TW201410266A - 製造包含尼菲迪平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）及坎地沙坦西來替昔酯（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）的醫藥劑型之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於製備包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意至少一種利尿劑之醫藥劑型的製造方法，其特徵在於尼菲迪平係以一控制(改良)方式於體內釋出且坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))且任意的利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))，以及可藉由這些方法得到之醫藥劑型。

Description

製造包含尼菲迪平(nifedipine)及坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)的醫藥劑型之方法
本發明係關於包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意至少一種利尿劑之醫藥劑型的製法，其特徵在於尼菲迪平係以一控制(改良)方式於體內釋出且坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))且任意的利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))，以及可藉由這些方法得到之醫藥劑型。
該作為基礎活性成份之鈣拮抗劑尼菲迪平，可成功的使用於治療高血壓且已知於如GB 1173862。
血管緊張素II拮抗劑坎地沙坦，其前藥坎地沙坦西來替昔酯及其作為降血壓藥物之醫藥用途係已知於EP 0 459 136。
利尿劑為消除人體或動物體水份之醫藥品。於某些例子中，亦提高鹽份之消除。此造成血漿量及周圍阻力減少。 利尿劑主要是用來降低血壓。有各種形式之利尿劑。碳酸酐酶抑制劑(乙醯唑胺)：質子分泌之封鎖及碳酸氫鈉再吸收，主要在近端腎小管。現今，幾乎完全侷限使用於眼科治療青光眼。環(loop)利尿劑(呋塞米，托拉塞米，布美他尼，依他尼酸，吡咯他尼)：在亨利氏環上行支之Na/2Cl/K載體系統的可逆性抑制作用。保鉀利尿劑(阿米洛利，氨苯蝶啶)：在遠端腎小管後端及集尿管之Na道封鎖，Na再吸收抑制作用，其結果是降低K分泌。醛固酮拮抗劑(安體舒通，坎利酸鉀，依普利酮)：醛固酮受體之競爭性結合，其結果是抑制Na再吸收及K分泌，用於合併有肝硬化之腹水，及作為慢性心臟衰竭之額外治療。噻利尿劑及其他胺磺醯利尿劑(氫氯噻(=HCTZ)，氯噻嗪，氯噻酮，希伯胺，吲達帕胺，美夫西特)：在先行遠端腎小管(管腔)Na-Cl協同運輸的可逆性抑制，碳酸酐酶之抑制作用，GFR之降低，氫氯噻經常與降血壓藥合併使用。添加利尿劑，例如，HCTZ於單一療法中可加強該組合之降血壓作用。
利尿劑及血管緊張素II拮抗劑之組合係精於此方面技藝者所熟知，例如由EP 1 306 088 B(坎地沙坦及呋塞米)，下列治療高血壓之固定劑量組合亦同，例如，Hyzaar®(=氯沙坦鉀plus HCTZ)來自Merck，Co-Diovan®(=纈沙坦加HCTZ)來自Novartis或Boehringer`s Micardis Plus®(=替米沙坦加HCTZ)。
由於尼菲迪平及/或尼索迪平及血管緊張素II拮抗劑之生物特性，由腸低段吸收而未顯著失去生物利用性對兩種活性成份言乃至關重要。此情況為僅含約30-50%所有活性成份，且因此適當選擇組合活性成份對於發展IR/緩釋組合產物至關重 要。
具有活性成份以經由改良活性成份釋出之型式提供乃有利，尤其是對心血管疾病之長期治療或預防及二級預防，其導致峰-谷比降低及使每天給藥一次成為可能。
在發展製劑時，亦須考慮活性成份的物理化學及生物學性質，例如尼菲迪平相當低的水溶性(約9毫克/升)及約2小時的血漿半衰期。因此，考慮其理化及生物特性，需要特別的醫藥配劑，其中含有進行改良釋出之尼菲迪平，而得到所要的每天給藥一次。
在本發明的意義上，對於尼菲迪平於體內以經控制(改良)之方式釋出之詞意味85%尼菲迪平(依據尼菲迪平之宣告量)係由劑型於至少4及至多24小時之期間內，及少於20%尼菲迪平於4小時內，及由43至80%，更宜為由45至75%，特別宜為由50至70%尼菲迪平於12小時內於體外釋出試驗中釋出，其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘100轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8添加1%月桂基硫酸鈉作為釋出介質於37℃進行。
在本發明的意義上，對於坎地沙坦西來替昔酯及/或利尿劑於體內快速釋出之詞(立即釋出(IR))意味至少70%，宜為至少80%坎地沙坦西來替昔酯(依據坎地沙坦西來替昔酯之宣告量)於60分鐘期間內於體外釋出試驗中溶解，其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘75轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7% Tween 20作為釋出介質於37℃進行。
在本發明的意義上，對於利尿劑於體內快速釋出之詞 (立即釋出(IR))意味至少70%，宜為至少80%HTCZ(依據HTCZ之宣告量)於60分鐘期間內於體外釋出試驗中溶解，其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘75轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7% Tween 20作為釋出介質於37℃進行。
血管緊張素II拮抗劑及，首先，鈣道阻斷劑或，其次，利尿劑之組合係已知於WO 92/10097。明確說明為依普沙坦及尼菲迪平與依普沙坦及氫氯噻之組合。特別揭示的為快速釋出之硬明膠膠囊及錠劑。
坎地沙坦西來替昔酯及氫氯噻之組合係揭示於EP 0 753 301B。
以改良/延遲型式釋出活性化合物尼菲迪平或尼索迪平合併血管緊張素II拮抗劑之劑型及其製備法係說明於，例如，於WO 2007/003330。於這些配劑中，尼菲迪平及血管緊張素II拮抗劑兩者係以延遲型式釋出。
WO2008/044862係揭示包含一活性成份合併至少一種鈣道阻斷劑及至少一種血管緊張素II拮抗劑之醫藥劑型，其特徵在於該鈣道阻斷劑係在相當滯留時間後立刻釋出其中血管緊張素II拮抗劑係立即釋出(時間療法)。明確揭示者為氯沙坦及氨氯地平之組合。
WO2010/060564係揭示包含尼菲迪平或尼索迪平及至少一種血管緊張素II拮抗劑及/或至少一種利尿劑之活性成份組合的醫藥劑型，其特徵在於尼菲迪平或尼索迪平於體內以經控制(改良)之方式釋出且該血管緊張素II拮抗劑及/或該利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))，以及其等之製備方法，其做為醫藥品 之用途及其於預防，二級預防或治療疾病的用途。
特別適當的具改良/延遲釋出活性成份尼菲迪平之劑型係依據滲透釋出系統。較佳者，於這些滲透釋出系統，雙-層錠劑係被半滲透膜包圍，其具有至少一個孔口。該水可滲透膜是錠心之組份所不可滲透的，但容許水由外側藉由滲透而進入系統。然後該穿透進來的水，藉由所產生的滲透壓，以溶解或懸浮型式將該活性成份由膜上之孔口釋出。
整體活性成份釋出及釋出速率實質上均可經由半滲透膜之厚度及孔隙率，錠心之組合及孔口之數目及尺寸來控制。有利的是，配劑方面，使用型式及對於製造過程之資訊係說明於下列公開案中：US 4,327,725，US 4,765,989，US 20030161882，EP 1 024 793。
塗覆滲透釋出系統同樣為已知。因此，EP 0 339 811係說明包括醋酸纖維素塗覆之滲透釋出系統，其於錠心中包含尼菲迪平及膨鬆劑且係被層厚度為0.0025cm之HPMC(羥基丙基甲基纖維素)披覆塗層所包圍。US 4,948,592，WO 93/03711及WO 93/00071係說明滲透釋出系統，其於錠心包含一比例之具延遲釋出表現之活性成份且於披覆塗層中具一比例之相同活性成份，其可直接釋出。本文中，於每一情況中該披覆塗層僅包含醫藥活性所需活性成份總量之一小部分。於此等情況中，劑型含量均勻性之藥典要求適用於活性成份總量，錠心及披覆塗層之活性成份總量。因此，活性成份之總含量變異性係介於藉由壓製製備之錠劑之典型的低變異性及藉由膜塗覆製備之產物之典型的高變異性之間。
當需要快速釋出第二活性成份時，需要將第二活性成份全部納入劑型之外層披覆層。於此等情況時，即含有總量活性成份(活性塗層)之披覆塗層，劑型含量均勻性之藥典要求僅適用於披覆塗層中活性成份之量。
精於此方面技藝者熟知，醫藥膜塗覆法典型的對於膜塗覆之質量產生較高變異性，例如與於製錠過程對於錠劑錠心之質量相較。此主要係因為膜塗覆乃為批次過程。於製錠過程中，每個單一錠劑係在相同條件下製造且因此，錠劑質量之變異性典型的低，即錠劑質量之相對標準偏差典型的係小於3%，於大部分情況中甚至小於1.5%。於醫藥膜塗覆法中，將整批次錠劑於一限定時間內塗覆且該膜塗覆質量適用於每個單一錠劑，根據特定錠劑係暴露至噴灑區之頻率如何及時間多長。為此原因，該膜塗覆質量之變異性典型的高，即膜塗覆質量之相對標準偏差通常大於5%且典型的大於7.5%且經常甚至大於15%。由於膜塗覆經常僅使用於化妝品因素(如彩色及平滑表面)，該高變異性不被視為品質的關鍵。這也不是當膜塗層用來保護錠劑免於環境影響之情況；於此情況，唯一要求乃所有錠劑經足夠保護。於改良釋出塗層之情況時，該膜塗層質量必須如此控制使藥物釋出表現之變異性為可接受。這通常可以達到，雖然該膜塗層質量典型的高變異性，因釋出表現變異性對於膜塗層變異性之敏感性低於比例。
再者，精於此方面技藝者熟知醫藥膜塗覆法於噴灑期間典型的具有某些塗覆懸浮液損失，即少量但可變且難以預估的噴灑的塗覆懸浮液部分係沉積在塗佈機鼓輪表面或隨著排氣 移開而未沉積至錠劑上。於化妝品及保護膜塗層之情況時，此等損失典型的係藉由預定之超量如5-15%來補償。於經改良釋出塗層之情況時亦同，已設定好超量來補償於噴灑期間之損失，因為釋出表現對於整體膜塗層質量之敏感性低於比例。
然而，於活性塗層之情況時(且尤其是當活性成份係單獨存在於活性塗層中時)，於製備期間，塗覆法之固有變異性及噴灑損失之不可預見性與含量均勻性之藥典要求衝突。再者，藥典要求近來變得更加嚴格。
發展使用活性塗覆技術之固定劑量組合之挑戰係討論如下：由Desai等，Pharmaceutical Development Fundamentals：配劑設計，口服固態劑型之固定劑量組合(FDC)的挑戰，及發展考量，Pharmaceutical Development and Technology，1-12(2012)。Chen等，鍋式塗覆法之建模：錠劑含量均勻性之預估及製程參數關鍵之確認，Journal of Pharmaceutical Sciences 99，3213-24(2010)提供影響塗層均勻性之因素的概述。值得注意的，根據這些預估，可接受的塗層均勻性僅於不期望之長的噴灑時間後，如達1200分鐘，即20小時達成。關於所選擇之活性成份之活性塗層施用，特定塗覆聚合物及將被塗覆之特定錠劑錠心之活性塗層實施的特定實例係於US 2005/0214373 A1，US 2005/0266080 A1，及WO 2012/031124 A2中提供。未在其中提供如何最優化製程條件以便改良活性塗覆法中含量均勻性及確定塗覆終點之一般指引。再者，塗覆效率被認為是特定活性塗覆法之挑戰；如Wang等，改良活性錠劑膜-塗覆法之塗覆效率之製程參數的評估，International Journal of Pharmaceutics 427， 163-169(2012)說明最優化塗覆效率之方法。
在歐洲藥典，錠劑含量均勻度的要求係說明於一般章節2.9.6單一劑量製劑的含量均勻度。可接受準則乃出自10個錠劑，所有各別分析應在85%至115%之平均分析範圍，或-如階段2測試-出自30個錠劑，所有各別分析應在75%至125%平均分析範圍，且未大於1個錠劑應在85%至115%之平均分析範圍之外。
然而，一個新穎且更嚴格的要求業引入歐洲藥典補充5.2作為一般章節2.9.40劑量單位均勻性。其中，一可接受值(AV)係定義如下：AV=| M-X |+ks其中，X為各別含量之平均，M為參考值，k為可接受常數且s為樣品標準偏差。該參考值係根據X之實驗結果：˙如X係介於98.5%及101.5%，則M=X；˙如X係低於該範圍，則M=98.5%；如X係高於該範圍，則M=101.5%。
例如，如X為97.5%，術語| M-X |的結果為1%。同樣的，如X為102.5%，術語| M-X |的結果亦為1%。由於這個原因，X愈接近100%愈佳，且特別佳者為X在98.5%至101.5%之範圍間。
藥典的要求為AV不得超過15%。首先該測試係以n=10個錠劑測試且AV值係用可接受常數k=2.4來計算。如此測試失敗，再取20顆錠劑進行研究並用可接受常數k=2.4來計算所有n=30個錠劑之AV值。易言之，為了滿足含量均勻性之新的 嚴格藥典要求，各別含量之平均值應儘可能接近範圍98.5%-101.5%。同樣的，亦需控制各別含量之標準偏差低於7.5%，宜顯著的低於7.5%。
除了AV需求，亦要求所有各別分析應在75%至125%之範圍內。
因此，需要提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意一利尿劑如HTCZ之劑型於所有醫藥製備規模之製備方法，使可靠且可重複導致產品完全滿足藥典對於單獨存在於活性塗層中之活性成份的含量均勻性之要求。易言之，需要提供所有醫藥製備規模之活性塗覆法，使可靠且可重複控制各別含量之平均接近100%且各別的標準偏差儘可能低，而坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%。
精於此方面技藝者熟知，作為改良活性成份分佈均勻性之方式，該活性成份可以小顆粒尺寸來使用。例如，該活性成份可以微粒化型式使用。然而，於某些情況中，微粒化對於活性成份之穩定性產生負面影響。未期望被限制在任何特定的理論，此可能是因為於微粒化期間反應性表面及/或部分非晶質化增加，即便此等非晶質化以一個非常低且難以檢測的程度發生。
於US 2007/0082055，係揭示坎地沙坦西來替昔酯顆粒尺寸減小對於其化學穩定性有不利的影響，亦即微粒化使得去乙基化合物之濃度升高。於US 2007/0082055，其進一步揭示坎地沙坦西來替昔酯之穩定性可藉由包含將細顆粒尺寸之坎地沙 坦西來替昔酯樣品於適當溶劑漿化適當時間並恢復穩定坎地沙坦西來替昔酯之細顆粒尺寸之方法而改良。
WO 2008/045006係揭示坎地沙坦西來替昔酯經由使用抗氧化劑的穩定化。WO 2005/070398，WO 2005/084648，WO 2005/079751，及US 2010/0041644係揭示坎地沙坦西來替昔酯藉由使用數種化合物，包括酯類，脂肪物質，共溶劑及水溶性聚合物之穩定化。WO 2005/084648亦提及聚乙烯醇可能的用途。
因此，需要提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意一利尿劑如HTCZ之劑型的製備方法供所有醫藥製備規模，使可靠且可重複導致化學性能穩定的產品完全滿足藥典對於單獨存在於活性塗層中之活性成份的含量均勻性之要求。
太赫茲脈衝成像(TPI)為最近之非破壞性測量技術，其可用來測定醫藥錠劑之塗覆厚度。作為一種成像技術，其可空間上解析整個錠劑表面上的塗覆層分佈。該技藝係藉由使用太赫茲輻射的短脈衝(FWHM<1ps)來實施，其係專注在錠劑的表面上。聚合物係對太赫茲輻射半穿透且因此一部分脈衝穿透至塗層而另一部分脈衝反射至檢測器。於每一隨後之界面，折射指數產生改變，其他部分脈衝被反射回去並被檢測為額外的反射脈衝(圖2)。使用於反射脈衝之間的時間-延遲，可計算該物質之塗覆厚度。關於測量之詳細資訊係揭示於Zeitler等，醫藥設置之太赫茲脈衝光譜及成像-回顧。Journal of Pharmacy and Pharmacology 59，209-223(2007)。Ho等，使用太赫茲脈衝成像之持效錠劑膜塗覆物分析，Journal of Controlled Release，119， 253-261(2007)揭示藉由TPI及顯微參考數據所得到之塗覆厚度測量之間有好的一致性。
Ho等，使用太赫茲脈衝成像監控膜塗層單位操作及預估藥物溶解，Journal of Pharmaceutical Sciences 98，4866-4876(2009)係揭示在離線測量使用TPI技藝以監控隨著製法時間於塗覆流程期間塗覆層之生成。
May等，在實時於膜塗覆期間供各別錠劑直接塗覆厚度測量之太赫茲在線感應器，Journal of Pharmaceutical Sciences 100，1535-1544(2011)揭示使用此技術來測量於塗覆流程(在線)期間各別錠劑之塗覆厚度。然而仍未有關於TPI測量對於厚塗覆層(>200μm)或活性塗覆法之適用性的報導。
NIR及拉曼光譜兩者係已知為各種應用之過程分析技術(PAT)工具如，於掺合物中確定終點，造粒過程控制，乾燥及塗覆操作。De Beer等，近紅外線及拉曼光譜於醫藥製備方法之過程監控，Int.J.Pharm.417，32-47(2011)摘述那方面中此技藝狀況。
NIR光譜被論及乃強大的過程分析技術工具已超過十年。Gendre等，在鍋式塗覆操作期間，在線監測膜厚度及塗覆物質質量之過程分析技術(PAT)的發展，Eur.J.Pharm.Sci.43，244-250(2011)及Gendre等，藉由在線近紅外線測量，實時預估塗覆操作之藥物釋出及終點檢測，Int.J.Pharm.421，237-43(2011)係揭示使用NIR光譜以在線監控膜厚度及經改良之釋出塗層體外-釋出之相關影響。然而並未揭示活性塗層。Kim等，研究活性膜塗層以製備新穎固定-劑量組合錠劑以治療糖尿病說 明了含有格列美脲之活性膜塗層及使用離線NIR光譜以監控塗覆法。然而並未報導含量均勻性數據，而係報導由93.1至108.1%之單一值。因此，Kim之圖6及7等亦展現顯著變異性。
近來，建議使用拉曼光譜作為一個有潛力之過程分析技術工具。與NIR光譜比較，拉曼光譜提供較高的結構選擇性。Müller等，使用拉曼光譜及太赫茲脈衝成像預估持續釋出配劑之溶解時間及塗覆厚度，Eur J Pharm Biopharm.80，690-697(2012)揭示使用拉曼光譜以在線監控膜厚度及該經改良釋出塗層於體外-釋出之相關功效。Müller等，於活性塗層，拉曼光譜作為PAT工具之可行性。Drug.Dev.Ind.Pharm.36，234-243(2010)及Müller等，確認拉曼光譜過程符合ICH指南Q2，於考量轉移以實時監控一活性塗覆法，J.Pharm.Biomed.Anal.53，884-894(2010)揭示使用拉曼光譜以確定含有活性醫藥成份二羥基丙基茶鹼之塗覆量。該活性塗層於這些研究中係施用至均勻的錠心。然而，並未揭示於雙層錠劑之活性塗層。顯然的，雙層錠劑錠心對於任何光譜測量提供一非均質基底。
因此，需要提供一可靠的方法來控制活性塗覆步驟之終點，尤其至雙層錠劑錠心。
因此，需要提供一可靠的方法來控制活性塗覆步驟之終點，尤其至包含尼菲迪平之雙層錠劑錠心。
因此，需要提供可靠方法以控制坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆步驟終點，尤其至包含尼菲迪平之雙層錠劑錠心。
因此，需要提供可靠方法以控制坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆步驟終點，尤其至滲透釋出包含尼菲迪平之雙層錠劑 錠心。
本發明之目的在於提供可靠且可重複製備包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型的製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供可靠且可重複製備包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意至少一種利尿劑之醫藥劑型的方法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))且該利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供可靠且可重複製備披覆-錠心錠劑型式之醫藥劑型之方法，其係包含尼菲迪平於該披覆-錠心錠劑之滲透釋出雙層錠劑錠心且包含坎地沙坦西來替昔酯於該披覆-錠心錠劑之披覆中，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供可靠且可重複製備包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型的方法，其特徵在於85%尼菲迪平(依據尼菲迪平之宣告量)係於至少4小時且至多24小時之期間，且少於20%尼菲迪平於4小時內，及由43至80%、更宜為由45至75%、特別宜為由50至70%尼菲迪平於12小時內於體外釋出測試由劑型中釋出，其係根據USP釋出法使用儀 器2(槳)以每分鐘100轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8添加1%月桂基硫酸鈉作為釋出介質於37℃進行，且至少70%，宜為至少80%坎地沙坦西來替昔酯(依據坎地沙坦西來替昔酯之宣告量)於60分鐘期間內於體外溶解試驗中溶解，其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘75轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7% Tween 20作為釋出介質於37℃進行。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製備方法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑之醫藥劑型，其宜為氫氯噻，氯噻酮，美夫西特(mefruside)，吡咯他尼(piretanide)或吲達帕胺(indapamide)其可藉由可靠且可重複之製備方法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑之醫藥劑型，其宜為氫氯噻或氯噻酮，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其具低錠劑間及/或內變異性其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經 控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供披覆-錠心錠劑型式之醫藥劑型，其包含尼菲迪平於該披覆-錠心錠劑之滲透釋出雙層錠劑錠心且包含坎地沙坦西來替昔酯於該披覆-錠心錠劑之披覆中，其係藉由可靠且可重複之製備醫藥劑型製法製得，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於85%尼菲迪平(依據尼菲迪平之宣告量)係於至少4小時且至多24小時期間內，及少於20%尼菲迪平於4小時內，及由43至80%、更宜為由45至75%、特別宜為由50至70%尼菲迪平於12小時內由劑型中於體外釋出試驗中釋出，其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘100轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8添加1%月桂基硫酸鈉作為釋出介質於37℃進行，且至少70%，宜為至少80%坎地沙坦西來替昔酯(依據坎地沙坦西來替昔酯之宣告量)於60分鐘期間內於體外釋出試驗中溶解， 其係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以每分鐘75轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7% Tween 20作為釋出介質於37℃進行。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於其含有尼菲迪平之最低劑量為5毫克且最大劑量為90毫克。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於其以最低劑量10毫克及最大劑量60毫克含有尼菲迪平。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於其以20毫克，30毫克或60毫克劑量含有尼菲迪平。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於坎地沙坦西來替昔酯係以2-32毫克劑量使用。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於坎地沙坦西來替昔酯係以8-32毫克之劑量使用。
本發明之另一目的在於提供包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，其可藉由可靠且可重複之製法得到，其特徵在於坎地沙坦西來替昔酯係以4毫克，8毫克，16毫克或32毫克劑量使用。
令人驚訝的，以本發明可能於所有醫藥製備規模提供可靠且可重複之製備方法，以製備包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意利尿劑如HTCZ之醫藥劑型，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))且該利尿劑係快速釋出(立即釋出(IR))且該產物可藉由此方法得到。
再者，本發明令人驚訝的提供可靠且可重複方式控制製備方法，以產生含有所要量之坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型。同樣的，本發明令人驚訝的能可靠且可重複方式控制所有醫藥製備規模之製備方法，以產生一醫藥劑型，其含有坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層且坎地沙坦西來替昔酯含量為錠劑間低變異性，如低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%。因此，藉由控制接近目標含量之平均含量及/或藉由維持錠劑間低變異性，本發明提供一製備方法，其可靠且可重複的造成符合藥典要求之醫藥劑型。
再者，本發明令人驚訝係以一可靠且可重複地造成高製程產量的方法於所有醫藥製備規模提供製造過程之控制。因此，本發明係提供降低生產損失之機會，尤其是關於含有活性成份之活性塗覆懸浮液。
再者，本發明令人驚訝的提供以可靠且可重複方式控制所有醫藥製備規模之製備方法以造成含有坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型，其坎地沙坦西來替昔酯含量為錠劑內低變異性，如少於5%，宜為少於4.8%，更宜為少於4.5%。
再者，本發明令人驚訝的造成穩定的醫藥劑型，即便 於製造中使用微粒化坎地沙坦西來替昔酯。
本發明之具體例
(1)因此，本發明提供製備包含尼菲迪平於錠心且包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量(nominal drum capacity)之鼓輪承載時進行。
(2)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s。
(3)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，1.5-倍，且1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(4)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%， 更宜為低於4.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(5)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(6)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s。
(7)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜 為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(8)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(9)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(10)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜 為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(11)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(12)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(13)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍 作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(14)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時，且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(15)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(16)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆 法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
(17)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為於60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(18)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(19)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時，且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(20)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(21)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之 圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時，且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(22)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(23)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時， 宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
(24)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(25)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(26)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速 度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(27)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(28)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙 坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(29)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(30)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(31)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%， 更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於鼓輪承載為60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(32)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(33)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎 地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(34)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意的超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(35)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為 95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(36)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(37)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過 該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(38)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(39)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3 m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(40)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(41)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎 地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(42)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(43)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包 含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(44)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼 光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(45)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(46)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至 少一規模及裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(47)本發明進一步提供製備包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行，且該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s，且該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，宜為超過至少4小時，最宜為超過至少6小時且任意超過任何該等時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間且該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行，且該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
(48)本發明進一步提供製備根據申請專利範圍中任一項/具體例24至47中包含尼菲迪平於錠心且包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其特徵在於該坎地沙 坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜，宜為藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
(49)本發明進一步提供製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(48)中包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其中活性膜塗覆之膜厚度的錠劑內變異性低於5%。
(50)本發明進一步提供製根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(49)中包含尼菲迪平於錠心及包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其中坎地沙坦西來替昔酯膜塗覆之膜厚度的錠劑內變異性低於5%。
(51)本發明進一步提供於製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之醫藥劑型的方法中確定規模及裝置特定最小噴灑時間的方法，其特徵在於該最小噴灑時間係由塗覆時間所達成之塗覆均勻性的漸進式依賴性來推衍(以相對標準偏差RSD表現)，其係藉由一系列塗覆實驗確定，宜為於三個塗覆實驗，每個實驗於多種塗覆時間取樣，宜為於至少兩個塗覆時間取樣，宜為使用最優化參數之鼓輪承載，宜為60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載且鼓輪速度宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s，宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.4m/s，更宜為塗覆鼓輪之圓周速度超過0.6m/s。
(52)本發明進一步提供於製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之醫藥劑型之方法中確定該塗覆法之終點 的方法，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
(53)本發明進一步提供於製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)中雙層錠劑之醫藥劑型的方法中確定該塗覆法之終點的方法，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
(54)本發明進一步提供於製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)中包含尼菲迪平之雙層錠劑型式之醫藥劑型的方法中確定該塗覆法之終點的方法，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
(55)本發明進一步提供於製備根據申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)中包含尼菲迪平雙層錠劑滲透系統型式之醫藥劑型的方法中確定該塗覆法之終點的方法，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
(56)本發明進一步提供可得到之包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，宜為得自如申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
(57)本發明進一步提供可得到之包含尼菲迪平及坎地 沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，宜為得自如申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))且劑型係根據滲透系統，宜為滲透兩槽系統。
(58)本發明進一步提供可得到之包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑之醫藥劑型，宜為得自如申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
(59)本發明進一步提供可得到之包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，宜為得自如申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))，進一步之特徵在於如果10個錠劑進行各別含量之研究，AV<15%，<12%，<10%。
(60)本發明進一步提供可得到之包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯之醫藥劑型，宜為得自如申請專利範圍中任一項/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))，進一步之特徵在於如果30個錠劑進行各別含量之研究，AV<15%，<12%，<10%。
(61)本發明進一步提供包含根據一種或多種如申請專利範圍/具體例(56)至(60)之醫藥劑型的醫藥品。
(62)本發明進一步提供根據一種或多種如申請專利範 圍/具體例(56)至(60)之醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療疾病的用途。
(63)本發明進一步提供如一種或多種如申請專利範圍/具體例(56)至(60)之醫藥劑型於製備用來預防、二級預防及/或治療疾病之醫藥品的用途。
(64)本發明進一步提供如一種或多種如申請專利範圍/具體例(56)至(60)之醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療心血管疾病的用途。
(65)本發明進一步提供如一種或多種如申請專利範圍/具體例(56)至(60)之醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療高血壓的用途。
(66)本發明進一步提供尼菲迪平或尼索迪平(nisoldipine)及血管緊張素II拮抗劑及/或利尿劑於製備醫藥劑型的用途。
(67)本發明進一步提供如一種或多種如申請專利範圍/具體例(1)至(50)之製法，其特徵在於披覆塗層之各別層的製法典型的包含下列步驟：˙提供界定量之錠劑(或錠劑錠心)於塗覆鼓輪˙預熱錠劑直到於塗佈機中之錠劑或排氣達到所界定之最低溫度，宜為直到該排氣達到所界定之最低溫度，如“至少40℃”˙將塗覆懸浮液噴灑至塗佈機上之移動錠劑床˙任意再乾燥、拋光及/或冷卻該塗覆錠劑直到塗佈機中之錠劑或排氣已達到所界定之最低溫度，宜為直到該排氣已達 到所界定之最低溫度，如“少於35℃”至少再10分鐘且直到該排氣溫度達到35℃，或可較長。
彩色塗層之噴灑步驟係典型的進行直到已使用預定量之塗覆懸浮液。此量典型的包括過量0-20%，宜為5-15%以便彌補噴灑損失。所需之過量主要係視塗覆裝置而定且熟練的操作員將可於一特定裝置中界定彩色塗覆法之適當過量。
在本發明的意義上，於上述所有具體例中提及之劑型宜根據滲透系統，宜為滲透二槽系統。
無論上述那個具體例，其定義為噴灑過程係實質上連續進行超過至少定義之數小時或至少超過一規模及裝置特定最小噴灑時間，其意味著實際塗覆時間應在一範圍內由該時間作為最小值來定義且以該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大值。
再者，本發明係關於：
1.一種製備包含尼菲迪平於錠心且包含坎地沙坦西來替昔酯於活性塗覆層之醫藥劑型的方法，其平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑中，由在線之NIR或拉曼光譜來確定。
2.一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥劑型的方法，其特徵在於在線所採用之拉曼光譜係使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
3.一種製備如申請專利範圍第1或2項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵在於活性塗覆層中之平均坎地沙坦西來 替昔酯含量為98.5-101.5%。
4.一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥劑型的方法，該醫藥劑型特徵在於坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性係係於5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
5.一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥劑型的方法，該醫藥劑型特徵在於坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性係少於5%，其特徵在於該噴灑過程係實質上連續超過至少一規模且裝置特定最小噴灑時間且任意超過該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍作為最大噴灑時間。
6.一種製備如申請專利範圍第4至5項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵在於該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
7.一種製備如申請專利範圍第4至6項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s。
8.一種製備如申請專利範圍第4至7項中任一項之醫藥劑型的方法，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於60至90%之鼓輪承載來進行。
9.一種拉曼光譜於確定根據申請專利範圍第1至8項中任一項之塗覆法終點的用途，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750 cm-1之光譜區域的光譜來確定。
10.一種確定規模及裝置所特定最小噴灑時間的方法，其特徵在於該最小噴灑時間係由塗覆時間所達成塗覆均勻性之漸進式依賴來推衍(以相對標準偏差RSD來表現)，其係藉由一系列塗覆實驗來確定，宜為於三個塗覆實驗，每個實驗於多種塗覆時間取樣，宜為於至少兩個塗覆時間取樣，宜為使用最優化參數之鼓輪承載，宜為於60至90%標稱鼓輪容量之鼓輪承載且鼓輪速度宜為於超過0.3m/s之塗覆鼓輪的圓周速度。
11.一種醫藥劑型，其於錠心包含尼菲迪平且於活性塗覆層包含坎地沙坦西來替昔酯，其平均坎地沙坦西來替昔酯含量95-105%為可得，宜為可藉由根據申請專利範圍第1至8項中任一項之方法得到，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
根據本發明之醫藥劑型係包含尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯及任意一利尿劑，其中該坎地沙坦西來替昔酯及任意之利尿劑係快速釋出(IR)且尼菲迪平係以延遲型式釋出且其因此相關於已知各別配劑之釋出行為。
根據本發明之醫藥劑型為固體，經口給藥且宜為根據包含尼菲迪平之滲透活性成份釋出系統來建構。
於根據本發明之醫藥劑型中，尼菲迪平係位於錠心，宜為根據滲透活性成份釋出系統來建構，且該坎地沙坦西來替昔酯及任意之利尿劑係位於包圍錠心之披覆塗層。於包含坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑於披覆塗層之具體例中，該坎地沙坦 西來替昔酯及利尿劑可位於與披覆塗層同一層或位於與披覆塗層分開之層，連續施用。其中該利尿劑係選自由下列組成之群組：乙醯唑胺，二氯苯磺胺，甲氮醯胺，呋塞米，托拉塞米，布美他尼，依他尼酸，吡咯他尼，阿米洛利，氨苯蝶啶，安體舒通，坎利酸鉀，依普利酮，氫氯噻，氯噻酮，希伯胺，美托拉宗，美夫西特及吲達帕胺。
該活性成份可於根據本發明之醫藥劑型中以結晶，部分結晶，部分非晶型或非晶型式呈現。較佳者，該活性成份尼菲迪平及坎地沙坦西來替昔酯係以結晶或主要結晶型式呈現。於較佳具體例中，一種或多種活性成份係以微粒化型式呈現，即尼菲迪平係以微粒化型式及/或坎地沙坦西來替昔酯係以微粒化型式呈現。於一特別佳之具體例中，所有活性成份係以結晶或主要結晶型式及以微粒化型式呈現。
於本文中，尼菲迪平宜具有由2至6μm之平均粒子尺寸X50且X90值(90%部分)少於12μm。坎地沙坦西來替昔酯宜具有由0.5至8μm，宜為由1至5μm之平均顆粒尺寸X50，且X90值(90%部分)少於20μm，宜為由3至10μm，最宜為由4至8μm。該X50及X90值指的一直都是顆粒尺寸分佈，藉由雷射衍射儀來確定且以體積分佈來測定。
尼菲迪平係以10-90毫克劑量使用，宜為20毫克，30毫克，或60毫克劑量。坎地沙坦西來替昔酯係以2-32毫克劑量使用，宜為4毫克，8毫克，16毫克或32毫克劑量。因此，根據本發明之醫藥型式宜包含20，30或60毫克劑量之尼菲迪平，及4，8，16或32毫克劑量之坎地沙坦西來替昔酯。特別佳之 劑量強度組合為：30毫克尼菲迪平+8毫克坎地沙坦西來替昔酯，30毫克尼菲迪平+16毫克坎地沙坦西來替昔酯，60毫克尼菲迪平+16毫克坎地沙坦西來替昔酯，及60毫克尼菲迪平+32毫克坎地沙坦西來替昔酯。
於醫藥劑型中亦包含利尿劑之情況時，該利尿劑宜為選自劑量為12.5毫克及25毫克之氫氯噻及劑量為12.5毫克，25毫克及50毫克之氯噻酮。
根據本發明之醫藥劑型的錠心可為延遲釋出錠劑，披覆錠劑，塗覆錠劑，塗覆披覆錠劑，延遲釋出膠囊或滲透活性成份釋出系統，以根據本發明包含坎地沙坦西來替昔酯及任意的一利尿劑之披覆塗層來塗覆。錠心宜為一滲透活性成份釋出系統，最宜為滲透兩槽系統，其包含：含有活性成份層之錠心，包含˙5至50%活性成份尼菲迪平，˙40至95%一種或多種滲透活性聚合物(宜為黏度40至100mPa．s之聚環氧乙烷，於25℃ 5%強度水溶液中確定)，及一滲透層，其包含˙40至95%一種或多種滲透活性聚合物(宜為黏度5000至8000mPa．s之聚環氧乙烷，於25℃ 1%強度水溶液中確定)，˙5至40%滲透活性添加物(宜為氯化鈉)，以及一塗層(coat)，其含有水可滲透的材料(宜含有醋酸纖維素或醋酸纖維素及聚乙二醇之混合物)，其對錠心組份為 不可滲透並具有至少一種孔口。
該滲透性兩槽系統可藉由包含下列之方法製備：˙將活性成份層之成份調和並顆粒化˙將滲透層之成份調和並顆粒化，˙將兩組之顆粒於雙層錠劑壓製機中壓製而得到雙層錠劑，˙將所產生的內錠心以塗層塗覆且˙提供塗層於活性成份側一種或多種孔口。
根據本發明之劑型的披覆塗層包含坎地沙坦西來替昔酯，任意的利尿劑及至少一種形成膜之聚合物。該形成膜之聚合物可經選擇使得其適用於快速釋出活性成份。於包含坎地沙坦西來替昔酯及一利尿劑於披覆塗層之具體例中，該坎地沙坦西來替昔酯及利尿劑可位於相同塗覆層或分開之塗覆層，連續施用。
適當的膜-形成聚合物係纖維素衍生物，合成聚合物及其混合物。
可提及之纖維素衍生物為甲基纖維素(MC)，羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，羥基丙基纖維素(HPC)，羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)，羥基乙基纖維素(HEC)及其混合物。
可提及之合成聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，PVP)，乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚合物(共聚維酮)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯醋酸酯(PVAc)，部分水解之聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚合物(PVA-co-PEG)及其混合物。
較佳之膜-形成聚合物為聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯醋酸酯 (PVAc)，部分水解的聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚合物(PVA-PEGco-聚合物)及其混合物。
較佳之形成膜之聚合物特別為部分水解的聚乙烯醇。
再者，較佳者特別為下列商業上可得之製法，“隨即可用之膜塗覆系統”其已再包含醫藥賦形劑且係簡單地分散在水中。
˙Kollicoat IR白(具白色顏料之BASF PVA-co-PEG-基底的最終塗層)，組成物：Kollicoat IR(PVA-co-PEG)，Kollidon VA64(共聚維酮)，高嶺土，月桂基硫酸鈉，二氧化鈦。
˙Sepifilm IR無色(無顏料之SEPPIC PVA-co-PEG-基底的最終塗層)，組成物：Kollicoat IR(PVA-co-PEG)，聚葡萄糖，高嶺土，聚乙二醇(PEG 400)。
˙Opadry II 85F19250 Clear(Colorcon PVA-基底的最終塗層)，組成物：部分水解的聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇(PEG 3350)，聚山梨醇酯80(Tween 80)。此種最終塗層為特別佳。
該披覆塗層亦可由各別成份來製備，例如由下列商業可得之製劑：BASF Kollicoat IR(PVA-co-PEG)，BASF Kollidon VA64(共聚維酮)，Merck Emprove(PVA)。
該披覆塗層可再包含賦形劑，例如，潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉，四級銨化合物，卵磷脂(特別為大豆卵磷脂)，聚山梨醇酯(特別為聚山梨醇酯80，同義詞Tween 80))，顏料(例如二氧化鈦，滑石)，有色顏料(例如氧化鐵紅，黃或黑或其混合物)，釋出劑(例如高嶺土，滑石，極度分散的矽石，硬脂酸鎂，甘油 單硬脂酸酯)，及/或增塑劑(例如聚乙二醇(特別為聚乙二醇400，聚乙二醇3350)，聚丙二醇，丙二醇，甘油，三醋酸甘油酯，檸檬酸三乙酯)。
於披覆塗層中，坎地沙坦西來替昔酯之比例，如適當與利尿劑之比例一起，為由10至50%，宜為由20至40%，特別宜為40%。形成膜之聚合物之比例為由20至75%，宜為由25至60%，特別宜為約由30至45%，顏料之比例為由0至20%，潤濕劑之比例為由0至3%，宜為由1至2%，依據披覆塗層之乾重。當使用最終塗層時，坎地沙坦西來替昔酯之比例，如適當與利尿劑之比例一起，為由10至50%，宜為由20至40%，特別宜為40%，且最終塗層之比例為由50至90%，宜為由60至80%，特別宜為60%。本文中，披覆塗層之百分比係指不具可能額外存在之任何有色塗層的活性成份塗層。
該水性塗覆懸浮液包含宜為約20至約30%、特別宜為25-30%之固體，根據塗覆懸浮液之總重。該水性塗覆懸浮液宜藉由將包含活性成份及隨即可用之膜塗覆系統的粉末混合物使用一溶解攪拌器分散於水中而製備。或者，該各別成份可連續添加至一種或多種純水部分且最後以此方面技藝熟知之適當裝置及分散過程加入並混合。
於根據本發明之劑型的披覆塗層重量通常為由10至300毫克，宜為由20至225毫克。如坎地沙坦西來替昔酯為出現於活性成份層中僅有之活性成份，於根據本發明之劑型的披覆塗層重量宜為由20至80毫克，更宜為20，40或80毫克。本文中，披覆塗層之重量僅包含活性成份塗層，無出現任何額 外之彩色塗層。
於根據本發明之劑型之披覆塗層厚度通常為由50至500μm，宜為由50至250μm，特別宜為由80至200μm。本文中，披覆塗層之厚度僅包含活性成份塗層之厚度，無出現任何額外之彩色塗層。
如果需要，不含活性成份之其他塗層，例如光保護及/或有色塗層，可施用至根據本發明之劑型的披覆塗層。適用於此目的之賦形劑，原則上，與用於披覆塗層之賦形劑相同。適用於此目的之物質特別為聚合物如聚乙烯醇，羥基丙基纖維素或羥基丙基甲基纖維素，於適當時合併適當增塑劑，例如，聚乙二醇及顏料，例如，二氧化鈦或氧化鐵。
特別佳者為下列商業上可得之製劑，“隨即可用之膜塗覆系統”其已包含其他醫藥賦形劑且其僅係分散於水中，例如，Opadry II 85F230009 Orange，Opadry II 85F26912 Brown，Opadry II 85F250022 Red(Colorcon PVA-基底隨即可用之塗覆系統)，組成物：部分水解的聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇(PEG 3350)，二氧化鈦，氧化鐵紅，黃色氧化鐵及聚山梨醇酯80(Tween 80)。
再者，該錠劑可以用適當油墨壓印(如Opacode品質，由Colorcon提供)以便於辨認藥物。
披覆塗層之各別層可藉由醫藥膜塗覆法使用適當塗覆裝置來製備。適宜之塗覆裝置為具穿孔塗覆鼓輪之鼓輪塗佈機。
披覆塗層之各別層的製備方法典型地包含下列步驟：
˙提供定義量之錠劑(或錠劑錠心)於塗覆鼓輪
˙預熱該錠劑
˙噴灑塗覆懸浮液至塗佈機中之移動錠劑床
˙任意再乾燥，拋光及/或冷卻該塗覆錠劑。
此等製備方法之各步驟典型的係進行直到達到預定之準則。該預熱步驟典型的係進行直到於塗佈機中之錠劑或排氣達到定義之最低溫度，宜為直到排氣達到定義之最低溫度，如“至少40℃”。最終冷卻步驟典型的係進行直到於塗佈機中之錠劑或排氣達到定義之最高溫度，宜為直到排氣達到定義之最高溫度，如“少於35℃”。冷卻步驟之準則亦可與反映最短時間區間及達到排氣最高溫度之準則合併，如“達至少再10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長”。
該彩色塗層之噴灑步驟典型的係進行直到使用了預定量之塗覆懸浮液。此量典型的包括超量0-20%，宜為5-15%以便補償噴灑損失。所需之超量主要係依據塗覆裝置且精於此技藝之操作者將能於特定裝置定義出彩色塗覆法之適當超量。
需特別強調的是活性塗覆法中之終點測定及噴灑步驟的製法參數。根據本發明之活性塗層的噴灑步驟可進行直到使用了預定量之塗覆懸浮液，或，直到達到所要提高之錠劑重量，或，直到達到預定之塗覆厚度，或，直到所要量之活性成份已被塗覆至錠劑，或，直到達到這些條件的一個任意重量組合。錠劑重量之增加可使用均衡線上監控；膜厚度之增加可使用千分尺或使用太赫茲脈衝成像線上監控，活性含量之增加可使用HPLC分析線上監控或線上及/或在線使用光譜技術如NIR及/或拉曼光譜。如用線上技術，可於樣品研究期間停止該塗覆法。
此乃極費時之過程。出於此因，在線技術乃首選。
令人驚訝的，使用NIR抑或拉曼光譜之在線光譜監控較各自之線上方法更能精確的預估塗覆終點。拉曼光譜，令人驚訝的，更涵蓋數個優點如光譜訊號低變異，高準確度，測量間隔短及模型穩健性高。
根據本發明，其因此較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR或拉曼光譜來確定，宜為藉由在線拉曼光譜。
最宜為，該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
活性塗覆法之製法參數係以一方法選擇而儘可能減少製法變異性。該製法參數可於噴灑步驟期間調整或於噴灑步驟期間保持不變。較佳者，該製法參數係於噴灑步驟中保持不變。於下文及實例中，本案發明人所使用裝置中之製法參數係以一般名稱及詳細的提供。該製法參數係根據所使用裝置之型式及規模而定。當使用不同裝置時，熟練的操作者可以根據下文提供之一般內容替所選擇之裝置選擇適當的製法參數。
令人驚訝的，本案發明人發現經由選擇下列參數，可達到所要的塗覆均勻性。亦即，坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性低於5%，宜為低於4.8%，更宜為低於4.5%，且坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，宜為98.5-101.5%可重複並 可靠地達成。根據本發明，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在50至100%，宜在60至90%，更宜在60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載時進行。例如，於使用Bohle BFC 5實驗室規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟較佳係在2.5至4.0kg，宜在3.0至3.5kg之鼓輪承載時進行。於使用Bohle BFC 50先導(pilot)規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在35至45kg，宜在37至43kg之鼓輪承載時進行。於使用Bohle BFC 400商業規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在220至280kg，宜在240至260kg之鼓輪承載時進行。於本發明內文中，鼓輪承載係指被塗覆之錠劑錠心重量且不包括於塗覆法期間使用之膜塗覆量。
根據本發明，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在最大鼓輪速度時進行，該最高鼓輪速度仍然產生連續流動錠劑床。更佳者，周邊鼓輪速度超過0.3m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.4m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.6m/s。例如，於使用Bohle BFC 5實驗室規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在鼓輪速度18-20rpm，宜為20rpm時進行。於使用Bohle BFC 50先導規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在鼓輪速度13-14rpm，宜在14rpm時進行。於使用Bohle BFC 400商業規模塗佈機之情況時，坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟宜在鼓輪速度8-9rpm，宜在9rpm時進行。
該塗覆時間之噴灑速率及噴灑時間係互相連接，因為 相同量之塗覆懸浮液於高速率噴灑時，時間較短或於較低速率噴灑時，時間較長。令人驚訝的發現，當使用一規模及裝置特定最小噴灑時間時，該塗覆均勻性可最優化。進行多個塗覆實驗時，宜使用已最優化參數之鼓輪承載及鼓輪速度，並研究於多種塗覆時間之後坎地沙坦西來替昔酯含量之相對標準偏差，觀察到由塗覆時間所達成塗覆均勻性之漸進式依賴(以相對標準偏差RSD表現)。該Bohle BFC 400商業規模塗佈機之各別規模及裝置特定最小噴灑時間可由圖1示例性地推衍(根據實例7之數據)。該坎地沙坦西來替昔酯含量之相對標準偏差可以可靠且可重複的控制至值低於6%，宜為低於5%或更低，如噴灑時間超過6小時而再延長噴灑時間並未顯著的改良含量均勻性。因此，宜於活性塗覆法之整個噴灑步驟中以此方式選擇實質上不變的噴灑速率，而噴灑時間超過該規模及裝置特定最小噴灑時間，如6小時，於使用BFC 400商業規模塗佈機之情況時。令人驚訝的發現，所需要的噴灑時間為規模及特定裝置，但實質上與施用之塗覆量無關。
根據本發明，較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係使用多於一個噴嘴，宜為至少2個噴嘴，最宜為至少4個噴嘴來進行。
根據本發明，較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於一噴灑速率時進行，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間。例如，當使用Bohle BFC 5實驗室規模塗佈機時，較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係以一造成噴灑時間超過3小時之噴灑速 率進行。於使用Bohle BFC 50先導規模塗佈機之情況時，較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係以一造成噴灑時間超過4小時之噴灑速率進行。當使用Bohle BFC 400商業規模塗佈機時，較佳為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於一噴灑速率時進行，其造成噴灑時間超過6小時。無論它如何定義，該噴灑過程係實質上連續進行超過至少定義之數小時或至少超過一規模及裝置特定最小噴灑時間，其意味該正確塗覆時間應在一範圍間，其係定義該時間為最短時間且該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍為最長時間。
因此本發明另一方面係提供一方法來確定規模及裝置特定最小噴灑時間，其特徵在於該最小噴灑時間係由塗覆時間所達成塗覆均勻性之漸進式依賴性來推衍(以相對標準偏差RSD表現)，其係藉由一系列以多種塗覆時間取樣之塗覆實驗確定，宜為使用最優化參數之鼓輪承載及鼓輪速度。
該噴灑壓力(霧化空氣)及形成之氣壓係以一方式選擇使達到均質橢圓形的噴霧模式。再者，活性塗覆步驟之噴灑步驟的製法參數如噴灑壓力，氣流，氣溫等係揭示於各個規模之醫藥塗覆法的實驗部分。該入口氣溫宜維持<60℃且更宜之方式為所產生的排氣溫度係在35-45℃之範圍，宜為40-44℃之範圍。
再者，較佳為將某些或全部上述較佳製法參數合併以最小化相對標準偏差且因此最優化改良含量均勻性。易言之，例如特別佳者為坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係 於60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載，於最大化之鼓輪速度，及噴灑速率時進行，其造成噴灑時間超過選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間。
再者，較好合併某些或所有上述較佳之過程參數以便最小化相對標準偏差且因此改善含量均勻性至最優。易言之，例如，特別佳者為坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於鼓輪承載50%至100%，宜為60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量，於最大化鼓輪速度超過0.3m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.4m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.6m/s及於一噴灑速率，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間時進行。
再者，宜合併所選擇之較佳製法參數組與噴灑步驟之較佳定義終點準則的方法以便改良兩者之含量均勻性，控制平均之各別含量範圍98.5-101.5%及各別的標準偏差低於5%，因此造成接受值(AV)可靠且可重複的低於15%，即便僅n=10個錠劑進行研究(階段1測試)。易言之，其例如較佳者為坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係在50至100%標稱鼓輪容量之鼓輪承載，於最大化鼓輪速度，及於噴灑速率時進行，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間，直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR及/或拉曼光譜來確定。
再者，較宜將所選擇之較佳製法參數與較佳之定義噴灑步驟終點準則之方法合併以便改良兩者之含量均勻性，控制平均各別含量於範圍98.5-101.5%及各別標準偏差低於5%， 因此造成接受值(AV)可靠且可重複的低於15%，即便僅n=10個錠劑進行研究(階段1測試)。易言之，較佳為，其例如較佳者為坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟之進行係在50至100%標稱鼓輪容量之鼓輪承載，於最大化鼓輪速度超過0.3m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.4m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.6m/s且於一噴灑速率時進行，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之一規模及裝置特定最小噴灑時間，直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線NIR及/或拉曼光譜來確定。無論它如何定義，該噴灑過程係實質上連續進行超過至少定義之數小時或至少超過一規模及裝置特定最小噴灑時間，其意味該正確塗覆時間應在一範圍間，其係定義該時間為最短時間且該時間之2-倍，宜為1.5-倍，宜為1.4-倍，更宜為1.2-倍，最宜為1.1-倍為最長時間。
再者，特別宜為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟之進行係在60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載，於最大化鼓輪速度，及於一噴灑速率，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間，直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
再者，特別宜者為該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟之進行係在60至90%，宜為60至80%標稱鼓輪容量之鼓輪承載，於超過0.3m/s之最大化鼓輪速度，更宜為周邊鼓輪速度超過0.4m/s，更宜為周邊鼓輪速度超過0.6m/s及於一 噴灑速率，其造成噴灑時間超過所選擇裝置之規模及裝置特定最小噴灑時間，直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已被施用至錠劑，如藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
有利的，根據本發明之活性塗覆法於噴灑0.5-3%，宜為0.5-2%期間具有極小之損失。因此，大於97%，宜為大於98%噴灑至塗佈機之活性塗覆懸浮液係典型的塗覆至錠劑。
根據本發明之醫藥劑型符合含量均勻性之藥典要求，如定義於例如歐洲藥典(Ph.Eur.)之一般章節2.9.40劑量單位之均勻性。
根據本發明之醫藥劑型具有平均坎地沙坦西來替昔酯含量在95-105%之範圍，宜為在96-104%之範圍，更宜為在97-103%之範圍，更宜為在97.5-102.5%之範圍，特別宜為在98-102%之範圍，且最宜為在98.5-101.5%之範圍。
根據本發明之醫藥劑型具有坎地沙坦西來替昔酯含量少於7%，宜為少於6.5%，更宜為少於6%，甚至更宜為少於5.5%，特別宜為少於5%，且最宜為少於4.5%之標準偏差。
根據本發明之醫藥劑型具有一少於15%之接受值，根據Ph.Eur.一般章節2.9.40，當n=30個錠劑時進行研究(階段2測試)。較佳者，根據本發明之醫藥劑型具有一少於15%之接受值，根據Ph.Eur.一般章節2.9.40，當n=10個錠劑時進行研究(階段1測試)。
再者，根據本發明之製法經過驗證可使用較佳之製法參數及較佳之定義噴灑步驟之終點準則的方法作為設計空間。 因此，根據本發明之醫藥劑型可重複且可靠的具有一少於15%之接受值，根據Ph.Eur.一般章節2.9.40，當n=30個錠劑進行研究(階段2測試)。較佳者，根據本發明之醫藥劑型可重複且可靠的具有一少於15%之接受值，根據Ph.Eur.一般章節2.9.40，當n=10個錠劑進行研究(階段1測試)。
再者，根據本發明之醫藥劑型，亦完全符合Ph.Eur.所有各別分析應在範圍75%至125%之含量均勻性需求。
根據本發明之醫藥劑型具有少於0.5%之極低的脆碎度，宜為少於0.1%，特別宜為少於0.01%，或甚至無可測得之脆碎度，依據劑型之重量，例如根據USP 31<1216>錠劑脆碎度來確定。
當測試抗破碎性時，係使用適當儀器以測試錠劑(例如Schleuniger型式6D或型式8M，Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)，根據本發明之醫藥劑型顯示大於200N之抗破碎性，宜為大於300N。於一特別佳之具體例中，在抗破碎測試過程中，披覆塗層既不斷裂也不開裂，但最多為輕微塑性變形，高達449N。
於崩解測試時(例如根據USP 31<701>崩解)，使用純水作為介質於37℃，根據本發明之醫藥劑型的披覆塗層可由錠心於25分鐘期間，宜為15分鐘內，特別宜為10分鐘內完全脫離。
於體外釋出測試中，根據本發明之醫藥劑型於至少4及至多24小時期間內釋出至少85%尼菲迪平(依據尼菲迪平之宣告量)，且於4小時內釋出少於20%尼菲迪平，及於12小時內 由43至80%，宜為由45至75%，特別宜為由50至70%尼菲迪平。尼菲迪平之體外釋出測試係根據USP釋出法使用儀器2(槳)以100轉速每分鐘900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8添加1%月桂基硫酸鈉作為釋出介質於37℃進行。
於體外溶解測試中，至少70%，宜為至少80%坎地沙坦西來替昔酯(依據坎地沙坦西來替昔酯之宣告量)係由根據本發明之醫藥劑型於60分鐘期間內溶解。坎地沙坦西來替昔酯之體外溶解測試係根據USP釋出法使用儀器2(槳)於每分鐘75轉速於900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7% Tween 20作為釋出介質於37℃。
因此，如與相同劑量強度之Adalat® GITS配劑相較，根據本發明之醫藥劑型具有類似的尼菲迪平體外釋出表現，且如與相同劑量強度之Atacand®或Blopress®配劑相較，具有類似體外溶解表現之坎地沙坦西來替昔酯。
該醫藥劑型係每天經口給藥一次且包含一活性成份組合。
本發明進一步提供一醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療疾病的用途。
本發明進一步提供一醫藥劑型於製備用來預防、二級預防及/或治療疾病之醫藥品的用途。
本發明進一步提供一醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療心血管疾病的用途。
本發明進一步提供一醫藥劑型於預防、二級預防及/或治療高血壓的用途。
本發明進一步提供尼菲迪平或尼索迪平及血管緊張素II拮抗劑及/或一利尿劑於製備醫藥劑型的用途。
本發明進一步提供醫藥劑型，除了尼菲迪平或尼索迪平及血管緊張素II拮抗劑，再將抗高血壓活性成份加入其中。 根據本發明之醫藥劑型具有化學穩定性，且當包裝至一適當基本包裝時具有至少2年，宜為至少3年之保質期。
下文中，本發明係藉由較佳之實施例來闡明；然而，本發明並非侷限於這些實例。除非另有註明，所有劑量係以重量百分比計。
實驗部分
實例1：包含尼菲迪平+坎地沙坦西來替昔酯之錠劑的組成物及特性
所有數據以毫克計
尼菲迪平的正確含量為標稱含量+10%過量，由於因GITS之內在釋出特性，約10%之尼菲迪平部分仍未釋出。
根據所選擇之實例，錠劑的典型尺寸及重量如下：
根據實例1a-11之錠劑具有平滑，略微光澤之表面且任意壓印以便註明如產物，製造者或劑量強度。該錠劑可對抗破裂承載高至400N，如用硬度計檢查(Schleuniger型式6D，Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，瑞士)。當根據USP 31<1216>錠劑脆碎度測試時，未觀察到脆性。崩解時間之測試係根據USP 31<701>崩解，使用純水作為介質於37℃進行， 顯示無完全的崩解，由於該滲透釋出系統於這些條件下保持不變。然而，最多於10分鐘後，該膜塗層完全脫離。
根據實例1a-11之錠劑於4小時內釋出最大量20%標稱含量之尼菲迪平，於12小時內50-70%及於24小時內至少85%，當根據USP 31<711>及<724>溶解儀器2(槳裝置)於100rpm(轉速分鐘)及900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.8添加1.0%月桂基硫酸鈉作為介質於37℃進行測試釋出時。
根據實例1a-11之錠劑提供於60分鐘內溶解至少70%標稱含量之坎地沙坦西來替昔酯，當根據USP 31<711>溶解儀器2(槳裝置)於75rpm(轉速，分鐘)及900毫升磷酸鹽緩衝液pH 6.5添加0.7%聚山梨醇酯20(Tween 20)作為介質於37℃進行測試釋出時。
於釋出測試期間得到的錠劑及樣品的活性含量可容易的使用逆相HPLC及UV檢測來研究。
實例2：尼菲迪平GITS錠心之製備
將活性成份層之成份調合並予以乾燥製粒。亦將滲透層成份調合並予以乾燥製粒。於雙層錠劑壓製時，係將兩組顆粒壓縮而得到雙層錠劑。錠劑係用含醋酸纖維素及聚乙二醇於丙酮之溶液塗覆並乾燥。然後使用雷射光於各個錠劑之活性成份側提供直徑0.9mm之孔口。
以此方式得到之包含22毫克尼菲迪平(標稱含量：20毫克)的錠心於製程後之直徑為8.3mm，高度為4.2mm且重量為例如216.0毫克±3.9毫克。
以此方式得到之包含33毫克尼菲迪平(標稱含量：30 毫克)的錠心於製程後之直徑為8.8mm，高度為4.6mm且重量為例如276.6毫克±4.8毫克。
以此方式得到之包含66毫克尼菲迪平(標稱含量：60毫克)的錠心於製程後之直徑為10.6mm，高度為6.4mm其且重量為例如531.0毫克±3.9毫克。
依例製造各種劑量強度之若干批次錠心。批次與批次之間的直徑及高度幾乎相同，而批次與批次之間的重量則稍微不同。為了進一步處理，可確定該批次之特定重量以計算於一給定批次中錠劑之正確數量。
實例3：活性塗覆懸浮液之製備
為了製備活性塗覆懸浮液，微粒化坎地沙坦西來替昔酯及Opadry II 85F19250 Clear(4+6重量份)之粉末混合物係於一自由流動的粉末混合機(容器混合機)中製備。將產生的混合物使用溶解攪拌器而懸浮於純水中(24重量份)且再攪拌約45分鐘而生成一均質懸浮液。
典型的批次尺寸及活性塗覆懸浮液之組成物為例如：
該塗覆懸浮液之化學穩定性係藉由比較應力測試來驗證：固態微粒化坎地沙坦西來替昔酯，微粒化坎地沙坦西來替昔酯之水性懸浮液，及微粒化坎地沙坦西來替昔酯與Opadry II 85F19250 Clear以三種不同比率組成之水性懸浮液係於60℃儲存達48小時。指明不純之去乙基-坎地沙坦西來替昔酯之穩定性百分比係經由HPLC來確定。相同批次之微粒化坎地沙坦西來替昔酯係用於所有樣品中。
實例4：於實驗室規模塗佈機製備活性塗覆層(約3-5kg鼓輪承載)
塗佈機：鼓輪塗佈機BFC 5來自L.B.BOHLE Maschinen+Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh，裝配有不可分割的小鼓輪(尺寸：316mm直徑，480mm總長，360mm圓柱長度)及一有2個ABC噴嘴之噴臂。
塗佈機承載：根據實例2，3-3.5-4kg錠心，對應於60%-70%-80%標稱承載。
鼓輪速度：16-18-20rpm(轉速每分鐘)，對應於0.26-0.30-0.33m/s圓周速度
氣流：160m3/h
入口氣溫：60℃
開始噴灑之準則：排氣溫度>40℃
噴臂位置：40°，1.3cm
噴嘴直徑：1.0mm
噴壓：0.8巴
形成氣壓：0.7巴
噴灑速率：8-12-16克/分
噴灑期間之入口氣溫：60℃
噴灑期間之排氣溫度：約40-50℃(根據所選擇之製法參數)
停止噴灑步驟之準則：該噴灑係進行直到(a)預定之噴灑時間到達或(b)預定量之塗覆懸浮液已使用於噴灑或(c)直到塗佈機中之錠劑得到預定之提高重量，膜厚度及/或坎地沙坦西來替昔酯含量。
典型總噴灑時間：約90-240分鐘
噴灑之典型產量：97.0-99.0%
將稱取量之錠劑錠心引進塗佈機並預熱直到排氣達到預定之氣溫。然後，將活性塗覆懸浮液噴灑至塗佈機中之移動錠劑床，直到達到預定之終點準則。之後，將錠劑於鼓輪中於鼓輪速度2-20rpm及於不變之氣流下拋光，不再有任何加熱入口空氣再達至少10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長。
於該塗覆法之前，於塗覆法期間之多個時間及塗覆法之後，立即取出錠劑樣品進行研究以便監控該塗覆法。
一系列製程發展批次係由包含33毫克尼菲迪平之錠心開始以實驗室規模根據實例2來製備，其係藉由改變鼓輪承載，鼓輪速度，噴灑速率，及噴灑時間來製備。所有批次均進行研 究坎地沙坦西來替昔酯所提高之重量及含量均勻性(20個各別錠劑之平均及RSD)。
下列製程條件係經研究且生成各自之膜質量(平均)及坎地沙坦西來替昔酯含量(平均及RSD，n=20)。計算之噴灑損失約為0.5-4.0%。
統計分析(ANOVA)證明當鼓輪承載及噴灑速率降低(即噴灑時間增加)且鼓輪速度提高時，該錠劑間變異性降低。再者，鼓輪承載及噴灑速率為相互作用。應用這些一般統計發現，該製法參數可調整至達到所需要的結果。例如，該結果證明藉由選擇噴灑速率8克/分，鼓輪速度20rpm及鼓輪承載3-4kg，宜為3kg，錠劑間變異性可重複地保持在低於5%。所需要的噴灑時間可容易的計算。
再者，研究噴嘴數量的功效。為此目的，使用極為相同的條件進行兩個額外的塗覆流程，其導致最優之(4c)及最糟之(4f)，結果為含量RSD方面，唯一不同使用經改良之裝備有4 個ABC噴嘴取代2個噴嘴之噴灑臂。研究下列製程條件且造成各別膜質量(平均)及坎地沙坦西來替昔酯含量(平均及RSD，n=30)。計算之噴灑損失約為1.5%。
令人驚訝的，提高噴嘴數目大幅的改善含量均勻性，如可由4c對4l及4f對4m分別之比較結果得知。
此發現再次藉由使用上述裝備有4個ABC噴嘴取代2個噴嘴之改良噴灑臂的額外實驗組來確認。下列製程條件係經研究且造成相應之膜質量(平均)及坎地沙坦西來替昔酯含量(平均及RSD，n=20)。所有實驗之氣流為160m3/h，除了實驗4x，4y及4z，其間氣流提高至220m3/h。
統計分析(ANOVA)證明當噴灑速率降低(即噴灑時間提高)且鼓輪速度提高時，該錠劑間變異性降低。
實例5：於提高之實驗室規模塗佈機(約8-10kg鼓輪承載)中，活性塗覆層的製法
同樣的，於於實例4中使用之相同塗佈機可使用另一塗覆鼓輪來操作。於該情況時，使用下列製程條件：塗佈機：鼓輪塗佈機BFC5(10)來自L.B.BOHLE Maschinen+Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh，裝備有大鼓輪(尺寸：396mm直徑，480mm總長度，360mm圓柱長度)及一噴臂具有2個ABC噴嘴。
塗佈機承載：8-10kg錠心根據實例2
鼓輪速度：15rpm(轉速每分鐘)，對應於0.3m/s圓周速度
氣流：235m3/h
入口氣溫：60℃
開始噴灑之準則：排氣溫度>40℃
噴臂位置：46°，1cm
噴嘴直徑：1.0mm
噴壓：1.1巴
形成氣壓：1.1巴
噴灑速率：24-36克/分
噴灑期間之入口氣溫：60℃
噴灑期間之排氣溫度：約40-50℃(根據所選擇之製法參數)
停止噴灑步驟之準則：該噴灑係進行直到(a)預定之噴灑時間到達或(b)預定量之塗覆懸浮液已使用於噴灑或(c)直到塗佈機中之錠劑得到預定提高之重量，膜厚度及/或坎地沙坦西來替昔酯含量。
典型總噴灑時間：約100-200克/分
於鼓輪速度為4-14rpm及於不變氣流下拋光，不再給予進氣任何加熱至少再10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長。
實例6：於先導規模塗佈機中活性塗覆層之製備
塗佈機：鼓輪塗佈機BFC 50來自L.B.BOHLE Maschinen+Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh，裝設50kg標稱容量鼓輪(尺寸：700mm直徑，850mm總長度，630mm圓柱長度)及噴臂具有5個ABC噴嘴之噴臂。
塗佈機承載：133,000-143,000-153,000包含33毫克根據實例2之尼菲迪平之錠心，對應於37-40-43kg，對應於74%-80%-86%標稱承載。
鼓輪速度：12-13-14rpm(轉速每分鐘)，對應於0.44-0.47-0.51m/s圓周速度
氣流：1000m3/h
入口氣溫：60℃
開始噴灑之準則：排氣溫度>40℃
噴臂位置：50°，5.5cm
噴嘴直徑：1.0mm
噴壓：1.7-1.8-1.9巴
形成氣壓：1.7-1.8-1.9巴
噴灑速率：60-90-120克/分
噴灑期間之入口氣溫：以此等方式控制使達成目標排氣溫度，然而不超過60℃，典型值：48-55℃
噴灑期間之排氣溫度：目標42℃
停止噴灑步驟之準則：該噴灑係進行直到(a)預定之噴灑時間到達或(b)預定量之塗覆懸浮液使用於噴灑或(c)直到塗佈機中之錠劑得到預定提高之重量，膜厚度及/或坎地沙坦西來替昔酯含量。
典型總噴灑時間：約150-300克/分
噴灑之典型產量：98.0-99.5%
將稱取量之錠劑錠心引進塗佈機中並預熱直到排氣達到預定之溫度。然後，將活性塗覆懸浮液噴灑至塗佈機中之移動錠劑床，直到達到預定之終點準則。之後，將錠劑於鼓輪中以鼓輪速度4-14rpm及於不變氣流下拋光，不再給予進氣任何加熱至少再達10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長。
於塗覆法之前，於塗覆法期間之多個時間及於塗覆法之後立即，將錠劑取樣並研究以便監控該塗覆法。
一系列製程發展批次係由包含33毫克尼菲迪平之錠心開始以實驗室規模根據實例2來製備，其係藉由改變鼓輪承載，鼓輪速度，噴灑壓力(相同植亦用於形成氣壓)，噴灑速率，及噴灑時間。研究下列製程條件：
下列結果係經由太赫茲脈衝成像確定膜厚度而得到(平均紅色錠劑側，平均黃色錠劑側，兩側之平均，平均及RSD，n=10，於實例8中方法說明更詳細)，及經由HPLC(平均及RSD，n=30)確定之坎地沙坦西來替昔酯含量。噴灑損失經計算約為0.5-2.5%。
藉由兩個不同方法確定之錠劑間變異性結果(TPI膜厚度及HPLC分析)互相有良好的一致性(發現線性相關為R2為0.85)。統計分析(ANOVA)證明當噴灑速率降低且鼓輪速度及噴灑時間提高時，錠劑間變異性降低。再者，於鼓輪速度之情況，當鼓輪承載降低時，錠劑間變異性稍微降低。噴灑壓力未顯著的影響錠劑間變異性。使用這些一般統計發現，該製法參數可調整至達到所要的結果。例如，於所選擇之批次規模及裝置，下列製法參數可用來最小化活性成份分析之錠劑間變異性且同時最大化該批次尺寸：
最重要的，根據ANOVA模型結果選擇適當製法參數，對於該8毫克坎地沙坦西來替昔酯劑量強度之分析的相對標準偏差可限制在值低於5%，且對於該塗覆至包含33毫克尼菲迪平之錠心之活性膜的16毫克劑量強度者甚至低於4%。
除了錠劑間變異性，該錠劑內膜厚度變異性亦係經由太赫茲脈衝成像來確定(所有膜厚度測量一顆錠劑之紅色側之RSD，所有膜厚度測量一顆錠劑之黃色側之RSD，紅色側/黃色 側厚度比率)。此外，該厚度比率錠劑面(黃色及紅色位置之平均)：計算中央(中央帶)。下列表係列出由各別RSD或n=10個錠劑之比率值計算之平均值：
統計分析(ANOVA)證明當鼓輪承載降低且鼓輪速度，噴灑速率及噴灑時間提高時，錠劑內變異性降低。
實例7：於商業規模之塗佈機中活性塗覆層的製備
塗佈機：鼓輪塗佈機BFC 400來自L.B.BOHLE Maschinen+Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh(尺寸：1430mm直徑，2200mm總長度，1610mm圓柱長度)，裝備有4個ABC噴嘴之噴臂。
塗佈機承載：240-250-260kg錠心根據實例2，對應於60%-62.5%-65%標稱承載鼓輪速度：9rpm(轉速每分鐘)，對應於0.675m/s圓周速度
氣流：2500-3000-4000m3/h
入口氣溫：60℃
開始噴灑之準則：排氣溫度>40℃
噴臂位置：55°
槍-床距離：約20-22cm
噴嘴直徑：1.2mm
噴壓：3.0巴
形成氣壓：2.5巴
噴灑速率：160-360克/分
噴灑期間之入口氣溫：以此等方式控制使達成目標排氣溫度，然而不超過60℃，典型值：48-55℃
噴灑期間之排氣溫度：目標42℃
停止噴灑步驟之準則：該噴灑係進行直到(a)預定之噴灑時間到達或(b)預定量之塗覆懸浮液已使用於噴灑或(c)直到塗佈機中之錠劑得到預定提高之重量，膜厚度及/或坎地沙坦西來替昔酯含量。
典型總噴灑時間：約4-9小時
典型噴灑產量：98.0-99.5%
將稱取量之錠劑錠心引進塗佈機中並預熱直到排氣達到預定之溫度。然後，將活性塗覆懸浮液噴灑至塗佈機中之移動錠劑床，直到達到預定之終點準則。之後，將錠劑於鼓輪中 於鼓輪速度4-9rpm及於不變氣流下拋光，不再給予進氣任何加熱至少再達10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長。
於該塗覆法之前，於塗覆法期間之多個時間及塗覆法之後立即取出錠劑樣品進行研究以便監控該塗覆法。
一系列擴大規模之批次以商業規模，由根據實例2之包含33毫克或66毫克尼菲迪平之錠心開始製備，藉由改變鼓輪承載，氣流，噴灑速率，及噴灑時間。該噴灑係於預定量之塗覆懸浮液已被施用後停止。所有批次進行重量提高(表面膜質量)及坎地沙坦西來替昔酯之含量均勻性(30個各別錠劑之平均及RSD)之研究。
研究下列製程條件並造成相應的膜質量(平均)及坎地沙坦西來替昔酯含量(平均及RSD)。噴灑損失經計算約為0.5-3.0%。
這些結果亦描述於圖1以及於這些批次製備期間於過程中控制取樣上進行51額外含量均勻測量。該結果證明藉由選 擇至少約6小時之噴灑時間，該錠劑間變異性可重複的維持在低於6%。所需要的噴灑速率可容易的計算。藉由選擇噴灑時間根據施用的膜厚度，該錠劑間變異性可進一步可重複的控制到低於5%。例如，下列製程條件可施用至所選擇之裝置以便重複性製備批次，其錠劑間變異性(坎地沙坦西來替昔酯含量之RSD)低於5%。
這些製法參數業經下列實驗組而實驗性確認：
實例8：使用太赫茲脈衝成像之離線製程監控
錠劑係藉由太赫茲脈衝成像(TPI)使用TPI成像2000系統(TeraView Ltd.，Cambridge，UK)來分析。全掃描模式之測量包括掃描錠劑之兩個表面以及中央帶，其光點尺寸為200 x 200μm且於空氣之穿透深度為2mm。過程內控制之樣品的測量係使用於各個錠劑面之表面的有限圓形取樣面積(如4mm半徑)以 便減少數據採集時間。於這些樣品之中央帶未得到數據。
塗覆厚度分析係使用TPIView軟體3.0.3版(TeraView Ltd.，Cambridge，UK)來進行。折射率係設定於n=1：53，其於軟體為默認值。Matlab R2009a版(Mathworks，Ismaning，德國)係分別用來提取各個錠劑側之塗覆厚度及標準偏差的平均值。於分析數據時，所有於錠劑邊線之像素以及在雷射鑽孔區域的像素係被排除以避免散射外來物。所注意之區域係參考錠劑面中央藉由1.5mm內半徑及3mm外半徑之環面來界定，每個錠劑面包括約500個數據點。
各別取樣點之典型的TPI訊號係示於圖2。描繪的是單一事件太赫茲脈衝及多個藉由輻射之界面反射所創建的返回脈衝。於塗覆法期間，TPI訊號典型的改變係示於圖3。
為了過程內控制根據實例4所選擇之錠劑批次的樣品，係將於錠劑兩側面之活性塗覆的平均膜厚度(其係經由離線太赫茲脈衝成像來確定)與經由HPLC確定之各自分析結果相較，如顯示於圖4。可被檢測之最小膜厚度為約60-70μm。為了監控過程甚至更早，有機及活性塗覆厚度之總合可於製程時間評估，如顯示於圖5。
根據實例6之錠劑，將錠劑兩側經由離線太赫茲脈衝成像確定之平均膜厚度係與分別之分析結果比較，如經由HPLC確定，如顯示於圖6(n=10個錠劑，每批次)。
通常，膜厚度與活性成份含量有很好的相關性。然而，兩個批次研究顯示偏離之太赫茲結果，如圖6所示。不希望被限制在一個特定的理論，此偏差可能歸因於膜結構中顯著改變 太赫茲結果的細微差異。再者，該相關性具有相對的高變異性。因為這兩個原因，太赫茲脈衝成像於目前之評比係不足以預估此特定活性塗覆法之在線及/或線上製程監控。
實例9：使用NIR光譜之線上製程監控
為了線上NIR測量，係使用FT-NIR-光譜儀型式MPA(Bruker Optik GmbH，Ettlingen，德國)。各別錠劑之線上測量係以傳輸模式進行(解析度8cm-1，64掃描)而錠劑係置於適當的錠劑持器該滲透層定位於靠近NIR光源。
為了校正模型，於塗覆法之不同三階段於所選擇塗覆流程期間收集錠劑如說明實例6及7涵蓋坎地沙坦西來替昔酯量由1至36毫克。該錠劑(n=30，每個取樣點)係藉由NIR光譜以由約6000cm-1至12000cm-1之光譜範圍測量。然後，以此數據組建構多變量模型(PLS)。當於傳輸模式中之NIR測量係於含有66毫克尼菲迪平及總厚度為約7mm之錠劑上進行時，整體吸收預期較於含有33毫克尼菲迪平及總厚度為約5mm之錠劑上進行者為高。為此原因，於此二情況中亦需選擇不同的光譜範圍：
適當的集中光譜數據並預處理(第一個衍生及線性減法)。作為參考的分析方法，HPLC分析係施用於相同錠劑，以便得到塗覆API之量。該PLS校正模型係藉由交叉驗證來評估。 根據供交叉驗證所選擇之數據組，所產生的PLS模型典型的具有5至6個主要成份且能夠預計坎地沙坦西來替昔酯量，於塗覆流程終點之準確度偏差為1-4%。含有33毫克尼菲迪平於錠劑錠心之錠劑的平均偏差為1.0%且含有66毫克尼菲迪平之錠劑為1.4%。
實例10：使用拉曼光譜之線上製程監控
為了拉曼光譜測量，使用拉曼光譜RXN2分析機Kaiser Optical系統(Ann Arbor，USA)其雷射波長為785nm。該光譜儀係配備有非接觸式光纖取樣裝置(PhAT探針)。該通過光纖的雷射光藉由一透鏡準直而成像在樣品上形成直徑為6毫米之圓形照射區域(面積：28.3mm2)。此種相當大之斑點尺寸與傳統聚焦拉曼光譜探針相較改良了拉曼光譜測量之可靠性及可重複性。為了完成這個，樣品光纖的焦距大於雷射光纖的焦距。
數據之收集及所有的計算包括光譜預處理，強度正常化及偏最小二乘(PLS)回歸，係使用拉曼光譜®數據收集軟體組件(Kaiser Optical Systems，Ann Arbor，USA)，SIMCA-P®+12.0.1(Umetrics，Umea，瑞典)，the Matlab® software package(6.5版，The MathWorks，Inc.，Natick，MA，USA)，OriginPro 8G®(OriginLab Corporation，Northhampton，MA，USA)及Excel®(version 2007，Microsoft Corporation)來進行。
為了模型校正，於所選擇之塗覆流程期間由塗佈機中塗覆法之不同階段(如每30分鐘)收集錠劑如說明於涵蓋坎地沙坦西來替昔酯量由0至33毫克之實例4。這些錠劑(全部n=120)係藉由由拉曼光譜分別對於每個錠劑以對於API-層掃描30秒時 間或對於滲透層掃描120秒時間來測量。然後，多變量模型(PLS)係用此數據組來建構。作為參考的分析方法，將HPLC分析施用於相同錠劑，以便得到塗覆API之量。另一組額外的驗證樣品(全部n=120)係於另一塗覆流程期間使用相同過程及取樣條件來收集以供模型驗證。該PLS校正模型係藉由交叉驗證來評估。最優潛在可變數目係相對於最低校正的均方根誤差(RMSEC)而選擇。最適當PLS模型係由其等之預估能力根據預估之誤差均方根(RMSEP)而選擇。
最佳的校正模型係使用標準正態變量(SNV)預處理由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜及兩個主要成份而得到。該SNV轉型係使用至各別單獨光譜且對於樣品組沒有任何參考。此轉型首先將光譜值藉由將各別光譜之平均由各值中刪減而集中。然後將這些集中值藉著由各別光譜值計算之標準偏差而規模化。該SNV轉型亦造成光譜，其與產物溫度無關。
於根據實例12之塗覆法之不同階段所得到的光譜係示於圖7(光譜範圍由1540cm-1至1750cm-1)。於波峰1715cm-1及1617cm-1之強度以塗覆時間函數提高且歸因於塗覆層之坎地沙坦西來替昔酯。於源自C=O碳酸酯鍵之波峰1715cm-1及於1617cm-1之波峰係分佈至C=C苯振動伸展。雙-層錠劑錠心中，坎地沙坦西來替昔酯之分佈，塗覆物質及兩層係示於圖8。兩個主要成份之承載圖係示於圖9。於第一個主要成份之承載圖，其說明了99%的變異，可以確認幾個光譜特徵。這些特徵可歸因於塗覆至錠劑錠心之提高的坎地沙坦西來替昔酯量(1617cm-1及1715cm-1)且錠劑之尼菲迪平層訊號強度降低(1648 cm-1及1680cm-1)係由於塗覆厚度提高。第二個主要成份顯示坎地沙坦西來替昔酯及尼菲迪平兩者之訊號強度降低，係由於整體訊號強度衰減而塗覆膜厚度提高。
施用於錠劑得到RMSEP之API預計量為1.187毫克。於塗覆流程終點，該多變量模型預估坎地沙坦西來替昔酯之量的準確度偏差為4.5%。
實例11：使用NIR光譜之在線製程監控
為了在線NIR測量，使用FT-NIR-光譜儀型式Matrix-F(Bruker Optik GmbH，Ettlingen，德國)。該光譜儀配備有Hellma型式668.008(物質：1.4435，sapphire，Kalrez)光學取樣裝置(在線探針)。在線NIR測量係於商業規模塗佈機進行(BFC 400，根據實例7)。為此目的，該探針係以一方式安裝至塗佈機內部使其可於塗覆法期間浸入移動錠劑床(浸入深度：7cm)。
在線測量係以反射模式進行(解析度8cm-1，256掃描，測量時間2.5分鐘)。為了模型校正，於塗覆法之塗覆流程的數個階段由塗佈機收集錠劑。於取樣點時，以暴露時間120秒記錄在線測量之NIR光譜。(為了選擇塗覆流程，將暴露時間降至30秒，其造成散射噪音倍增)。為了建構多元校正模型，於塗覆流程期間得到之在線NIR光譜係用每個塗覆程度之n=30個錠劑之塗覆API的平均量來校正，其係藉由HPLC分析於塗覆流程終止後得到。為了交叉驗證，將這些模型施用至另一塗覆流程之在線測量之NIR光譜。然後藉由模型預估，將塗覆量與使用HPLC分析之測量相較。
下列光譜範圍係用來評估：
將光譜數據適當集中並預處理(第一個衍生及MSC)。該產生的PLS模型典型的具有2至3個主要成份且能預估於塗覆流程終點時坎地沙坦西來替昔酯之量，其中含有33毫克尼菲迪平於錠劑錠心之錠劑的平均準確度偏差為2.1%且含有66毫克尼菲迪平之錠劑的平均準確度偏差為0.8%。
實例12：使用拉曼光譜在線製法監控
於在線拉曼光譜測量時，使用與實例10中說明之相同裝置及軟體。在線拉曼光譜測量係於實驗室規模塗佈機(BFC 5，根據實例4)及商業規模之塗佈機(BFC 400，根據實例7)中進行。
為了測試BFC5實驗室規模塗佈機，PhAT探針係與塗佈機前面外側接觸以於塗覆法期間收集拉曼光譜，其工作距離為22cm。為了保護探針免受灰塵，係將壓縮空氣經由一不銹鋼管吹入，其係與探針前面接觸。
為了校正模型，於塗覆法之12個不同階段於所選擇之塗覆流程期間由塗佈機收集錠劑，如說明於涵蓋由0至33毫克之坎地沙坦西來替昔酯之量的實例4。於取樣點，該在線測量之拉曼光譜以暴露時間60秒來記錄。為了建構多元校正模型，將這些於塗覆流程期間得到之12個在線拉曼光譜，用12個塗 覆程度中每個以n=10個錠劑之塗覆API的平均量來校正，其係於塗覆流程終止後藉由HPLC分析而得到。為了交叉驗證，將這些模型施用至另一塗覆流程之在線測量拉曼光譜。然後，將塗覆量，其係藉由模型預估，與使用HPLC分析之測量相較。預處理及建模係如實例10中說明之相同方式進行。
施用於錠劑之API預估量，令人驚訝的得到RMSEP 0.658毫克，說明模型，與線上測量相較時之一個更小的誤差。於塗覆流程終點，該多變量模型預估坎地沙坦西來替昔酯量之準確度偏差為0.8%。
為了測量BFC400商業規模塗佈機，該PhAT探針係與塗佈機內側於2個噴嘴中間之噴灑臂接觸，以收集於塗覆法期間之拉曼光譜，其工作距離為22cm。為了保護探針免受灰塵，將壓縮空氣經由一不銹鋼管吹入，其係與探針前面接觸。根據實例7b，7c，7d，7f，7g，7h，及7i之塗覆流程係藉由拉曼光譜監控。
為了校正模型，於塗覆法之數個階段於這些塗覆流程期間由塗佈機收集錠劑。於取樣點，該在線測量之拉曼光譜以暴露時間60秒來記錄。該多元校正模型係以與實驗室-規模之線上監控相同之方式建構。
令人驚訝的，該得自實驗室-規模塗佈機之在線測量的多變量模型可直接使用來預估於商業規模塗佈機中於活性塗覆期間錠劑中坎地沙坦西來替昔酯之量，如可分別由代表實例7b及7f之圖10及圖11得知。預估之進一步改良係藉由使用商業規模塗佈機中於塗覆流程期間得到之拉曼光譜，根據實例7b， 7c，7d，7f，7g，7h，及7i並預估相同系列另一批次之坎地沙坦西來替昔酯量，如可見於分別代表實例7b及7f之圖12及圖13，而達成。RMSEP值約0.1至0.3毫克係藉由此方法進行所有組之交叉驗證。
拉曼光譜在線測量之中間精密度係藉由觀察於旋轉塗佈機鼓輪中之錠劑的拉曼光譜訊號達一段時間而研究並未於不同塗覆程度來噴灑。發現該相對標準偏差低至約0.4-0.6%如可由圖14看到。
實例13：使用拉曼光譜及NIR方法之在線製法監控比較
如實例7，11，及12中所報告，製備數個批次之同時記錄拉曼光譜及NIR光譜數據。然而該塗覆法之終點係藉由塗覆懸浮液之預定量來定義，其必須噴灑至塗佈機中之錠劑(理論量添加1.0-2.5%超量以補償噴灑期間之損失)。此外，錠劑增加的重量每30分鐘監控一次。
藉由所選擇之終點確定法達到之正確含量(塗覆懸浮液之預定量)與預估含量相較，在使用不同終點確定法之假設下(增加之重量，拉曼光譜，NIR)。平均結果及最大觀察偏差亦列於表中。(說明於實例7a-i之九個塗覆流程中有七個得到拉曼光譜訊號)
如可見於表中，經由定義將要噴灑之塗覆懸浮液量的終點確定法假設一相對低的噴灑損失可適於滿足含量目標，其最大偏差為約4%。顯然的，使用錠劑得到之重量來確定終點不能改良過程而會變差。此可能是因為於塗覆法期間水份之吸收，其不能由得到的塗覆重量來區分。另一方面，施用至這些批次，該NIR方法將平均改良終點確定-除了一些例外，其中，特定批次的結果會更糟糕。最後，該拉曼光譜法將改良幾乎所有情況且平均相當接近100%且會將最大偏差降低至2.3%。
實例14：活性塗覆錠劑之彩色塗層
彩色塗覆懸浮液係經由固體成份於純水中分散而製備。較佳者，隨即可用之膜塗覆系統(如Opadry II 85F230009 Orange，Opadry II 85F26912 Brown，及Opadry II 85F250022 Red)係使用一溶解攪拌器而分散於純水中達至少45分鐘。
稱取適量之活性塗覆錠劑引入鼓輪塗佈機中且預熱直到排氣達到預定之溫度，如>40℃。然後，該彩色塗覆懸浮液，係噴灑至於塗佈機上之移動錠劑床直到預定量之塗覆懸浮液(包括5-15%超量以補償噴灑損失)已用於噴灑。之後，將錠劑係於鼓輪中拋光，進氣不再加熱至少再達10分鐘且直到排氣溫度達到35℃，或可較長。
該塗覆參數係根據規模及裝備。舉例說明之鼓輪塗佈機之數個規模的製法參數(所有係經由L.B.BOHLE Maschinen+Verfahren GmbH，D-59320 Ennigerloh，對應尺寸係揭示於實例4，5，6及7)係列於下表中：
典型的噴灑時間：約30分鐘-2小時
噴灑之典型的產量：95.0-99.5%

Claims (11)

  1. 一種製備於錠心包含尼菲迪平及於活性塗覆層包含坎地沙坦西來替昔酯且平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%之醫藥劑型的方法，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法係進行直到所要量之坎地沙坦西來替昔酯已施用至錠劑，如在線NIR或拉曼光譜所確定。
  2. 如申請專利範圍第1項之製備醫藥劑型之方法，其特徵在於在線拉曼光譜係使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之製備醫藥劑型之方法，其特徵在於活性塗覆層中平均坎地沙坦西來替昔酯含量為98.5-101.5%。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製備醫藥劑型之方法，該醫藥劑型特徵在於坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性係低於5%，該方法特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少3小時，且任意超過該時間之2-倍，較佳為1.5-倍，較佳為1.4-倍，更佳為1.2-倍，最佳為1.1-倍作為最大噴灑時間。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之製備醫藥劑型之方法，該醫藥劑型特徵在於坎地沙坦西來替昔酯含量之錠劑間變異性係低於5%，該方法特徵在於該噴灑過程係實質上連續進行超過至少一規模及裝置特定最小噴灑時間，且任意超過該時間之2-倍，較佳為1.5-倍，較佳為1.4-倍，更佳為1.2-倍，最佳為1.1-倍作為最大噴灑時間。
  6. 如申請專利範圍第4至5項中任一項之製備醫藥劑型之方法，其特徵在於該噴灑過程係使用至少4個噴嘴來進行。
  7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之製備醫藥劑型之方法，其特徵在於該塗覆鼓輪之圓周速度超過0.3m/s。
  8. 如申請專利範圍第4至7項中任一項之製備醫藥劑型之方法，其特徵在於該坎地沙坦西來替昔酯活性塗覆法之噴灑步驟係於鼓輪承載60至90%時進行。
  9. 一種使用在線拉曼光譜於確定根據申請專利範圍第1至8項中任一項之塗覆法之終點的用途，其特徵在於該終點係藉由在線拉曼光譜使用PhAT探針及SNV預處理之由1540cm-1至1750cm-1之光譜區域的光譜來確定。
  10. 一種確定規模及裝置特定最小噴灑時間的方法，其特徵在於該最小噴灑時間係由塗覆時間所達成塗覆均勻性之漸進式依賴性來推衍(以相對標準偏差RSD來表現)，其係藉由一系列塗覆實驗來確定，宜為於三個塗覆實驗，每個實驗於多個塗覆時間取樣，宜為於至少兩個塗覆時間取樣，宜為使用最優化參數之鼓輪承載，宜為於60至90%標稱鼓輪容量之鼓輪承載且鼓輪速度宜為於超過0.3m/s之塗覆鼓輪之圓周速度。
  11. 一種得自根據申請專利範圍第1至8項中任一項之製法之醫藥劑型，其於錠心包含尼菲迪平且於活性塗覆層包含坎地沙坦西來替昔酯且平均坎地沙坦西來替昔酯含量為95-105%，其特徵在於尼菲迪平係於體內以經控制(改良)之方式釋出且該坎地沙坦西來替昔酯係快速釋出(立即釋出(IR))。
TW102116014A 2012-05-07 2013-05-06 製造包含尼菲迪平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）及坎地沙坦西來替昔酯（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）的醫藥劑型之方法 TW201410266A (zh)

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