17時間撹拌し、ついでセライト（Celite）（登録
商標）を介して濾過した。有機層を水および塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗
生成物をシリカゲル上で3:1の酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−
［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシリル）エトキ
シメチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸メ
チル2.88g（67％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル エタノール35ml中、３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダ
ゾール−５−イル］安息香酸メチル（2.88g、7.41ミリ
モル）の溶液に、5N塩酸水溶液35mlを加えた。反応混合
物を55℃で25時間加熱し、ついでさらに5N塩酸水溶液20
mlを加えた。反応混合物を70℃で１時間加熱し、ついで
室温で66時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、
得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

残渣（1.46g、5.65ミリモル）をメタノール（40ml）
に溶かし、トリエチルアミン（5.2ml、37.3ミリモル）
およびジ−ｔ−ブチルジカーボナート（8.4ml、35.4ミ
リモル）を用いて室温で42.5時間処理した。混合物を真
空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／
ヘキサン（1:8〜4:1）のグラジエントを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−イミダゾール−５−
イル］安息香酸メチル800mg（30％）を得た。

（vi）（３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸メチル アルゴン下、−78℃で保持した塩化メチレン（20ml）
中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.72ml、5.
1ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（25ml）中、
２−クロロベンジルアルコール（748mg、5.25ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（810mg、6.26
ミリモル）の溶液を加えた。−78℃で15分間撹拌後、塩
化メチレン（10ml）中、（３−［２−ｎ−ブチル−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−1H−イミダゾール−５−イ
ル］安息香酸メチル（1.53g、4.26ミリモル）の溶液を1
0分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹
拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら
添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を
蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル1:1でトリ
チュレートし、固体を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲ
ル上で1:1のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］安息香酸メチル600mg（38％）を得
た。

（vii）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸 ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸
メチル（600mg、1.63ミリモル）をエタノール6mlに溶か
し、ついで10％水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えた。
反応混合物を室温にて一夜撹拌し、10％塩酸水溶液を加
えてpH3.5とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、
乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸125mg（21％）を塩酸塩として得た；融点200〜202
℃。

実施例４の操作は、一般式（IX）により包含される化
合物の合成例である。

実施例４ ５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 （ｉ）2,5−ジブロモ−３−ニトロ安息香酸 アール・ケイ・ベントレーおよびエフ・ジー・ホーリ
マン（R.K.BentleyおよびF.G.Holliman），ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）
（ｃ）,2447（1970）に記載の操作を用いた。濃硫酸中
の2,5−ジブロモ安息香酸（50g、0.18モル）の混合物
を、発煙硝酸（62.5ml）を温度を70℃以下に維持するよ
うな速度で滴下しながら激しく撹拌した。反応混合物を
激しく撹拌し、100℃に加熱し、ついで100℃で５時間保
持した。冷却反応物を注意して氷２リットル中に注ぎ、
激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過
し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（150m
l）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を十分に濃
縮した後、結晶を分離した（16.72g）；融点225−229
℃。さらなる収量7.52gを得、総収量24.24g（41％）を
得た。

（ii）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］アミノ−３−ニトロ安息香酸 トルエン（100ml）中、2,5−ジブロモ−３−ニトロ安
息香酸（10.76g、0.0331モル）の懸濁液をアルゴン下に
置き、２−クロロベンジルアミン（14.06g、0.0993モ
ル）で処理し、その混合物を還流させた。清澄な赤色溶
液を得、該溶液を24時間還流し、冷却し、５％水酸化ナ
トリウム溶液（600ml）およびエーテル（100ml）中に注
いだ。不溶性物質を濾去し、層を分離し、水相をその不
溶性物質に加え、10％塩酸溶液で酸性化した。分離した
結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量の
メタノールから結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−
［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ−３−ニトロ
安息香酸7.85g（61.5％）を得た；融点159−161℃。

（iii）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メ
チル−Ｎ−バレリル］アミノ−３−ニトロ安息香酸 ピリジン（100ml）中、５−ブロモ−２−［（２−ク
ロロフェニル）メチル］アミノ−３−ニトロ安息香酸
（8g、0.021ミリモル）の溶液を、アルゴン下で氷冷
し、塩化バレリル（5.5g、0.046モル）を加えた。混合
物を45℃で18時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化
し、油状生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液
を10％塩酸溶液および塩水で洗浄し、生成物を乾燥し、
濃縮して約100％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２
−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル］アミノ−３
−ニトロ安息香酸を得、それのさらに精製することなく
用いた。

（iv）５−ブロモ−２−ｎ−ブイル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸 テトラヒドロフラン（75ml）中、５−ブロモ−２−
［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル］アミ
ノ−３−ニトロ安息香酸（9.72g、0.0207モル）の溶液
を５％炭酸水素ナトリウム溶液（75ml）で希釈し、つい
でナトリウムヒドロサルファイト（12g）で２時間にわ
たって少しずつ処理した。そのpHをさらに固形炭酸水素
ナトリウムで7.1に調整した。１時間撹拌した後、さら
にナトリウムヒドロサルファイト6gを加え、さらに１時
間撹拌した後、混合物を濾過し、エーテルで希釈し、層
を分離した。有機相を固体に濃縮し、それを酢酸（15m
l）および濃塩酸（5ml）に溶かし、蒸気浴上で２時間加
熱した。残りのスラリーを真空下で濃縮し、水で希釈
し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし、
不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させた。
冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸4.26g（37％）を得た；融点254−255℃。

実施例５ 経口で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与する
ための経口投与形を、例えば以下に示すような割合に
て、成分をスクリーニングし、混合し、かつハードゼラ
チンカプセルに充填することによって製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル） メチル−２−プロペン酸 100mg ヒドロクロロチアジド 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例６ シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を混合し、10％ゼ
ラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーニングして打錠する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 75mg ヒドロクロロチアジド 40mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例７ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50
mgおよびヒドロクロロチアジド25mgを、生理食塩水25ml
に分散させて、注射用調製物を製造する。

実施例８ 式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与するための局所的眼
科用溶液を、滅菌条件下、成分を、例えば、以下に示す
ような割合にて混合することにより製造する。成分 配合量（mg/ml） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル） メチル｝−1H−イミダゾール− ５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 1.0 ヒドロクロロチアジド 1.0 二塩基性リン酸ナトリウム 10.4 一塩基性リン酸ナトリウム 2.4 クロロブタノール 5.0 ヒドロキシプロパノール・メチル セルロース 5.0 滅菌水 1.0mlまで適量 1.0N水酸化ナトリウム pH7.4まで適量 実施例９ 経口的に作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与す
るための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すよ
うな割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチ
ンカプセルに充填することにより製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 100mg ニフェジピン 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例10 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を混合し、10％ゼ
ラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーニングして打錠する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 75mg ニフェジピン 7.5mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例11 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50
mgおよびニフェジピン5mgを、生理食塩水25mlに分散さ
せて、注射用調製物を製造する。

実施例12 経口的に作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与す
るための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すよ
うな割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチ
ンカプセルに充填することにより製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 100mg プロプラノロール 100mg ステアリン酸マグネジウム 10mg ラクトース 100mg 実施例13 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を混合し、10％ゼ
ラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーニングして打錠する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 75mg プロプラノロール 75mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例14 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル２−プロペン酸50mgおよ
びプロプラノロール50mgを、生理食塩水25mlに分散させ
て、注射用調製物を製造する。

実施例15 式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与するための局所的眼
科用溶液を、滅菌条件下、成分を、例えば、以下に示す
ような割合にて混合することにより製造する。成分 配合量（mg/ml） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル） メチル｝−1H−イミダゾール− ５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 1.0 プロプラノロール 1.0 二塩基性リン酸ナトリウム 10.4 一塩基性リン酸ナトリウム 2.4 クロロブタノール 5.0 ヒドロキシプロパノール・メチルセ ルロース 5.0 滅菌水 1.0mlまで適量 1.0N水酸化ナトリウム pH7.4まで適量 実施例16 経口的に作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与す
るための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すよ
うな割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチ
ンカプセルに充填することにより製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 100mg エナルキネン（enalkinen） 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例17 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を混合し、10％ゼ
ラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーニングして打錠する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 75mg エナルキネン 40mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例18 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50
mgおよびエナルキネン10mgを、生理食塩水25mlに分散さ
せて、注射用調製物を製造する。

実施例19 経口的に作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を投与す
るための経口投与形を、成分を、例えば、以下に示すよ
うな割合にてスクリーニングし、混合し、ハードゼラチ
ンカプセルに充填することにより製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 100mg カプトプリル 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例20 シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）−（IX）の化合物を混合し、10％ゼ
ラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーニングして打錠する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミ ダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル ）メチル−２−プロペン酸 75mg カプトプリル 40mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例21 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50
mgおよびエナラプリル50mgを、生理食塩水25mlに分散さ
せて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明
した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全て
の修飾に関する権利が保有されると理解されるべきであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開89／6233（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/4178 A61K 31/341 A61K 31/549 A61K 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】利尿剤と、医薬上許容される担体と、
   （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
   シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
   −２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸である
   アンジオテンシンII受容体拮抗剤またはその医薬上許容
   される塩とからなることを特徴とする高血圧症の治療用
   医薬組成物。
2. 【請求項２】利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロ
   セミドである請求項１記載の高血圧症の治療用医薬組成
   物。
3. 【請求項３】アンジオテンシンII受容体拮抗剤が（Ｅ）
   −３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェ
   ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
   （２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスル
   ホナートである請求項１または２記載の高血圧症の治療
   用医薬組成物。
4. 【請求項４】高血圧症の治療用医薬の製造における、
   （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
   シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
   −２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸または
   その医薬上許容される塩と利尿剤の使用方法。
5. 【請求項５】利尿剤がヒドロクロロチアジドまたはフロ
   セミドである請求項４記載の使用方法。
6. 【請求項６】アンジオテンシンII受容体拮抗剤が（Ｅ）
   −３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェ
   ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
   （２−チエニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスル
   ホナートである請求項４または５記載の使用方法。