CN115192538B - 一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体为一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法。本发明的压制包衣型硝苯地平缓释片，由片芯层、压制包衣层和薄膜包衣层组成。本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的体外释放行为和体内效果与原研片接近，说明本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片既具有良好的体外释放行为同时也具有良好的体内效果。本发明还提供了上述技术方案所述的压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，本发明提供的制备方法工艺简单，不需要制粒干燥，药物不会受湿热影响，能够更好地保护药物的稳定性，保证产品质量稳定，生产周期短，效率高。

Description

一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体为一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法。
背景技术
高血压是一种在世界范围内的常见慢性疾病，由于其易导致脑出血、心力衰竭、冠心病等并发症，是心脑血管领域的头号“无声杀手”。由于饮食和生活习惯的改变，高血压患者近年来呈年轻化趋势，因此对高血压的防治迫在眉睫，意义重大。硝苯地平是临床上治疗高血压的首选药之一。硝苯地平的化学名是2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，分子式为C17H18N2O6，分子量为346.34g/mol，硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其主要的适应症为高血压和心绞痛。硝苯地平发挥降压作用的机制为选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心机细胞兴奋-收缩偶联，减弱心肌收缩力，减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞；还能抑制血管、支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管和冠脉。所以对于治疗高血压，硝苯地平是临床上一种安全有效的首选药物之一。目前上市的大部分硝苯地平缓释制剂都是采用的制粒压制技术如日本Bayer开发的CR，美国Pfizer公司开发的PROCARDIAXL。
公开号为CN101966164A的中国专利公开了一种硝苯地平缓释片，其研究了硝苯地平缓释片的各制备原料对释放度的影响，但是其最终的硝苯地平缓释片的释放度与原研片相似度差。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法。本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的体外释放行为和体内效果与原研片CR接近。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种压制包衣型硝苯地平缓释片，由片芯层、压制包衣层和薄膜包衣层组成；
所述片芯层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：5～35％硝苯地平，0.1～3％涂层材料，10～50％骨架材料，30～80％填充剂，0.1～5％润滑剂， 0.1～0.5％着色剂；
所述压制包衣层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：1～25％硝苯地平，0.1～5％的涂层材料，15～90％的骨架材料，3～50％的释放速度调节剂， 0.01～5％的润滑剂；
所述压制包衣型硝苯地平缓释片中片芯层的重量百分含量为5～30％，压制包衣外层的重量百分含量为65～90％，薄膜包衣层的重量百分含量为 1～5％；
所述骨架材料为亲水凝胶骨架材料。
优选地，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中硝苯地平总重量和涂层材料总重量的比为9：1～99：1。
优选地，所述压制包衣层和片芯层的重量比为3：1～10：1。
优选地，所述压制包衣层中硝苯地平与片芯层中硝苯地平的重量比为 1.5：1～5：1。
优选地，所述薄膜包衣层的制备原料包括欧巴代、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
优选地，所述片芯层的硬度为15牛顿～40牛顿，所述压制包衣型硝苯地平缓释片的硬度为50牛顿～120牛顿。
本发明还提供了上述技术方案所述的压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎后和片芯层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料；
将所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合，得到片芯层预混料；
将所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合，进行片芯层压制，得到片芯层；
将压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎后和压制包衣层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料；
将所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合，得到压制包衣层预混料；
将所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合，得到压制包衣层混合物料；
将一半质量的所述压制包衣层混合物料填充到模具中，接着放置片芯层于中间位置，进行预压；接着加入另外一半质量的所述压制包衣层混合物料，进行整片压制，得到缓释片素片；
将薄膜包衣层制备原料溶解，得到薄膜包衣层混合物料；
采用所述薄膜包衣层混合物料对所述缓释片素片进行包衣处理，得到所述压制包衣型硝苯地平缓释片。
优选地，所述粉碎所得硝苯地平的D50值为1～5μm，粒径跨度(Span) 为1～4。
优选地，所述片芯层压制的压力为9～15kN，速度为2400～3000片/小时，真实压制时间为41～47min，保压时间为5～8min。
优选地，所述整片压制的压力为10～16kN，速度为1500～2700片/小时，真实压制时间为53～99min，保压时间为4～8min。
本发明提供了一种压制包衣型硝苯地平缓释片，由片芯层、压制包衣层和薄膜包衣层组成；所述片芯层由包括以下重量百分含量的制备原料制得： 5～35％硝苯地平，0.1～3％涂层材料，10～50％骨架材料，30～80％填充剂， 0.1～5％润滑剂，0.1～0.5％着色剂；所述压制包衣层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：1～25％硝苯地平，0.1～5％的涂层材料，15～90％的骨架材料，3～50％的释放速度调节剂，0.01～5％的润滑剂；所述压制包衣型硝苯地平缓释片中片芯层的重量百分含量为5～30％，压制包衣外层的重量百分含量为65～90％，薄膜包衣层的重量百分含量为1～5％；所述骨架材料为亲水凝胶骨架材料。本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片采用的骨架材料为亲水凝胶骨架材料，通过亲水凝胶骨架材料溶胀溶蚀实现缓慢释放，控制释放药物速度，达到零级释放效果。对所得压制包衣型硝苯地平缓释片进行累计释放度测定及药物动力学实验，结果表明其体外释放行为和体内释放效果与CR接近。
本发明还提供了上述技术方案所述的压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤：将片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎后和片芯层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料；将所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合，得到片芯层预混料；将所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合，进行片芯层压制，得到片芯层；将压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎后和压制包衣层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料；将所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合，得到压制包衣层预混料；将所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合，得到压制包衣层混合物料；将一半质量的所述压制包衣层混合物料填充到模具中，接着放置片芯层于中间位置，进行预压；接着加入另外一半质量的所述压制包衣层混合物料，进行整片压制，得到缓释片素片；将薄膜包衣层制备原料溶解，得到薄膜包衣层混合物料；采用所述薄膜包衣层混合物料对所述缓释片素片进行包衣处理，得到所述压制包衣型硝苯地平缓释片。本发明利用片芯层和压制包衣层中的涂层材料对硝苯地平进行涂层处理，增加了硝苯地平的流动性，使其流动性满足粉末直压的要求。本发明提供的制备方法工艺简单，不需要制粒干燥，药物不会受湿热影响，能够更好地保护药物的稳定性，保证产品质量稳定，生产周期短，效率高；且，先将一半质量的压制包衣层混合物料填充到模具中，直接放置片芯层于中间位置，进行预压；接着将所述压制包衣层混合物料的另一半加入进行整片压制，能够提高压制包衣型硝苯地平缓释片的缓释效果。
附图说明
图1为不同粒径的硝苯地平以及改性硝苯地平的药时曲线；
图2是参比制剂1以及实施例1～2的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线；
图3是参比制剂2以及实施例3～7的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线；
图4是参比制剂3以及实施例8～10的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线；
图5是参比制剂1以及实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2 溶出介质中的溶出曲线；
图6是参比制剂1以及实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 4.5 溶出介质中的溶出曲线；
图7是参比制剂2以及实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2 溶出介质中的溶出曲线；
图8是参比制剂2以及实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 4.5 溶出介质中的溶出曲线；
图9是参比制剂3以及实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2 溶出介质中的溶出曲线；
图10是参比制剂3以及实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 4.5 溶出介质中的溶出曲线；
图11是参比制剂1与实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线；
图12是参比制剂2与实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线；
图13是参比制剂3与实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种压制包衣型硝苯地平缓释片，由片芯层、压制包衣层和薄膜包衣层组成；
所述片芯层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：5～35％硝苯地平，0.1～3％涂层材料，10～50％骨架材料，30～80％填充剂，0.1～5％润滑剂， 0.1～0.5％着色剂；
所述压制包衣层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：1～25％硝苯地平，0.1～5％的涂层材料，15～90％的骨架材料，3～50％的释放速度调节剂， 0.1～5％的润滑剂；
所述压制包衣型硝苯地平缓释片中片芯层的重量百分含量为5～30％，压制包衣外层的重量百分含量为65～90％，薄膜包衣层的重量百分含量为 1～5％；
所述骨架材料为亲水凝胶骨架材料。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用制备原料均优选为市售产品。
在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片的硬度优选为50牛顿～120 牛顿。
在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片包括片芯层。在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中片芯层的重量百分含量为5～30％，优选为 10～25％，进一步优选为15～20％。在本发明中，所述片芯层的硬度优选为15 牛顿～40牛顿。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为5～35％的硝苯地平，优选为7～30％，进一步优选为15～25％，更优选为20％。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为0.1～3％的涂层材料，优选为0.3～1.5％。在本发明中，所述涂层材料优选为疏水性纳米硅和/或亲水纳米硅。在本发明中，所述疏水性纳米硅优选为Aerosil R972 pharma。在本发明中，所述亲水纳米硅优选为Aerosil 200pharma。在本发明中，所述涂层材料的粒径优选为1～30nm。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为10～50％的骨架材料，优选为11～45％。在本发明中，所述骨架材料为亲水凝胶骨架材料；所述亲水凝胶骨架材料优选包括羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPC-M)和羟丙基纤维素(HPC-L)中的一种或多种；进一步优选为羟丙基纤维素和/或羟丙甲基纤维素。在本发明中，所述骨架材料的粒径优选为10～500μm，进一步优选为50～300μm。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为30～80％的填充剂，优选为35～60％，进一步优选为40～50％。在本发明中，所述填充剂优选为一水乳糖和/或微晶纤维素，进一步优选为一水乳糖。在本发明中，所述一水乳糖优选包括一水乳糖FlowLAC 100、一水乳糖Tablettose 80(一水乳糖T80)和一水乳糖Ludipress中的一种或多种，进一步优选为一水乳糖FlowLAC 100和/或一水乳糖Tablettose 80。在本发明中，所述微晶纤维素优选为微晶纤维素PH 102。在本发明中，所述填充剂的粒径优选为30～400μm。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为0.1～5％的润滑剂，优选为0.2～1％，进一步优选为0.4～0.5％，更优选为2％。在本发明中，所述润滑剂优选包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种，进一步优选为硬脂酸镁。在本发明中，所述润滑剂的粒径优选为5～15μm。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的片芯层的原料包括重量百分含量为0.1～0.5％的着色剂，优选为0.15～0.3％。在本发明中，所述着色剂优选为氧化铁红和/或氧化铁棕。
本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片包括压制包衣层。在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中压制包衣外层的重量百分含量为 65～90％，优选为70～85％，进一步优选为75～80％。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的压制包衣层的原料包括重量百分含量为1～25％的硝苯地平，优选为2.5～20％，进一步优选为 10～15％。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的压制包衣层的原料包括重量百分含量为0.1～5％的涂层材料，优选为0.2～1％，进一步优选为 0.4～0.6％。在本发明中，所述涂层材料的种类和粒径优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的压制包衣层的原料包括重量百分含量为15～90％的骨架材料，优选为70～85％，进一步优选为 75～83％。在本发明中，所述骨架材料的种类和粒径优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的压制包衣层的原料包括重量百分含量为3～50％的释放速度调节剂，优选为3～20％。在本发明中，所述释放速度调节剂优选包括聚乙二醇、蔗糖和丙烯酸树脂中的一种或几多种，进一步优选为丙烯酸树脂；所述丙烯酸树脂优选为丙烯酸树脂Eudragit RSPO。在本发明中，所述释放速度调节剂的粒径优选为0.1～50μm，进一步优选为0.1～20μm。
制备本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片的压制包衣层的原料包括重量百分含量为0.01～5％的润滑剂，优选为0.05～1％，进一步优选为 0.1～0.3％。在本发明中，所述润滑剂的种类和粒径优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片包括薄膜包衣层。在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中薄膜包衣层的重量百分含量为1～5％，优选为2～4％，进一步优选为3％。
在本发明中，所述薄膜包衣层的制备原料优选包括欧巴代、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
在本发明中，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中硝苯地平总重量和涂层材料总重量的比优选为9：1～99：1。
在本发明中，所述压制包衣层和片芯层的重量比优选为3：1～10：1。
在本发明中，所述压制包衣层中硝苯地平与片芯层中硝苯地平的重量比优选为1.5：1～5：1。
本发明还提供了上述技术方案所述的压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
将片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎后和片芯层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料；
将所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合，得到片芯层预混料；
将所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合，进行片芯层压制，得到片芯层；
将压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎后和压制包衣层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料；
将所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合，得到压制包衣层预混料；
将所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合，得到压制包衣层混合物料；
将一半质量的所述压制包衣层混合物料填充到模具中，接着放置片芯层于中间位置，进行预压；接着加入另外一半质量的所述压制包衣层混合物料，进行整片压制，得到缓释片素片；
将薄膜包衣层制备原料溶解，得到薄膜包衣层混合物料；
采用所述薄膜包衣层混合物料对所述缓释片素片进行包衣处理，得到所述压制包衣型硝苯地平缓释片。
本发明将片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎后和片芯层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料。
在本发明中，所述片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎的方式优选为超微气流粉碎法；所述片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎的文丘里压力优选为 2.5～5.5bar，环状压力优选为1.5～4.5bar，送料速度优选为10～40Hz。在本发明中，所述粉碎所得硝苯地平的D50值优选为1～5μm，Span优选为1～4。
在本发明中，所述初混优选在高速剪切混合机或带螺杆的V形混料机中进行。在本发明中，所述高速剪切混合机的搅拌桨转速优选为100～400rpm。在本发明中，所述带螺杆的V形混料机的螺杆转速优选1000～4000rpm。在本发明中，所述初混的时间优选为5～60min。
在本发明中，所述涂层处理的方式优选为超微气流粉碎法；所述涂层处理的文丘里压力优选为0.5～4.5bar，环状压力优选为0.5～4bar，送料速度优选为5～30Hz。
得到片芯层初混料后，本发明将所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合，得到片芯层预混料。
在本发明中，所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合前优选进行过筛，所述过筛的筛网孔径优选为0.15～0.6mm。
在本发明中，所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合优选在高速剪切混合机或带螺杆的V形混料机中进行；所述高速剪切混合机的搅拌桨转速优选为50～300rpm。在本发明中，所述带螺杆的V形混料机的螺杆转速优选为1000～4000rpm。在本发明中，所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合的时间优选为 3～15min。
得到片芯层预混料后，本发明将所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合，进行片芯层压制，得到片芯层。
在本发明中，所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合的参数优选与所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合的参数一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述片芯层压制的压力优选为9～15kN，速度优选为 2400～3000片/小时，真实压制时间优选为41～47min，保压时间优选为 5～8min。
本发明将压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎后和压制包衣层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料。
在本发明中，所述压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎的参数优选与芯制备原料中的硝苯地平粉碎的参数一致，在此不再赘述。在本发明中，所述初混和涂层处理的参数优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。
得到压制包衣层初混料后，本发明将所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合，得到压制包衣层预混料。在本发明中，所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合优选与上述技术方案所述的片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合的参数一致，在此不再赘述。
得到压制包衣层预混料后，本发明将所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合，得到压制包衣层混合物料。在本发明中，所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合的参数优选与所述的压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合的参数一，进行致，在此不再赘述。
得到片芯层和压制包衣层混合物料后，本发明将一半质量的所述压制包衣层混合物料填充到模具中，接着放置片芯层于中间位置，进行预压；接着加入另外一半质量的所述压制包衣层混合物料整片压制，得到缓释片素片。
在本发明中，所述预压的参数优选包括3～5kN。
在本发明中，所述整片压制的压力优选为10～16kN，速度优选为 1500～2700片/小时，真实压制时间优选为53～99min，保压时间优选为 4～8min。
本发明将薄膜包衣层制备原料溶解，得到薄膜包衣层混合物料。本发明对所述溶解的试剂不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的薄膜包衣层制备原料的溶解试剂即可。
得到缓释片素片和薄膜包衣层混合物料后，本发明采用所述薄膜包衣层混合物料对所述缓释片素片进行包衣处理，得到所述压制包衣型硝苯地平缓释片。
本发明对所述包衣处理的参数不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
下面结合实施例对本发明提供的压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
试验例1
药物粒径降低可增加药物比表面积，提高药物的溶出度以及溶出速度，但随着药物粒径的降低，比表面积增加，药物颗粒倾向于团聚，使药物实际表面积(与介质接触/润湿的面积)降低，药物实际溶出速率降低，因此，利用涂层材料对硝苯地平进行改性，以便解决以上问题。
硝苯地平的粒径控制以及利用涂层材料对硝苯地平进行改性
将硝苯地平采用超微气流粉碎法进行粉碎，得到粒径为1.5μm、5μm和 10μm的硝苯地平细粉；粒径为1.5μm的硝苯地平细粉的D50为1.474μm，Span 为1.80。
将粒径为1.5μm的硝苯地平细粉与Aerosil 200pharma依次进行初混和涂层处理，得到改性硝苯地平(1.5μm+4％200p)；初混采用高速剪切混合制粒机进行，搅拌桨转速为400rpm，剪切刀转速2000rpm，混合时间30min；涂层处理采用超微气流粉碎机，文丘里压力2bar，环状压力1bar，送料速度为20Hz。
粒径为1.5μm的硝苯地平细粉和改性硝苯地平的流动函数分别为1.7和 8.58，团聚力分别为2.81kPa和0.489kPa，表示改性硝苯地平具有较低的粒径和较好的流动性。
对不同粒径的硝苯地平以及改性硝苯地平进行体外释放度实验，结果如表1所示，释放介质为900mL蒸馏水(含0.25％SDS)，转速为50rpm，温度为37±0.5℃。
表1为不同粒径的硝苯地平以及改性后的硝苯地平的释放结果
图1是不同粒径的硝苯地平以及改性硝苯地平的药时曲线；从图1可以看出：粒径为1.5μm的改性硝苯地平的溶出速率最快。
实施例1
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片，包括片芯层、压制包衣层以及薄膜包衣层，通过压制制得外包衣层在外、片芯层在内的压制包衣缓释片。
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片处方如表2所示。
表2实施例1压制包衣型硝苯地平缓释片的处方
本实施例压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.片芯层的制备
a)称取处方量的硝苯地平，采用超微气流粉碎法，文丘里压力为4.5bar，环状压力3.5bar，送料速度为10Hz，得硝苯地平细粉，所得硝苯地平细粉的粒径D50为1.474μm，Span为1.80。将所得硝苯地平细粉与处方量的Aerosil 200pharma依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料；初混采用高速剪切混合制粒机进行，搅拌桨转速为400rpm，剪切刀转速2000rpm，混合时间30min。涂层处理采用超微气流粉碎机，文丘里压力2bar，环状压力1bar，送料速度为20Hz。
b)将片芯层初混料、处方量一水乳糖T80、HPC-L、氧化铁红过孔径为 0.4mm的筛网，然后采用高速剪切制粒进行混合，搅拌桨速度为300rpm，混合时间7min，得到片芯层预混料。
c)加入处方量的硬脂酸镁至片芯层预混料中，混合10min，得到片芯层混合粉体，测定片芯层混合粉体的休止角为32.1°。
d)采用4.98mm斜平冲冲模压片，片芯层的压制压力为12kN，压制速度为3000片/小时，真实压缩时间为41mm，保压时间为4mm，压制得片芯层，测定片芯层的硬度为26牛顿。
步骤2.压制包衣片的制备
a)称取处方量的硝苯地平，采用超微气流粉碎法，文丘里压力为4.5bar，环状压力3.5bar，送料速度为10Hz，得硝苯地平细粉，所得硝苯地平细粉的粒径D50为1.474μm，Span为1.80。将所得硝苯地平细粉与处方量的Aerosil 200pharma依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料；初混采用高速剪切混合制粒机进行，搅拌桨转速为400rpm，剪切刀转速2000rpm，混合时间30min。涂层处理采用超微气流粉碎机，文丘里压力2bar，环状压力1bar，送料速度为20Hz。
b)将压制包衣层初混料、处方量的HPC-L、HPC-M、丙烯酸树脂Eudragit RSPO过孔径为0.25mm的筛网，然后采用高速剪切制粒进行混合，搅拌桨速度为300rpm，混合时间7min，得到压制包衣层预混料。
c)加入处方量的硬脂酸镁至压制包衣层预混料中，混合10min，得到压制包衣层混合物料，所得压制包衣层混合物料的休止角为30.8°。
步骤3.压制包衣型硝苯地平缓释片素片的制备
加入1/2重量的压制包衣层混合物料，填入9.18mm浅凹冲模中，加入片芯层，进行预压，再加入另1/2重量的压制包衣层混合物料填充，设定压制压力为12kN，压制速度为1500片/小时，真实压制时间为99min，保压时间为5min，压制成压制包衣型硝苯地平缓释片素片，测定压制包衣片素片的硬度在75牛顿。
步骤4.薄膜包衣
配制欧巴代薄膜包衣液，调节包衣锅参数温度40℃，包衣锅转速为 120rpm，将片加入预热15min。调试完成后控制包衣增重3％，停止包衣干燥固化得最终产品。
实施例2
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片处方如表3所示。
表3实施例2压制包衣型硝苯地平缓释片的处方
制备工艺和方法：同实施例1。
实施例3～5
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片处方如表4所示。
表4实施例3～5压制包衣型硝苯地平缓释片的处方
制备工艺和方法：步骤1同实施例1。
本实施例压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤:
步骤1.片芯层的制备
a)、b)同实施例1
c)加入处方量的硬脂酸镁至片芯层预混料中，混合10min；得到的片芯层混合粉体，测定片芯层混合粉体的休止角为32.1°。
d)采用4mm斜平冲冲模压片，片芯层的压制压力为12kN，压制速度为2800片/小时，真实压制时间为42min，保压时间为6min，压制得片芯层，测定片芯层的硬度为26牛顿。
步骤2.压制包衣片的制备
a)、b)同实施例1
c)加入处方量的硬脂酸镁至压制包衣层预混料中，混合10min，得到压制包衣层混合物料，所得压制包衣层混合物料的休止角为28.5°。
步骤3.压制包衣型硝苯地平缓释片素片的制备
加入1/2重量的压制包衣层预混料，填入7mm浅凹冲模中，加入片芯层，进行预压，再加入另1/2重量的压制包衣层预混料填充，设定压制压力为12kN，压制速度为1300片/小时，真实压制时间为95min，保压时间为 6min，压制成压制包衣型硝苯地平缓释片素片，测定压制包衣片素片的硬度在80～100牛顿。
步骤4.薄膜包衣
配制欧巴代薄膜包衣液，调节包衣锅参数温度40℃，包衣锅转速为 120rpm，将片加入预热约15min。调试完成后控制包衣增重3％，停止包衣干燥固化得最终产品。
实施例6～7
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片处方如表5所示。
表5实施例6～7压制包衣型硝苯地平缓释片的处方
制备工艺和方法：同实施例3～5。
实施例8～10
本实施例的压制包衣型硝苯地平缓释片处方如表6所示。
表6实施例8～10压制包衣型硝苯地平缓释片的处方
本实施例压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤:
步骤1.片芯层的制备
a)、b)同实施例1
c)加入处方量的硬脂酸镁至片芯层预混料中，混合10min；得到的片芯层混合粉体，测定片芯层混合粉体的休止角为32.5°。
d)采用4.98mm斜平冲冲模压片，片芯层的压制压力为12kN，压制速度为2600片/小时，真实压制时间为42min，保压时间为5min，压制得片芯层，测定片芯层的硬度为26牛顿。
步骤2.压制包衣片的制备
a)、b)同实施例1
c)加入处方量的硬脂酸镁至压制包衣层预混料中，混合10min，得到压制包衣层混合物料，所得压制包衣层混合物料的休止角为28.8°。
步骤3.压制包衣型硝苯地平缓释片素片的制备
加入1/2重量的压制包衣层预混料，填入8mm浅凹冲模中，加入片芯层，进行预压，再加入另1/2重量的压制包衣层预混料填充，设定压制压力为11～15kN，压制速度为1500片/小时，真实压制时间为90min，保压时间为6min，压制成压制包衣型硝苯地平缓释片素片，测定压制包衣片素片的硬度在75牛顿。
步骤4.薄膜包衣
配制欧巴代薄膜包衣液，调节包衣锅参数温度40℃，包衣锅转速为 120rpm，将片加入预热约15min。调试完成后控制包衣增重3％，停止包衣干燥固化得最终产品。
测试例1
累计释放度测定
将实施例1～2制备的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂1的压制包衣型硝苯地平缓释片；实施例3～7制备的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂2的压制包衣型硝苯地平缓释片；实施例8～10制备的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂3的压制包衣型硝苯地平缓释片进行体外累计释放度测定：(所用参比制剂为日本上市的流化床制粒压片制备的压制包衣型硝苯地平缓释片，商品名为CR，包括10mg(参比制剂1)、20mg(参比制剂2)、40mg(参比制剂3)三种规格)。
测定方法如下：
全程避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法)，溶出方法为吊篮法，溶出介质是以21.94g无水磷酸二氢钠，4.7g柠檬酸，10g十二烷基硫酸钠，1L 去离子水的比例配制pH6.8的缓冲溶液，体积为900mL，转速为100rpm。于规定时间点：投片后2、4、6、8、10、12、24小时取样10mL，弃去初滤液5mL后将续滤液收集作为供试品溶液待测；另取NF对照品适量，精密测定，乙醇溶解为母液后，用溶出介质稀释配制为浓度约为10μg/mL的对照品溶液。取上述供试、对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在237nm处测定吸光度值，以外标法计算各时间点释放量。采用f2相似因子法进行比较。
图2是参比制剂1以及实施例1～2的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线。
实施例1～2所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂1的释放度结果如表7所示。
表7实施例1～2所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂1的释放度
从表7和图2可以看出：实施例1制剂的相似因子f2最大，实施例1 制剂的溶出曲线与参比制剂1的溶出曲线最为相似，即相似度良好。
图3是参比制剂2以及实施例3～7的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线。
实施例3～7所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂2的释放度结果如表8所示。
表8实施例3～7所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂2的释放度
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从图3和表8可以看出：实施例4所得压制包衣型硝苯地平缓释片的相似因子f2最大，实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片的溶出曲线与参比制剂2的溶出曲线最为相似，即相似度良好。
图4是参比制剂3以及实施例8～10的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 6.8溶出介质中的溶出曲线。
实施例8～10所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂3的释放度结果如表9所示。
表9实施例8～10所得压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂3的释放度
从表9和图4可以看出：实施例9制剂的相似因子f2最大，实施例9 制剂溶出曲线与参比制剂3的溶出曲线最为相似，即相似度良好。
试验例2
不同介质体外释放度实验
对实施例1和参比制剂1；实施例4和参比制剂2；实施例9和参比制剂3，进行体外释放度实验，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法)，溶出方法为吊篮法，溶出介质是pH1.2的缓冲溶液和pH4.5的缓冲溶液，体积为900mL，转速为 100rpm。于规定时间点：投片后2、4、6、8、10、12、24小时取样10mL，弃去初滤液5mL后将续滤液收集作为供试品溶液待测；另取NF对照品适量，精密测定，乙醇溶解为母液后，用溶出介质稀释配制为浓度约为10μg/mL的对照品溶液。取上述供试、对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在237nm处测定吸光度值，以外标法计算各时间点释放量。
实施例1和参比制剂1在pH 1.2的缓冲溶液和pH 4.5的缓冲溶液中的体外释放度实验，结果如表10所示。
表10实施例1所得缓释片和参比制剂1在不同pH缓冲溶液中的体外释放度
图5和6分别为参比制剂1以及实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2溶出介质和pH 4.5溶出介质中的溶出曲线；从图5和6可以看出：本发明的硝苯地平缓释片极有可能获得与参比制剂1相近的体内药物释放量，从而降低生物等效的风险。
实施例4和参比制剂2在pH 1.2的缓冲溶液和pH 4.5的缓冲溶液中的体外释放度实验，如表11。
表11实施例4所得缓释片和参比制剂2在不同pH缓冲溶液中的体外释放度
图7和8分别为参比制剂2以及实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2溶出介质和pH 4.5溶出介质中的溶出曲线；从图7和8可以看出：本发明的硝苯地平缓释片极有可能获得与参比制剂相近的体内药物释放量，从而降低生物等效的风险。
实施例9所得缓释片和参比制剂3在pH 1.2的缓冲溶液和pH 4.5的缓冲溶液中的体外释放度实验，如表12。
表12实施例9所得缓释片和参比制剂3在不同pH缓冲溶液中的体外释放度
图9和10分别为参比制剂3以及实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片在pH 1.2溶出介质和pH 4.5溶出介质中的溶出曲线；从图9和10可以看出：本发明的硝苯地平缓释片极有可能获得与参比制剂相近的体内药物释放量，从而降低生物等效的风险。
试验例3
将实施例1、4、9制备的压制包衣型硝苯地平缓释片与参比制剂进行体内生物等效性对比研究。
试验设计及样本采集：
全程避光操作，将5只Beagle犬随机分成两组，采用两制剂双周期随机交叉自身对照试验设计给药方案。两周期给药间隔清洗期为7天。试验动物禁食12h后，给药前取空白血样3.0mL。将参比制剂和受试制剂分别塞入犬的会咽部，使犬自动吞咽，并注入清水50mL送服，分别于0.5h、1h、2h、 3h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、24h、30h、36h、48h取前臂静脉血3.0mL，置于预先用肝素润过的离心试管，4000rpm离心5min，取上层血浆于-20℃冰箱中避光操作保存。
LC-MS/MS条件：
质谱条件：Waters ACQUITYTMTQD三重四级杆串联质谱仪(WatersCorp.Manchester，UK)；电喷雾电离(ESI)接口；ESI源正离子电离方式；毛细管电压为3.0kV，锥孔电压为10V，离子源温度为100℃，脱溶剂气温度为400℃，脱溶剂气流速为500L/h，锥孔反吹气流速为50L/h，扫描方式为多重反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 347.08→315.06(硝苯地平)和m/z 419.16→343.10(尼莫地平)，扫描时间为0.2s。
色谱条件：ACQUITYUPLC规格(Waters Corp.，Milford，MA，USA)； ACQUITY UPLCBEH C18色谱柱(50mm×2.1mm，1.7μm，Waters Corp.， Milford，MA，USA)；流动相为0.1％甲酸水溶液-乙腈规格，流动相梯度变化如表13所示，流速为0.2mL/min，柱温：35℃，样品室温度：4℃，进样量：5μL。
表13梯度洗脱程序
血样预处理方法：
取血浆样品待测500μL于5mL EP管，加入50μL内标溶液(浓度为 100ng/mL的尼莫地平溶液)，分别加入50μL甲醇和50μLNaOH溶液(1M)，涡旋1min使混合均匀。加入3mL萃取剂乙醚-正己烷(V:V＝3:1)混合溶剂，涡旋10min，4000rpm离心10min。精密转移1mL上清液于5mL离心管中，在40℃条件下氮气吹干除去有机溶剂。残留物加入100μL甲醇，涡旋10min 混匀复溶，12000rpm冷冻离心10min，取上清液5μL为待测样品进 UPLC-ESI-MS/MS进行分析。
实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂的主要药动学参数如下：
表14实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂的药动学参数
图11是参比制剂1与实施例1的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线；从图11可以看出：实施例1所制备的压制包衣型硝苯地平缓释片与参比制剂体内生物等效。
实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂的主要药动学参数如下：
表15实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂的药动学参数
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图12是参比制剂2与实施例4的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线，从图12可以看出：实施例4所制备的压制包衣型硝苯地平缓释片与参比制剂体内生物等效。
实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂主要药动学参数如下：
表16实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片和参比制剂的药动学参数
图13是参比制剂3与实施例9的压制包衣型硝苯地平缓释片的药时曲线，从图13可以看出：实施例9所制备的压制包衣型硝苯地平缓释片与参比制剂体内生物等效。
本发明利用片芯层和压制包衣层中的涂层材料对硝苯地平进行涂层处理，增加了硝苯地平的流动性，使其流动性满足粉末直压的要求。将涂层处理的硝苯地平和其它辅料进行混合均匀，使用粉末直压法直接压制成片。粉末直压技术制备工艺简单，不需要制粒干燥，药物不会受湿热影响，能够更好地保护药物的稳定性，保证产品质量稳定，生产周期短，效率高。本发明制备出的压制包衣型硝苯地平缓释片既具有良好的体外释放行为同时也具有良好的体内效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种压制包衣型硝苯地平缓释片，其特征在于，由片芯层、压制包衣层和薄膜包衣层组成；
所述片芯层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：5~35％硝苯地平，0.1~3％涂层材料，10~50％骨架材料，30~80％填充剂，0.1~5％润滑剂，0.1~0.5％着色剂；所述涂层材料为亲水纳米硅Aerosil 200 pharma，所述骨架材料为HPC-L，所述填充剂为一水乳糖T80或一水乳糖FlowLAC 100，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述着色剂为氧化铁红；
所述压制包衣层由包括以下重量百分含量的制备原料制得：1~25％硝苯地平，0.1~5％的涂层材料，15~90％的骨架材料，3~50％的释放速度调节剂，0.01~5％的润滑剂；所述涂层材料为亲水纳米硅Aerosil 200 pharma，所述骨架材料为HPC-L和HPC-M，所述释放速度调节剂为丙烯酸树脂Eudragit RSPO，所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述压制包衣型硝苯地平缓释片中片芯层的重量百分含量为5~30％，压制包衣层的重量百分含量为65~90％，薄膜包衣层的重量百分含量为1~5％；
所述薄膜包衣层的制备原料为欧巴代。
2.根据权利要求1所述的压制包衣型硝苯地平缓释片，其特征在于，所述压制包衣型硝苯地平缓释片中硝苯地平总重量和涂层材料总重量的比为9：1~99：1。
3.根据权利要求1所述的压制包衣型硝苯地平缓释片，其特征在于，所述压制包衣层和片芯层的重量比为3：1~10：1。
4.根据权利要求1所述的压制包衣型硝苯地平缓释片，其特征在于，所述压制包衣层中硝苯地平与片芯层中硝苯地平的重量比为1.5：1~5：1。
5.根据权利要求1~4任一项所述的压制包衣型硝苯地平缓释片，其特征在于，所述片芯层的硬度为15牛顿~40牛顿，所述压制包衣型硝苯地平缓释片的硬度为50牛顿~120牛顿。
6.权利要求1~5任一项所述的压制包衣型硝苯地平缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将片芯层制备原料中的硝苯地平粉碎后和片芯层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到片芯层初混料；
将所述片芯层初混料和片芯层制备原料中的骨架材料、填充剂和着色剂混合，得到片芯层预混料；
将所述片芯层预混料和片芯层制备原料中的润滑剂混合，进行片芯层压制，得到片芯层；
将压制包衣层制备原料中的硝苯地平粉碎后和压制包衣层制备原料中的涂层材料依次进行初混和涂层处理，得到压制包衣层初混料；
将所述压制包衣层初混料和压制包衣层制备原料中的骨架材料和释放速度调节剂混合，得到压制包衣层预混料；将所述压制包衣层预混料和压制包衣层制备原料中的润滑剂混合，得到压制包衣层混合物料；
将一半质量的所述压制包衣层混合物料填充到模具中，接着放置片芯层于中间位置，进行预压；接着加入另外一半质量的所述压制包衣层混合物料，进行整片压制，得到缓释片素片；
将薄膜包衣层制备原料溶解，得到薄膜包衣层混合物料；
采用所述薄膜包衣层混合物料对所述缓释片素片进行包衣处理，得到所述压制包衣型硝苯地平缓释片。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎所得硝苯地平的D50值为1~5μm，粒径跨度为1~4。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述片芯层压制的压力为9~15kN，速度为2400~3000片/小时，压制时间为41~47min，保压时间为5~8min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述整片压制的压力为10~16kN，速度为1500~2700片/小时，压制时间为53~99min，保压时间为4~8min。
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