JP2015515999A - ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を製造する方法 - Google Patents

ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を製造する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出され(即時放出(ＩＲ))、所望により利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望により少なくとも１種の利尿剤を含む医薬投与形の製造方法、ならびに、これらの方法によって得られる医薬投与形に関する。

Description

本発明は、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出され(即時放出(ＩＲ))、所望の利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望により少なくとも１種の利尿剤を含む医薬投与形の製造方法、ならびに当該方法によって得られる医薬投与形に関する。
カルシウムアンタゴニストであるニフェジピンは、高血圧治療において好結果で用いられる確立された活性成分であり、例えばGB 1173862より知られている。
アンジオテンシンIIアンタゴニストであるカンデサルタン、そのプロドラッグであるカンデサルタン・シレキセチルおよびその降圧剤としての医薬使用は、EP 0 459 136より知られている。
利尿剤は、ヒトまたは動物の体内から水を排出するために用いられる医薬である。幾つかの例において、塩の排出も増加する。これは、血漿体積の減少および末梢抵抗の低下を起こす。利尿剤は、主に、降圧のために用いられる。様々なタイプの利尿剤が存在する。炭酸脱水酵素阻害剤(アセタゾラミド)：主に近位尿細管でのプロトン分泌および炭酸水素ナトリウムの再吸収の遮断。現在は、緑内障の処置のための眼科での使用にほぼ限定されている。ループ利尿剤(フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド)：ヘンレ係蹄の太い上行脚でのＮａ／２Ｃｌ／Ｋ輸送系の可逆的阻害。カリウム保持性利尿剤(アミロライド、トリアムテレン)：後部遠位尿細管(late distal tubulus)および集合尿細管でのナトリウムチャネルの遮断、ナトリウム再吸収の阻害、その結果としてのカリウム分泌の減少。アルドステロンアンタゴニスト(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン)：アルドステロン受容体での競合的結合、その結果としてのナトリウム再吸収およびカリウム分泌の阻害、肝硬変に関連した腹水症におよび慢性心不全の付加的治療剤として用いられる。チアジド利尿剤および他のスルホンアミド利尿剤(ヒドロクロロチアジド(＝ＨＣＴＺ)、クロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、インダパミド、メフルシド)：前部遠位尿細管(early distal tubulus)(管腔)のＮａ−Ｃｌ共輸送体の可逆的阻害、炭酸脱水酵素の阻害、ＧＦＲの減少、ヒドロクロロチアジドはしばしば降圧剤と組み合わせて用いられる。単剤治療における利尿剤、例えばＨＣＴＺの追加は、組み合わせの降圧作用を増強する。
利尿剤とアンジオテンシンIIアンタゴニストの組み合わせは、例えばEP 1 306 088 B (カンデサルタンとフロセミド)より当業者に知られているだけでなく、また、次の高血圧を処置するための固定用量組み合わせ剤も知られている：例えばMerckのHyzaar(登録商標)(＝ロサルタンカリウム＋ＨＣＴＺ)、NovartisのCo-Diovan(登録商標)(＝バルサルタン＋ＨＣＴＺ)、BoehringerのMicardis Plus(登録商標)(＝テルミサルタン＋ＨＣＴＺ)。
ニフェジピンおよび／またはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストの生物学的性質を考慮して、両方の活性成分が、バイオアベイラビリティの顕著な喪失なく腸の下部から吸収されることは極めて重要である。これは、全ての活性成分の約３０〜５０％にしか当てはまらず、そのため、活性成分の組み合わせの適切な選択は、ＩＲ／遅延放出組み合わせ製品を開発するために極めて重要である。
心血管障害の長期間治療または予防および二次予防において、活性成分の修飾放出によりピーク−トラフ比を減らし、１日１回投与を可能にした形態で、活性成分を利用可能とすることが特に有利である。
製剤の開発においては、また、活性成分の物理化学的性質および生物学的性質、例えばニフェジピンの水への比較的低い溶解度(約９mg/l)や約２時間の血漿半減期を考慮しなければならない。従って、１日１回の望ましい投与には、物理化学的性質および生物学的性質を考慮してニフェジピンが修飾放出される特別な医薬製剤が必要である。
本発明の意味において、用語ニフェジピンに関して制御(修飾)された方法で体内に放出されるとは、ＵＳＰ放出方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり１００回転で、放出媒体として１％ ラウリル硫酸ナトリウムを加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中で、３７℃で行ったインビトロ放出試験において、８５％ ニフェジピン(ニフェジピンの表記量に基づく)が、少なくとも４時間、最長で２４時間に亘って投与形から放出され、２０％未満のニフェジピンが４時間以内に、４３〜８０％、より好ましくは４５〜７５％、特に好ましくは５０〜７０％のニフェジピンが１２時間以内に放出されるという意味を有する。
本発明の意味において、用語カンデサルタン・シレキセチルに関して体内に急速に放出される(即時放出(ＩＲ))とは、ＵＳＰ溶解方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、溶解媒体として０.７％ Tween 20を加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)中で、３７℃で行ったインビトロ溶解試験において、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％のカンデサルタン・シレキセチル(カンデサルタン・シレキセチルの表記量に基づく)が６０分以内に溶解するという意味を有する。
本発明の意味において、用語利尿剤に関して体内で急速に放出される(即時放出(ＩＲ))とは、ＵＳＰ溶解方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、溶解媒体として０.７％ Tween 20を加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)中で、３７℃で行ったインビトロ溶解試験において、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％のＨＴＣＺ(ＨＴＣＺの表記量に基づく)が６０分以内に溶解するという意味を有する。
第１にアンジオテンシンIIアンタゴニストとカルシウムチャネル遮断薬、または第２にアンジオテンシンIIアンタゴニストと利尿剤の組み合わせは、WO 92/10097により知られている。エプロサルタンとニフェジピンおよびエプロサルタンとヒドロクロロチアジドの組み合わせが明確に記載されている。速放性硬ゼラチンカプセル剤および錠剤が具体的に開示されている。
カンデサルタン・シレキセチルとヒドロクロロチアジドの組み合わせは、EP 0 753 301Bに開示されている。
修飾／遅延形で活性化合物ニフェジピンまたはニソルジピンとアンジオテンシンIIアンタゴニストの組み合わせを放出する投与形およびその製造方法は、例えばWO 2007/003330に記載されている。これらの製剤において、ニフェジピンとアンジオテンシンIIアンタゴニストの両方が、遅延形で放出される。
WO2008/044862は、カルシウムチャネル遮断薬が特定の遅延時間後すぐに放出され、一方、アンジオテンシンIIアンタゴニストが即時放出される(時間治療)ことを特徴とする、少なくとも１種のカルシウムチャネル遮断薬および少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストの活性成分の組み合わせを含む医薬投与形を開示している。ロサルタンとアムロジピンの組み合わせが明確に開示されている。
WO2010/060564は、ニフェジピンまたはニソルジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンまたはニソルジピンおよび少なくとも１種のアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の利尿剤の活性成分の組み合わせを含む医薬投与形、および、その製造方法、医薬としてのその使用、および、障害の予防、二次予防または処置のためのその使用を開示している。
活性成分ニフェジピンを修飾／遅延放出するのに特に適した投与形は、浸透性放出系をベースとしている。好ましくは、これらの浸透性放出系では、２層錠剤が、少なくとも１個のオリフィスを有する半透過膜によって包まれている。水透過膜は、核の成分に対しては不透性であるが、外側から浸透によって水が入ることは可能である。浸透圧によって中に浸透した水は、膜のオリフィスから溶解または懸濁された形態の活性成分を放出する。
全体的な活性成分の放出および放出速度は、実質的に、半透膜の厚さと多孔性、核の組成およびオリフィスの数や大きさによって制御できる。利点、製剤の局面、使用形態および製造方法についての情報は、とりわけ、下記の公報US 4,327,725、US 4,765,989、US 20030161882、EP 1 024 793に記載されている。
コートされた浸透性放出系が、同様に知られている。例えば、EP 0 339 811は、ニフェジピンおよび膨潤剤を核に含み、０.００２５cmの層厚さを有するＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)のマントルコーティングによって包まれている酢酸セルロースコートからなる浸透性放出系を記載している。US 4,948,592、WO 93/03711およびWO 93/00071は、活性成分の一部を遅延放出プロファイルを有する核に含み、同じ活性成分の一部を直接放出できるマントルコーティングに含む浸透性放出系を記載している。ここで、それぞれの場合、マントルコーティングは、薬学的活性に求められる活性成分の総量のほんの少しを含む。このような場合、投与形の含量均一性についての薬局方の要請は、活性成分の総量、すなわち核内およびマントルコーティング内の活性成分の合計に適用される。従って、活性成分の全体的な含量変動性は、圧縮によって製造される錠剤の典型的に小さい変動性と、フィルムコーティングによって製造される製剤の典型的に大きい変動性の間のどこかである。
第２活性成分の急速な放出が必要とされるとき、第２活性成分の全量を投与形の外側のマントル層に組み込むことが必要である。このような場合、すなわち活性成分の全量を含むマントルコーティング(活性コーティング)には、投与形の含量均一性の薬局方の要件は、専らマントルコーティング中の活性成分の量に適用する。
医薬フィルムコーティングプロセスは、典型的に、フィルムコーティングの質量に関する変動性が、例えば打錠プロセスの錠剤核の質量に関する変動性と比較して、より大きくなることが、当業者に周知である。これは、主に、フィルムコーティングがバッチ処理であるという事実による。打錠プロセスでは、各１個の錠剤を同じ条件下で生産し、そのために、錠剤質量の変動性は典型的に小さく、すなわち錠剤質量の相対標準偏差は、典型的に３％未満であり、ほとんどの場合で１.５％未満である。医薬フィルムコーティングプロセスでは、錠剤の完全バッチを、一定時間でコートし、各１個の錠剤に適用されるフィルムコーティング質量は、特定の錠剤がスプレー領域にどのくらいの頻度で、どのくらいの時間暴露されたかに依存する。そのため、フィルムコーティング質量の変動性は典型的に大きく、すなわちフィルムコーティング質量の相対標準偏差は、一般的に５％より大きく、典型的に７.５％より大きく、しばしば１５％より大きい。フィルムコーティングは、しばしば、外見的理由のみ(例えば色や滑らかな表面)のために用いられ、高変動性が品質に重大とみなされない。また、これは、フィルムコーティングが環境影響から錠剤を保護するために用いられる場合にも当てはまらない。このような場合、唯一の必須要件は、全ての錠剤が十分に保護されるということである。修飾放出コーティングの場合、薬物放出プロファイルの変動性が許容されるように、フィルムコーティング質量が制御される必要がある。フィルムコーティング変動性に対する放出プロファイル変動性の感度が比例未満であるため、フィルムコーティング質量の変動性が典型的に大きいにもかかわらず、これは一般的に達成できる。
さらに、医薬フィルムコーティングプロセスが、典型的に、スプレー中のコーティング懸濁液の特定の損失分を示すこと、すなわち、スプレーされるコーティング懸濁液の少ないが、可変であってほぼ予測不可能な割合が、錠剤に沈着する代わりにコータードラムの表面に沈着するか、または、排気と共に除かれることが、当業者に周知である。外見的および保護的フィルムコーティングの場合には、このような損失分は、典型的に、予め規定された量の５〜１５％過剰分で補填される。また、修飾放出コーティングの場合では、フィルムコーティング総量に対する放出プロファイルの感度が比例未満であるため、過剰分は、スプレー中の損失分を補填するよう十分確立されている。
しかし、活性コーティングの場合(および特に活性成分が活性コーティングにのみ存在する場合)、コーティングプロセスの固有変動性およびスプレー損失分の予測可能性の低さは、含量均一性についての薬局方の要件に相容れない。さらに、薬局方の要件は、近年より厳しくなっている。
活性コーティング法を用いた固定用量組み合わせ剤を開発する挑戦は、Desai et al., “Pharmaceutical Development Fundamentals: Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms”, Pharmaceutical Development and Technology, 1-12 (2012)に論じられている。Chen et al., “Modeling of pan coating process: Prediction of tablet content uniformity and determination of critical process parameters”, Journal of Pharmaceutical Sciences 99, 3213-24 (2010)は、コーティング均一性に影響を与える因子についての概要を提供する。意外なことに、これらの予測によると、不必要に長い、例えば１２００分、すなわち２０時間に至るまでのスプレー時間後にのみ、許容されるコーティング均一性が達成される。選択された活性成分、具体的なコーティングポリマーおよび具体的なコートする錠剤核に関する活性コーティング適用の具体例は、US 2005/0214373 A1、US 2005/0266080 A1 および WO 2012/031124 A2で提供される。含量均一性およびコーティング終点の決定に関して活性コーティングプロセスを改善するためにプロセス条件を最適化する方法についての、一般的なガイダンスはそこに提供されていない。さらに、コーティング効率は、活性コーティングプロセスでの特別な挑戦とみなされる。例えば Wang et al., “An evaluation of process parameters to improve coating efficiency of an active tablet film-coating process”, International Journal of Pharmaceutics 427, 163-169 (2012)は、コーティング効率を最適化する手段を記載している。
欧州薬局方において、かつて錠剤の含量均一性についての要件が、総則2.9.6章 １回投与製剤の含量均一性に記載されていた。許容基準は、１０錠の錠剤のうち、全ての個々のアッセイが、平均アッセイの８５％〜１１５％の範囲内であるべきであるというものであるか、または、ステージ２試験として、３０錠の錠剤のうち、全ての個々のアッセイが平均アッセイの７５％〜１２５％の範囲であるべきであって、かつ、平均アッセイの８５％〜１１５％の範囲外なのは多くても１錠までであるべきである、というものであった。
しかし、新しいより厳しい要件が、新しい総則2.9.40章 投与単位の均一性として補足5.2で欧州薬局方に導入された。そこでは、許容値(ＡＶ)は、次の通りに定義される：
ＡＶ＝│Ｍ−Ｘ│＋ｋｓ
ここで、Ｘは個々の含量の平均値であり、Ｍは参照値であり、ｋは許容定数であり、ｓはサンプル標準偏差である。参照値は、Ｘについての実験結果に依存する。
・Ｘが９８.５％〜１０１.５％であるならば、Ｍ＝Ｘ；
・Ｘがこの範囲未満ならば、Ｍ＝９８.５％；
・Ｘがこの範囲より大きいならば、Ｍ＝１０１.５％。
例えば、Ｘが９７.５％ならば、│Ｍ−Ｘ│は１％となる。同様に、Ｘが１０２.５％であっても、│Ｍ−Ｘ│は１％となる。そのため、Ｘが可能な限り１００％に近いことが好ましく、Ｘが９８.５％〜１０１.５％の範囲内であることが特に好ましい。
薬局方の要件は、ＡＶは１５％を超えてはならないというものである。試験は、始めにｎ＝１０の錠剤について行われ、ＡＶ値はｋ＝２.４の許容定数を用いて計算される。この試験に不合格であるならば、さらに２０錠の錠剤を調べ、ｎ＝３０の錠剤全てについてのＡＶ値がｋ＝２.４の許容定数を用いて計算される。言い換えると、含量均一性についての新しく厳しい薬局方の要件を満たすために、個々の含量の平均値は可能な限り９８.５％〜１０１.５％の範囲に近くなければならない。同時に、個々の含量の標準偏差を７.５％未満に制御する必要があり、好ましくは７.５％よりもかなり小さい値に制御する必要がある。
ＡＶの要件に加えて、個々のアッセイ全てが７５％〜１２５％の範囲であるべきであることが求められる。
従って、医薬製造の全てのスケールで、活性コーティングにのみ存在する活性成分の含量均一性に関して薬局方の要件を満たす製品を、確実に、かつ再現性よく、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望によりＨＴＣＺのような利尿剤を含む投与形を製造する方法を提供する必要性がある。言い換えると、医薬製造の全てのスケールで、確実に、かつ再現性よく、個々の含量の平均値を１００％近くに制御し、かつ、それぞれの標準偏差をできる限り小さく、カンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性を５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満に制御する活性コーティングプロセスを提供する必要性がある。
活性成分分布の均一性を改善する手段として、活性成分を小粒子径で用い得ることが当業者に周知である。例えば、活性成分を微粉化した形態で用い得る。しかし、幾つかの場合で、微粉化は活性成分の安定性に負の影響を与え得る。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、これは、微粉化中の反応性表面の増加および／または部分的非晶質化が、たとえ非晶質化が非常に少なくほとんど検出できない程度で起こっても、原因であり得る。
US 2007/0082055には、カンデサルタン・シレキセチルの粒子径の減少が、その化学的安定性に有害作用を有し、すなわち微粉化がデスエチル化合物のレベルを上げることが開示されている。US 2007/0082055には、さらに、カンデサルタン・シレキセチルの安定性が、微粉粒子径のカンデサルタン・シレキセチルのサンプルを、適当な溶媒に適当な時間でスラリー化し、微粉粒子径の安定なカンデサルタン・シレキセチルを回収することを含むプロセスによって改善できることが開示されている。
WO 2008/045006は、抗酸化剤の使用によるカンデサルタン・シレキセチルの安定化を開示している。WO 2005/070398、WO 2005/084648、WO 2005/079751およびUS 2010/0041644は、エステル、脂肪族物質、共溶媒および水溶性ポリマーを含む幾つかの化合物の使用によるカンデサルタン・シレキセチルの安定化を開示している。WO 2005/084648はまた、ポリビニルアルコールの潜在的な使用を言及している。
従って、医薬製造の全てのスケールで、活性コーティングにのみ存在する活性成分の含量均一性に関して薬局方の要件を満たす化学的に安定な製品を、確実に、かつ再現性よくもたらす、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望によりＨＴＣＺのような利尿剤を含む投与形を製造する方法を提供する必要性がある。
テラヘルツパルス画像法(ＴＰＩ)は、近年、医薬錠剤のコーティング厚さを測定するために用いられ得る非破壊測定法である。画像法として、錠剤の全表面に亘るコーティング層の分布を空間的に解像できる。本方法は、錠剤表面に焦点を当てるテラヘルツ照射の短時間パルス(ＦＷＨＭ＜１ps)を用いることによって作動する。ポリマーは、テラヘルツ照射に対して半透過性であり、従って、一部のパルスはコーティングを貫通し、残りのパルスは検出器に反射される。屈折率に変化が起こる界面ごとに、さらなる部分のパルスが反射され、さらなる反射パルスとして検出できる(図２)。反射パルス間の遅延時間を用いて、物質のコーティング厚さを計算できる。測定についての詳細な情報は、Zeitler et al., “Terahertz pulsed spectroscopy and imaging in the pharmaceutical setting - a review”, Journal of Pharmacy and Pharmacology 59, 209-223 (2007)に開示されている。Ho et al., “Analysis of sustained-release tablet film coats using terahertz pulsed imaging”, Journal of Controlled Release 119, 253-261 (2007)は、ＴＰＩによって得られたコーティング厚さ測定値と顕微鏡による参照データの間の良好な一致を開示している。
Ho et al., “Monitoring the film coating unit operation and predicting drug dissolution using terahertz pulsed imaging”, Journal of Pharmaceutical Sciences 98, 4866-4876 (2009)は、コーティングラン中のプロセス時間に伴うコーティング層の増加をモニターするためのＴＰＩ方法の使用を開示している。
May et al., “Terahertz in-line sensor for direct coating thickness measurement of individual tablets during film coating in real-time”, Journal of Pharmaceutical Sciences 100, 1535-1544 (2011)は、コーティングラン中の個々の錠剤のコーティングの厚さを測定する(インライン)ためのこの方法の使用を開示している。しかし、厚いコーティング層(＞２００μｍ)のＴＰＩ測定の応用可能性や、活性コーティングプロセスについては報告されていない。
ＮＩＲおよびラマン分光法は、両方とも、混合、造粒プロセス制御、乾燥およびコーティングの終点決定のような様々な応用のためのプロセス分析技術(ＰＡＴ)ツールとして知られている。De Beer et al., “Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes”, Int. J. Pharm. 417, 32-47 (2011)は、これに関する最先端技術を要約する。
ＮＩＲ分光法は、強力なプロセス分析技術ツールとして１０年以上論じられている。Gendre et al., “Development of a process analytical technology (PAT) for in-line monitoring of film thickness and mass of coating materials during a pan coating operation”, Eur. J. Pharm. Sci. 43, 244-250 (2011) および Gendre et al., “Real-time predictions of drug release and end point detection of a coating operation by in-line near infrared measurements”, Int. J. Pharm. 421, 237-43 (2011)は、フィルム厚さと、それに対応する修飾放出コーティングのインビトロ放出への効果をインラインモニターするためのＮＩＲ分光法の使用を開示している。しかし、活性コーティングは開示されていない。Kim et al., “Investigation of an active film coating to prepare new fixed-dose combination tablets for treatment of diabetes”は、グリメピリドを含む活性フィルムコーティングと、コーティングプロセスをモニターするためのオフラインＮＩＲ分光法の使用を記載している。含量均一性データはいずれにしても報告されていないが、９３.１〜１０８.１％の単一値範囲が報告されている。結果的に、Kim らの図６と７も著しい変動性を示す。
潜在的なプロセス分析技術ツールとしてのラマン分光法の使用が、より最近になって提案された。ＮＩＲ分光法と比べて、ラマン分光法は、より高度な構造選択性を提示する。Mueller et al., “Prediction of dissolution time and coating thickness of sustained release formulations using Raman spectroscopy and terahertz pulsed imaging”, Eur J Pharm Biopharm. 80, 690-697 (2012)は、フィルム厚さおよび対応する修飾放出コーティングのインビトロ放出への効果をインラインモニターするためのラマン分光法の使用を開示している。Mueller et al., “Feasibility of Raman spectroscopy as PAT tool in active coating.”, Drug. Dev. Ind. Pharm. 36, 234-243 (2010) および Mueller et al., “Validation of Raman spectroscopic procedures in agreement with ICH guideline Q2 with considering the transfer to real time monitoring of an active coating process”, J. Pharm. Biomed. Anal. 53, 884-894 (2010)は、薬学的活性成分ジプロフィリンを含むコーティングの量を測定するためのラマン分光法の使用を開示している。これらの試験で、活性コーティングは均一な核に適用された。しかし、２層錠剤への活性コーティングは開示されていない。明らかに、２層錠剤核は、どんな分光測定でも不均一なバックグラウンドを提供する。
従って、特に２層錠剤核への活性コーティング工程の終点制御のための、確実な方法を提供する必要性がある。
従って、ニフェジピンを含む２層錠剤核への活性コーティング工程の終点制御のための、確実な方法を提供する必要性がある。
従って、特にニフェジピンを含む２層錠剤核へのカンデサルタン・シレキセチルの活性コーティング工程の終点制御のための、確実な方法を提供する必要性がある。
従って、特にニフェジピンを含む浸透性放出２層錠剤核へのカンデサルタン・シレキセチルの活性コーティング工程の終点制御のための、確実な方法を提供する必要性がある。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を製造するための確実な、かつ再現性のよい製造方法を提供することが、本発明の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出され(即時放出(ＩＲ))、利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望により少なくとも１種の利尿剤を含む医薬投与形を製造するための確実な、かつ再現性のよい製造方法を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、マントル核錠の浸透性放出２層錠剤核にニフェジピンを、マントル核錠のマントルにカンデサルタン・シレキセチルを含むマントル核錠の形態の医薬投与形を製造するための確実な、かつ再現性のよい製造方法を提供することが、本発明の他の目的である。
ＵＳＰ放出方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり１００回転で、放出媒体として１％ ラウリル硫酸ナトリウムを加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中で、３７℃で行ったインビトロ放出試験において、８５％のニフェジピン(ニフェジピンの表記量に基づく)が、少なくとも４時間、最長で２４時間に亘って投与形から放出され、２０％未満のニフェジピンが４時間以内に、４３〜８０％、より好ましくは４５〜７５％、特に好ましくは５０〜７０％のニフェジピンが１２時間以内に放出され、かつ、ＵＳＰ溶解方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、溶解媒体として０.７％ Tween 20を加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)中で、３７℃で行ったインビトロ溶解試験において、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％のカンデサルタン・シレキセチル(カンデサルタン・シレキセチルの表記量に基づく)が、６０分以内に溶解することを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を製造するための確実な、かつ再現性のよい製造方法を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチル、および、好ましくはヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、メフルシド、ピレタニドまたはインダパミドである利尿剤を含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチル、および、好ましくはヒドロクロロチアジドまたはクロルタリドンである利尿剤を含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られる、錠剤間および／または錠剤内変動性が小さいニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られる、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい医薬投与形の製造方法によって、マントル核錠の浸透性放出２層錠剤核にニフェジピンを、マントル核錠のマントルにカンデサルタン・シレキセチルを含むマントル核錠の形態の医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
ＵＳＰ放出方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり１００回転で、放出媒体として１％ ラウリル硫酸ナトリウムを加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中で、３７℃で行ったインビトロ放出試験において、８５％のニフェジピン(ニフェジピンの表記量に基づく)が、少なくとも４時間、最長で２４時間に亘って放出され、２０％未満のニフェジピンが４時間以内に、４３〜８０％、より好ましくは４５〜７５％、特に好ましくは５０〜７０％のニフェジピンが１２時間以内に放出され、かつ、ＵＳＰ溶解方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、溶解媒体として０.７％ Tween 20を加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)中で、３７℃で行ったインビトロ溶解試験において、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％のカンデサルタン・シレキセチル(カンデサルタン・シレキセチルの表記量に基づく)が６０分以内に溶解することを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
最小用量５mgおよび最大用量９０mgでニフェジピンを含むことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
最小用量１０mgおよび最大用量６０mgでニフェジピンを含むことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
２０mg、３０mgまたは６０mgの用量のニフェジピンを含むことを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
カンデサルタン・シレキセチルを２〜３２mgの用量で用いることを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
カンデサルタン・シレキセチルを８〜３２mgの用量で用いることを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
カンデサルタン・シレキセチルを４mg、８mg、１６mgまたは３２mgの用量で用いることを特徴とする、確実な、かつ再現性のよい製造方法によって得られるニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供することが、本発明の他の目的である。
驚くべきことに、本発明では、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出され(即時放出(ＩＲ))、利尿剤が急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望によりＨＴＣＺのような利尿剤を含む医薬投与形を製造するための医薬製造の全スケールにおいて、確実な、かつ再現性のよい製造方法、および、当該方法によって得られる製品を提供することが可能である。
さらに、本発明は、驚くべきことに、望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形が、確実に、かつ再現性よく得られるような、製造方法の制御を提供する。同様に、本発明は、驚くべきことに、例えば５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形が、確実に、かつ再現性よく得られるように、医薬製造の全スケールにおいて製造方法を制御することを可能とする。従って、平均含量を標的含量近くに制御し、かつ／または錠剤間変動性を小さく保つことによって、本発明は、薬局方の要請を遵守した医薬投与形を、確実に、かつ再現性よく得られる製造方法を提供する。
さらに、本発明は、驚くべきことに、医薬製造の全スケールにおいて、確実に、かつ再現性よく、高いプロセス収率を得るような製造方法の制御を提供する。従って、本発明は、特に活性成分含有活性コーティング懸濁液に関して、製造損失分を減らす機会を提供する。
さらに、本発明は、驚くべきことに、例えば５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満の低いカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形が、確実に、かつ再現性よく得られるような、製造方法の制御を提供する。
さらに、本発明は、驚くべきことに、たとえ微細化カンデサルタン・シレキセチルを製造に用いても、安定な医薬投与形が得られる。
本発明の態様
(１) 従って、本発明は、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、かつ、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が、０.３m/sを超える、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超える、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超えることを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、かつ、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、かつ、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(５) 本発明は、さらに、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、かつ、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(６) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超える、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超える、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超えることを特徴とする、ニフェジピンを核に、かつ、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(７) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(８) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(９) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１０) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１１) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１２) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１３) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１４) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１５) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１６) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１７) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１８) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレー工程を行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(１９) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２０) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２１) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２２) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２３) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２４) 本発明は、さらに、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２５) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２６) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２７) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２８) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(２９) 本発明は、さらに、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３０) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３１) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３２) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３３) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３４) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３５) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３６) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３７) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３８) 本発明は、さらに、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(３９) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４０) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４１) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４２) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４３) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４４) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４５) 本発明は、さらに、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４６) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４７) 本発明は、さらに、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行い、かつ、コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超え、好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.４m/sを超え、より好ましくはコーティングドラムの周辺速度が０.６m/sを超え、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、最も好ましくは少なくとも６時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、それらの何れかの時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行い、かつ、少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行い、かつ、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性で、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法を提供する。
(４８) 本発明は、さらに、ラマン分光法、好ましくはＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、カンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む、請求項／態様(２４)〜(４７)の何れかの医薬投与形の製造方法を提供する。
(４９) 本発明は、さらに、ニフェジピンを核に、５％未満の活性フィルムコーティングのフィルム厚さ錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む、請求項／態様(１)〜(４８)の何れかの医薬投与形の製造方法を提供する。
(５０) 本発明は、さらに、ニフェジピンを核に、５％未満のカンデサルタン・シレキセチルフィルムコーティングのフィルム厚さ錠剤間変動性でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む、請求項／態様(１)〜(４９)の何れかの医薬投与形の製造方法を提供する。
(５１) 本発明は、さらに、好ましくは様々なコーティング時間でサンプリングする、好ましくは実験１組当たり少なくとも２つのコーティング時間でサンプリングする３組のコーティング実験で、好ましくは、ドラム積載量について、好ましくは呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％、および、ドラム速度について、好ましくは０.３m/sを超えるコーティングドラム周辺速度、好ましくは０.４m/sを超えるコーティングドラム周辺速度、より好ましくは０.６m/sを超えるコーティングドラム周辺速度の最適化されたパラメーターを用いる一連のコーティング実験によって決定されたコーティング時間の、達成されたコーティング均一性(相対標準偏差, RSDとして表記)への漸近的依存性から、最小スプレー時間を演繹することを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の医薬投与形の製造方法においてスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を決定する方法を提供する。
(５２) 本発明は、さらに、終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の医薬投与形の製造方法においてコーティングプロセスの終点を決定する方法を提供する。
(５３) 本発明は、さらに、終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の２層錠剤の形態の医薬投与形の製造方法においてコーティングプロセスの終点を決定する方法を提供する。
(５４) 本発明は、さらに、終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載のニフェジピンを含む２層錠剤の形態の医薬投与形の製造方法においてコーティングプロセスの終点を決定する方法を提供する。
(５５) 本発明は、さらに、終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載のニフェジピンを含む浸透系２層錠剤の形態の医薬投与形の製造方法においてコーティングプロセスの終点を決定する方法を提供する。
(５６) 本発明は、さらに、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、好ましくは請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供する。
(５７) 本発明は、さらに、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出され(即時放出(ＩＲ))、かつ、投与形が浸透系、好ましくは浸透性２チャンバー系をベースとすることを特徴とする、好ましくは請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供する。
(５８) 本発明は、さらに、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、好ましくは請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤を含む医薬投与形を提供する。
(５９) 本発明は、さらに、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))こと、さらに、個々の含量について１０個の錠剤を調べた場合にＡＶ＜１５％、＜１２％、＜１０％であることを特徴とする、好ましくは請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供する。
(６０) 本発明は、さらに、ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))こと、さらに、個々の含量について３０個の錠剤を調べた場合にＡＶ＜１５％、＜１２％、＜１０％であることを特徴とする、好ましくは請求項／態様(１)〜(５０)の何れかに記載の製造方法によって得られる、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルを含む医薬投与形を提供する。
(６１) 本発明は、さらに、請求項／態様(５６)〜(６０)の１つ以上に記載の医薬投与形を含む医薬を提供する。
(６２) 本発明は、さらに、障害を予防、二次予防および／または処置するための、請求項／態様(５６)〜(６０)の１つ以上に記載の医薬投与形の使用を提供する。
(６３) 本発明は、さらに、障害を予防、二次予防および／または処置するための医薬の製造における、請求項／態様(５６)〜(６０)の１つ以上に記載の医薬投与形の使用を提供する。
(６４) 本発明は、さらに、心血管障害の予防、二次予防および／または処置するための、請求項／態様(５６)〜(６０)の１つ以上に記載の医薬投与形の使用を提供する。
(６５) 本発明は、さらに、高血圧を予防、二次予防および／または処置するための、請求項／態様(５６)〜(６０)の１つ以上に記載の医薬投与形の使用を提供する。
(６６) 本発明は、さらに、医薬投与形を製造するための、ニフェジピンまたはニソルジピン、および、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、および／または、利尿剤の使用を提供する。
(６７) 本発明は、さらに、マントルコーティングの各層の製造方法が、典型的に、
・規定量の錠剤(または錠剤核)をコーティングドラムに入れる
・コーター中の錠剤または排気が規定最低温度に至るまで、好ましくは排気が規定最低温度、例えば“少なくとも４０℃”に至るまで、錠剤を予め温める
・コーティング懸濁液をコーター内の移動している錠剤床にスプレーする
・所望により、コーター中の錠剤または排気が規定最高温度に至るまで、好ましくは排気が規定最高温度、例えば“３５℃未満”に至るまで少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、コートした錠剤をさらに乾燥し、磨き、および／または冷却する
工程を含むことを特徴とする、請求項／態様(１)〜(５０)の１つ以上に記載の製造方法を提供する。
着色コーティングのためのスプレー工程は、典型的に、予め定められた量のコーティング懸濁液が用いられるまで行われる。この量は、典型的に、スプレーの損失分を補填するために、０〜２０％、好ましくは５〜１５％の過剰分を含む。必要とされる過剰分は、主にコーティング装置に依存し、熟練したオペレーターは具体的な装置で着色コーティングプロセスに適した過剰分を定義できる。
本発明の意味において、全ての態様における上記投与形は、好ましくは浸透系、好ましくは浸透性２チャンバー系をベースとする。
上記態様において、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも規定時間数または少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行うと定義された場合の何れにおいても、実際のコーティング時間は、最小値としてその規定された時間、および、最大値としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間と定義された範囲内であるべきである。
さらに、本発明は、次のものに関する：
１. インラインＮＩＲまたはラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、９５〜１０５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法
２. 1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法を用いることを特徴とする、１に記載の医薬投与形の製造方法
３. 活性コーティング層中の平均カンデサルタン・シレキセチル含量が９８.５〜１０１.５％であることを特徴とする、１〜２の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
４. カンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性が５％未満であり、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、その２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、１〜３の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
５. カンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性が５％未満であり、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、１〜４の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
６. 少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、４〜５の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
７. コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超えることを特徴とする、４〜６の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
８. カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、６０〜９０％のドラム積載量で行うことを特徴とする、４〜７の何れかに記載の医薬投与形の製造方法
９. 終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540 cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、１〜８の何れかに記載のコーティングプロセスの終点を決定するためのインライン・ラマン分光法の使用
１０. 好ましくは種々のコーティング時間でサンプリングする、好ましくは実験１組当たり少なくとも２つのコーティング時間でサンプリングする３組のコーティング実験で、好ましくはドラム積載量について、好ましくは呼びドラム容量の６０〜９０％のドラム積載量、および、ドラム速度について、好ましくは０.３m/sを超えるコーティングドラムの周辺速度の最適化されたパラメーターを用いる一連のコーティング実験によって決定されたコーティング時間の、達成されたコーティング均一性(相対標準偏差, RSDとして表記)の漸近的依存性から、最小スプレー時間を演繹することを特徴とする、スケールおよび装置特異的最小スプレー時間を決定する方法
１１. ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンを核に、９５〜１０５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む、好ましくは１〜８の何れかに記載の方法によって得られる医薬投与形。
本発明の医薬投与形は、ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルおよび所望により利尿剤を含み、ここで、カンデサルタン・シレキセチルおよび所望の利尿剤が急速に放出され(ＩＲ)、ニフェジピンが遅延形で放出され、このように既知の個々の製剤の放出挙動に対応する。
本発明の医薬投与形は、固体であり、経口で投与され、好ましくはニフェジピンを含む浸透性活性成分放出系のベースを構成する。
本発明の医薬投与形において、ニフェジピンは、好ましくは浸透性活性成分放出系のベースを構成する核に位置し、カンデサルタン・シレキセチルおよび所望の利尿剤は、核の周りのマントルコーティングに位置する。カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤をマントルコーティングに含む態様において、カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤はマントルコーティングの同じ層に位置しても、連続して適用されるマントルコーティングの別の層に位置してもよい。利尿剤は、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、メトラゾン、メフルシドおよびインダパミドからなる群から選択される。
活性成分は、本発明の医薬投与形中で、結晶形で、一部結晶形で一部非晶質形で、または非晶質形で存在できる。好ましくは、活性成分ニフェジピンおよびカンデサルタン・シレキセチルは、結晶形または主に結晶形で存在している。好ましい態様において、１種以上の活性成分は、微粉化形で存在しており、すなわち、ニフェジピンは微粉化形で存在し、かつ／または、カンデサルタン・シレキセチルは微粉化形で存在している。特に好ましい態様において、全ての活性成分は、結晶形または主に結晶形で、かつ微粉化形で存在している。
ここで、ニフェジピンは、好ましくは、２〜６μｍの平均粒子径Ｘ５０値および１２μｍ未満のＸ９０値(９０％部分)を有する。カンデサルタン・シレキセチルは、好ましくは、０.５〜８μｍ、好ましくは１〜５μｍの平均粒子径Ｘ５０値、および、２０μｍ未満、好ましくは３〜１０μｍ、最も好ましくは４〜８μｍのＸ９０値(９０％部分)を有する。Ｘ５０値およびＸ９0値は、常に、レーザー回折法によって測定される粒子径分布をいい、体積分布として記載される。
ニフェジピンは、１０〜９０mgの用量で、好ましくは２０mg、３０mgまたは６０mgの用量で用いられる。カンデサルタン・シレキセチルは、２〜３２mgの用量で、好ましくは４mg、８mg、１６mgまたは３２mgの用量で用いられる。従って、本発明の医薬投与形は、好ましくは、２０mg、３０mgまたは６０mgの投与量でニフェジピンを、かつ、４mg、８mg、１６mgまたは３２mgの投与量でカンデサルタン・シレキセチルを含む。特に好ましい用量の組み合わせは、３０mgニフェジピン＋８mgカンデサルタン・シレキセチル、３０mgニフェジピン＋１６mgカンデサルタン・シレキセチル、６０mgニフェジピン＋１６mgカンデサルタン・シレキセチル、および、６０mgニフェジピン＋３２mgカンデサルタン・シレキセチルである。
医薬投与形が利尿剤も含む場合、利尿剤は、好ましくは、１２.５mgおよび２５mgの用量のヒドロクロロチアジド、および、１２.５mg、２５mgおよび５０mgの用量のクロルタリドンから選択される。
本発明の医薬投与形の核は、カンデサルタン・シレキセチルおよび所望により利尿剤を含む本発明のマントルコーティングでコートされた遅延放出錠、マントル錠、被覆錠、被覆マントル錠、遅延放出カプセル剤または浸透性活性成分放出系であってよい。核は、好ましくは、
・５〜５０％の活性成分ニフェジピン、
・４０〜９５％の１種以上の浸透活性ポリマー(好ましくは２５℃で５％濃度水溶液で測定されたとき４０〜１００mPa・sの粘度を有するポリエチレンオキシド)
を含む活性成分層を有する核、および、
・４０〜９５％の１種以上の浸透活性ポリマー(好ましくは２５℃で１％濃度水溶液で測定されたとき５０００〜８０００mPa・sの粘度を有するポリエチレンオキシド)、
・５〜４０％の浸透活性添加物(好ましくは塩化ナトリウム)
を含む浸透層、および、
核の構成成分を透過しない水透過性物質からなり(好ましくは酢酸セルロースまたは酢酸セルロースとポリエチレングリコールの混合物からなり)、かつ、少なくとも１個のオリフィスを有するコート
を含む浸透性活性成分放出系、最も好ましくは浸透性２チャンバー系である。
浸透性２チャンバー系は、
・活性成分層の構成成分を混合し、造粒する
・浸透層の構成成分を混合し、造粒する
・両方のセットの顆粒を２層錠剤圧縮機で圧縮し、２層錠剤を得る
・得られた内部核にコートをコーティングする、および、
・活性成分側に１個以上のオリフィスを提供する
工程を含むプロセスによって製造され得る。
本発明の投与形のマントルコーティングは、カンデサルタン・シレキセチル、所望により利尿剤、および、少なくとも１種のフィルム形成ポリマーを含む。フィルム形成ポリマーは、活性成分の急速な放出に適するように選択され得る。カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤をマントルコーティングに含む態様において、カンデサルタン・シレキセチルおよび利尿剤は、同じコーティング層に位置しても、連続して適用される別のコーティング層に位置してもよい。
適当なフィルム形成ポリマーは、セルロース誘導体、合成ポリマー、およびそれらの混合物である。
言及され得るセルロース誘導体は、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロキシメチルプロピルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、カルボキシメチルセルロース ナトリウム(Ｎａ−ＣＭＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、およびそれらの混合物である。
言及され得る合成ポリマーは、ポリビニルピロリドン(ポビドン、ＰＶＰ)、ビニルピロリドン−酢酸ビニル コポリマー(コポビドン)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール コポリマー(ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)、およびそれらの混合物である。
好ましいフィルム形成ポリマーは、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、ポリ酢酸ビニル(ＰＶＡｃ)、部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール コポリマー(ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)およびそれらの混合物である。
好ましいフィルム形成ポリマーは、特に、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールである。
好ましくは、さらに、特に、すでにさらなる薬学的添加物を含み水に簡単に分散している下記の市販の製剤“調製済(ready-to-use)フィルムコーティング系”である：
・Kollicoat IR 白色 (白色顔料を有するBASF ＰＶＡ−コ−ＰＥＧをベースとする最終コーティング)、組成：Kollicoat IR (PVA-co-PEG)、Kollidon VA64 (コポビドン)、カオリン、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン。
・Sepifilm IR 無色 (顔料を有さないSEPPIC ＰＶＡ−コ−ＰＥＧをベースとする最終コーティング)、組成：Kollicoat IR (ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)、ポリデキストロース、カオリン、ポリエチレングリコール (PEG 400)。
・Opadry II 85F19250 透明 (Colorcon ＰＶＡをベースとする最終コーティング)、組成：部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール (PEG 3350)、ポリソルベート 80 (Tween 80)。この最終コーティングが特に好ましい。
また、マントルコーティングは、個々の成分から、例えば下記の市販の製剤：BASF Kollicoat IR (ＰＶＡ−コ−ＰＥＧ)、BASF Kollidon VA64 (コポビドン)、Merck Emprove (ＰＶＡ)から調製され得る。
さらに、マントルコーティングは、さらなる添加物、例えば湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム、４級アンモニウム化合物、レシチン(特に大豆レチン)、ポリソルベート(特にPolysorbat 80、同義語 Tween 80)、顔料(例えば二酸化チタン、タルク)、着色顔料(例えば酸化鉄赤色、黄色または黒色またはその混合物)、放出剤(例えばカオリン、タルク、微細化シリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール)、および／または可塑剤(例えばポリエチレングリコール(特にポリエチレングリコール 400、ポリエチレングリコール 3350)、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸三エチル)を含んでよい。
マントルコーティング中、カンデサルタン・シレキセチルの割合は、適切な場合は利尿剤の割合と共に、１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％、特に好ましくは４０％である。フィルム形成ポリマーの割合は、マントルコーティングの乾燥重量に基づいて２０〜７５％、好ましくは２５〜６０％、特に好ましくは約３０〜４５％であり、顔料の割合は、０〜２０％であり、湿潤剤の割合は、０〜３％、好ましくは１〜２％である。最終コーティングを用いるとき、カンデサルタン・シレキセチルの割合は、適切な場合は利尿剤の割合と共に、１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％、特に好ましくは４０％であり、最終コーティングの割合は、５０〜９０％、好ましくは６０〜８０％、特に好ましくは６０％である。ここで、マントルコーティングについてのパーセンテージは、さらに存在し得る着色コーティング無しの活性成分コーティングをいう。
水性コーティング懸濁液は、好ましくはコーティング懸濁液の総重量に基づいて約２０％〜約３０％、特に好ましくは２５〜３０％の固体を含む。水性コーティング懸濁液は、好ましくは、活性成分と調製済フィルムコーティング系を含む粉末混合物を、溶解スターラーを用いて、水に懸濁することによって製造できる。あるいは、個々の成分を、一部またはそれ以上の精製水に、連続して加え、最終的に、当業者に周知の適当な装置および分散手順を用いて、一緒にして混合できる。
本発明の投与形中のマントルコーティングの重量は、一般的に、１０〜３００mg、好ましくは２０〜２２５mgである。カンデサルタン・シレキセチルは、活性成分層中に存在する唯一の活性成分であり、本発明の投与形中のマントルコーティングの重量は、好ましくは２０mg〜８０mg、より好ましくは２０mg、４０mgまたは８０mgである。ここで、マントルコーティングの重量は、さらに存在し得る着色コーティング無しの活性成分コーティングの重量のみを含む。
本発明の投与形におけるマントルコーティングの厚さは、一般的に、５０〜５００μｍ、好ましくは５０〜２５０μｍ、特に好ましくは８０〜２００μｍである。ここで、マントルコーティングの厚さは、さらに存在し得る着色コーティング無しの活性成分コーティングの厚さのみを含む。
活性成分を含まないさらなるコーティング、例えば光保護および／または着色コーティングは、必要ならば、本発明の投与形のマントルコーティングに適用できる。この目的に適した添加物は、原則として、マントルコーティングに用いられるものと同じ添加物である。この目的に適した物質は、特にポリマーであり、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、適切な場合、適当な可塑剤、例えばポリエチレングリコール、および、顔料、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄と組み合わせたものである。
好ましくは、特に、すでにさらなる薬学的添加物を含み、単に水に分散している下記の市販の製剤“調製済フィルムコーティング系”であり、例えば Opadry II 85F230009 橙色、Opadry II 85F26912 褐色、Opadry II 85F250022 赤色 (Colorcon ＰＶＡをベースとする調製済コーティング系)、組成：部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、タルク、ポリエチレングリコール (PEG 3350)、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄およびポリソルベート 80 (Tween 80)である。
さらに、錠剤は、薬物の識別を助けるために、適当なインク(例えばColorconによって提供されるOpacode 品質)で刻印され得る。
マントルコーティングの個々の層はそれぞれ、適当なコーティング装置を用いて、薬学的フィルムコーティングプロセスによって製造できる。好ましくは、コーティング装置は、穴あきコーティングドラムを有するドラムコーターである。
マントルコーティングの個々の層それぞれについての製造方法は、典型的に、
・規定量の錠剤(または錠剤核)をコーティングドラム内に提供する
・錠剤を予め温める
・コーティング懸濁液を、コーター内の移動錠剤床にスプレーする
・所望によりさらに、コートした錠剤を乾燥し、磨き、および／または冷却する
工程を含む。
これらの製造工程はそれぞれ、典型的に、予め規定された基準に達するまで行われる。予め温める工程は、典型的に、コーター内の錠剤または排気が規定最低温度に達するまで、好ましくは排気が規定最低温度、例えば“少なくとも４０℃”に達するまで行われる。最終冷却工程は、典型的に、コーター内の錠剤または排気が規定最高温度に達するまで、好ましくは排気が規定最高温度、例えば“３５℃未満”に達するまで行われる。冷却工程の基準はまた、最短時間と達するべき排気最高温度を反映した組み合わされた基準、例えば“少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで”であってよい。
着色コーティングのスプレー工程は、典型的に、予め定められた量のコーティング懸濁液を用いるまで行われる。この量は、典型的に、スプレー損失分を補填するために、０〜２０％、好ましくは５〜１５％の過剰分を含む。必要とされる過剰分は、主にコーティング装置に依存し、熟練したオペレーターは具体的な装置で着色コーティングプロセスに適した過剰分を定義できる。
特に、終点決定および活性コーティングプロセスのスプレー工程のプロセスパラメーターに重点を置く。本発明の活性コーティングのためのスプレー工程は、予め規定された量のコーティング懸濁液を用いるまで、または、錠剤重量について望ましい増加分に至るまで、または、予め規定されたコーティング厚さに至るまで、または、望ましい量の活性成分が錠剤にコートされるまで、または、所望によりこれらの基準の組み合わせに至るまで行われ得る。錠剤重量の増加分は、秤を用いてアットラインでモニターでき、フィルム厚さの増加分は、マイクロメーターゲージまたはテラヘルツパルス画像法を用いてアットラインでモニターでき、活性成分含量の増加分は、ＨＰＬＣアッセイを用いてアットラインで、または、分光法、例えばＮＩＲおよび／またはラマン分光法を用いてアットラインおよび／またはインラインでモニターできる。アットライン法を用いるならば、サンプルを調べる間コーティングプロセスを停止する。これは、非常に時間のかかるプロセスである。そのため、インライン法が非常に好ましい。
驚くべきことに、ＮＩＲまたはラマン分光法の何れかを用いたインライン分光モニタリングは、それぞれのアットライン法よりも正確にコーティング終点を予測する。さらに、ラマン分光法は、驚くべきことに、分光シグナルのばらつきの小ささ、精度の高さ、測定間隔の短さ、およびモデルのロバスト性の高さなどの幾つかの利点を兼ね備えている。
本発明によると、従って、インラインＮＩＲまたはラマン分光法、好ましくはインライン・ラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことが好ましい。
最も好ましくは、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまで、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行う。
活性コーティングプロセスのプロセスパラメーターは、可能な限りプロセス変動性を減らすように選択される。プロセスパラメーターは、スプレー工程の間に適合させても、スプレー工程の間一定に保ってもよい。好ましくは、プロセスパラメーターは、スプレー工程の間一定に保つ。下記および実施例において、プロセスパラメーターは、一般論として提供され、また、本発明者らによって用いられる具体的な装置について詳細に提供される。プロセスパラメーターは、用いられる装置のタイプおよびスケールに依存する。異なる装置を用いるとき、熟練したオペレーターは、下に示した一般的な開示に基づいて、選択された装置に適切なプロセスパラメーターを選択できる。
驚くべきことに、本発明者らは、下記のパラメーターの選択によって、望ましいコーティング均一性を達成できたことを見出した。すなわち、５％未満、好ましくは４.８％未満、より好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性、および、９５〜１０５％、好ましくは９８.５〜１０１.５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量を、確実に、かつ再現性よく達成する。本発明によると、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、呼びドラム容量の５０〜１００％、好ましくは６０〜９０％、より好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で行うことが好ましい。例えば Bohle BFC 5 ラボスケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、２.５〜４.０kg、好ましくは３.０〜３.５kgのドラム積載量で行うことが好ましい。Bohle BFC 50 パイロットスケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、３５〜４５kg、好ましくは３７〜４３kgのドラム積載量で行うことが好ましい。Bohle BFC 400 商業用スケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、２２０〜２８０kg、好ましくは２４０〜２６０kgのドラム積載量で行うことが好ましい。本発明の内容において、ドラム積載量は、コートされるべき錠剤核の重量をいい、コーティングプロセスの間に適用されるフィルムコートの量を含まない。
本発明によると、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、最大ドラム速度で、結果として連続的流動錠剤床となる最大ドラム速度で行うことが好ましい。さらに、周辺ドラム速度が０.３m/sを超える、より好ましくは周辺ドラム速度が０.４m/sを超える、より好ましくは周辺ドラム速度が０.６m/sを超えることが好ましい。例えば、Bohle BFC 5 ラボスケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、１８〜２０rpm、好ましくは２０rpmのドラム速度で行うことが好ましい。Bohle BFC 50 パイロットスケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、１３〜１４rpm、好ましくは１４rpmのドラム速度で行うことが好ましい。Bohle BFC 400 商業用スケールコーターを用いる場合、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、８〜９rpm、好ましくは９rpmのドラム速度で行うことが好ましい。
コーティング時間のスプレー速度およびスプレー時間は、同じ量のコーティング懸濁液を高速で短時間または低速で長時間スプレーできるため、互いに関連している。驚くべきことに、コーティング均一性は、スケールおよび装置特異的最小スプレー時間を用いるとき最適化できる。幾つかのコーティング実験を好ましくはドラム積載量およびドラム速度についてすでに最適化されたパラメーターを用いて行い、種々のコーティング時間後にカンデサルタン・シレキセチル含量の相対標準偏差を調べると、コーティング時間の達成されたコーティング均一性(相対標準偏差RSDとして表す)への漸近的依存性が観察される。Bohle BFC 400 商業用スケールコーターについてのスケールおよび装置特異的最小スプレー時間は、図１(実施例７のデータ)から演繹できる。スプレー時間が６時間を超えないならば、カンデサルタン・シレキセチル含量の相対標準偏差を、確実に、かつ再現性よく、６％未満、好ましくは５％未満の値にすら制御できるが、スプレー時間のさらなる延長は含量均一性を顕著に改善しない。従って、スプレー時間がスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるように、BFC 400 商業用スケールコーターの場合は例えば６時間を超えるように、活性コーティングプロセスのスプレー工程を通して実質的に一定のスプレー速度を選択することが好ましい。驚くべきことに、必要なスプレー時間は、スケールおよび装置特異的であるが、適用されるコーティングの量は実質的に無関係であることが分かった。
本発明によると、１個より多いスプレーノズル、好ましくは少なくとも２個のスプレーノズル、最も好ましくは少なくとも４個のスプレーノズルを用いて、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。
本発明によると、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。例えばBohle BFC 5 ラボスケールコーターを用いる場合、結果として３時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。Bohle BFC 50 パイロットスケールコーターを用いる場合、４時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。Bohle BFC 400 商業用スケールコーターを用いる場合、６時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。少なくとも規定数の時間または少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続してスプレープロセスを行うと定義される場合、実際のコーティング時間は、最小値として当該時間、最大値として当該時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍と定義される範囲内であるべきである。
従って、本発明の他の局面は、好ましくはドラム積載量およびドラム速度について最適化されたパラメーターを用いて、様々なコーティング時間でサンプリングした一連のコーティング実験によって決定されたコーティング時間の、達成されたコーティング均一性(相対標準偏差RSDとして表す)の漸近的依存性から、最小スプレー時間が演繹されることを特徴とする、スケールおよび装置特異的最小スプレー時間を決定する方法を提供することである。
スプレー圧(噴霧空気)および形成空気圧を、均一な卵形スプレーパターンが達成されるように選択する。活性コーティングプロセスのスプレー工程のさらなるプロセスパラメーター、例えばスプレー圧、空気流、空気温度などは、各スケールの医薬コーティングプロセスの実験部に開示されている。好ましくは、入口空気温度を＜６０℃に維持し、より好ましくは得られる排気温度が３５〜４５℃の範囲であり、好ましくは４０〜４４℃の範囲であるように入口空気温度を維持する。
さらに、相対標準偏差を最小にし、含量均一性を最適に改善するために、上記の好ましいプロセスパラメーターの幾つかまたは全てを組み合わせることが好ましい。言い換えると、例えば、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で、最大ドラム速度で、および、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが特に好ましい。
さらに、相対標準偏差を最小にして、それ故に含量均一性を最適値に改善するために、上記の好ましいプロセスパラメーターの幾つかまたは全てを組み合わせることが好ましい。言い換えると、例えば、呼びドラム容量の５０％〜１００％、好ましくは６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で、０.３m/sを超える最大ドラム速度で、より好ましくは０.４m/sを超える周辺ドラム速度で、より好ましくは０.６m/sを超える周辺ドラム速度で、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが特に好ましい。
さらに、個々の含量の平均値を９８.５〜１０１.５％の範囲に、かつ、それぞれの標準偏差を５％未満に制御すること、その結果、たとえｎ＝１０のみの錠剤を調べた(ステージ１試験)ときでも、確実に、かつ再現性よく、許容値(ＡＶ)を１５％未満とすることに関して含量均一性を改善するために、スプレー工程の終点基準を規定する好ましい方法での好ましいプロセスパラメーターの選択されたセットを組み合わせることが好ましい。言い換えると、例えば呼びドラム容量の５０〜１００％のドラム積載量で、最大ドラム速度で、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、インラインＮＩＲおよび／またはラマン分光法によって測定されたとき望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまで、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。
さらに、個々の含量の平均値を９８.５〜１０１.５％の範囲に、かつ、それぞれの標準偏差を５％未満に制御すること、その結果、たとえｎ＝１０のみの錠剤を調べた(ステージ１試験)ときでも、確実に、かつ再現性よく、許容値(ＡＶ)を１５％未満とすることに関して含量均一性を改善するために、スプレー工程の終点基準を規定する好ましい方法での上記の好ましいプロセスパラメーターの選択されたセットを組み合わせることが好ましい。言い換えると、例えば、呼びドラム容量の５０〜１００％のドラム積載量で、０.３m/sを超える最大ドラム速度で、より好ましくは０.４m/sを超える周辺ドラム速度で、より好ましくは０.６m/sを超える周辺ドラム速度で、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるスプレー速度で、インラインＮＩＲおよび／またはラマン分光法によって測定されたとき望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまで、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが好ましい。少なくとも規定数の時間または少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って、実質的に連続してスプレープロセスを行うと定義される場合であっても、実際のコーティング時間は、最小値として当該時間、および、最大値として当該時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍と規定された範囲内であるべきであることを意味する。
さらに、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で、最大ドラム速度で、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるようなスプレー速度で、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されたとき望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまで、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことが特に好ましい。
さらに、呼びドラム容量の６０〜９０％、好ましくは６０〜８０％のドラム積載量で、０.３m/sを超える最大ドラム速度で、より好ましくは０.４m/sを超える周辺ドラム速度で、より好ましくは０.６m/sを超える周辺ドラム速度で、選択された装置のスケールおよび装置特異的最小スプレー時間を超えるスプレー時間となるようなスプレー速度で、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されたとき望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまで、カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を行うことが特に好ましい。
好都合には、本発明の活性コーティングプロセスは、０.５〜３％、好ましくは０.５〜２％という非常に少ないスプレー中の損失分を有する。従って、コーターでスプレーされた活性コーティング懸濁液の９７％より多くが、好ましくは９８％より多くが、典型的に、錠剤にコートされている。
本発明の医薬投与形は、例えば欧州薬局方(Ph. Eur.)の総則2.9.40章 投与単位均一性に定義された含量均一性の薬局方の要件を満たす。
本発明の医薬投与形は、９５〜１０５％の範囲内、好ましくは９６〜１０４％の範囲内、より好ましくは９７〜１０３％の範囲内、さらにより好ましくは９７.５〜１０２.５％の範囲内、特に好ましくは９８〜１０２％の範囲内、最も好ましくは９８.５〜１０１.５％の範囲内の平均カンデサルタン・シレキセチル含量を示す。
本発明の医薬投与形は、７％未満、好ましくは６.５％未満、より好ましくは６％未満、さらにより好ましくは５.５％未満、特に好ましくは５％未満、最も好ましくは４.５％未満のカンデサルタン・シレキセチル含量標準偏差を示す。
本発明の医薬投与形は、ｎ＝３０の錠剤を調べたとき(ステージ２試験)、欧州薬局方総則2.9.40章に従う１５％未満の許容値を示す。好ましくは, 本発明の医薬投与形は、ｎ＝１０の錠剤を調べたとき(ステージ１試験)、欧州薬局方総則2.9.40章に従う１５％未満の許容値を示す。
さらに、本発明の方法は、設計空間としてスプレー工程のための好ましいプロセスパラメーターおよび好ましい終了基準を規定する方法を用いて検証され得る。従って、本発明の医薬投与形は、ｎ＝３０の錠剤を調べたとき(ステージ２試験)、欧州薬局方総則2.9.40章に従う１５％未満の許容値を再現性よく確実に示す。好ましくは、本発明の医薬投与形は、ｎ＝１０の錠剤を調べたとき(ステージ１試験)、欧州薬局方総則2.9.40章に従う１５％未満の許容値を再現性よく確実に示す。
さらに、本発明の医薬投与形はまた、全ての個々のアッセイが７５％〜１２５％の範囲であるべきであるという欧州薬局方の含量均一性の要件を満たす。
本発明の医薬投与形は、例えばUSP 31 <1216> 錠剤摩損度に従って測定したとき、投与系の重量に基づいて０.５％未満、好ましくは０.１％未満、特に好ましくは０.０１％未満または測定不可能な非常に低い摩損度を有する。
錠剤を試験するのに適した装置(例えばSchleuniger Type 6D または Type 8M, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)を用いて粉砕に対する抵抗性を試験したとき、本発明の医薬投与形は、２００Ｎより大きい、好ましくは３００Ｎより大きい粉砕力に対して抵抗性を示す。特に好ましい態様において、粉砕抵抗性試験の間でマントルコーティングの破壊も亀裂もなく、４４９Ｎまでで最大で僅かな可塑性変形がある。
媒体として精製水を用いる３７℃での崩壊試験(例えばUSP 31 <701> 崩壊に従う)において、本発明の医薬投与形のマントルコーティングは、２５分間、好ましくは１５分以内、特に好ましくは１０分以内に、核から完全に剥がれ得る。
インビトロ放出試験において、本発明の医薬投与形は、少なくとも８５％のニフェジピン(ニフェジピンの表記量に基づく)を、少なくとも４時間、最長で２４時間に亘って放出し、２０％未満のニフェジピンを４時間以内に、４３〜８０％、好ましくは４５〜７５％、特に好ましくは５０〜７０％のニフェジピンを１２時間以内に放出する。ニフェジピンのインビトロ放出試験は、ＵＳＰ放出方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり１００回転で、放出媒体として１％ ラウリル硫酸ナトリウムを加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)中で、３７℃で行われる。
インビトロ溶解試験において、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％のカンデサルタン・シレキセチル(カンデサルタン・シレキセチルの表記量に基づく)が、本発明の医薬投与形から、６０分以内に溶解する。カンデサルタン・シレキセチルのインビトロ溶解試験は、ＵＳＰ溶解方法に従って、装置２(パドル)を用いて、１分当たり７５回転で、溶解媒体として０.７％ Tween 20を加えた９００mLのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)中で、３７℃で行う。
従って、本発明の医薬投与形は、同じ用量の製剤であるAdalat(登録商標) GITS製剤と比較して類似のニフェジピンのインビトロ放出プロファイルを示し、かつ、同じ用量のAtacand(登録商標)またはBlopress(登録商標)製剤と比較して類似のカンデサルタン・シレキセチルのインビトロ溶解プロファイルを示す。
医薬投与形は、経口で投与され、１日１回投与される活性成分の組み合わせを含む。
本発明は、さらに、障害の予防、二次予防および／または処置のための医薬投与形の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害を予防、二次予防および／または処置するための医薬の製造における医薬投与形の使用を提供する。
本発明は、さらに、心血管障害を予防、二次予防および／または処置するための医薬投与形の使用を提供する。
本発明は、さらに、高血圧を予防、二次予防および／または処置するための医薬投与形の使用を提供する。
本発明は、さらに、医薬投与形を製造するための、ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストおよび／または利尿剤の使用を提供する。
本発明は、さらに、ニフェジピンまたはニソルジピンおよびアンジオテンシンIIアンタゴニストに加えて、さらに降圧活性成分を組み込んだ医薬投与形を提供する。本発明の医薬投与形は、化学的に安定であり、適当な一次包装に包装したとき、少なくとも２年、好ましくは少なくとも３年の半減期を有する。
下記に、本発明を好ましい実施例によって説明する：しかし、本発明は、これらの実施例に限定されない。特記しない限り、示された全ての量は重量パーセントを言う。
実験部
実施例１：ニフェジピン＋カンデサルタン・シレキセチルを含む錠剤の組成および性質
全てのデータはmgである。
ニフェジピンの実際の含量は、ニフェジピンの約１０％比が、ＧＩＴＳの固有放出比のために放出されないままとなるので、公称含量＋１０％過剰分である。
選択された例による錠剤の典型的な大きさと重量は下記の通りである：
* N: ニフェジピン (公称含量); CC: カンデサルタン・シレキセチル
実施例１ａ〜１ｌの錠剤は、滑らかで僅かに光沢のある表面を有し、所望により、例えば製品、製造者または用量を示す刻印をしている。硬度試験装置(Schleuniger Type 6D, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Switzerland)で調べたとき、錠剤は４００Ｎまでの破壊負荷に耐える。USP 31 <1216> 錠剤摩損度 に従って試験したとき、摩損は全く観察されない。崩壊時間について、USP 31 <701> 崩壊 に従って精製水を媒体として用いて３７℃で試験すると、浸透性放出系はこれらの条件下でそのまま存在したため、完全な崩壊を示さなかった。しかし、最大１０分後に、フィルムコーティングは完全に剥離した。
実施例１ａ〜１ｌの錠剤は、USP 31 <711> および <724> 溶解装置２(パドル装置)に従って、１００rpm(１分毎の回転数)で、媒体として１.０％のラウリル硫酸ナトリウムを加えた９００mlのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.８)で、３７℃で放出について試験したとき、最大２０％の公称含量のニフェジピンを４時間以内に、５０〜７０％を１２時間以内に、少なくとも８５％を２４時間以内に放出する。
実施例１ａ〜１ｌの錠剤は、USP 31 <711> 溶解装置２(パドル装置)に従って、７５rpm(１分毎の回転数)で、媒体として０.７％のポリソルベート 20 (Tween 20)を加えた９００mlのリン酸緩衝液(ｐＨ ６.５)で、３７℃で放出について試験したとき、少なくとも７０％の公称含量のカンデサルタン・シレキセチルの溶解を６０分以内で提供する。
放出試験で得られた錠剤およびサンプルの実際の含量は、逆相ＨＰＬＣを用いてＵＶ検出で容易に調べられる。
実施例２：ニフェジピンＧＩＴＳ核の製造
活性成分層の構成成分を混合し、乾式造粒を行った。浸透層の構成成分も混合し、乾式造粒を行った。２層錠剤圧縮機で両方のセットの顆粒を圧縮して、２層錠剤を得た。錠剤をアセトン中の酢酸セルロースとポリエチレングリコールの溶液でコートし、乾燥した。レーザービームを用いて活性成分側に直径０.９mmのオリフィスを各錠剤に提供した。
本プロセス後にこの方法で得られた２２mgのニフェジピン(公称含量：２０mg)を含む核は、直径８.３mm、高さ４.２mmおよび重量例えば２１６.０mg±３.９mgを有した。
本プロセス後にこの方法で得られた３３mgのニフェジピン(公称含量：３０mg)を含む核は、直径８.８mm、高さ４.６mmおよび重量例えば２７６.６mg±４.８mgを有した。
本プロセス後にこの方法で得られた６６mgのニフェジピン(公称含量：６０mg)を含む核は、直径１０.６mm、高さ６.４mmおよび重量例えば５３１.０mg±３.９mgを有した。
各用量の核の複数のバッチを、通常通り製造する。直径および高さは、バッチ間でほぼ同一であり、一方、重量は、バッチ間で僅かに異なる。さらなる処理のために、あるバッチにおける錠剤の実際の数を計算するために、バッチ特異的重量を測定できる。
実施例３：活性コーティング懸濁液の製造
活性コーティング懸濁液を製造するために、微粉化カンデサルタン・シレキセチルおよびOpadry II 85F19250 透明 (４＋６重量部)の粉末混合物を、自由流動粉末ミキサー(内容物ミキサー)中で製造した。得られた混合物を溶解スターラーを用いて精製水(２４重量部)に懸濁し、さらに約４５分間撹拌し、均一な懸濁液を得る。
典型的なバッチサイズおよび活性コーティング懸濁液の組成は、例えば次の通りである：
コーティング懸濁液の化学的安定性を、固体としての微粉化カンデサルタン・シレキセチル、微粉化カンデサルタン・シレキセチルの水性懸濁液、および、３つの異なる割合でOpadry II 85F19250 Clearと共に微粉化カンデサルタン・シレキセチルの水性懸濁液を６０℃で４８時間保存した、比較ストレス試験によって検証した。不純物デスエチル−カンデサルタン・シレキセチルを示す安定性パーセンテージをＨＰＬＣによって測定した。微粉化カンデサルタン・シレキセチルの同じバッチを全てのサンプルに用いた。
実施例４：ラボスケールのコーター(約３〜５kgのドラム積載量)での活性コーティング層の製造
コーター：非分割小ドラム(大きさ：直径３１６mm、全長４８０mm、シリンダー長３６０mm)および２個のABC スプレーノズルを有するスプレーアームを備えたドラムコーター BFC 5 (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)
コーター積載量：実施例２の核３〜３.５〜４kg, 呼びドラム積載量の６０％〜７０％〜８０％に対応
ドラム速度：１６〜１８〜２０rpm(１分毎の回転数)、周辺速度０.２６〜０.３０〜０.３３m/sに対応
空気流：１６０m3/h
入口空気温度：６０℃
スプレー開始基準：排気温度＞４０℃
スプレーアーム位置：４０°, １.３cm
スプレーノズル直径：１.０mm
スプレー圧：０.８bar
成形空気圧：０.７bar
スプレー速度：８〜１２〜１６g/分
スプレー中の入口空気温度：６０℃
スプレー中の排気空気温度：約４０〜５０℃ (選択されたプロセスパラメーターに依存)
スプレー工程停止基準：(ａ)予め規定されたスプレー時間に至るまで、または、(ｂ)予め規定された量のコーティング懸濁液をスプレーに用いるまで、または、(ｃ)コーター内の錠剤が、重量、フィルム厚さおよび／またはカンデサルタン・シレキセチル含量について予め規定された増加分まで増えるまでスプレーを行う。
典型的な総スプレー時間：約９０〜２４０分
典型的なスプレー収率：９７.０〜９９.０％
秤量した量の錠剤の核をコーターに導入し、排気が予め規定された温度に至るまで錠剤核を予め温める。次いで、活性コーティング懸濁液を、コーター内の移動錠剤床に、予め規定された終了基準に至るまでスプレーする。その後、入口空気をさらに加熱することなく変わらない空気流下で、少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、錠剤をドラム内で１２〜２０rpmのドラム速度で磨く。
コーティングプロセスをモニターするために、コーティングプロセスの前や、コーティングプロセスの間の様々な時間や、コーティングプロセスの直後で、錠剤のサンプルを採り、調べる。
一連のプロセス開発バッチを、実施例２による３３mgのニフェジピンを含む核から始めて、ドラム積載量、ドラム速度、スプレー速度およびスプレー時間を変更することによって、ラボスケールで製造した。全てのバッチを、カンデサルタン・シレキセチルの重量および含量均一性(２０個の個々の錠剤の平均値およびRSD)について調べた。
下記のプロセス条件を調べ、それぞれのフィルム質量(平均値)およびカンデサルタン・シレキセチル含量(平均値およびRSD, ｎ＝２０)を得た。計算されたスプレー損失分は約０.５〜４.０％であった。
統計学的分析(ＡＮＯＶＡ)は、ドラム積載量およびスプレー速度が低下し(すなわち、スプレー時間が増加する)、ドラム速度が上昇するとき、錠剤間変動性が減少することを証明している。さらに、ドラム積載量およびスプレー速度は相互関係にある。これらの一般的な統計学的発見を適用して、望ましい結果に到達するようプロセスパラメーターを調節できる。例えば、この結果は、スプレー速度８g/分、ドラム速度２０rpmおよびドラム積載量３〜４kg、好ましくは３kgを選択することによって、錠剤間変動性を再現性よく５％未満に維持できることを証明している。必要なスプレー時間を容易に計算できる。
さらに、スプレーノズル数の効果を調べた。その目的のために、含量RSDに関して最も良い結果(４ｃ)と最も悪い結果(４ｆ)をもたらした条件と同じであるが２個のノズルに代えて４個のABCノズルを備えた修飾スプレーアームを用いる点のみ異なる条件を用いて２つのさらなるコーティングランを行った。下記のプロセス条件を調べ、それぞれのフィルム質量(平均値)およびカンデサルタン・シレキセチル含量(平均値およびRSD, ｎ＝３０)を得た。計算されたスプレー損失分は、約１.５％であった。
驚くべきことに、４ｃ対４ｌと、４ｆ対４ｍについて、それぞれの結果の比較から分かるように、スプレーノズル数の増加が含量均一性を劇的に改善する。
この発見を、さらに、上記の２個のノズルに代えて４個のABCノズルを備えた修飾スプレーアームを用いた実験の追加のセットによって確認した。下記のプロセス条件を調べ、それぞれのフィルム質量(平均値)およびカンデサルタン・シレキセチル含量(平均値およびRSD, ｎ＝２０)を得た。空気流を２２０m3/hに増やした実施例４ｘ、４ｙおよび４ｚ以外の全ての実験において、空気流は１６０m3/hであった。
* コーティングの前後の質量(４ｎ〜４ｗ)または含量(４ｘ〜４ｚ)の差に基づいて計算
統計学的分析(ＡＮＯＶＡ)は、スプレー速度が低下し(すなわちスプレー時間が増加する)、ドラム速度が上昇したとき、錠剤間変動性が減少することを証明している。
実施例５：増加したラボスケールのコーター(約８〜１０kgのドラム積載量)での活性コーティング層の製造
同様に、実施例４で用いたものと同じコーターを、他のコーティングドラムを用いて操作できる。この場合、下記のプロセス条件を適用する：
コーター：ビッグドラム(大きさ：直径３９６mm、全長４８０mm、シリンダー長３６０mm)および２個のABC スプレーノズルを有するスプレーアームを備えたドラムコーター BFC 5(10) (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)
コーター積載量：実施例２の核８〜１０kg
ドラム速度：１５rpm(１分毎の回転数), 周辺速度０.３m/sに対応
空気流：２３５m3/h
入口空気温度：６０℃
スプレー開始基準：排気温度＞４０℃
スプレーアーム位置：４６°, １cm
スプレーノズル直径：１.０mm
スプレー圧：１.１bar
成形空気圧：１.１bar
スプレー速度：２４〜３６g/分
スプレー中の入口空気温度：６０℃
スプレー中の排気温度：約４０〜５０℃ (選択されたプロセスパラメーターに依存)
スプレー工程停止基準：(ａ)予め規定されたスプレー時間に至るまで、または、(ｂ)予め規定された量のコーティング懸濁液をスプレーに用いるまで、または、(ｃ)コーター内の錠剤が、重量、フィルム厚さおよび／またはカンデサルタン・シレキセチル含量について予め規定された増加分まで増えるまでスプレーを行う
典型的な総スプレー時間：約１００〜２００分
入口空気をさらに加熱することなく変わらない空気流下で、少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、４〜１４rpmのドラム速度で磨く。
実施例６：パイロットスケールのコーターでの活性コーティング層の製造
コーター：５０kgの呼び容量ドラム(大きさ：直径７００mm, 全長８５０mm, シリンダー長６３０mm)および５個のABC スプレーノズルを有するスプレーアームを備えたドラムコーター BFC 50 (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)
コーター積載量：実施例２の３３mgのニフェジピンを含む核１３３，０００〜１４３，０００〜１５３，０００個, ３７〜４０〜４３kgに対応, 呼び積載量の７４％〜８０％〜８６％に対応
ドラム速度：１２〜１３〜１４rpm(１分毎の回転数), 周辺速度０.４４〜０.４７〜０.５１m/sに対応
空気流：１０００m3/h
入口空気温度：６０℃
スプレー開始基準：排気温度＞４０℃
スプレーアーム位置：５０°, ５.５cm
スプレーノズル直径：１.０mm
スプレー圧：１.７〜１.８〜１.９bar
成形空気圧：１.７〜１.８〜１.９bar
スプレー速度：６０〜９０〜１２０g/分
スプレー中の入口空気温度：目標排気温度に合うように制御, しかし６０℃を超えるべきではない, 典型的な値：４８〜５５℃
スプレー中の排気温度：目標４２℃
スプレー工程停止基準：(ａ)予め規定されたスプレー時間に至るまで、または、(ｂ)予め規定された量のコーティング懸濁液をスプレーに用いるまで、または、(ｃ)コーター内の錠剤が、重量、フィルム厚さおよび／またはカンデサルタン・シレキセチル含量について予め規定された増加分まで増えるまでスプレーを行う
典型的な総スプレー時間：約１５０〜３００分
典型的なスプレー収率：９８.０〜９９.５％
秤量した量の錠剤核をコーターに導入し、排気が予め規定された温度に至るまで錠剤核を予め温める。次いで、活性コーティング懸濁液を、コーター内の移動錠剤床に、予め規定された終了基準に至るまでスプレーする。その後、入口空気をさらに加熱することなく変わらない空気流下で、少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、錠剤をドラム内で４〜１４rpmのドラム速度で磨く。
コーティングプロセスをモニターするために、コーティングプロセスの前や、コーティングプロセスの間の様々な時間や、コーティングプロセスの直後で、錠剤のサンプルを採り、調べる。
一連のプロセス開発バッチを、実施例２による３３mgのニフェジピンを含む核から始めて、ドラム積載量、ドラム速度、スプレー圧(形成空気圧について用いられる値と同じ値)を変更することによって、ラボスケールで製造した。下記のプロセス条件を調べた。
下記の結果を、テラヘルツパルス画像法によって測定したフィルム厚さ(赤色錠剤側平均値、黄色錠剤側平均値、両側の平均値の平均およびRSD、ｎ＝１０、実施例８により詳細に記載した方法にて)、および、ＨＰＬＣによって測定したカンデサルタン・シレキセチル含量(平均値およびRSD、ｎ＝３０)について得た。計算されたスプレー損失分は約０.５〜２.５％であった。
２つの異なる方法(ＴＰＩフィルム厚さおよびＨＰＬＣアッセイ)によって測定された錠剤間変動性結果は、互いに良く一致している(線形相関関係はＲ２＝０.８５を有することが分かった)。統計学的分析(ＡＮＯＶＡ)は、スプレー速度が低下し、ドラム速度およびスプレー時間が増加したとき、錠剤間変動性が減少することを証明している。さらに、ドラム速度が小さい場合には、ドラム積載量が減少したとき、錠剤間変動性がわずかに減少する。スプレー圧は、錠剤間変動性にあまり影響しない。これらの全般的な統計学的発見を応用し、望ましい結果に至るようプロセスパラメーターを調節できる。例えば、選択されたバッチスケールおよび装置では、活性成分アッセイの錠剤間変動性を最小にするために、同時にバッチサイズを最大にするために、下記のプロセスパラメーターが用いられ得る。
最も重要なことは、ＡＮＯＶＡモデル結果による適切なプロセスパラメーターの選択により、アッセイの相対標準偏差は、３３mgのニフェジピンを含む核に活性フィルムコーティングとして適用されるカンデサルタン・シレキセチルの用量８mgについては５％未満、用量１６mgについては４％未満の値に制限され得る。
錠剤間変動性に加えて、錠剤内フィルム厚さ変動性もまた、テラヘルツパルス画像法によって測定した(錠剤赤色側の全てのフィルム厚さのRSD、錠剤黄色側の全てのフィルム厚さのRSD、赤色側／黄色側の厚さ比)。さらに、錠剤外面(黄色側と赤色側の平均値)：中心(中心バンド)の厚さ比を計算した。下記の表は、ｎ＝１０の錠剤の個々のRSDまたは比から計算した平均値を記載している。
統計学的分析(ＡＮＯＶＡ)は、ドラム積載量が減少し、ドラム速度、スプレー速度、スプレー時間が増大するとき、錠剤内変動性が減少することを証明している。
実施例７：商業用スケールのコーターでの活性コーティング層の製造
コーター：４個のABC スプレーノズルを有するスプレーアームを備えたドラムコーター BFC 400 (L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh)(大きさ：直径１４３０mm, 全長２２００mm, シリンダー長１６１０mm)
コーター積載量：実施例２の核２４０〜２５０〜２６０kg, 呼び積載量の６０％〜６２，５％〜６５％に対応
ドラム速度：９rpm (１分毎の回転数), 周辺速度０.６７５m/sに対応
空気流：２５００〜３０００〜４０００m3/h
入口空気温度：６０℃
スプレー開始基準：排気温度＞４０℃
スプレーアーム位置：５５°
ガン−床の距離：約２０〜２２cm
スプレーノズル直径：１.２mm
スプレー圧：３.０bar
成形空気圧：２.５bar
スプレー速度：１６０〜３６０g/分
スプレー中の入口空気温度：目標排気温度に合うように制御, しかし６０℃を超えるべきではない, 典型的な値：４８〜５５℃
スプレー中の排気温度：目標４２℃
スプレー工程停止基準：(ａ)予め規定されたスプレー時間に至るまで、または、(ｂ)予め規定された量のコーティング懸濁液をスプレーに用いるまで、または、(ｃ)コーター内の錠剤が、重量、フィルム厚さおよび／またはカンデサルタン・シレキセチル含量について予め規定された増加分まで増えるまでスプレーを行う
典型的な総スプレー時間：約４〜９時間
典型的なスプレー収率：９８.０〜９９.５％
秤量した量の錠剤核をコーターに導入し、排気が予め規定された温度に至るまで錠剤核を予め温める。次いで、活性コーティング懸濁液を、コーター内の移動錠剤床に、予め規定された終了基準に至るまでスプレーする。その後、入口空気をさらに加熱することなく変わらない空気流下で、少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、錠剤をドラム内で４〜９rpmのドラム速度で磨く。
コーティングプロセスをモニターするために、コーティングプロセスの前や、コーティングプロセスの間の様々な時間や、コーティングプロセスの直後で、錠剤のサンプルを採り、調べる。
一連のスケールアップ・バッチを、実施例２による３３mgまたは６６mgのニフェジピンを含む核から始めて、ドラム積載量、空気流、スプレー速度およびスプレー時間を変更することによって、商業用スケールで製造した。予め規定された量のコーティング懸濁液を適用した後、スプレーを停止した。全てのバッチを、カンデサルタン・シレキセチルの重量(見かけのフィルム質量)および含量均一性(３０個の個々の錠剤の平均値およびRSD)について調べた。
下記のプロセス条件を調べ、それぞれのフィルム質量(平均値)およびカンデサルタン・シレキセチル含量(平均値およびRSD)を得た。計算されたスプレー損失分は約０.５〜３.０％であった。
* N: ニフェジピン (公称含量); CC: カンデサルタン・シレキセチル
また、これらの結果は、これらのバッチの製造中に採取したインプロセス制御サンプルについて行われたさらなる含量均一性測定と共に、図１に示されている。この結果は、少なくとも約６時間のスプレー時間を選択することによって、再現性よく錠剤間変動性を６％未満に維持できることを証明している。必要なスプレー速度を容易に計算できる。さらに、適用されたフィルムの厚さによってスプレー時間を選択することによって、再現性よく錠剤間変動性を５％未満に制御できる。例えば、５％未満の錠剤間変動性(カンデサルタン・シレキセチル含量のRSD)を有するバッチを再現性よく製造するために、下記のプロセス条件を選択した装置に適用できる。
* N: ニフェジピン (公称含量); CC: カンデサルタン・シレキセチル
これらのプロセスパラメーターを、下記のセットの実験によって、実験的に確認した。
* N: ニフェジピン (公称含量); CC: カンデサルタン・シレキセチル
実施例８：テラヘルツパルス画像法を用いたオフラインプロセスモニタリング
TPI imaga 2000 system (TeraView Ltd., Cambridge, UK)を用いるテラヘルツパルス画像法(ＴＰＩ)によって、錠剤を分析した。フルスキャンモードでの測定は、錠剤外面および中心バンドの両方をスポットサイズ２００×２００μｍおよび空気中の浸透深さ２mmでスキャンすることからなる。限定された環状サンプリング領域を用いたプロセス内制御サンプルの測定を、データ獲得時間を減らすために、各錠剤外面の表面で(例えば半径４mm)行った。これらのサンプルでは、中心バントからデータは得られなかった。
コーティング厚さ分析は、TPIView software version 3.0.3 (TeraView Ltd., Cambridge, UK)を用いて行った。屈折率を、ソフトウェアの初期設定値であるｎ＝１：５３に設定した。Matlab version R2009a (Mathworks, Ismaning, Germany)を用いて、錠剤のそれぞれの側について別個にコーティング厚さ平均値および標準偏差を抽出した。データ分析において、錠剤の端での全てのピクセルおよびレーザーで空けた穴の領域のピクセルを、散乱アーチファクトを避けるために除外した。対象の領域を、錠剤外面の中心に対して内径１.５mmおよび外径３mmのトーラスによって規定し、錠剤外面当たり約５００個のデータ点を含む。
個々のサンプリング点での典型的なＴＰＩシグナルを図２に示す。単一入射テラヘルツパルスおよび照射の界面反射によって生じる多重リターンパルスを記載する。コーティングプロセス中のＴＰＩシグナルの典型的な変化を図３に示す。
図４に示した通り、選択された実施例４の錠剤バッチのインプロセス制御サンプルにおいて、オフライン・テラヘルツパルス画像法によって測定された錠剤の両側での活性コーティングの平均フィルム厚さを、ＨＰＬＣによって測定されたそれぞれのアッセイ結果と比較した。検出できた最小フィルム厚さは約６０〜７０μｍである。プロセスをモニターするために、図５に示した通り、有機および活性コーティング厚さの合計を、プロセス時間に対して評価できる。
図６に示した通り、実施例６の錠剤において、オフライン・テラヘルツパルス画像法によって測定された錠剤の両側での平均フィルム厚さをＨＰＬＣによって測定したそれぞれのアッセイ結果と比較した(バッチ当たりｎ＝１０の錠剤)。
一般的に、フィルム厚さは、活性成分の含量とよく相関する。しかし、図６に示した通り、調べたバッチのうち２つがテラヘルツ結果から逸脱していることが示された。特定の理論に限定することを望むことなく、この逸脱は、テラヘルツ結果を著しく変更するフィルムの構造の僅かな差によるものであろう。さらに、相関は比較的高い変動性を示した。この２つの理由から、テラヘルツパルス画像法は、現在のところ、この特定の活性コーティングプロセスのためのインラインおよび／またはアットラインプロセスモニタリングについて十分に予測的ではない。
実施例９：ＮＩＲ分光法を用いたアットラインプロセスモニタリング
アットラインＮＩＲ測定のために、ＦＴ−ＮＩＲ−スペクトロメータータイプMPA (Bruker Optik GmbH, Ettlingen, Germany)を用いた。個々の錠剤のアットライン測定を透過モード(解像度８cm-1, ６４スキャン)で行い、その間錠剤を適当な錠剤ホルダーに入れ、浸透層をＮＩＲ光源の隣に配置した。
モデル校正のために、１〜３６mgのカンデサルタン・シレキセチル量をカバーする実施例６および７に記載した選択されたコーティングラン中のコーティングプロセスの３つの異なる段階で、錠剤をコーターから採取した。錠剤(サンプリング点当たりｎ＝３０)を、約6000cm-1〜12000cm-1のスペクトル範囲でＮＩＲ分光法によって測定した。次いで、多変数モデル(ＰＬＳ)をこのデータセットで構築した。６６mgのニフェジピンを含み、約７mmの全厚さを有する錠剤について、透過モードでのＮＩＲ測定を行ったとき、３３mgのニフェジピンを含み、約５mmの全厚さを有する錠剤についての測定と比較して、予測されたよりも総吸光度が高かった。このために、これら２つの場合で、異なるスペクトル範囲を選択しなければならなかった。
スペクトルデータを適切に中心化し、前処理した(一次導関数および線形サブトラクション)。参照分析方法として、コートされたＡＰＩの量を得るためにＨＰＬＣ分析を同じ錠剤に適用した。ＰＬＳ校正モデルを相互検証によって評価した。得られたＰＬＳモデルは、典型的に、５〜６個の主要成分を示し、コーティングランの終了時のカンデサルタン・シレキセチル量を、クロス検証のための選択されたデーターセットに依存して、１〜４％の精度偏差で予測できた。平均偏差は、３３mgのニフェジピンを錠剤核に含む錠剤について１.０％、６６mgのニフェジピンを含む錠剤について１.４％であった。
実施例１０：ラマン分光法を用いたアットラインプロセスモニタリング
ラマン測定のために、レーザー波長785nmを有するRamanRXN2 analyzer (Kaiser Optical Systems (Ann Arbor, USA))を用いた。スペクトロメーターは、非接触光学サンプリング装置(ＰｈＡＴプローブ)を備えた。光ファイバーを通過する励起光をレンズで視準を合わせて、サンプルを撮像し、直径６mm(面積：28.3mm2)の円形照射面積を形成する。伝統的な共焦点ラマンプローブと比較して比較的大きなスポットサイズは、ラマン測定の信頼性と再現性を改善する。これを達成するために、サンプル光学(sample optic)の焦点距離は、励起光学(excitation optic)の焦点距離より長い。
データ回収およびスペクトルの前処理、強度標準化および部分最小二乗(ＰＬＳ)回帰を含む全計算は、icRaman(登録商標) データ集積ソフトウェアパッケージ(Kaiser Optical Systems, Ann Arbor, USA)、SIMCA-P(登録商標)+ 12.0.1 (Umetrics, Umea, Sweden)、Matlab(登録商標) ソフトウェアパッケージ(version 6.5, The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA)、OriginPro 8G(登録商標) (OriginLab Corporation, Northhampton, MA, USA) および Excel(登録商標) (version 2007, Microsoft Corporation)を用いて行った。
モデル校正のために、０〜３３mgのカンデサルタン・シレキセチル量をカバーする実施例４に記載した選択されたコーティングラン中のコーティングプロセスの異なる段階(例えば３０分毎)で、錠剤をコーターから採取した。これらの錠剤(合計ｎ＝１２０)を、各錠剤のＡＰＩ層についてスキャン時間３０秒、浸透層について１２０秒で、ラマン分光法によってそれぞれ測定した。次いで、多変数モデル(ＰＬＳ)をこのデーターセットから構築した。参照分析方法として、コートされたＡＰＩの量を得るためにＨＰＬＣ分析を同じ錠剤に適用した。モデル検証のために、検証用サンプルの余分のセット(合計ｎ＝１２０)を、同じプロセスおよびサンプリング条件を用いた他のコーティングランの間で採取した。ＰＬＳ校正モデルをクロス検証によって評価した。最小二乗平均平方根誤差校正(ＲＭＳＥＣ)に関して、潜在的に最適な変数を選択した。最も適切なＰＬＳモデルを、二乗平均平方根誤差予測(ＲＭＳＥＰ)に基づくその予測能力から選択した。
最も良い校正モデルは、1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域の標準正規変量(ＳＮＶ) 前処理スペクトルおよび２つの主要要素を用いて得られた。ＳＮＶ変換は、単独に、サンプルセットの何れを参照することもなく、それぞれ個別のスペクトルに適用される。この変換は、最初に、それぞれの値から個々のスペクトルの平均値を引くことによって、スペクトル値を中心化した。次いで、これらの中央値を、個々のスペクトル値から計算された標準偏差によってスケーリングする。また、ＳＮＶ変換より、製品温度と独立したスペクトルを得た。
実施例１２によるコーティングプロセスの異なる段階で得られたスペクトルを図７に示す(1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル範囲)。1715cm-1および1617cm-1のピーク強度は、コーティング時間の関数として増大し、コーティング層中のカンデサルタン・シレキセチルに割り当てられる。1715cm-1のピークはＣ＝Ｏカルボネートエステル結合に由来し、1617cm-1のピークはＣ＝Ｃベンゼン伸縮振動に起因する。カンデサルタン・シレキセチル、コーティング物質および２層錠剤核の両方の層の寄与を図８に示す。２つの主要要素についての負荷プロットを図９に示す。９９％の分散を説明する負荷プロットの第１主要要素は、幾つかのスペクトルの特徴を認め得る。これらの特徴は、錠剤核にコートされた増加するカンデサルタン・シレキセチル量 (1617cm-1および1715cm-1)、および、コーティング厚さの増加による錠剤のニフェジピン層のシグナル強度減少(1648cm-1および1680cm-1)に割り当てられる。第２主要要素は、コーティングフィルム厚さの増加に伴うシグナル強度の全体的な減弱による、カンデサルタン・シレキセチルおよびニフェジピンの両方のシグナル強度の減少を示す。
錠剤に適用されたＡＰＩ量の予測は、１.１８７mgのＲＭＳＥＰを得た。コーティングランの終了時に、多変数モデルは、４.５％の精度偏差でカンデサルタン・シレキセチルの量を予測した。
実施例１１：ＮＩＲ分光法を用いたインラインプロセスモニタリング
インラインＮＩＲ測定のために、ＦＴ−ＮＩＲ−スペクトロメーター type Matrix-F (Bruker Optik GmbH, Ettlingen, Germany)を用いた。スペクトロメーターは、Hellma type 668.008 (materials: 1.4435, sapphire, Kalrez) 光学サンプリング装置(インラインプローブ)を備えている。インラインＮＩＲ測定を、商業用スケールのコーター(BFC 400, 実施例７)で行った。その目的のために、コーティングプロセスの間移動錠剤床(浸漬深さ：７cm)に浸漬できるように、コーター内部にプローブをマウントした。
インライン測定を、反射モード(解像度８cm-1, ２５６スキャン, 測定時間２.５分)で行った。モデル校正のために、これらのコーティングランの間に、コーティングプロセスの幾つかの段階で、コーターから錠剤を採取した。サンプリングした時点で、インライン測定したＮＩＲスペクトルを暴露時間１２０秒で記録した(選択されたコーティングランにおいて、暴露時間を３０秒に減らし、その結果散乱ノイズが２倍になった)。多変数校正モデルを構築し、コーティングランの間に得られたインラインＮＩＲスペクトルは、コーティングランを終えた後にＨＰＬＣ分析によって得られた各コーティングレベルにおけるｎ＝３０の錠剤のコートされたＡＰＩの平均量と相関した。クロス検証のために、これらのモデルを、他のコーティングランのインライン測定したＮＩＲスペクトルに適用した。次いで、モデルによって予測されたコーティング量を、ＨＰＬＣ分析を用いた測定と比較した。
下記のスペクトル範囲を評価に用いた。
スペクトルデータを適切に中心化し、前処理した(一次導関数およびＭＳＣ)。得られたＰＬＳモデルは、典型的に２〜３つの主要要素を示し、コーティングラン終了時のカンデサルタン・シレキセチル量を、３３mgのニフェジピンを錠剤核に含む錠剤について２.１％の平均精度偏差で、６６mgのニフェジピンを含む錠剤について０.８％で予測できた。
実施例１２：ラマン分光法を用いたインラインプロセスモニタリング
インライン・ラマン測定のために、実施例１０に記載したものと同じ装置とソフトウェアを用いた。ラボスケールのコーター(BFC 5, 実施例４)および商業用スケールのコーター(BFC 400, 実施例７)の両方で、インライン・ラマン測定を行った。
BFC5 ラボスケールコーターでの測定のために、ＰｈＡＴプローブをコーター前面の外側に取り付けて、作動距離２２cmでコーティングプロセスの間のラマンスペクトルをとった。プローブを埃から守るために、プローブ前面に取り付けた鋼鉄製チューブを通して圧縮空気を吹きつけた。
モデル校正のために、０〜３３mgのカンデサルタン・シレキセチル量をカバーする実施例４に記載した選択されたコーティングラン中のコーティングプロセスの１２の異なる段階で、錠剤をコーターから採取した。サンプリングした時点で、インライン測定したラマンスペクトルを暴露時間６０秒で記録した。多変数校正モデルを構築するために、コーティングラン中に得られたこれらの１２のインライン・ラマンスペクトルは、コーティングランを終えた後にＨＰＬＣ分析によって得られた１２のコーティングレベルのそれぞれでｎ＝１０の錠剤のコートされたＡＰＩの平均量と相関した。クロス検証のために、これらのモデルを、他のコーティングランのインライン測定したラマンスペクトルに適用した。次いで、モデルによって予測されたコーティング量を、ＨＰＬＣ分析を用いた測定と比較した。実施例１０に記載されたものと同じ方法で、前処理とモデリングを行った。
錠剤に適用されたＡＰＩ量の予測は、驚くべきことに、０.６５８mgのＲＭＳＥＰを得た。これは、アットライン測定と比較したときモデルの誤差がかなり小さいことを示している。コーティングラン終了時で、多変数モデルは、０.８％の精度偏差でカンデサルタン・シレキセチル量を予測した。
BFC400 商業用スケールコーターでの測定のために、ＰｈＡＴプローブを、コーター内部に、２個のスプレーノズルの間、スプレーアームの中程に取り付け、作動距離２２cmでコーティングプロセスの間のラマンスペクトルをとった。プローブを埃から守るために、プローブ前面に取り付けた鋼鉄製チューブを通して圧縮空気を吹きつけた。実施例７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｈおよび７ｉのコーティングランをラマンスペクトルによってモニターした。
モデル校正のために、これらのコーティングランの間に、コーティングプロセスの幾つかの段階で、錠剤をコーターから採取した。サンプリングした時点で、インライン測定したラマンスペクトルを暴露時間６０秒で記録した。多変数校正モデルを、ラボスケールでのアットラインモニタリングと同様に確立した。
驚くべきことに、それぞれ実施例７ｂおよび７ｆを表す図１０および図１１から分かるように、ラボスケールのコーターでのインライン測定で得られた多変数モデルは、商業用スケールのコーターでの活性コーティングの間の錠剤のカンデサルタン・シレキセチル量を予測するのに直接使用できた。実施例７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｈおよび７ｉの商業用スケールのコーターでのコーティングランの間に得られたラマンスペクトルを用いることによって、さらなる予測の改善を達成し、そして、それぞれ実施例７ｂおよび７ｆを表す図１２および図１３から分かるように、同じシリーズの他のバッチのカンデサルタン・シレキセチル量を予測した。クロス検証の全てのセットについて、この方法によって、約０.１〜０.３mgのＲＭＳＥＰ値を得た。
ラマンインライン測定の中間予測を、異なるコーティングレベルで一定時間スプレーしないで回転コータードラム内の錠剤のラマンシグナルを観察することによって調べた。相対標準偏差は、図１４から分かるように、約０.４〜０.６％と小さいことが分かった。
実施例１３：ラマン法およびＮＩＲ法を用いたインラインプロセスモニタリングの比較
実施例７、１１および１２に記載したとおり、同時ラマンおよびＮＩＲ分光分析データ記録下で、幾つかのバッチを製造した。しかし、コーティングプロセスの終点は、予め規定された量(スプレー中の損失分を補填するために理論値＋１.０〜２.５％過剰分)のコーター中で錠剤にスプレーされたコーティング懸濁液によって規定される。さらに、錠剤の重量増加を３０分毎にモニターした。
選択された終点決定方法(予め規定された量のコーティング懸濁液)を、異なる終点決定方法(重量増加、ラマン、ＮＩＲ)を用いたという仮定の下で予め予測された含量と比較した。平均値の結果および観察最大偏差を表に記載する(ラマンシグナルは、実施例７ａ〜ｉに記載された９個のコーティングランから７個を利用する)。
表から分かる通り、スプレー損失分が比較的低いと仮定したスプレーされるよう規定された量のコーティング懸濁液による終点決定は、約４％の最大偏差で含量の目標を満たすのに適当であった。明らかに、錠剤重量増加を用いた終点決定は、プロセスを改善せず、むしろ劣化させている。これは、もしかすると、コーティング重量増加と区別できないコーティングプロセス中の水の取り込みによる。他方、これらのバッチに適用されたＮＩＲ法は、特定のバッチについて結果が悪かったという幾つかの例外を除いて、平均値の終点決定を改善した。最後に、ラマン法は、ほぼ全てのケースで終点決定を改善し、平均値は１００％にかなり近く、かつ、最大偏差を２.３％まで減少させた。
実施例１４：活性コーティングした錠剤の着色コーティング
精製水に固体成分を分散することによって、着色コーティング懸濁液を製造した。好ましくは、調製済フィルムコーティング系(例えば Opadry II 85F230009 橙色, Opadry II 85F26912 褐色 および Opadry II 85F250022 赤色)を、溶解スターラーを用いて少なくとも４５分間精製水に分散した。
秤量した活性コーティングした錠剤をドラムコーターに導入し、排気が予め規定された温度、例えば＞４０℃に至るまで錠剤を予め温めた。次いで、着色コーティング懸濁液を、予め規定された量のコーティング懸濁液(スプレー損失分を補填するための５〜１５％の過剰分を含む)をスプレーに用いるまで、移動錠剤床にスプレーした。その後、入口空気をさらに加熱することなく、少なくともさらに１０分間、かつ、どんなに長くとも排気温度が３５℃に至るまで、錠剤をドラム内で磨いた。
コーティングパラメーターは、スケールおよび装置に依存している。ドラムコーター(全て L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh, 対応する大きさは実施例４、５、６および７に開示されている)の幾つかのスケールに典型的なプロセスパラメーターを下の表に記載する。
典型的なスプレー時間：約30分〜2時間
典型的なスプレー収率：95.0〜99.5％
（原文に記載なし）

Claims (11)

  1. インラインＮＩＲまたはラマン分光法によって測定されたときに望ましい量のカンデサルタン・シレキセチルが錠剤に適用されるまでカンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスを行うことを特徴とする、ニフェジピンを核に、９５〜１０５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む医薬投与形の製造方法。
  2. 1540cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域でＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法を用いることを特徴とする、請求項１に記載の医薬投与形の製造方法。
  3. 活性コーティング層中の平均カンデサルタン・シレキセチル含量が９８.５〜１０１.５％であることを特徴とする、請求項１〜２の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  4. カンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性が５％未満であり、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくとも３時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間として、その２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  5. カンデサルタン・シレキセチル含量錠剤間変動性が５％未満であり、かつ、スプレープロセスを、実質的に、少なくともスケールおよび装置特異的最小スプレー時間に亘って連続して行い、所望により最大スプレー時間としてその時間の２倍、好ましくは１.５倍、好ましくは１.４倍、より好ましくは１.２倍、最も好ましくは１.１倍の時間に亘って連続して行うことを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  6. 少なくとも４個のスプレーノズルを用いてスプレープロセスを行うことを特徴とする、請求項４〜５の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  7. コーティングドラムの周辺速度が０.３m/sを超えることを特徴とする、請求項４〜６の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  8. カンデサルタン・シレキセチル活性コーティングプロセスのスプレー工程を、６０〜９０％のドラム積載量で行うことを特徴とする、請求項４〜７の何れか１項に記載の医薬投与形の製造方法。
  9. 終点が、ＰｈＡＴプローブおよびＳＮＶ前処理スペクトルを用いるインライン・ラマン分光法によって1540 cm-1〜1750cm-1のスペクトル領域で測定されることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載のコーティングプロセスの終点を決定するためのインライン・ラマン分光法の使用。
  10. 好ましくは種々のコーティング時間でサンプリングする３組のコーティング実験で、好ましくは実験１組当たり少なくとも２つのコーティング時間でサンプリングするコーティング実験で、好ましくはドラム積載量について、好ましくは呼びドラム容量の６０〜９０％のドラム積載量、および、ドラム速度について、好ましくは０.３m/sを超えるコーティングドラムの周辺速度の最適化されたパラメーターを用いる一連のコーティング実験によって決定されたコーティング時間の、達成されたコーティング均一性(相対標準偏差, RSDとして表記)の漸近的依存性から、最小スプレー時間を演繹することを特徴とする、スケールおよび装置特異的最小スプレー時間を決定する方法。
  11. ニフェジピンが制御(修飾)された方法で体内に放出され、カンデサルタン・シレキセチルが急速に放出される(即時放出(ＩＲ))ことを特徴とする、ニフェジピンを核に、９５〜１０５％の平均カンデサルタン・シレキセチル含量でカンデサルタン・シレキセチルを活性コーティング層に含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の方法によって得られる医薬投与形。
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