KR20150007297A - 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법 - Google Patents

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마르쿠스 비르게스
다니엘라 브록
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Abstract

본 발명은, 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출되며 (즉시 방출 (IR)), 또한 임의로 이뇨제가 신속히 방출되는 (즉시 방출 (IR)) 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 1종 이상의 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 수득가능한 제약 투여 형태에 관한 것이다.

Description

니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법 {PROCESS FOR MANUFACTURING A PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING NIFEDIPINE AND CANDESARTAN CILEXETIL}
본 발명은, 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출되며 (즉시 방출 (IR)), 또한 임의로 이뇨제가 신속히 방출되는 (즉시 방출 (IR)) 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 1종 이상의 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 수득가능한 제약 투여 형태에 관한 것이다.
칼슘 길항제 니페디핀은 고혈압 요법에서 인정받는 활성 성분으로서 성공적으로 사용되고 있고, 예를 들어 GB 1173862로부터 공지되었다.
안지오텐신 II 길항제 칸데사르탄, 그의 전구약물 칸데사르탄 실렉세틸 및 그의 항고혈압제로서의 의학적 용도는 EP 0 459 136으로부터 공지되었다.
이뇨제는 인체 또는 동물체로부터 수분을 제거하는 데에 사용되는 의약이다. 일부 경우에는, 염의 제거 또한 증가한다. 이는 혈장량의 감소 및 말초 저항을 초래한다. 이뇨제는 주로 혈압을 강하시키는 데에 사용된다. 다양한 유형의 이뇨제가 있다. 탄산탈수효소 억제제 (아세타졸아미드): 주로 근위 세관에서 양성자 분비 및 중탄산나트륨 재흡수의 차단. 최근에는 그 용도가 매우 제한적으로 안과학에서 녹내장의 치료로 제한된다. 루프성 이뇨제 (푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산, 피레타니드): 헨레 루프(loop of Henle)의 비후상행각에서 Na/2Cl/K 운반 시스템의 가역적 억제. 칼륨 보존성 이뇨제 (아밀로리드, 트리암테렌): 후기 원위 세관 및 집합관에서 Na 채널의 차단, Na 재흡수의 억제, 그 결과 K 분비의 감소. 알도스테론 길항제 (스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트, 에플레레논): 알도스테론 수용체에서 경쟁적 결합, 그 결과 Na 재흡수 및 K 분비의 억제, 간경변증과 관련된 복수에 대하여, 또한 만성 심부전에 대한 추가 치료제로서 사용됨. 티아지드 이뇨제 및 기타 술폰아미드 이뇨제 (히드로클로로티아지드 (=HCTZ), 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 인다파미드, 메프루시드): 초기 원위 세관 (관강내)에서 Na-Cl 공동수송의 가역적 억제, 탄산탈수효소의 억제, GFR의 감소, 히드로클로로티아지드는 일반적으로 항고혈압제와 함께 사용됨. 단독요법에서, 예를 들어 HCTZ와 같은 이뇨제의 첨가는 그 조합의 혈압강하 작용을 증대시킨다.
이뇨제와 안지오텐신 II 길항제의 조합이, 예를 들어 EP 1 306 088 B (칸데사르탄 및 푸로세미드)로부터 당업자에게 공지되었지만, 예를 들어 머크(Merck) 제조의 하이자(Hyzaar)® (= 로사르탄 포타슘 및 HCTZ), 노파르티스(Novartis) 제조의 코-디오반(Co-Diovan)® (= 발사르탄 및 HCTZ) 또는 베링거(Boehringer) 제조의 미카르디스 플러스(Micardis Plus)® (= 텔미사르탄 및 HCTZ)와 같은 고혈압 치료용 고정-용량 복합제도 있다.
니페디핀 및/또는 니솔디핀 및 안지오텐신　II 길항제의 생물학적 성질을 고려하면, 이들 두 활성 성분이 모두 유의한 생체이용률 손실 없이 장의 하부로부터 흡수되는 것이 중요하다. 이는 모든 활성 성분의 약 30-50%에만 해당되므로, IR/서방성 조합 제품의 개발에 있어서 조합 활성 성분의 적절한 선택이 결정적으로 중요하다.
특히 심혈관 장애의 장기 요법 또는 예방 및 2차 예방에 있어서 활성 성분이, 활성 성분의 변형된 방출을 통해 최고농도-최저농도비의 감소를 유도하고 1일 1회 투여를 가능하게 하는 형태로 이용가능한 것이 유리하다.
제제의 개발을 위해서는, 활성 성분의 물리화학적 및 생물학적 성질, 예를 들어 니페디핀의 비교적 낮은 수용해도 (대략 9 mg/l) 및 약 2시간의 혈장 반감기를 또한 고려해야 한다. 따라서, 그의 물리화학적 및 생물학적 성질을 고려하여 니페디핀이 변형된 방출을 나타내는 특별한 제약 제제가 목적하는 1일 1회 투여를 위해 필요하다.
본 발명에 있어서, 니페디핀과 관련하여 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출된다는 표현은 37℃에서 방출 매질로서 1% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 mL를 이용하여 분당 100회 회전의 기구 2 (패들(paddle))를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 수행된 시험관내 방출 시험에서, 85%의 니페디핀 (니페디핀의 표시량 기준)이 투여 형태로부터 적어도 4시간 내지 최장 24시간의 기간에 걸쳐서 방출되고, 니페디핀의 20% 미만이 4시간 이내에 방출되고, 니페디핀의 43 내지 80%, 보다 바람직하게는 45 내지 75%, 특히 바람직하게는 50 내지 70%가 12시간 이내에 방출된다는 의미를 갖는다.
본 발명에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 및/또는 이뇨제와 관련하여 체내 방출이 신속하다 (즉시 방출 (IR))는 표현은 37℃에서 용해 매질로서 0.7% 트윈(Tween) 20이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 75회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 용해 방법에 따라 수행된 시험관내 용해 시험에서, 칸데사르탄 실렉세틸의 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 (칸데사르탄 실렉세틸의 표시량 기준)이 60분 이내에 용해된다는 의미를 갖는다.
본 발명에 있어서, 이뇨제와 관련하여 체내 방출이 신속하다 (즉시 방출 (IR))는 표현은 37℃에서 용해 매질로서 0.7% 트윈 20이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 75회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 용해 방법에 따라 수행된 시험관내 용해 시험에서, HTCZ의 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 (HTCZ의 표시량 기준)이 60분 이내에 용해된다는 의미를 갖는다.
안지오텐신 II 길항제의, 첫번째로 칼슘 채널 차단제와의 조합, 또는 두번째로 이뇨제와의 조합이 WO 92/10097로부터 공지되었다. 에프로사르탄과 니페디핀의 조합 및 에프로사르탄과 히드로클로로티아지드의 조합이 구체적으로 개시되었다. 속방성 경질 젤라틴 캡슐제 및 정제가 구체적으로 개시되었다.
칸데사르탄 실렉세틸과 히드로클로로티아지드의 조합이 EP 0 753 301B에서 개시되었다.
변형된/지연된 형태로 안지오텐신 II 길항제와 함께 활성 화합물 니페디핀 또는 니솔디핀을 방출하는 투여 형태 및 그의 제법이, 예를 들어 WO 2007/003330에서 개시되었다. 이러한 제제에서, 니페디핀과 안지오텐신 II 길항제는 둘다 지연된 형태로 방출된다.
WO2008/044862에서는 칼슘 채널 차단제는 특정 지체 시간 직후에 방출되고, 반면에 안지오텐신 II 길항제는 즉각적으로 방출되는 것을 특징으로 하는 (시간차요법), 1종 이상의 칼슘 채널 차단제와 1종 이상의 안지오텐신 II 길항제의 활성 성분 조합을 포함하는 제약 투여 형태가 개시되었다. 로사르탄과 암로디핀의 조합이 구체적으로 개시되었다.
WO2010/060564에서는 니페디핀 또는 니솔디핀은 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 안지오텐신 II 길항제 및/또는 이뇨제는 신속히 방출되는 것 (즉시 방출 (IR))을 특징으로 하는, 니페디핀 또는 니솔디핀 및 1종 이상의 안지오텐신 II 길항제 및/또는 1종 이상의 이뇨제의 활성 성분 조합을 포함하는 제약 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 그의 의약으로서의 용도 및 장애의 예방, 2차 예방 또는 치료에 있어서의 그의 용도가 개시되었다.
활성 성분 니페디핀의 변형/지연 방출을 나타내는 특히 적합한 투여 형태는 삼투성 방출 시스템에 기초한다. 바람직하게는, 이러한 삼투성 방출 시스템에서, 이중층 정제가 하나 이상의 오리피스(orifice)를 갖는 반투과성 막에 의해 둘러싸인다. 투수성 막은 코어(core) 성분에 대해서는 불투과성이지만, 물이 삼투현상에 의해 외부로부터 시스템으로 들어가는 것은 허용한다. 그 후에, 침투한 물은 초래된 삼투압에 의해 활성 성분을 용해되었거나 현탁된 형태로 막의 오리피스(들)로부터 방출시킨다. 전체 활성 성분 방출 및 방출 속도는 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성 및 오리피스(들)의 개수 및 크기를 통해 조절될 수 있다. 장점, 제제의 측면, 사용 형태 및 제조 방법에 관한 정보는 특히 하기 공보에서 개시되었다: US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.
코팅된 삼투성 방출 시스템이 또한 공지되었다. 그에 따르면, EP 0 339 811에는 코어에 니페디핀 및 팽윤제를 포함하고 0.0025 cm의 층 두께를 갖는 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로스)의 외피(mantle) 코팅에 의해 둘러싸인 셀룰로스 아세테이트 코팅로 이루어진 삼투성 방출 시스템이 개시되었다. US 4,948,592, WO 93/03711 및 WO 93/00071에는 지연 방출 프로파일을 갖는 소정 비율의 활성 성분을 코어에 포함하고, 직접 방출될 수 있는 소정 비율의 동일한 활성 성분을 외피 코팅에 포함하는 삼투성 방출 시스템이 개시되었다. 여기서, 외피 코팅은 각각의 경우에 제약 활성을 위해 요구되는 활성 성분 총량의 적은 분량만을 포함한다. 이러한 경우에, 투여 형태의 함량 균일성에 관한 약전 규정은 활성 성분의 총량, 즉 코어 및 외피 코팅에서의 활성 성분의 총합에 적용된다. 따라서, 활성 성분의 전체 함량 변동성은 압축에 의해 제조된 정제의 전형적으로 낮은 변동성 내지 필름 코팅에 의해 제조된 제품의 전형적으로 높은 변동성 정도이다.
제2 활성 성분의 신속 방출이 요구될 경우에는, 제2 활성 성분의 총량이 투여 형태의 바깥 외피 층에 혼입될 필요가 있다. 이러한 경우에, 즉 활성 성분의 총량을 함유하는 외피 코팅 (활성 코팅)의 경우에, 투여 형태의 함량 균일성에 관한 약전 규정은 외피 코팅에서의 활성 성분의 양에만 적용된다.
제약학적 필름 코팅 공정에서의 필름 코팅의 질량이, 예를 들어 정제화 공정에서의 정제 코어의 질량과 비교하여 전형적으로 더 높은 변동성을 초래함이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이는 주로 필름 코팅이 배치 공정이라는 점 때문이다. 정제화 공정에서는 각각의 개별 정제가 동일한 조건하에 제조되므로, 정제 질량의 변동성이 전형적으로 낮고, 즉 정제 질량의 상대 표준 편차가 전형적으로 3% 미만, 대부분의 경우에 1.5% 미만이다. 제약학적 필름 코팅 공정에서는 정제의 최종 배치가 제한된 시간에 걸쳐서 코팅되고, 각각의 개별 정제에 적용되는 필름 코팅 질량은 특정 정제가 분무 구역에 얼마나 자주, 얼마나 오랫동안 노출되는지에 따라 좌우된다. 이러한 이유 때문에, 필름 코팅 질량의 변동성이 전형적으로 높고, 즉 필름 코팅 질량의 상대 표준 편차가 일반적으로 5% 이상, 전형적으로 7.5% 이상, 또한 흔히는 15% 이상이다. 필름 코팅은 단지 미용의 이유로 (예를 들어, 색상 및 매끄러운 표면) 종종 사용되기 때문에, 높은 변동성이 품질에 있어서 중요하게 생각되지 않는다. 필름 코팅이 정제를 환경 영향으로부터 보호하기 위해 사용되는 경우에도 중요하게 생각되지 않는데; 이러한 경우에 유일한 요건은 모든 정제가 충분히 보호되는 것이다. 변형 방출 코팅의 경우에, 필름 코팅 질량은 약물 방출 프로파일의 변동성이 허용되는 방식으로 조절될 필요가 있다. 이는 일반적으로 방출 프로파일 변동성의 필름 코팅 변동성에 대한 민감성이 비례적이지 않기 때문에 필름 코팅 질량의 전형적으로 높은 변동성에서도 달성가능하다.
추가로, 제약학적 필름 코팅 공정이 전형적으로 분무 동안에 코팅 현탁물의 어느 정도의 손실을 나타냄이 당업자에게 널리 공지되어 있는데, 즉 분무되는 코팅 현탁물의 소량이지만 다양하고 거의 예측할 수 없는 분량이 코팅기 드럼의 표면 상에 침적되거나 정제에 침적되는 대신에 배기 공기와 함께 제거된다. 미용 및 보호 필름 코팅의 경우에, 이러한 손실은 전형적으로, 예를 들어 5-15%의 사전에 한정된 초과량에 의해 보상된다. 변형 방출 코팅의 경우에도, 방출 프로파일의 전체 필름 코팅 질량에 대한 민감성이 비례적이지 않기 때문에 분무 동안의 손실을 보상하기 위한 초과량이 확실히 정해진다.
그러나, 활성 코팅의 경우에는 (또한 특히 활성 성분이 활성 코팅에만 존재하는 경우), 코팅 공정의 내재적 변동성 및 제조 동안의 분무 손실의 불량한 예측가능성이 함량 균일성에 관한 약전 규정과 상충된다. 게다가, 약전 규정은 최근에 더욱 엄격해졌다.
활성 코팅 기술을 이용하는 고정 용량 복합제 개발에서의 어려운 점이 문헌 [Desai et al., Pharmaceutical Development Fundamentals: Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms, Pharmaceutical Development and Technology, 1-12 (2012)]에서 논의되었다. 　문헌 [Chen et al., Modeling of pan coating process: Prediction of tablet content uniformity and determination of critical process parameters,　 Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 3213-24 (2010)]에는 코팅 균일성에 영향을 미치는 인자에 관한 논의가 제공되었다. 이러한 예측에 따르면 허용되는 코팅 균일성이 바람직하지 않은 장기 분무 시간, 예컨대 최장 1200분, 즉 20시간 후에만 달성됨이 주목된다. 선택된 활성 성분에 있어서의 활성 코팅 적용의 구체적인 예, 구체적인 코팅 중합체 및 코팅되는 구체적인 정제 코어가 US 2005/0214373 A1, US 2005/0266080 A1, 및 WO 2012/031124 A2에서 제공되었다. 함량 균일성 및 코팅 종점의 결정과 관련하여 활성 코팅 공정을 개선하기 위해 공정 조건을 최적화하는 방법에 대한 일반적인 지침은 제공되지 않았다. 추가로, 코팅 효율도 활성 코팅 공정에서 특별히 어려운 점으로 간주된다; 예를 들어, 문헌 [Wang et al., An evaluation of process parameters to improve coating efficiency of an active tablet film-coating process, International Journal of Pharmaceutics 427, 163-169 (2012)]에 코팅 효율을 최적화하는 수단이 개시되었다.
유럽 약전의 일반 챕터 2.9.6 단회 투여 제제의 함량 균일성에서 설명하는 정제의 함량 균일성에 관한 규정이 사용된다. 허용 기준은, 10개의 정제 중에서, 모든 개별 분석값이 평균 분석값의 85% 내지 115%의 범위에 있어야 하거나, 단계 2 시험로서 30개의 정제 중에서, 모든 개별 분석값이 평균 분석값의 75% 내지 125%의 범위에 있어야 하고, 1개 이하의 정제가 평균 분석값의 85% 내지 115%의 범위 밖에 있어야 한다는 것이다.
그러나, 새로운 보다 엄격한 규정이 유럽 약전 보충판 5.2에서 새로운 일반 챕터 2.9.40 투여 단위의 균일성으로 도입되었다. 여기서, 허용값 (AV)은 하기와 같이 정의된다:
AV = │M - X│+ ks
여기서, X는 개별 함량의 평균이고, M은 기준값이고, k는 허용성 상수이고, s는 샘플 표준 편차이다. 기준값은 X에 대한 실험 결과에 따라 좌우된다:
● X가 98.5% 내지 101.5%이면, M = X이고;
● X가 상기 범위 미만이면, M = 98.5%이고;
● X가 상기 범위 이상이면, M = 101.5%이다.
예를 들어, X가 97.5%이면, │M - X│ 항은 1%가 된다. 마찬가지로, X가 102.5%이면, │M - X│ 항은 이 경우에도 1%가 된다. 이러한 이유로, X가 가능한 한 100%에 근접한 것이 바람직하고, X가 98.5% 내지 101.5%의 범위 내에 있는 것이 특히 바람직하다.
약전 규정에 따르면, AV는 15%를 초과하지 않아야 한다. 우선 n = 10개의 정제에 대하여 시험을 수행하고, k = 2.4의 허용성 상수를 이용하여 AV 값을 계산한다. 상기 시험에 실패하면, 추가로 20개의 정제를 조사할 수 있고, 총 n = 30개의 정제에 대한 AV 값을 k = 2.4의 허용성 상수를 이용하여 계산한다. 다시 말해서, 함량 균일성에 관한 새로운 엄격한 약전 규정을 충족시키기 위해서는 개별 함량의 평균값이 가능한 한 98.5% 내지 101.5%의 범위에 근접해야 한다. 또한 동시에, 개별 함량의 표준 편차를 7.5% 미만으로, 바람직하게는 7.5%의 훨씬 미만으로 조절할 필요가 있다.
AV 요건 이외에도, 모든 개별 분석값이 75% 내지 125%의 범위에 있어야 한다.
따라서, 활성 코팅에만 존재하는 활성 성분의 함량 균일성에 관한 약전 규정을 충족시키는 제품을 신뢰할 수 있고 재현가능하게 유도하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 HTCZ와 같은 이뇨제를 포함하는 투여 형태의 제조 방법을 모든 제약 제조 규모에 있어서 제공할 필요가 있다. 다시 말해서, 신뢰할 수 있고 재현가능하게 개별 함량의 평균을 100%에 근접하게 조절하고 각각의 표준 편차를 가능한 한 낮게 조절하며, 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 활성 코팅 공정을 모든 제약 제조 규모에 있어서 제공할 필요가 있다.
활성 성분 분포의 균일성을 개선하는 수단으로서, 활성 성분이 작은 입자 크기로 사용될 수 있음이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 활성 성분은 마이크로화된 형태로 사용될 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 마이크로화는 활성 성분의 안정성에 불리하게 영향을 줄 수 있다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 이는 마이크로화 동안의 부분 무정형화 및/또는 반응성 표면의 증가 때문일 수 있으며, 이러한 무정형화는 매우 낮게 거의 검출할 수 없을 정도로 발생한다.
US 2007/0082055에서는 칸데사르탄 실렉세틸의 입자 크기 감소가 그의 화학적 안정성에 대하여 역효과를 유발하는데, 즉 마이크로화가 데스에틸 화합물의 수준을 상승시킨다고 개시되었다. 또한 US 2007/0082055에는, 칸데사르탄 실렉세틸의 안정성이 미세한 입자 크기의 칸데사르탄 실렉세틸 샘플을 적합한 용매에 적합한 시간 동안 슬러리화하고 미세한 입자 크기의 안정한 칸데사르탄 실렉세틸을 회수하는 것을 포함하는 방법에 의해 개선될 수 있음이 개시되었다.
WO 2008/045006에는 항산화제의 사용을 통한 칸데사르탄 실렉세틸의 안정화가 개시되었다. WO 2005/070398, WO 2005/084648, WO 2005/079751, 및 US 2010/0041644에는 에스테르, 지방 물질, 공용매 및 수용성 중합체를 포함하는 여러 화합물의 사용을 통한 칸데사르탄 실렉세틸의 안정화가 개시되었다. WO 2005/084648에는 또한 폴리비닐 알콜의 잠재적 용도가 언급되었다.
따라서, 활성 코팅에만 존재하는 활성 성분의 함량 균일성에 관한 약전 규정을 충족시키는 화학적으로 안정한 제품을 신뢰할 수 있고 재현가능하게 유도하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 HTCZ와 같은 이뇨제를 포함하는 투여 형태의 제조 방법을 모든 제약 제조 규모에 있어서 제공할 필요가 있다.
테라헤르츠 펄스 영상화 (TPI)는 제약 정제 상의 코팅 두께를 측정하는 데에 사용될 수 있는 최신의 비파괴적 측정 기술이다. 영상화 기술로서, 이는 정제의 전체 표면 상의 코팅층의 분포를 공간적으로 분리할 수 있다. 이 기술은 정제의 표면에 초점을 맞춘 테라헤르츠 방사선의 단펄스 (FWHM < 1 ps)를 이용하여 작업한다. 중합체는 테라헤르츠 방사선에 대하여 반투과성이므로, 펄스의 일부만이 코팅에 침투할 수 있고 펄스의 나머지 부분은 검출기로 반사된다. 굴절율의 변화가 발생하는 순차적인 계면마다, 펄스의 또 다른 부분이 다시 반사되고 추가 반사 펄스로서 검출될 수 있다 (도 2). 반사 펄스 사이의 시간 지연을 이용하여, 물질의 코팅 두께를 계산할 수 있다. 측정에 대한 상세한 정보는 문헌 [Zeitler et al., Terahertz pulsed spectroscopy and imaging in the pharmaceutical setting - a review. Journal of Pharmacy and Pharmacology 59, 209-223 (2007)]에 개시되어 있다. 문헌 [Ho et al., Analysis of sustained-release tablet film coats using terahertz pulsed imaging, Journal of Controlled Release 119, 253-261 (2007)]에는 TPI에 의해 입수된 코팅 두께 측정치와 현미경 기준 데이터가 잘 일치함이 개시되었다.
문헌 [Ho et al., Monitoring the film coating unit operation and predicting drug dissolution using terahertz pulsed imaging, Journal of Pharmaceutical Sciences 98, 4866-4876 (2009)]에는 오프라인(off-line) 측정으로 코팅 실시 동안에 공정 시간에 따른 코팅층의 성장을 모니터링하는 TPI 기술의 사용이 개시되었다.
문헌 [May et al., Terahertz in-line sensor for direct coating thickness measurement of individual tablets during film coating in real-time, Journal of Pharmaceutical Sciences 100, 1535-1544 (2011)]에는 코팅 실시 동안에 개별 정제의 코팅 두께를 측정하는 (인라인(in-line)) 상기 기술의 사용이 개시되었다. 그러나, 두꺼운 코팅층 (> 200 ㎛) 또는 활성 코팅 공정에 있어서의 TPI 측정의 적용가능성은 보고되지 않았다.
NIR 및 라만(Raman) 분광분석법은 둘다 블렌딩할 때의 종점 결정, 과립화, 건조 및 코팅 작업의 공정 제어와 같은 다양한 적용에서의 공정 분석 기술 (PAT) 수단으로서 공지되었다. 문헌 [De Beer et al., Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes, Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2011)]에 이와 관련하여 최신 기술이 약술되었다.
NIR 분광분석법은 10여년 전부터 유력한 공정 분석 기술 수단으로서 논의되었다. 문헌 [Gendre et al., Development of a process analytical technology (PAT) for in-line monitoring of film thickness and mass of coating materials during a pan coating operation, Eur. J. Pharm. Sci. 43, 244-250 (2011)] 및 [Gendre et al., Real-time predictions of drug release and end point detection of a coating operation by in-line near infrared measurements, Int. J. Pharm. 421, 237-43 (2011)]에 필름 두께 및 변형 방출 코팅의 시험관내 방출에 대한 상응하는 효과를 인라인 모니터링하는 NIR 분광분석법의 사용이 개시되었다. 그러나, 활성 코팅은 개시되지 않았다. 문헌 [Kim et al., Investigation of an active film coating to prepare new fixed-dose combination tablets for treatment of diabetes]에 글리메피리드를 함유하는 활성 필름 코팅 및 코팅 공정을 모니터링하는 오프라인 NIR 분광분석법의 사용이 개시되었다. 그러나, 함량 균일성 데이터는 보고되지 않았으며, 보고된 단일 값은 93.1 내지 108.1%의 범위이다. 따라서, 김(Kim) 등의 문헌의 도 6 및 7은 또한 상당한 변동성을 나타낸다.
잠재적 공정 분석 기술 수단으로서 라만 분광분석법의 사용은 보다 최근에 제안되었다. NIR 분광분석법과 달리, 라만 분광분석법은 우수한 구조적 선택성을 제공한다. 문헌 [Mueller et al., Prediction of dissolution time and coating thickness of sustained release formulations using Raman spectroscopy and terahertz pulsed imaging, Eur J Pharm Biopharm. 80, 690-697 (2012)]에 필름 두께 및 변형 방출 코팅의 시험관내 방출에 대한 상응하는 효과를 인라인 모니터링하는 라만 분광분석법의 사용이 개시되었다. 문헌 [Mueller et al., Feasibility of Raman spectroscopy as PAT tool in active coating. Drug. Dev. Ind. Pharm. 36, 234-243 (2010)] 및 [Mueller et al., Validation of Raman spectroscopic procedures in agreement with ICH guideline Q2 with considering the transfer to real time monitoring of an active coating process, J. Pharm. Biomed. Anal. 53, 884-894 (2010)]에 활성 제약 성분 디프로필린을 함유하는 코팅의 양을 측정하는 라만 분광분석법의 사용이 개시되었다. 이러한 연구에서 활성 코팅은 균일한 코어에 적용되었다. 그러나, 이중층 정제 상의 활성 코팅은 개시되지 않았다. 명백하게, 이중층 정제 코어는 임의의 분광학적 측정에서 비균질 배경을 제공한다.
따라서, 특히 이중층 정제 코어 상에 활성 코팅 단계의 신뢰할 수 있는 종점 제어 방법을 제공할 필요가 있다.
따라서, 특히 니페디핀을 포함하는 이중층 정제 코어 상에 활성 코팅 단계의 신뢰할 수 있는 종점 제어 방법을 제공할 필요가 있다.
따라서, 특히 니페디핀을 포함하는 이중층 정제 코어 상에 칸데사르탄 실렉세틸의 활성 코팅 단계의 신뢰할 수 있는 종점 제어 방법을 제공할 필요가 있다.
따라서, 특히 니페디핀을 포함하는 삼투성 방출 이중층 정제 코어 상에 칸데사르탄 실렉세틸의 활성 코팅 단계의 신뢰할 수 있는 종점 제어 방법을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되며, 이뇨제가 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 1종 이상의 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 외피-코어 정제의 형태로 상기 외피-코어 정제의 삼투성 방출 이중층 정제 코어에 니페디핀을 포함하고 상기 외피-코어 정제의 외피에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 37℃에서 방출 매질로서 1% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 100회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 수행된 시험관내 방출 시험에서, 85%의 니페디핀 (니페디핀의 표시량 기준)이 투여 형태로부터 적어도 4시간 내지 최장 24시간의 기간에 걸쳐서 방출되고, 니페디핀의 20% 미만이 4시간 이내에 방출되고, 니페디핀의 43 내지 80%, 보다 바람직하게는 45 내지 75%, 특히 바람직하게는 50 내지 70%가 12시간 이내에 방출되고, 37℃에서 용해 매질로서 0.7% 트윈 20이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 75회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 용해 방법에 따라 수행된 시험관내 용해 시험에서, 칸데사르탄 실렉세틸의 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 (칸데사르탄 실렉세틸의 표시량 기준)이 60분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제가 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 바람직하게는 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 메프루시드, 피레타니드 또는 인다파미드인 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제가 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 바람직하게는 히드로클로로티아지드 또는 클로르탈리돈인 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 낮은 정제간 및/또는 정제내 변동성을 갖는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만의 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성을 갖는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태를 제조하는 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 외피-코어 정제의 형태로 상기 외피-코어 정제의 삼투성 방출 이중층 정제 코어에 니페디핀을 포함하고 상기 외피-코어 정제의 외피에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 37℃에서 방출 매질로서 1% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 100회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 수행된 시험관내 방출 시험에서, 85%의 니페디핀 (니페디핀의 표시량 기준)이 투여 형태로부터 적어도 4시간 내지 최장 24시간의 기간에 걸쳐서 방출되고, 니페디핀의 20% 미만이 4시간 이내에 방출되고, 니페디핀의 43 내지 80%, 보다 바람직하게는 45 내지 75%, 특히 바람직하게는 50 내지 70%가 12시간 이내에 방출되고, 37℃에서 용해 매질로서 0.7% 트윈 20이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 75회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 용해 방법에 따라 수행된 시험관내 용해 시험에서, 칸데사르탄 실렉세틸의 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 (칸데사르탄 실렉세틸의 표시량 기준)이 60분 이내에 용해되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀을 5 mg의 최소 용량 및 90 mg의 최대 용량으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀을 10 mg의 최소 용량 및 60 mg의 최대 용량으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 니페디핀을 20 mg, 30 mg 또는 60 mg의 용량으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 칸데사르탄 실렉세틸이 2-32 mg의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 칸데사르탄 실렉세틸이 8-32 mg의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 칸데사르탄 실렉세틸이 4 mg, 8 mg, 16 mg 또는 32 mg의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법에 의해 수득가능한 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명에 의해, 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되며, 이뇨제가 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 HTCZ와 같은 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 모든 제약 제조 규모에 있어서 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법 및 상기 방법에 의해 수득가능한 제품을 제공할 수 있게 되었다.
추가로, 본 발명은 놀랍게도 활성 코팅층에 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하는 제약 투여 형태를 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 방식으로 제조 공정의 제어를 제공한다. 마찬가지로, 본 발명은 놀랍게도 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하고, 예를 들어 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만의 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 낮은 정제간 변동성을 갖는 제약 투여 형태를 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 방식으로 모든 제약 제조 규모에 있어서 제조 공정의 제어를 가능하게 한다. 따라서, 평균 함량을 목표 함량에 근접하게 조절하고/거나 정제간 변동성을 낮게 유지함으로써, 본 발명은 약전 규정을 준수하는 제약 투여 형태를 신뢰할 수 있고 재현가능하게 유도하는 제조 공정을 제공한다.
추가로, 본 발명은 놀랍게도 높은 공정 수율을 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 방식으로 모든 제약 제조 규모에 있어서 제조 공정의 제어를 제공한다. 따라서, 본 발명은, 특히 활성 성분 함유 활성 코팅 현탁물과 관련하여 제조 손실을 감소시키는 가능성을 제공한다.
추가로, 본 발명은 놀랍게도 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하고, 예를 들어 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만의 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 낮은 정제내 변동성을 갖는 제약 투여 형태를 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 방식으로 모든 제약 제조 규모에 있어서 제조 공정의 제어를 제공한다.
추가로, 본 발명은 놀랍게도 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸이 제조에 사용되더라도 안정한 제약 투여 형태를 생성한다.
발명의 실시양태
(1) 따라서, 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.
(2) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(3) 본 발명은 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(4) 본 발명은 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(5) 본 발명은 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(6) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 또한 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(7) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 또한 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(8) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 또한 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(9) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(10) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(11) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(12) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(13) 본 발명은 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(14) 본 발명은 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(15) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(16) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(17) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(18) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(19) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(20) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(21) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(22) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(23) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(24) 본 발명은 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(25) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(26) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(27) 본 발명은 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(28) 본 발명은 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(29) 본 발명은 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(30) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(31) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(32) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(33) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(34) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(35) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(36) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(37) 본 발명은 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(38) 본 발명은 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(39) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(40) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(41) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(42) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(43) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(44) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(45) 본 발명은 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(46) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(47) 본 발명은 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행되고, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하고, 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 코팅 드럼의 주변 속도가 0.6 m/s를 초과하고, 분무 공정이 적어도 3시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 가장 바람직하게는 적어도 6시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되고, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되고, 또한 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만이고, 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%인 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(48) 본 발명은 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시, 바람직하게는 PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 청구항 / 실시양태 (24) 내지 (47) 중 어느 하나에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(49) 본 발명은 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 활성 필름 코팅의 필름 두께의 정제내 변동성이 5% 미만인, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (48) 중 어느 하나에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(50) 본 발명은 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 칸데사르탄 실렉세틸 필름 코팅의 필름 두께의 정제내 변동성이 5% 미만인, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (49) 중 어느 하나에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법을 추가로 제공한다.
(51) 본 발명은 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이, 바람직하게는 드럼 부하 및 드럼 속도에 있어서 최적화된 파라미터를 사용하여, 바람직하게는 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 바람직하게는 0.3 m/s를 초과하는 코팅 드럼의 주변 속도, 바람직하게는 0.4 m/s를 초과하는 코팅 드럼의 주변 속도, 보다 바람직하게는 0.6 m/s를 초과하는 코팅 드럼의 주변 속도에서, 다양한 코팅 시점, 바람직하게는 실험 당 2회 이상의 코팅 시점에서 샘플링하는 일련의 코팅 실험, 바람직하게는 3회의 코팅 실험에 의해 결정된, 코팅 시간에 대해 달성된 코팅 균일성 (상대 표준 편차 RSD로 표시됨)의 점근적 의존성으로부터 추측되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법에 있어서 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
(52) 본 발명은 코팅 공정의 종점이 PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제약 투여 형태의 제조 방법에 있어서 코팅 공정의 종점을 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
(53) 본 발명은 코팅 공정의 종점이 PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 이중층 정제 형태의 제약 투여 형태의 제조 방법에 있어서 코팅 공정의 종점을 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
(54) 본 발명은 코팅 공정의 종점이 PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 니페디핀을 포함하는 이중층 정제 형태의 제약 투여 형태의 제조 방법에 있어서 코팅 공정의 종점을 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
(55) 본 발명은 코팅 공정의 종점이 PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 니페디핀을 포함하는 삼투성 시스템 이중층 정제 형태의 제약 투여 형태의 제조 방법에 있어서 코팅 공정의 종점을 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
(56) 본 발명은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 추가로 제공한다.
(57) 본 발명은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되며, 또한 투여 형태가 삼투성 시스템, 바람직하게는 삼투성 2챔버 시스템에 기초하는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 추가로 제공한다.
(58) 본 발명은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제를 포함하는 제약 투여 형태를 추가로 제공한다.
(59) 본 발명은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되며, 또한 10개의 정제를 개별 함량에 대하여 조사할 경우에 < 15%, < 12%, < 10%의 AV를 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 추가로 제공한다.
(60) 본 발명은 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되며, 또한 30개의 정제를 개별 함량에 대하여 조사할 경우에 < 15%, < 12%, < 10%의 AV를 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 따른 제조 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태를 추가로 제공한다.
(61) 본 발명은 청구항 / 실시양태 (56) 내지 (60) 중 하나 이상에 따른 제약 투여 형태를 포함하는 의약을 추가로 제공한다.
(62) 본 발명은 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 청구항 / 실시양태 (56) 내지 (60) 중 하나 이상에 따른 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
(63) 본 발명은 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 청구항 / 실시양태 (56) 내지 (60) 중 하나 이상에 따른 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
(64) 본 발명은 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 청구항 / 실시양태 (56) 내지 (60) 중 하나 이상에 따른 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
(65) 본 발명은 고혈압의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 청구항 / 실시양태 (56) 내지 (60) 중 하나 이상에 따른 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
(66) 본 발명은 제약 투여 형태의 제조에 있어서의 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 II 길항제 및/또는 이뇨제의 용도를 추가로 제공한다.
(67) 본 발명은 외피 코팅의 개별 층을 제조하는 방법이 전형적으로
● 한정된 양의 정제 (또는 정제 코어)를 코팅 드럼에 제공하는 단계
● 코팅기 내의 정제 또는 배기 공기가 한정된 최저 온도에 도달할 때까지, 바람직하게는 배기 공기가 한정된 최저 온도, 예컨대 "적어도 40℃"에 도달할 때까지 정제를 예비가온시키는 단계
● 코팅 현탁물을 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하는 단계
● 임의로, 코팅기 내의 정제 또는 배기 공기가 한정된 최고 온도에 도달할 때까지, 바람직하게는 배기 공기가 한정된 최고 온도, 예컨대 "35℃ 미만"에 도달할 때까지 적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 코팅된 정제를 추가로 건조, 연마 및/또는 냉각시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 / 실시양태 (1) 내지 (50) 중 하나 이상에 따른 제조 방법을 추가로 제공한다.
착색 코팅의 분무 단계는 전형적으로 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 사용될 때까지 수행된다. 이러한 양은 전형적으로 분무 손실을 보상하기 위해 0-20%, 바람직하게는 5-15%의 초과량을 포함한다. 요구되는 초과량은 주로 코팅 장비에 따라 좌우되고, 숙련인이라면 특정 장비에서의 착색 코팅 공정에 적합한 초과량을 한정할 수 있을 것이다.
본 발명에 있어서 모든 실시양태에서 상기에 언급된 투여 형태는 바람직하게는 삼투성 시스템, 바람직하게는 삼투성 2챔버 시스템에 기초한다.
분무 공정이 적어도 한정된 시간에 걸쳐서 또는 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것으로 한정되는 상기에 언급된 모든 실시양태에서, 이는 실제 코팅 시간이 상기 시간을 하한으로 하고 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배를 상한으로 하여 한정되는 범위 내에 있어야 함을 의미한다.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1. 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%인 제약 투여 형태의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법이 이용되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 코팅층에서의 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 98.5-101.5%인 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만인 것을 특징으로 하고, 분무 공정이 적어도 3시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만인 것을 특징으로 하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 60 내지 90%의 드럼 부하로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
9. PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 코팅 공정의 종점이 결정되는 것을 특징으로 하는, 상기 종점을 결정하기 위한 인라인 라만 분광분석법의 용도.
10. 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이, 바람직하게는 드럼 부하 및 드럼 속도에 있어서 최적화된 파라미터를 사용하여, 바람직하게는 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%의 드럼 부하로 바람직하게는 0.3 m/s를 초과하는 코팅 드럼의 주변 속도에서, 다양한 코팅 시점, 바람직하게는 실험 당 2회 이상의 코팅 시점에서 샘플링하는 일련의 코팅 실험, 바람직하게는 3회의 코팅 실험에 의해 결정된, 코팅 시간에 대해 달성된 코팅 균일성 (상대 표준 편차 RSD로 표시됨)의 점근적 의존성으로부터 추측되는 것을 특징으로 하는, 상기 최소 분무 시간을 결정하는 방법.
11. 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한, 바람직하게는 수득되는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%인 제약 투여 형태.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 이뇨제를 포함하고, 여기서 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 이뇨제는 신속히 방출되고 (IR) 니페디핀은 지연된 방식으로 방출되어 공지된 개별 제제의 방출 거동에 상응한다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는 고체로서, 경구 투여되며, 바람직하게는 니페디핀을 포함하는 삼투성 활성 성분 방출 시스템에 기초하여 구성된다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태에서, 니페디핀은, 바람직하게는 삼투성 활성 성분 방출 시스템에 기초하여 구성된 코어에 위치하고, 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 이뇨제는 코어 주위의 외피 코팅에 위치한다. 외피 코팅에 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제를 포함하는 실시양태에서, 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제는 외피 코팅의 동일한 층에, 또는 외피 코팅의 연속적으로 적용된 별개의 층에 위치할 수 있다. 여기서, 이뇨제는 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산, 피레타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트, 에플레레논, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 메톨라존, 메프루시드 및 인다파미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
활성 성분은 본 발명에 따른 제약 투여 형태에서 결정질, 부분 결정질, 부분 무정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸은 결정질 형태로 또는 우세하게 결정질 형태로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 중 1종 이상이 마이크로화된 형태로 존재하는데, 즉 니페디핀이 마이크로화된 형태로 존재하고/거나 칸데사르탄 실렉세틸이 마이크로화된 형태로 존재한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 모든 활성 성분이 결정질 형태로 또는 우세하게 결정질 형태로, 또한 마이크로화된 형태로 존재한다.
여기서, 니페디핀은 바람직하게는 2 내지 6 ㎛의 평균 입자 크기 X50 및 12 ㎛ 미만의 X90 값 (90% 분율)을 갖는다. 칸데사르탄 실렉세틸은 바람직하게는 0.5 내지 8 ㎛, 바람직하게는 1 내지 5 ㎛의 평균 입자 크기 X50 및 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 3 내지 10 ㎛, 가장 바람직하게는 4 내지 8 ㎛의 X90 값 (90% 분율)을 갖는다. X50 및 X90 값은 항상 레이저 회절법에 의해 측정되고 부피 분포로서 서술되는 입자 크기 분포를 말한다.
니페디핀은 10-90 mg의 용량으로, 바람직하게는 20 mg, 30 mg, 또는 60 mg의 용량으로 사용된다. 칸데사르탄 실렉세틸은 2-32 mg의 용량으로, 바람직하게는 4 mg, 8 mg, 16 mg 또는 32 mg의 용량으로 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 제약 형태는 바람직하게는 니페디핀을 20, 30 또는 60 mg의 투여량으로 포함하고, 칸데사르탄 실렉세틸을 4, 8, 16 또는 32 mg의 투여량으로 포함한다. 특히 바람직한 투여 강도 조합은 니페디핀 30 mg + 칸데사르탄 실렉세틸 8 mg, 니페디핀 30 mg + 칸데사르탄 실렉세틸 16 mg, 니페디핀 60 mg + 칸데사르탄 실렉세틸 16 mg, 및 니페디핀 60 mg + 칸데사르탄 실렉세틸 32 mg이다.
제약 투여 형태가 또한 이뇨제도 포함하는 경우에는, 이뇨제가 바람직하게는 12.5 mg 및 25 mg 용량의 히드로클로로티아지드 및 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg 용량의 클로르탈리돈으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태의 코어는 지연-방출 정제, 외피 정제, 코팅 정제, 코팅 외피 정제, 지연-방출 캡슐제 또는 삼투성 활성 성분 방출 시스템일 수 있으며, 칸데사르탄 실렉세틸 및 임의로 이뇨제를 포함하는 본 발명에 따른 외피 코팅로 코팅될 수 있다. 코어는
● 5 내지 50%의 활성 성분 니페디핀,
● 40 내지 95%의 1종 이상의 삼투 활성 중합체 (바람직하게는, 25℃의 5% 농도의 수용액에서 측정하였을 때 40 내지 100 mPa·s의 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥시드)
를 포함하는 활성 성분 층, 및
● 40 내지 95%의 1종 이상의 삼투 활성 중합체 (바람직하게는, 25℃의 1% 농도의 수용액에서 측정하였을 때 5000 내지 8000 mPa·s의 점도를 갖는 폴리에틸렌 옥시드),
● 5 내지 40%의 삼투 활성 첨가제 (바람직하게는, 염화나트륨)
를 포함하는 삼투층을 갖는 코어, 및
코어 성분에 대하여 불투과성이고 하나 이상의 오리피스를 갖는 투수성 물질로 이루어진 (바람직하게는, 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 아세테이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진) 코팅
을 포함하는, 바람직하게는 삼투성 활성 성분 방출 시스템, 가장 바람직하게는 삼투성 2챔버 시스템이다.
삼투성 2챔버 시스템은
● 활성 성분 층의 성분을 혼합하여 과립화하고,
● 삼투층의 성분을 혼합하여 과립화하고,
● 두 세트의 과립을 이중층 정제 프레스(press)로 압축시켜 이중층 정제를 제공하고,
● 생성된 내부 코어를 코팅로 코팅하고,
● 코팅에, 활성 성분 쪽에서 하나 이상의 오리피스를 제공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태의 외피 코팅은 칸데사르탄 실렉세틸, 임의로 이뇨제 및 1종 이상의 필름-형성 중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체는 활성 성분의 신속 방출에 적합하도록 선택될 수 있다. 외피 코팅에 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제를 포함하는 실시양태에서, 칸데사르탄 실렉세틸 및 이뇨제는 동일한 코팅층에, 또는 연속적으로 적용된 별개의 코팅층에 위치할 수 있다.
적합한 필름-형성 중합체는 셀룰로스 유도체, 합성 중합체 및 이들의 혼합물이다.
셀룰로스 유도체로 메틸셀룰로스 (MC), 히드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸-셀룰로스-소듐 (Na-CMC), 히드록시에틸-셀룰로스 (HEC) 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
합성 중합체로 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (코포비돈), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-코-PEG) 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
바람직한 필름-형성 중합체는 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐 아세테이트 (PVAc), 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 (PVA-PEG 공중합체) 및 이들의 혼합물이다.
바람직한 필름-형성 중합체는 특히 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜이다.
특히, 추가 제약 부형제를 이미 포함하고 있고 물에 단순 분산되는 "즉시 사용 가능한 필름 코팅 시스템"인 하기의 시판되는 제제가 추가로 바람직하다.
● 콜리코트(Kollicoat) IR 화이트 (바스프(BASF)의 백색 안료가 함유된 PVA-코-PEG-기재의 완제 코팅), 조성: 콜리코트 IR (PVA-코-PEG), 콜리돈(Kollidon) VA64 (코포비돈), 고령토, 소듐 라우릴 술페이트, 이산화티타늄.
● 세피필름(Sepifilm) IR 컬러리스 (셉픽(SEPPIC)의 안료가 함유되지 않은 PVA-코-PEG-기재의 완제 코팅), 조성: 콜리코트 IR (PVA-코-PEG), 폴리덱스트로스, 고령토, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400).
● 오파드라이(Opadry) II 85F19250 클리어 (컬러콘(Colorcon)의 PVA-기재의 완제 코팅), 조성: 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 폴리소르베이트 80 (트윈 80). 이 완제 코팅이 특히 바람직하다.
외피 코팅은 또한 개별 성분으로부터, 예를 들어 하기의 시판되는 제제로부터 제조될 수 있다: 바스프의 콜리코트 IR (PVA-코-PEG), 바스프의 콜리돈 VA64 (코포비돈), 머크의 엠프로브(Emprove) (PVA).
외피 코팅은, 예를 들어 습윤화제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 레시틴 (특히, 소야 레시틴), 폴리소르베이트 (특히, 폴리소르베이트 80, 동의어: 트윈 80)), 안료 (예를 들어, 이산화티타늄, 탈크), 착색 안료 (예를 들어, 산화철 레드, 옐로우 또는 블랙 또는 이들의 혼합물), 이형제 (예를 들어, 고령토, 탈크, 미분 실리카, 스테아르산마그네슘, 글리세롤 모노스테아레이트), 및/또는 가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (특히, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 3350), 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트)와 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다.
외피 코팅에서, 필요에 따라 이뇨제의 비율과 함께, 칸데사르탄 실렉세틸의 비율은 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 40%, 특히 바람직하게는 40%이다. 외피 코팅의 건조 중량을 기준으로, 필름-형성 중합체의 비율은 20 내지 75%, 바람직하게는 25 내지 60%, 특히 바람직하게는 약 30 내지 45%이고, 안료의 비율은 0 내지 20%이고, 습윤화제의 비율은 0 내지 3%, 바람직하게는 1 내지 2%이다. 완제 코팅이 사용될 경우에, 필요에 따라 이뇨제의 비율과 함께, 칸데사르탄 실렉세틸의 비율은 10 내지 50%, 바람직하게는 20 내지 40%, 특히 바람직하게는 40%이고, 완제 코팅의 비율은 50 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%, 특히 바람직하게는 60%이다. 여기서, 외피 코팅에 대한 백분율은 부가적으로 존재할 수 있는 착색 코팅을 제외한, 활성 성분 코팅에 대한 것이다.
수성 코팅 현탁물은 코팅 현탁물의 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 20 내지 약 30%, 특히 바람직하게는 25-30%의 고체를 포함한다. 수성 코팅 현탁물은 바람직하게는 용해 교반기를 이용하여 활성 성분 및 즉시 사용 가능한 필름 코팅 시스템을 포함하는 분말 혼합물을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 개별 성분을 여러 분량의 정제수에 연속적으로 첨가하고, 최종적으로 적합한 장비 및 당업계에 널리 공지된 분산 절차를 이용하여 합쳐서 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태에서의 외피 코팅의 중량은 일반적으로 10 내지 300 mg, 바람직하게는 20 내지 225 mg이다. 칸데사르탄 실렉세틸이 활성 성분 층에 존재하는 유일한 활성 성분이라면, 본 발명에 따른 투여 형태에서의 외피 코팅의 중량은 바람직하게는 20 내지 80 mg, 보다 바람직하게는 20, 40 또는 80 mg이다. 여기서, 외피 코팅의 중량은 부가적으로 존재할 수 있는 착색 코팅을 제외한, 활성 성분 코팅의 중량만을 포함한다.
본 발명에 따른 투여 형태에서의 외피 코팅의 두께는 일반적으로 50 내지 500 ㎛, 바람직하게는 50 내지 250 ㎛, 특히 바람직하게는 80 내지 200 ㎛이다. 여기서, 외피 코팅의 두께는 부가적으로 존재할 수 있는 착색 코팅을 제외한, 활성 성분 코팅의 두께만을 포함한다.
활성 성분을 제외한 추가 코팅, 예를 들어 광보호성 및/또는 착색 코팅이 필요에 따라, 본 발명에 따른 투여 형태의 외피 코팅에 적용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 부형제는 원칙적으로 외피 코팅에 사용된 것과 동일한 부형제이다. 특히 이러한 목적에 적합한 물질은, 필요에 따라 적합한 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 안료, 예컨대 이산화티타늄 또는 산화철과 조합된, 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스이다.
특히, 추가 제약 부형제를 이미 포함하고 있고 물에 단순 분산되는 "즉시 사용 가능한 필름 코팅 시스템"인 하기의 시판되는 제제가 바람직하다: 예컨대 오파드라이 II 85F230009 오렌지, 오파드라이 II 85F26912 브라운, 오파드라이 II 85F250022 레드 (컬러콘의 PVA-기재의 즉시 사용 가능한 코팅 시스템), 조성: 부분 가수분해된 폴리비닐 알콜, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350), 이산화티타늄, 산화철 레드, 산화철 옐로우 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80).
또한, 정제는 약물 식별을 용이하게 하기 위해 적합한 잉크 (예컨대, 컬러콘에 의해 제공된 오파코드(Opacode) 등급)가 인쇄될 수 있다.
외피 코팅의 각각의 개별 층은 적합한 코팅 장비를 이용하여 제약학적 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 코팅 장비는 천공된 코팅 드럼을 갖는 드럼 코팅기이다.
외피 코팅의 각각의 개별 층의 제조 방법은 전형적으로
● 한정된 양의 정제 (또는 정제 코어)를 코팅 드럼에 제공하는 단계
● 정제를 예비가온시키는 단계
● 코팅 현탁물을 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하는 단계
● 임의로, 코팅된 정제를 추가로 건조, 연마 및/또는 냉각시키는 단계
를 포함한다.
상기 제조 단계는 각각 전형적으로 사전에 한정된 기준에 도달할 때까지 수행된다. 예비가온 단계는 전형적으로 코팅기 내의 정제 또는 배기 공기가 한정된 최저 온도에 도달할 때까지, 바람직하게는 배기 공기가 한정된 최저 온도, 예컨대 "적어도 40℃"에 도달할 때까지 수행된다. 최종 냉각 단계는 전형적으로 코팅기 내의 정제 또는 배기 공기가 한정된 최고 온도에 도달할 때까지, 바람직하게는 배기 공기가 한정된 최고 온도, 예컨대 "35℃ 미만"에 도달할 때까지 수행된다. 냉각 단계의 기준은 또한 최단 시간 및 달성되어야 하는 배기 공기의 최고 온도를 반영하는 조합된 기준, 예컨대 "적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안"일 수 있다.
착색 코팅의 분무 단계는 전형적으로 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 사용될 때까지 수행된다. 이러한 양은 전형적으로 분무 손실을 보상하기 위해 0-20%, 바람직하게는 5-15%의 초과량을 포함한다. 요구되는 초과량은 주로 코팅 장비에 따라 좌우되고, 숙련인이라면 특정 장비에서의 착색 코팅 공정에 적합한 초과량을 한정할 수 있을 것이다.
활성 코팅 공정의 분무 단계의 공정 파라미터 및 종점 결정이 특히 강조된다. 본 발명에 따른 활성 코팅의 분무 단계는 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 사용될 때까지, 또는 정제 중량의 목적하는 증가가 달성될 때까지, 또는 사전에 한정된 코팅 두께가 달성될 때까지, 또는 목적하는 양의 활성 성분이 정제에 코팅될 때까지, 또는 임의로 이들 기준의 선택된 조합에 도달할 때까지 수행될 수 있다. 정제 중량의 증가는 저울을 사용하여 라인상(at-line) 모니터링할 수 있고; 필름 두께의 증가는 마이크로미터 게이지를 사용하거나 테라헤르츠 펄스 영상화를 이용하여 라인상 모니터링할 수 있고, 활성제 함량의 증가는 HPLC 분석법을 이용하여 라인상에서, 또는 분광학적 기술, 예컨대 NIR 및/또는 라만 분광분석법을 이용하여 라인상 및/또는 인라인 모니터링할 수 있다. 라인상 기술을 이용한다면, 코팅 공정은 샘플의 조사 중에 중단될 수 있다. 이는 매우 시간 소모적인 공정이다. 이러한 이유로, 인라인 기술이 훨씬 더 바람직하다.
놀랍게도, NIR 또는 라만 분광분석법을 이용하는 인라인 분광학적 모니터링은 각각의 라인상 방법만큼 매우 정확하게 코팅 종점을 예측한다. 라만 분광분석법은 또한 놀랍게도 낮은 분광학 시그널 변동성, 높은 정확성, 짧은 측정 간격 및 높은 모델 견고성과 같은 다수의 장점을 조합한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정을, 인라인 NIR 또는 라만 분광분석법, 바람직하게는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행하는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정을, PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행한다.
활성 코팅 공정의 공정 파라미터는 공정 변동성을 가능한 한 감소시키는 방식으로 선택된다. 공정 파라미터는 분무 공정 동안에 적합화될 수 있거나 분무 단계 동안에 일정하게 유지될 수 있다. 바람직하게는, 공정 파라미터는 분무 단계 동안에 일정하게 유지된다. 하기 기재내용과 실시예에서, 공정 파라미터는 일반 용어로 제공되며 본 발명자들에 의해 사용된 특정 장비에 대해서는 상세히 제공된다. 공정 파라미터는 사용 장비의 유형 및 규모에 따라 좌우된다. 상이한 장비를 사용할 경우에는, 숙련인이라면 하기에 제공된 일반적인 기재내용에 기초하여 선택된 장비에 대하여 적절한 공정 파라미터를 선택할 수 있을 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 하기 파라미터의 선택을 통해 목적하는 코팅 균일성을 달성할 수 있음을 발견하였다. 즉, 5% 미만, 바람직하게는 4.8% 미만, 보다 바람직하게는 4.5% 미만의 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성, 및 95-105%, 바람직하게는 98.5-101.5%의 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 재현가능하고 신뢰할 수 있게 달성된다. 본 발명에 따르면, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 50 내지 100%, 바람직하게는 60 내지 90%, 보다 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 볼레(Bohle) BFC 5 실험실 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 2.5 내지 4.0 kg, 바람직하게는 3.0 내지 3.5 kg의 드럼 부하로 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 50 파일럿 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 35 내지 45 kg, 바람직하게는 37 내지 43 kg의 드럼 부하로 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 400 상업적 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 220 내지 280 kg, 바람직하게는 240 내지 260 kg의 드럼 부하로 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 명세서에서, 드럼 부하는 코팅되는 정제 코어의 중량을 말하는 것이며 코팅 공정 동안에 적용된 필름 코팅의 양은 포함하지 않는다.
본 발명에 따르면, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 최고 드럼 속도에서 수행하는 것이 바람직하고, 최고 드럼 속도는 여전히 연속 유동하는 정제 층을 초래한다. 주변 드럼 속도가 0.3 m/s를 초과하는 것이 추가로 바람직하고, 보다 바람직하게는 주변 드럼 속도가 0.4 m/s를 초과하고, 보다 바람직하게는 주변 드럼 속도가 0.6 m/s를 초과한다. 예를 들어, 볼레 BFC 5 실험실 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 18-20 rpm, 바람직하게는 20 rpm의 드럼 속도에서 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 50 파일럿 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 13-14 rpm, 바람직하게는 14 rpm의 드럼 속도에서 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 400 상업적 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 8-9 rpm, 바람직하게는 9 rpm의 드럼 속도에서 수행하는 것이 바람직하다.
동일한 양의 코팅 현탁물이 단시간 내에 고속으로 분무되거나 장시간에 걸쳐서 저속으로 분무될 수 있으므로, 코팅 시간의 분무 시간과 분무 속도는 서로 관련이 있다. 놀랍게도, 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이 사용될 때 코팅 균일성이 최적화될 수 있음이 밝혀졌다. 바람직하게는 드럼 부하 및 드럼 속도에 있어서 이미 최적화된 파라미터를 사용하여 여러 번의 코팅 실험을 실행하고, 다양한 코팅 시간 후에 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 상대 표준 편차를 조사함으로써, 달성된 코팅 균일성 (상대 표준 편차 RSD로 표시됨)의 코팅 시간에 대한 점근적 의존성이 관찰된다. 볼레 BFC 400 상업적 수준 코팅기에 대한 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이 전형적으로 도 1 (실시예 7에 따른 데이터)로부터 추측될 수 있다. 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 상대 표준 편차는 6% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 값으로 신뢰할 수 있고 재현가능하게 조절될 수 있거나, 분무 시간이 6시간을 초과하기도 하지만 분무 시간의 추가 연장이 함량 균일성을 유의하게 개선하지는 않는다. 따라서, 분무 시간이 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간, 예를 들어 BFC 400 상업적 수준 코팅기의 경우에는 6시간을 초과하는 방식으로, 활성 코팅 공정의 분무 단계 동안에 실질적으로 일정한 분무 속도를 선택하는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 요구되는 분무 시간은 규모 및 장비 고유의 값이지만, 적용되는 코팅의 양과는 실질적으로 무관함이 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 1개 초과의 분무 노즐, 바람직하게는 2개 이상의 분무 노즐, 가장 바람직하게는 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 볼레 BFC 5 실험실 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 3시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 50 파일럿 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 4시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 볼레 BFC 400 상업적 수준 코팅기가 사용될 경우에는, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 6시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 바람직하다. 분무 공정이 적어도 한정된 시간에 걸쳐서 또는 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것으로 한정되는 모든 경우에, 이는 실제 코팅 시간이 상기 시간을 하한으로 하고 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배를 상한으로 하여 한정되는 범위 내에 있어야 함을 의미한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은, 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이, 바람직하게는 드럼 부하 및 드럼 속도에 있어서 최적화된 파라미터를 사용하여, 다양한 코팅 시점에서 샘플링하는 일련의 코팅 실험에 의해 결정된, 코팅 시간에 대해 달성된 코팅 균일성 (상대 표준 편차 RSD로 표시됨)의 점근적 의존성으로부터 추측되는 것을 특징으로 하는, 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 결정하는 방법을 제공하는 것이다.
분무 압력 (분사 공기) 및 성형 공기 압력은 균일한 타원형 형상의 분무 패턴이 달성되는 방식으로 선택된다. 활성 코팅 단계의 분무 단계의 추가 공정 파라미터, 예를 들어 분무 압력, 공기 유량, 공기 온도 등이 제약학적 코팅 공정의 각각의 규모에 대하여 실험 파트에 기재되어 있다. 유입 공기 온도는 바람직하게는 < 60℃, 보다 바람직하게는 초래된 배기 공기 온도가 35-45℃, 바람직하게는 40-44℃의 범위에 있는 방식으로 유지된다.
또한, 상대 표준 편차를 최소화하고 그에 따라 함량 균일성을 최적으로 개선하기 위해 상기에 언급된 바람직한 공정 파라미터 중 일부 또는 그 전부를 조합하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로, 최고 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 상대 표준 편차를 최소화하고 그에 따라 함량 균일성을 최적으로 개선하기 위해 상기에 언급된 바람직한 공정 파라미터 중 일부 또는 그 전부를 조합하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 50% 내지 100%, 바람직하게는 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로, 0.3 m/s를 초과하는 최고 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.4 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.6 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도로 수행하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 평균 개별 함량을 98.5-101.5%의 범위에서 조절하고 각각의 표준 편차를 5% 미만으로 조절하여, n = 10개의 정제를 조사할 경우에도 (단계 1 시험) 15% 미만의 허용값 (AV)을 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 것과 관련하여 함량 균일성을 개선하기 위해 바람직한 공정 파라미터의 선택된 세트와 분무 단계의 종점 기준을 한정하는 바람직한 방법을 조합하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 50 내지 100%의 드럼 부하로, 최고 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도에서, 인라인 NIR 및/또는 라만 분광분석법에 의해 측정하였을 때 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 평균 개별 함량을 98.5-101.5%의 범위에서 조절하고 각각의 표준 편차를 5% 미만으로 조절하여, n = 10개의 정제를 조사할 경우에도 (단계 1 시험) 15% 미만의 허용값 (AV)을 신뢰할 수 있고 재현가능하게 초래하는 것과 관련하여 함량 균일성을 개선하기 위해 바람직한 공정 파라미터의 선택된 세트와 분무 단계의 종점 기준을 한정하는 바람직한 방법을 조합하는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 50 내지 100%의 드럼 부하로, 0.3 m/s를 초과하는 최고 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.4 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.6 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도에서, 인라인 NIR 및/또는 라만 분광분석법에 의해 측정하였을 때 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행하는 것이 바람직하다. 분무 공정이 적어도 한정된 시간에 걸쳐서 또는 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것으로 한정되는 모든 경우에, 이는 실제 코팅 시간이 상기 시간을 하한으로 하고 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배를 상한으로 하여 한정되는 범위 내에 있어야 함을 의미한다.
또한, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로, 최고 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도에서, PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정하였을 때 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계를 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 80%의 드럼 부하로, 0.3 m/s를 초과하는 최고 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.4 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도, 보다 바람직하게는 0.6 m/s를 초과하는 주변 드럼 속도에서, 선택된 장비의 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간을 초과하는 분무 시간을 초래하는 분무 속도에서, PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 측정하였을 때 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 수행하는 것이 특히 바람직하다.
유리하게도, 본 발명에 따른 활성 코팅 공정은 분무 동안에 0.5-3%, 바람직하게는 0.5-2%의 매우 낮은 손실을 갖는다. 따라서, 전형적으로 코팅기에 분무된 활성 코팅 현탁물의 97%가 넘게, 바람직하게는 98%가 넘게 정제에 코팅된다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는, 예를 들어 유럽 약전 (Ph. Eur.)의 일반 챕터 2.9.40 투여 단위의 균일성에서 한정된, 함량 균일성에 관한 약전 규정을 충족시킨다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는 95-105%, 바람직하게는 96-104%, 보다 바람직하게는 97-103%, 보다 더욱 바람직하게는 97.5-102.5%, 특히 바람직하게는 98-102%, 가장 바람직하게는 98.5-101.5% 범위의 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 나타낸다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는 7% 미만, 바람직하게는 6.5% 미만, 보다 바람직하게는 6% 미만, 보다 더욱 바람직하게는 5.5% 미만, 특히 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 4.5% 미만의 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 표준 편차를 나타낸다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는 n = 30개의 정제를 조사하였을 때 (단계 2 시험), 15% 미만의 유럽 약전의 일반 챕터 2.9.40에 따른 허용값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 n = 10개의 정제를 조사하였을 때 (단계 1 시험), 15% 미만의 유럽 약전의 일반 챕터 2.9.40에 따른 허용값을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 공정은 설계 공간에서 바람직한 공정 파라미터 및 분무 단계의 종점 기준을 한정하는 바람직한 방법을 사용하여 검증될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 n = 30개의 정제를 조사하였을 때 (단계 2 시험), 15% 미만의 유럽 약전의 일반 챕터 2.9.40에 따른 허용값을 재현가능하고 신뢰할 수 있게 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 n = 10개의 정제를 조사하였을 때 (단계 1 시험), 15% 미만의 유럽 약전의 일반 챕터 2.9.40에 따른 허용값을 재현가능하고 신뢰할 수 있게 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 모든 개별 분석값이 75% 내지 125%의 범위에 있어야 한다는 유럽 약전의 함량 균일성 규정을 실현한다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태는, 예를 들어 USP 31 <1216> 정제 마손도에 따라 측정시 투여 형태의 중량을 기준으로 0.5% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만, 특히 바람직하게는 0.01% 미만, 또는 측정불가능한 마손도의 매우 낮은 마손도를 갖는다.
정제를 시험하기 위한 적합한 기구 (예를 들어, 슈로나이거 타입 6D 또는 타입 8M, 스위스 졸로트룬에 소재하는 닥터 슈로나이거 파마트론 아게(Dr. Schleuniger Pharmatron AG))를 사용하여 내충격성에 대하여 시험하면, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 200 N 초과, 바람직하게는 300 N 초과의 내충격성을 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태에서, 내충격성에 대하여 시험하는 동안에, 449 N 이하에서, 외피 코팅의 파열이나 균열이 발생하지는 않았지만, 약간의 소성 변형이 있었다.
매질로서 37℃의 정제수를 사용하는 붕해도 시험 (예를 들어, USP 31 <701> 붕해도에 따름)에서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태의 외피 코팅은 25분, 바람직하게는 15분, 특히 바람직하게는 10분 이내에 코어로부터 완전히 박리될 수 있다.
시험관내 방출 시험에서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 니페디핀의 85% 이상 (니페디핀의 표시량 기준)을 적어도 4시간 내지 최장 24시간에 걸쳐서, 니페디핀의 20% 미만을 4시간 이내에, 니페디핀의 43 내지 80%, 바람직하게는 45 내지 75%, 특히 바람직하게는 50 내지 70%를 12시간 이내에 방출시킨다. 니페디핀의 시험관내 방출 시험은 37℃에서 방출 매질로서 1% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 100회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 방출 방법에 따라 수행된다.
시험관내 용해 시험에서, 칸데사르탄 실렉세틸의 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상 (칸데사르탄 실렉세틸의 표시량 기준)이 60분 이내에 본 발명에 따른 제약 투여 형태로부터 용해된다. 칸데사르탄 실렉세틸의 시험관내 용해 시험은 37℃에서 용해 매질로서 0.7% 트윈 20이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 mL 중에서 분당 75회 회전의 기구 2 (패들)를 사용하는 USP 용해 방법에 따라 수행된다.
따라서, 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 동일한 투여 강도의 아달라트(Adalat)® GITS 제제와 비교하여 유사한 니페디핀의 시험관내 방출 프로파일을 나타내고, 또한 동일한 투여 강도의 아타칸드(Atacand)® 또는 블로프레스(Blopress)® 제제와 비교하여 유사한 칸데사르탄 실렉세틸의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
제약 투여 형태는 경구 투여되며, 1일 1회 투여되는 활성 성분 조합을 포함한다.
본 발명은 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심혈관 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 고혈압의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 제약 투여 형태의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 제약 투여 형태의 제조에 있어서의 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 II 길항제 및/또는 이뇨제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 니페디핀 또는 니솔디핀 및 안지오텐신 II 길항제 이외에도, 추가 항고혈압성 활성 성분이 혼입된 제약 투여 형태를 추가로 제공한다. 본 발명에 따른 제약 투여 형태는 화학적으로 안정하고, 적합한 일차 포장재에 포장되었을 때 2년 이상, 바람직하게는 3년 이상의 저장 수명을 갖는다.
하기에서, 본 발명은 바람직한 실시예에 의해 설명되나; 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다. 달리 지시하지 않는 한, 주어진 모든 양은 중량%를 말한다.
실험 파트
실시예 1: 니페디핀 + 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 정제의 조성 및 성질
모든 데이터는 mg 기준이다.
Figure pct00001
니페디핀의 약 10% 분량이 GITS 고유의 방출 성질 때문에 방출되지 않고 잔류하기 때문에, 니페디핀의 실제 함량은 공칭 함량 + 10% 초과량이다.
선택된 실시예에 따른 정제의 전형적인 크기 및 중량은 하기와 같다:
Figure pct00002
실시예 1a - 1l에 따른 정제는 매끄럽고 약간의 광택이 나는 표면을 가지며, 예를 들어 제품, 제조사 또는 투여 강도를 표시하기 위해 임의로 인쇄된다. 정제는 경도 시험기 (슈로나이거 타입 6D, 스위스 졸로트룬에 소재하는 닥터 슈로나이거 파마트론 아게)를 이용하여 검사하였을 때, 400 N 이하의 파열 하중에 대하여 저항성이 있었다. USP 31 <1216> 정제 마손도에 따라 시험하였을 때 마손도는 관찰되지 않았다. 매질로서 37℃의 정제수를 사용하여 USP 31 <701> 붕해도에 따라 붕해 시간에 대하여 시험하면 완전한 붕해를 보이지 않았는데, 그 이유는 삼투성 방출 시스템이 상기 조건하에서 온전하게 유지되기 때문이다. 그러나, 최장 10분 후에, 필름 코팅이 완전히 박리되었다.
실시예 1a - 1l에 따른 정제는 37℃에서 매질로서 1.0% 소듐 라우릴 술페이트가 첨가된 pH 6.8의 포스페이트 완충액 900 ml 중에서 100 rpm (분당 회전수)의 기구 2 (패들 기구)를 사용하여 USP 31 <711> 및 <724> 용해에 따라 방출에 대하여 시험하였을 때, 니페디핀 공칭 함량의 최대 20%를 4시간 이내에, 50-70%를 12시간 이내에, 85% 이상을 24시간 이내에 방출시켰다.
실시예 1a - 1l에 따른 정제는 37℃에서 매질로서 0.7% 폴리소르베이트 20 (트윈 20)이 첨가된 pH 6.5의 포스페이트 완충액 900 ml 중에서 75 rpm (분당 회전수)의 기구 2 (패들 기구)를 사용하여 USP 31 <711> 용해에 따라 방출에 대하여 시험하였을 때, 60분 이내에 칸데사르탄 실렉세틸 공칭 함량의 70% 이상의 용해를 제공하였다.
방출 시험 동안에 달성된 정제 및 샘플의 활성제 함량은 UV 검출기를 갖춘 역상 HPLC를 이용하여 용이하게 조사할 수 있다.
실시예 2: 니페디핀 GITS 코어의 제조
활성 성분 층의 성분을 혼합하여 건식 과립화에 적용하였다. 삼투층의 성분 역시 혼합하여 건식 과립화에 적용하였다. 이중층 정제 프레스에서, 두 세트의 과립을 압축시켜 이중층 정제를 제공하였다. 정제를 아세톤 중의 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 용액으로 코팅하고 건조시켰다. 그 후에, 각각의 정제에 활성 성분 쪽에서 레이저 빔을 사용하여 0.9 mm의 직경을 갖는 오리피스를 제공하였다.
이러한 방식으로 상기 방법 후에 수득된, 니페디핀 22 mg (공칭 함량: 20 mg)을 포함하는 코어는 8.3 mm의 직경, 4.2 mm의 높이 및 예를 들어 216.0 mg ± 3.9 mg의 중량을 가졌다.
이러한 방식으로 상기 방법 후에 수득된 니페디핀 33 mg (공칭 함량: 30 mg)을 포함하는 코어는 8.8 mm의 직경, 4.6 mm의 높이 및 예를 들어 276.6 mg ± 4.8 mg의 중량을 가졌다.
이러한 방식으로 상기 방법 후에 수득된 니페디핀 66 mg (공칭 함량: 60 mg)을 포함하는 코어는 10.6 mm의 직경, 6.4 mm의 높이 및 예를 들어 531.0 mg ± 3.9 mg의 중량을 가졌다.
각각의 투여 강도를 갖는 코어의 복수 개의 배치를 일상적으로 제조하였다. 배치마다 직경 및 높이는 거의 동일하였지만, 중량은 배치마다 약간 상이하였다. 추가 가공을 위해, 배치 고유의 중량을 측정하여 주어진 배치에서의 정제의 실제 개수를 계산할 수 있었다.
실시예 3: 활성 코팅 현탁물의 제조
활성 코팅 현탁물을 제조하기 위해, 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸 및 오파드라이 II 85F19250 클리어 (4 + 6 중량부)의 분말 혼합물을 자유 유동 분말 혼합기 (용기형 혼합기)에서 제조하였다. 생성된 혼합물을 용해 교반기를 이용하여 정제수 (24 중량부)에 현탁시키고, 약 45분 동안 추가로 교반하여 균질 현탁물을 생성하였다.
활성 코팅 현탁물의 전형적인 배치 크기 및 조성은, 예를 들어 하기와 같다:
Figure pct00003
코팅 현탁물의 화학적 안정성을 비교 스트레스 시험에 의해 확인하였다: 고체인 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸, 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸의 수성 현탁물, 및 3가지의 상이한 비율의 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸과 오파드라이 II 85F19250 클리어의 수성 현탁물을 60℃에서 48시간 동안 보관하였다. 안정성을 나타내는 불순물 데스에틸-칸데사르탄 실렉세틸의 백분율을 HPLC를 통해 측정하였다. 마이크로화된 칸데사르탄 실렉세틸의 동일한 배치를 모든 샘플에 사용하였다.
Figure pct00004
실시예 4: 실험실 수준의 코팅기 (약 3-5 kg 의 드럼 부하)에서 활성 코팅층의 제조
코팅기: 분할되지 않은 소형 드럼 (치수: 316 mm의 직경, 480 mm의 전장, 360 mm의 원주 길이) 및 2개의 ABC 분무 노즐을 갖는 분무 암(arm)이 장착된, 독일 D-59320 에니거로에 소재하는 엘. 베. 볼레 마쉬넌 + 퍼파렌 게엠베하(L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH) 제조의 드럼 코팅기 BFC 5
코팅기 부하: 공칭 부하의 60% - 70% - 80%에 상응하는, 실시예 2에 따른 코어 3 - 3.5 - 4 kg
드럼 속도: 0.26 - 0.30 - 0.33 m/s의 주변 속도에 상응하는, 16 - 18 - 20 rpm (분당 회전수)
공기 유량: 160 m3/h
유입 공기 온도: 60℃
분무를 개시하기 위한 기준: 배기 공기 온도 > 40℃
분무 암 위치: 40°, 1.3 cm
분무 노즐 직경: 1.0 mm
분무 압력: 0.8 bar
성형 공기 압력: 0.7 bar
분무 속도: 8 - 12 - 16 g/min
분무 동안의 유입 공기 온도: 60℃
분무 동안의 배기 공기 온도: 약 40-50℃ (선택된 공정 파라미터에 따라 좌우됨)
분무 단계를 중단하기 위한 기준: 분무는 (a) 사전에 한정된 분무 시간에 도달하거나 (b) 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 분무에 사용되었거나 (c) 코팅기 내의 정제가 사전에 한정된 중량의 증가, 필름 두께 및/또는 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 달성할 때까지 수행함.
전형적인 총 분무 시간: 약 90-240 min
전형적인 분무 수율: 97.0-99.0%
칭량한 양의 정제 코어를 코팅기에 도입하고, 배기 공기가 사전에 한정된 온도에 도달할 때까지 예비가온시켰다. 그 후에, 활성 코팅 현탁물을 사전에 한정된 종점 기준에 도달할 때까지 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하였다. 그 후에, 정제를 드럼에서 적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 12-20 rpm의 드럼 속도에서 일정한 공기 유량하에 유입 공기의 추가 가열 없이 연마하였다.
코팅 공정을 모니터링하기 위해, 코팅 공정 전에, 코팅 공정 동안에 다양한 시점에서, 또한 코팅 공정 직후에, 정제 샘플을 수집하여 조사하였다.
실시예 2에 따른 니페디핀 33 mg을 포함하는 코어로부터 출발하여, 드럼 부하, 드럼 속도, 분무 속도, 및 분무 시간을 다르게 하여 실험실 수준에서 일련의 공정 개량 배치를 제조하였다. 모든 배치를 중량의 증가 및 칸데사르탄 실렉세틸의 함량 균일성 (20개의 개별 정제의 평균 및 RSD)에 대하여 조사하였다.
하기 공정 조건을 조사하여, 각각의 필름 질량 (평균) 및 칸데사르탄 실렉세틸 함량 (평균 및 RSD, n = 20)을 얻었다. 분무 손실 계산치는 대략 0.5-4.0%였다.
Figure pct00005
통계적 분석 (ANOVA)을 통해 정제간 변동성은 드럼 부하 및 분무 속도가 감소하고 (즉, 분무 시간이 연장됨) 드럼 속도가 증가할 때 감소하는 것으로 입증되었다. 또한, 드럼 부하 및 분무 속도는 상호작용한다. 이러한 일반적인 통계적 결론을 적용하면, 공정 파라미터는 목적하는 결과를 달성하도록 조정가능하다. 예를 들어, 이러한 결과는 8 g/min의 분무 속도, 20 rpm의 드럼 속도 및 3-4 kg, 바람직하게는 3 kg의 드럼 부하를 선택함으로써, 정제간 변동성이 5% 미만으로 재현가능하게 유지될 수 있음을 입증해준다. 요구되는 분무 시간은 용이하게 계산할 수 있다.
또한, 분무 노즐 개수의 영향을 조사하였다. 이러한 목적을 위해, 함량의 RSD와 관련하여 최상 (4c) 및 최악 (4f)의 결과를 유도하는 것과 동일한 조건을 사용하고, 2개의 노즐 대신에 4개의 ABC 노즐이 설치된 개조 분무 암이 사용되는 것만이 상이한 2개의 추가 코팅 실험을 수행하였다. 하기 공정 조건을 조사하여, 각각의 필름 질량 (평균) 및 칸데사르탄 실렉세틸 함량 (평균 및 RSD, n = 30)을 얻었다. 분무 손실 계산치는 대략 1.5%였다.
Figure pct00006
분무 노즐 개수의 증가는 4c와 4l, 또한 4f와 4m의 각각의 결과를 비교하여 알 수 있는 바와 같이, 놀랍게도 함량 균일성을 현저히 개선하였다.
이러한 결론은 상기에 기재된 2개의 노즐 대신에 4개의 ABC 노즐이 설치된 개조 분무 암을 사용하는 추가 실험 세트에 의해 다시 확인되었다. 하기 공정 조건을 조사하여, 각각의 필름 질량 (평균) 및 칸데사르탄 실렉세틸 함량 (평균 및 RSD, n = 20)을 얻었다. 공기 유량은, 공기 유량이 220 m3/h로 증가한 실험 4x, 4y 및 4z를 제외한 모든 실험에서 160 m3/h였다.
Figure pct00007
통계적 분석 (ANOVA)을 통해 정제간 변동성은 분무 속도가 감소하고 (즉, 분무 시간이 연장됨) 드럼 속도가 증가할 때 감소하는 것으로 입증되었다.
실시예 5: 규모가 증가한 실험실 수준의 코팅기 (약 8-10 kg 의 드럼 부하)에서 활성 코팅층의 제조
실시예 4에서 사용된 것과 동일한 코팅기를 또 다른 코팅 드럼을 사용하여 작동시킬 수 있다. 이 경우에, 하기 공정 조건이 적용되었다:
코팅기: 대형 드럼 (치수: 396 mm의 직경, 480 mm의 전장, 360 mm의 원주 길이) 및 2개의 ABC 분무 노즐을 갖는 분무 암이 장착된, 독일 D-59320 에니거로에 소재하는 엘. 베. 볼레 마쉬넌 + 퍼파렌 게엠베하 제조의 드럼 코팅기 BFC 5(10)
코팅기 부하: 실시예 2에 따른 코어 8-10 kg
드럼 속도: 0.3 m/s의 주변 속도에 상응하는 15 rpm (분당 회전수)
공기 유량: 235 m3/h
유입 공기 온도: 60℃
분무를 개시하기 위한 기준: 배기 공기 온도 > 40℃
분무 암 위치: 46°, 1 cm
분무 노즐 직경: 1.0 mm
분무 압력: 1.1 bar
성형 공기 압력: 1.1 bar
분무 속도: 24-36 g/min
분무 동안의 유입 공기 온도: 60℃
분무 동안의 배기 공기 온도: 약 40-50℃ (선택된 공정 파라미터에 따라 좌우됨)
분무 단계를 중단하기 위한 기준: 분무는 (a) 사전에 한정된 분무 시간에 도달하거나 (b) 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 분무에 사용되었거나 (c) 코팅기 내의 정제가 사전에 한정된 중량의 증가, 필름 두께 및/또는 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 달성할 때까지 수행함.
전형적인 총 분무 시간: 약 100-200 min
적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 4-14 rpm의 드럼 속도에서 일정한 공기 유량하에 유입 공기의 추가 가열 없이 연마함.
실시예 6: 파일럿 수준의 코팅기에서 활성 코팅층의 제조
코팅기: 50 kg 공칭 용량의 드럼 (치수: 700 mm의 직경, 850 mm의 전장, 630 mm의 원주 길이) 및 5개의 ABC 분무 노즐을 갖는 분무 암이 장착된, 독일 D-59320 에니거로에 소재하는 엘. 베. 볼레 마쉬넌 + 퍼파렌 게엠베하 제조의 드럼 코팅기 BFC 50
코팅기 부하: 공칭 부하의 74% - 80% - 86%에 상응하는, 37 - 40 - 43 kg에 상응하는, 실시예 2에 따른 니페디핀 33 mg을 포함하는 코어 133,000 - 143,000 - 153,000개
드럼 속도: 0.44 - 0.47 - 0.51 m/s의 주변 속도에 상응하는 12 - 13 - 14 rpm (분당 회전수)
공기 유량: 1000 m3/h
유입 공기 온도: 60℃
분무를 개시하기 위한 기준: 배기 공기 온도 > 40℃
분무 암 위치: 50°, 5.5 cm
분무 노즐 직경: 1.0 mm
분무 압력: 1.7 - 1.8 - 1.9 bar
성형 공기 압력: 1.7 - 1.8 - 1.9 bar
분무 속도: 60 - 90 - 120 g/min
분무 동안의 유입 공기 온도: 목표 배기 공기 온도가 충족되는 방식으로 조절되나, 60℃를 초과해서는 안 됨, 전형적인 값: 48-55℃
분무 동안의 배기 공기 온도: 목표 값: 42℃
분무 단계를 중단하기 위한 기준: 분무는 (a) 사전에 한정된 분무 시간에 도달하거나 (b) 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 분무에 사용되었거나 (c) 코팅기 내의 정제가 사전에 한정된 중량의 증가, 필름 두께 및/또는 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 달성할 때까지 수행함.
전형적인 총 분무 시간: 약 150-300 min
전형적인 분무 수율: 98.0-99.5%
칭량한 양의 정제 코어를 코팅기에 도입하고, 배기 공기가 사전에 한정된 온도에 도달할 때까지 예비가온시켰다. 그 후에, 활성 코팅 현탁물을 사전에 한정된 종점 기준에 도달할 때까지 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하였다. 그 후에, 정제를 드럼에서 적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 4-14 rpm의 드럼 속도에서 일정한 공기 유량하에 유입 공기의 추가 가열 없이 연마하였다.
코팅 공정을 모니터링하기 위해, 코팅 공정 전에, 코팅 공정 동안에 다양한 시점에서, 또한 코팅 공정 직후에, 정제 샘플을 수집하여 조사하였다.
실시예 2에 따른 니페디핀 33 mg을 포함하는 코어로부터 출발하여, 드럼 부하, 드럼 속도, 분무 압력 (성형 공기 압력에 대해서도 동일한 값이 사용됨), 분무 속도, 및 분무 시간을 다르게 하여 실험실 수준에서 일련의 공정 개량 배치를 제조하였다. 하기 공정 조건을 조사하였다:
Figure pct00008
테라헤르츠 펄스 영상화를 통해 측정된 필름 두께 (평균 적색 정제 면, 평균 황색 정제 면, 양면 평균의 평균 및 RSD, n = 10, 실시예 8에서 보다 상세히 설명된 방법), 및 HPLC를 통해 측정된 칸데사르탄 실렉세틸 함량 (평균 및 RSD, n = 30)에 대하여 하기 결과를 얻었다. 분무 손실 계산치는 대략 0.5-2.5%였다.
Figure pct00009
2가지의 상이한 방법 (TPI 필름 두께 및 HPLC 분석법)에 의해 측정된 정제간 변동성 결과는 서로 양호하게 일치한다 (0.85의 R2을 갖는 선형 상관성이 확인됨). 통계적 분석 (ANOVA)을 통해 정제간 변동성은 분무 속도가 감소하고 드럼 속도 및 분무 시간이 증가할 때 감소하는 것으로 입증되었다. 또한, 느린 드럼 속도의 경우에, 정제간 변동성은 드럼 부하가 감소할 때 약간 감소한다. 분무 압력은 정제간 변동성에 유의하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 일반적인 통계적 결론을 적용하면, 공정 파라미터는 목적하는 결과를 달성하도록 조정가능하다. 예를 들어, 선택된 배치 규모 및 장비에서, 활성 성분 분석값의 정제간 변동성을 최소화함과 동시에 배치 크기를 최대화하기 위해 하기 공정 파라미터를 사용할 수 있다:
Figure pct00010
가장 중요한 점은, ANOVA 모델 결과에 따라 적절한 공정 파라미터를 선택함으로써, 분석값의 상대 표준 편차가 니페디핀 33 mg을 포함하는 코어에 활성 필름 코팅로서 적용된, 칸데사르탄 실렉세틸의 투여 강도가 8 mg일 경우에는 5% 미만의 값으로, 또한 투여 강도가 16 mg일 경우에는 4% 미만의 값으로 제한될 수 있다는 점이다.
정제간 변동성 이외에도, 정제내 필름 두께 변동성을 또한 테라헤르츠 펄스 영상화를 통해 측정하였다 (어느 한 정제의 적색 면에서의 모든 필름 두께 측정치의 RSD, 어느 한 정제의 황색 면에서의 모든 필름 두께 측정치의 RSD, 적색 면/황색 면의 두께 비율). 또한, 정제 면 (황색 면과 적색 면의 평균) : 중심 (중심 밴드)의 두께 비율을 계산하였다. 하기 표에 n = 10개의 정제에 대하여 개별 RSD로부터 계산한 평균 값 또는 비율 값이 나열되어 있다:
Figure pct00011
통계적 분석 (ANOVA)을 통해 정제내 변동성은 드럼 부하가 감소하고 드럼 속도, 분무 속도 및 분무 시간이 증가할 때 감소하는 것으로 입증되었다.
실시예 7: 상업적 수준의 코팅기에서 활성 코팅층의 제조
코팅기: 4개의 ABC 분무 노즐을 갖는 분무 암이 장착된, 독일 D-59320 에니거로에 소재하는 엘. 베. 볼레 마쉬넌 + 퍼파렌 게엠베하 제조의 드럼 코팅기 BFC 400 (치수: 1430 mm의 직경, 2200 mm의 전장, 1610 mm의 원주 길이)
코팅기 부하: 공칭 부하의 60% - 62.5% - 65%에 상응하는, 실시예 2에 따른 코어 240 - 250 - 260 kg
드럼 속도: 0.675 m/s의 주변 속도에 상응하는 9 rpm (분당 회전수)
공기 유량: 2500 - 3000 - 4000 m3/h
유입 공기 온도: 60℃
분무를 개시하기 위한 기준: 배기 공기 온도 > 40℃
분무 암 위치: 55°
건(Gun)-층 거리: 약 20-22 cm
분무 노즐 직경: 1.2 mm
분무 압력: 3.0 bar
성형 공기 압력: 2.5 bar
분무 속도: 160-360 g/min
분무 동안의 유입 공기 온도: 목표 배기 공기 온도가 충족되는 방식으로 조절되나, 60℃를 초과해서는 안 됨, 전형적인 값: 48-55℃
분무 동안의 배기 공기 온도: 목표 값: 42℃
분무 단계를 중단하기 위한 기준: 분무는 (a) 사전에 한정된 분무 시간에 도달하거나 (b) 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 분무에 사용되었거나 (c) 코팅기 내의 정제가 사전에 한정된 중량의 증가, 필름 두께 및/또는 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 달성할 때까지 수행함.
전형적인 총 분무 시간: 약 4-9시간
전형적인 분무 수율: 98.0-99.5%
칭량한 양의 정제 코어를 코팅기에 도입하고, 배기 공기가 사전에 한정된 온도에 도달할 때까지 예비가온시켰다. 그 후에, 활성 코팅 현탁물을 사전에 한정된 종점 기준에 도달할 때까지 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하였다. 그 후에, 정제를 드럼에서 적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 4-9 rpm의 드럼 속도에서 일정한 공기 유량하에 유입 공기의 추가 가열 없이 연마하였다.
코팅 공정을 모니터링하기 위해, 코팅 공정 전에, 코팅 공정 동안에 다양한 시점에서, 또한 코팅 공정 직후에, 정제 샘플을 수집하여 조사하였다.
실시예 2에 따른 니페디핀 33 mg 또는 66 mg을 포함하는 코어로부터 출발하여, 드럼 부하, 공기 유량, 분무 속도 및 분무 시간을 다르게 하여 상업적 수준에서 일련의 대규모 배치를 제조하였다. 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물이 적용된 후에 분무를 중단하였다. 모든 배치를 중량의 증가 (겉보기 필름 질량) 및 칸데사르탄 실렉세틸의 함량 균일성 (30개의 개별 정제의 평균 및 RSD)에 대하여 조사하였다.
하기 공정 조건을 조사하여, 각각의 필름 질량 (평균) 및 칸데사르탄 실렉세틸 함량 (평균 및 RSD)을 얻었다. 분무 손실 계산치는 대략 0.5-3.0%였다.
Figure pct00012
이러한 결과는 또한 이들 배치의 제조 중에 수집된 공정 중의(in-process) 대조 샘플에 대하여 수행된 추가 함량 균일성 측정치와 함께, 도 1에 도시되어 있다. 이러한 결과는, 약 6시간 이상의 분무 시간을 선택함으로써 정제간 변동성이 6% 미만에서 재현가능하게 유지될 수 있음을 입증해준다. 요구되는 분무 속도는 용이하게 계산할 수 있다. 정제간 변동성은 또한 적용되는 필름 두께에 따라 분무 시간을 선택함으로써 5% 미만에서 재현가능하게 조절될 수 있다. 예를 들어, 5% 미만의 정제간 변동성 (칸데사르탄 실렉세틸 함량의 RSD)을 갖는 배치를 재현가능하게 제조하기 위해 하기 공정 조건을 선택된 장비에 적용할 수 있다.
Figure pct00013
이러한 공정 파라미터는 하기 실험 세트에 의해 실험적으로 확인되었다:
Figure pct00014
실시예 8: 테라헤르츠 펄스 영상화를 사용하는 오프라인 공정 모니터링
정제를 TPI 이마가(imaga) 2000 시스템 (영국 캠브리지에 소재하는 테라뷰 리미티드(TeraView Ltd.))을 사용하여 테라헤르츠 펄스 영상화 (TPI)에 의해 분석하였다. 풀 스캔(full scan) 모드로의 측정은 정제의 면과 200 x 200 ㎛의 스폿 크기(spot size) 및 2 mm의 침투 깊이를 갖는 중심 밴드를 공기 중에서 스캐닝하는 것으로 이루어졌다. 공정 중의 대조 샘플의 측정은 데이터 수집 시간을 단축하기 위해 각 정제 면 표면 상에서 제한된 원형 샘플링 영역 (예를 들어, 4 mm의 반경)을 사용하였다. 이들 샘플에서는 중심 밴드로부터 데이터가 수집되지 않았다.
코팅 두께 분석을 티피아이뷰(TPIView) 소프트웨어 버젼 3.0.3 (영국 캠브리지에 소재하는 테라뷰 리미티드)을 사용하여 수행하였다. 굴절율은 n = 1:53으로 설정하였고, 이것이 소프트웨어의 디폴트 값이다. 매트랩(Matlab) 버젼 R2009a (독일 이스마닝에 소재하는 매트웍스(Mathworks))를 사용하여 각각의 정제 면에 대하여 별도로 코팅 두께의 평균 값 및 표준 편차를 추출하였다. 데이터 분석에서, 산란 가상실제를 피하기 위해 정제 에지(edge)에서의 모든 픽셀 및 레이저 천공된 구멍 영역에서의 픽셀을 제외하였다. 관심 영역은 정제 면 당 대략 500개의 데이터 포인트를 포함하는, 정제 면의 중심에 대하여 1.5 mm의 내측 반경 및 3 mm의 외측 반경을 갖는 원환체에 의해 한정되었다.
개별 샘플링 포인트에서의 전형적인 TPI 시그널이 도 2에 도시되어 있다. 단일 입사 테라헤르츠 펄스 및 방사선의 계면 반사에 의해 형성된 다수의 복귀 펄스가 도시되어 있다. 코팅 공정 동안에 TPI 시그널의 전형적인 변화가 도 3에 도시되어 있다.
실시예 4에 따른 선택된 정제 배치의 공정 중의 대조 샘플의 경우에, 오프라인 테라헤르츠 펄스 영상화를 통해 측정된 정제 양면에서의 활성 코팅의 평균 필름 두께를 도 4에 도시된 바와 같이 HPLC를 통해 측정된 각각의 분석값 결과와 비교하였다. 검출가능한 최소 필름 두께는 대략 60-70 ㎛이다. 공정을 더욱 조기에 모니터링하기 위해, 유기 및 활성 코팅 두께의 총합을 도 5에 도시된 바와 같이 공정 시간에 따라 평가할 수 있었다.
실시예 6에 따른 정제의 경우에는, 오프라인 테라헤르츠 펄스 영상화를 통해 측정된 정제 양면에서의 평균 필름 두께를 도 6에 도시된 바와 같이 HPLC를 통해 측정된 각각의 분석값 결과와 비교하였다 (배치 당 n = 10개의 정제).
일반적으로, 필름 두께는 활성 성분의 함량과 밀접한 상관성이 있다. 그러나, 조사한 배치 중 2개는 도 6에 도시된 바와 같이 일탈성 테라헤르츠 결과를 나타냈다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 이러한 일탈은 테라헤르츠 결과를 유의하게 변화시키는 막 구조의 경미한 차이 때문일 수 있다. 또한, 상관성은 비교적 높은 변동성을 나타낸다. 상기와 같은 두가지 이유로, 테라헤르츠 펄스 영상화는 현재 이러한 특정 활성 코팅 공정을 인라인 및/또는 라인상 공정 모니터링하는 데에 있어서 충분히 예측가능한 것으로 평가되지 않는다.
실시예 9: NIR 분광분석법을 사용하는 라인상 공정 모니터링
라인상의 NIR 측정을 위해, FT-NIR-분광계 타입 MPA (독일 에틀링겐에 소재하는 브루커 옵틱 게엠베하(Bruker Optik GmbH))를 사용하였다. 삼투층이 NIR 광원 옆에 배치되어 정제가 적합한 정제 홀더에 위치하는 동안에, 개별 정제의 라인상 측정을 투과 모드 (분해능: 8 cm-1, 64 스캔)로 수행하였다.
모델 보정을 위해, 정제를 1 내지 36 mg의 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 포함하는 실시예 6 및 7에 기재된 바와 같은 선택된 코팅 실시 동안에 코팅 공정의 3개의 상이한 단계에서 수집하였다. 정제 (샘플링 시점마다 n = 30)를 약 6000 cm-1 내지 12000 cm-1의 스펙트럼 범위에서 NIR 분광분석법에 의해 측정하였다. 그 후에, 이 데이터 세트를 이용하여 다변량 모델 (PLS)을 구축하였다. NIR 측정을 투과 모드로 니페디핀 66 mg을 함유하고 약 7　mm의 전체 두께를 갖는 정제에 대하여 수행할 때, 전체 흡수도는 니페디핀 33 mg을 함유하고 약 5 mm의 전체 두께를 갖는 정제의 측정치와 비교하여 더 높을 것으로 예상되었다. 이러한 이유로, 상이한 스펙트럼 범위가 또한 상기 두 경우에서 선택되어야 한다:
Figure pct00015
스펙트럼 데이터를 적절하게 모아 예비프로세싱하였다 (일차 미분 및 선형 차감). 참조 분석 방법으로서, 코팅된 API의 양을 입수하기 위해 HPLC 분석을 동일한 정제에 적용하였다. PLS 보정 모델을 교차 검증에 의해 평가하였다. 그에 따른 PLS 모델은 전형적으로 5 내지 6개의 주성분을 나타냈고, 코팅 실시가 종료될 때 교차 검증을 위해 선택된 데이터 세트에 따라 1-4%의 정확성 편차로 칸데사르탄 실렉세틸의 함량을 예측할 수 있었다. 평균 편차는 정제 코어에 니페디핀 33 mg을 함유하는 정제의 경우에는 1.0%이고, 니페디핀 66 mg을 함유하는 정제의 경우에는 1.4%였다.
실시예 10: 라만 분광분석법을 사용하는 라인상 공정 모니터링
라만 측정을 위해, 785 nm의 레이저 파장을 갖는, 카이저 옵티컬 시스템즈 (Kaiser Optical Systems; 미국 앤아버 소재)의 라만RXN2 분석기를 사용하였다. 분광계에 비접촉 광학 샘플링 장치 (PhAT 프로브)를 설치하였다. 광섬유를 관통하는 여기 광을 렌즈로 시준하고 샘플 상에서 영상화하여 6 mm의 직경을 갖는 원형 조사 영역 (면적: 28.3 mm2)을 형성하였다. 통상의 공초점 라만 프로브와 비교하여 이러한 상대적으로 큰 스폿 크기는 라만 측정의 신뢰성 및 재현성을 향상시킨다. 이를 위해, 광학 샘플의 초점 거리는 광학 여기의 초점 거리보다 크다.
데이터 수집 및 스펙트럼 예비프로세싱, 강도 정규화 및 부분 최소 자승법 (PLS) 회귀를 포함하는 모든 보정은 아이씨라만(icRaman)® 데이터 수집 소프트웨어 패키지 (미국 앤아버에 소재하는 카이저 옵티컬 시스템즈), SIMCA-P®+ 12.0.1 (스웨덴 우메오에 소재하는 유메트릭스(Umetrics)), 매트랩® 소프트웨어 패키지 (버젼 6.5, 미국 매사추세츠주 나틱에 소재하는 더 매트웍스, 인크.(The MathWorks, Inc.)), 오리진프로(OriginPro) 8G® (미국 매사추세츠주 노쓰햄튼에 소재하는 오리진랩 코포레이션(OriginLab Corporation)) 및 엑셀(Excel)® (버젼 2007, 마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation))을 사용하여 수행하였다.
모델 보정을 위해, 정제를 0 내지 33 mg의 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 포함하는 실시예 4에 기재된 바와 같은 선택된 코팅 실시 동안에 코팅기로부터 코팅 공정의 다양한 단계 (예를 들어, 30분마다)에서 수집하였다. 이러한 정제 (총 n = 120)를 각각의 정제에 대하여, 각각 API-층은 30초의 스캐닝 시간으로 또는 삼투층은 120초의 스캐닝 시간으로 라만 분광분석법에 의해 측정하였다. 그 후에, 이 데이터 세트를 이용하여 다변량 모델 (PLS)을 구축하였다. 참조 분석 방법으로서, 코팅된 API의 양을 입수하기 위해 HPLC 분석을 동일한 정제에 적용하였다. 모델 검증을 위해, 검증 샘플의 여분의 세트 (총 n = 120)를 동일한 공정 및 샘플링 조건을 사용하여 또 다른 코팅 실시 동안에 수집하였다. PLS 보정 모델을 교차 검증에 의해 평가하였다. 최적의 잠재 변수를 보정의 평균 제곱 오차의 최소 제곱근 (RMSEC)과 관련하여 선택하였다. 가장 적절한 PLS 모델을 예측의 평균 제곱 오차의 제곱근 (RMSEP)에 기초하여 그의 예측능에 따라 선택하였다.
최상의 보정 모델을 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 표준 정규 변수 (SNV) 예비프로세싱된 스펙트럼 및 2개의 주성분을 사용하여 입수하였다. SNV 전환을 별개로 샘플 세트와 관계 없이 각각의 개별 스펙트럼에 적용하였다. 이러한 전환은 먼저 개별 스펙트럼의 평균을 각 값에서 빼서 스펙트럼 값을 모은다. 이렇게 모아진 값을 이어서 개별 스펙트럼 값으로부터 계산한 표준 편차에 의해 조정한다. SNV 전환은 또한 물질 온도와 무관한 스펙트럼을 초래하였다.
실시예 12에 따라 코팅 공정의 다양한 단계에서 입수된 스펙트럼이 도 7에 도시되어 있다 (1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 범위). 1715 cm-1 및 1617 cm-1에서의 피크 강도가 코팅 시간의 함수로서 증가하였고, 코팅층에서의 칸데사르탄 실렉세틸에 해당될 수 있다. 1715 cm-1에서의 피크는 C=O 카르보네이트 에스테르 결합으로부터 기원하고, 1617 cm-1에서의 피크는 C=C 벤젠 진동 신축에 기인한다. 칸데사르탄 실렉세틸, 코팅 물질 및 이중층 정제 코어의 2개의 층의 기여가 도 8에 도시되어 있다. 2개의 주성분에 대한 부하 플롯이 도 9에 도시되어 있다. 분산의 99%를 설명해주는 제1 주성분의 부하 플롯에서, 다양한 스펙트럼 특징을 알 수 있다. 이러한 특징은 정제 코어에 코팅되는 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 증가 (1617 cm-1 및 1715 cm-1) 및 코팅 두께의 증가로 인한 정제의 니페디핀 층의 시그널 강도의 감소 (1648 cm-1 및 1680 cm-1)에 해당될 수 있다. 제2 주성분은 코팅 필름 두께의 증가에 따른 시그널 강도의 전반적인 약화로 인해 칸데사르탄 실렉세틸 및 니페디핀의 시그널 강도의 감소를 나타낸다.
정제에 적용된 API 양의 예측은 1.187 mg의 RMSEP를 제공하였다. 코팅 실시가 종료되면, 다변량 모델에 의해 칸데사르탄 실렉세틸의 양이 4.5%의 정확성 편차로 예측되었다.
실시예 11: NIR 분광분석법을 사용하는 인라인 공정 모니터링
인라인 NIR 측정을 위해, FT-NIR-분광계 타입 매트릭스-F (독일 에틀링겐에 소재하는 브루커 옵틱 게엠베하)를 사용하였다. 분광계에 헬마(Hellma) 타입 668.008 (물질: 1.4435, 사파이어, 칼레츠(Kalrez)) 광학 샘플링 장치 (인라인 프로브)를 설치하였다. 인라인 NIR 측정을 상업적 수준의 코팅기 (BFC 400, 실시예 7에 따름)에서 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 프로브를 코팅 공정 동안에 이동하는 정제 층에 침지가능한 (침지 깊이: 7 cm) 방식으로 코팅기 내부에 고정시켰다.
인라인 측정을 반사 모드 (분해능: 8 cm-1, 256 스캔, 측정 시간: 2.5분)로 수행하였다. 모델 보정을 위해, 정제를 이러한 코팅 실시 동안에 코팅기로부터 코팅 공정의 여러 단계에서 수집하였다. 샘플링 시점에서 인라인 측정된 NIR 스펙트럼을 120초의 노출 시간으로 기록하였다. (선택된 코팅 실시에서 노출 시간은 30초로 단축되는데, 이는 산란 노이즈의 배가를 초래하였다.) 다변량 보정 모델을 구축하기 위해, 코팅 실시 동안에 입수된 인라인 NIR 스펙트럼을 코팅 실시가 완료된 후에 HPLC 분석에 의해 입수된 각각의 코팅 수준에 대한 n = 30개 정제의 코팅된 API의 평균량과 상호 연관시켰다. 교차 검증을 위해, 이 모델을 또 다르게 실시된 코팅의 인라인 측정된 NIR 스펙트럼에 적용하였다. 그 후에, 모델에 의해 예측된 코팅량을 HPLC 분석을 사용한 측정치와 비교하였다.
하기 스펙트럼 범위가 평가를 위해 사용되었다:
Figure pct00016
스펙트럼 데이터를 적절하게 모아 예비프로세싱하였다 (일차 미분 및 MSC). 그에 따른 PLS 모델은 전형적으로 2 내지 3개의 주성분을 나타냈고, 코팅 실시가 종료될 때 정제 코어에 니페디핀 33 mg을 함유하는 정제의 경우에는 2.1%의 평균 정확성 편차로, 또한 니페디핀 66 mg을 함유하는 정제의 경우에는 0.8%의 평균 정확성 편차로 칸데사르탄 실렉세틸의 함량을 예측할 수 있었다.
실시예 12: 라만 분광분석법을 사용하는 인라인 공정 모니터링
인라인 라만 측정을 위해, 실시예 10에 기재된 것과 동일한 장비 및 소프트웨어를 사용하였다. 인라인 라만 측정을 실험실 수준의 코팅기 (BFC 5, 실시예 4에 따름) 및 상업적 수준의 코팅기 (BFC 400, 실시예 7에 따름)에서 수행하였다.
BFC5 실험실 수준 코팅기에서의 측정을 위해, PhAT 프로브를 코팅기의 전면에서 외부에 부착하여 22 cm의 작동 거리에서 코팅 공정 동안에 라만 스펙트럼을 수집하였다. 프로브를 분진으로부터 보호하기 위해, 압축 공기를 프로브의 전면에 부착된 스테인리스강 튜브를 통해 취입하였다.
모델 보정을 위해, 정제를 0 내지 33 mg의 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 포함하는 실시예 4에 기재된 바와 같은 선택된 코팅 실시 동안에 코팅기로부터 코팅 공정의 12개의 상이한 단계에서 수집하였다. 샘플링 시점에서 인라인 측정된 라만 스펙트럼을 60초의 노출 시간으로 기록하였다. 다변량 보정 모델을 구축하기 위해, 코팅 실시 동안에 입수된 이러한 12개의 인라인 라만 스펙트럼을 코팅 실시가 완료된 후에 HPLC 분석에 의해 입수된 12개의 코팅 수준 각각에 대한 n = 10개 정제의 코팅된 API의 평균량과 상호 연관시켰다. 교차 검증을 위해, 이 모델을 또 다르게 실시된 코팅의 인라인 측정된 라만 스펙트럼에 적용하였다. 그 후에, 모델에 의해 예측된 코팅량을 HPLC 분석을 사용한 측정치와 비교하였다. 예비프로세싱 및 모델링을 실시예 10에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행하였다.
정제에 적용된 API 양의 예측은 놀랍게도 0.658 mg의 RMSEP를 제공하였고, 이는 라인상 측정과 비교하여 모델의 훨씬 작은 오차를 시사한다. 코팅 실시가 종료되면, 다변량 모델에 의해 0.8%의 정확성 편차로 칸데사르탄 실렉세틸의 함량이 예측되었다.
BFC400 상업적 수준 코팅기에서의 측정을 위해, PhAT 프로브를 코팅기의 내부에 2개의 분무 노즐 사이의 중간에서 분무 암에 부착하여 22 cm의 작동 거리에서 코팅 공정 동안에 라만 스펙트럼을 수집하였다. 프로브를 분진으로부터 보호하기 위해, 압축 공기를 프로브의 전면에 부착된 스테인리스강 튜브를 통해 취입하였다. 실시예 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7h, 및 7i에 따른 코팅 실시를 라만 분광분석법에 의해 모니터링하였다.
모델 보정을 위해, 정제를 이러한 코팅 실시 동안에 코팅기로부터 코팅 공정의 다양한 단계에서 수집하였다. 샘플링 시점에서 인라인 측정된 라만 스펙트럼을 60초의 노출 시간으로 기록하였다. 다변량 보정 모델을 실험실 수준에서의 라인상 모니터링과 동일한 방식으로 구축하였다.
놀랍게도, 실험실 수준 코팅기에서의 인라인 측정으로부터 입수된 다변량 모델을 직접적으로 사용하여, 실시예 7b 및 7f를 각각 나타내는 도 10 및 도 11로부터 알 수 있는 바와 같이 상업적 수준의 코팅기에서의 활성 코팅 동안에 정제의 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 예측할 수 있었다. 예측에 있어서의 또 다른 개선은 실시예 7b, 7c, 7d, 7f, 7g, 7h, 및 7i에 따른 상업적 수준의 코팅기에서의 코팅 실시 동안에 입수된 라만 스펙트럼을 사용하여 실시예 7b 및 7f를 각각 나타내는 도 12 및 도 13으로부터 알 수 있는 바와 같이 동일한 시리즈의 또 다른 배치의 칸데사르탄 실렉세틸 함량을 예측함으로써 달성되었다. 모든 교차 검증 세트에 대하여 상기 방법으로 약 0.1 내지 0.3 mg의 RMSEP 값이 얻어졌다.
상이한 코팅 수준에서 소정의 시간 동안 분무 없이 회전 코팅기 드럼 내 정제의 라만 시그널을 관찰함으로써, 라만 인라인 측정의 실험실내 정밀성을 조사하였다. 상대 표준 편차는 도 14로부터 알 수 있는 바와 같이 약 0.4-0.6% 정도로 낮은 것으로 확인되었다.
실시예 13: 라만 및 NIR 방법을 사용하는 인라인 공정 모니터링의 비교
실시예 7, 11, 및 12에 기록된 바와 같이, 동시에 라만 및 NIR 분광학 데이터를 기록하면서 다수의 배치를 제조하였다. 그러나, 코팅 공정의 종점은 코팅기 내의 정제에 분무되어야 하는 코팅 현탁물의 사전에 한정된 양 (분무 동안의 손실을 보상하기 위해 이론상의 양 + 1.0-2.5%의 초과량)에 의해 한정되었다. 또한, 정제의 중량 증가를 30분마다 모니터링하였다.
선택된 종점 결정 방법 (코팅 현탁물의 사전에 한정된 양)에 의해 달성된 실제 함량을 상이한 종점 결정 방법 (중량 증가, 라만, NIR)이 사용되었을 것이라는 가정하에 예측된 함량과 비교하였다. 평균 결과 및 관찰된 최대 편차가 또한 하기 표에 나열되어 있다. (라만 시그널은 실시예 7a-i에 기재된 9개의 코팅 실시 중에서 7개에 대해서 입수가능함)
Figure pct00017
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교적 낮은 분무 손실을 가정하고 분무되어야 하는 코팅 현탁물의 한정된 양을 통해 종점을 결정하는 것은 약 4%의 최대 편차로 함량 목표를 충족시키는 데에 적합하였다. 명백하게, 정제의 중량 증가를 통해 종점을 결정하는 것은 공정을 개선하기 보다는 열화시킬 것이다. 이는 아마도 코팅의 중량 증가와 구분할 수 없는 코팅 공정 동안의 수분 흡수 때문일 것이다. 한편, NIR 방법은 이러한 배치에 적용되면, 평균적으로 종점 결정을 개선할 것이다 - 특정 배치에 대한 결과가 불량할 것이라는 일부 예외가 있다. 마지막으로, 라만 방법은 거의 모든 경우에 평균적으로 100%에 매우 근접하게 종점 결정을 개선할 것이고 최대 편차를 2.3%까지 감소시킬 것이다.
실시예 14: 활성 코팅 정제의 착색 코팅
착색 코팅 현탁물을 고체 성분을 정제수에 분산시켜 제조하였다. 바람직하게는, 즉시 사용 가능한 필름 코팅 시스템 (예컨대, 오파드라이 II 85F230009 오렌지, 오파드라이 II 85F26912 브라운, 및 오파드라이 II 85F250022 레드)을 용해 교반기를 사용하여 적어도 45분 동안 정제수에 분산시켰다.
칭량한 양의 활성 코팅 정제를 드럼 코팅기에 도입하고, 배기 공기가 사전에 한정된 온도, 예를 들어 > 40℃에 도달할 때까지 예비가온시켰다. 그 후에, 착색 코팅 현탁물을, 사전에 한정된 양의 코팅 현탁물 (분무 손실을 보상하기 위해 5-15%의 초과량을 포함함)이 분무에 사용되었을 때까지 코팅기 내의 이동하는 정제 층에 분무하였다. 그 후에, 정제를 드럼에서 적어도 추가로 10분 동안과 배기 공기 온도가 35℃에 도달할 때까지 중 어느 쪽이든 더 오랫동안 유입 공기의 추가 가열 없이 연마하였다.
코팅 파라미터는 규모 및 장비에 따라 좌우되었다. 다양한 규모의 드럼 코팅기 (모두 독일 D-59320 에니거로에 소재하는 엘. 베. 볼레 마쉬넌 + 퍼파렌 게엠베하 제조, 상응하는 치수는 실시예 4, 5, 6 및 7에 기재되었음)를 위한 예시 공정 파라미터가 하기 표에 나열되어 있다:
Figure pct00018
전형적인 분무 시간: 약 30분-2시간
전형적인 분무 수율: 95.0-99.5%

Claims (11)

  1. 인라인(in-line) NIR 또는 라만(Raman) 분광분석법에 의해 측정시 목적하는 양의 칸데사르탄 실렉세틸이 정제에 적용될 때까지 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정이 수행되는 것을 특징으로 하는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%인 제약 투여 형태의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법이 이용되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 코팅층에서의 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 98.5-101.5%인 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만인 것을 특징으로 하고, 분무 공정이 적어도 3시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 함량의 정제간 변동성이 5% 미만인 것을 특징으로 하고, 분무 공정이 적어도 소정의 규모에서 장비 고유의 최소 분무 시간에 걸쳐서, 또한 임의로 상기 시간의 2배, 바람직하게는 1.5배, 바람직하게는 1.4배, 보다 바람직하게는 1.2배, 가장 바람직하게는 1.1배인 최대 분무 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 분무 공정이 4개 이상의 분무 노즐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 드럼의 주변 속도가 0.3 m/s를 초과하는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 칸데사르탄 실렉세틸 활성 코팅 공정의 분무 단계가 60 내지 90%의 드럼 부하로 수행되는 것을 특징으로 하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  9. PhAT 프로브 및 1540 cm-1 내지 1750 cm-1의 스펙트럼 영역에서 SNV 예비프로세싱된 스펙트럼을 사용하는 인라인 라만 분광분석법에 의해 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 코팅 공정의 종점이 결정되는 것을 특징으로 하는, 상기 종점을 결정하기 위한 인라인 라만 분광분석법의 용도.
  10. 규모 및 장비 고유의 최소 분무 시간이, 바람직하게는 드럼 부하 및 드럼 속도의 최적화된 파라미터를 사용하여, 바람직하게는 공칭 드럼 용량의 60 내지 90%의 드럼 부하로 바람직하게는 0.3 m/s를 초과하는 코팅 드럼의 주변 속도에서, 다양한 코팅 시점, 바람직하게는 실험 당 2회 이상의 코팅 시점에서 샘플링하는 일련의 코팅 실험, 바람직하게는 3회의 코팅 실험에 의해 결정된, 코팅 시간에 대해 달성된 코팅 균일성 (상대 표준 편차 RSD로 표시됨)의 점근적 의존성으로부터 추측되는 것을 특징으로 하는, 상기 최소 분무 시간을 결정하는 방법.
  11. 니페디핀이 제어된 (변형된) 방식으로 체내에 방출되고, 칸데사르탄 실렉세틸이 신속히 방출 (즉시 방출 (IR))되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는, 코어에 니페디핀을 포함하고 활성 코팅층에 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하며 이때 평균 칸데사르탄 실렉세틸 함량이 95-105%인 제약 투여 형태.
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