BG61593B1 - Имидазолилалкенови киселини - Google Patents

Имидазолилалкенови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG61593B1
BG61593B1 BG98454A BG9845494A BG61593B1 BG 61593 B1 BG61593 B1 BG 61593B1 BG 98454 A BG98454 A BG 98454A BG 9845494 A BG9845494 A BG 9845494A BG 61593 B1 BG61593 B1 BG 61593B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
butyl
imidazol
thienyl
compound
Prior art date
Application number
BG98454A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98454A (bg
Inventor
Richard M. Keenan
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of BG98454A publication Critical patent/BG98454A/bg
Publication of BG61593B1 publication Critical patent/BG61593B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови имидазолил-алкенови киселини, които са ангиотензин II рецепторни антагонисти и са полезни при регулиране на свръхнапрежение, предизвикано или усилено от ангиотензин II и при лекуването на конжестивни /свързани с нахлуване на кръв/ поражения на сърцето, бъбречни увреждания и глаукома. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения и до методи за използване на съединенията като антагонисти на ангиотензин II, като антихипертензивни средства и като средства за лечение на конжестивни сърдечни увреждания, бъбречни увреждания и глаукома.
Предшестващо състояние на техниката
Класът на пептидния пресорен хормон, известен като ангиотензин, има вазопресорно действие, което причинява хипертензия /свръхнапрежение/ при човека. Неподходящата активност на ренин - ангистензиновата система, е ключовият елемент при основната хипертензия, конжестивното сърдечно увреждане и при някои форми на бъбречни заболявания. Освен директното въздействие върху артериите и артериолите, ангиотензин II /АП/, известен като един от най-мощните ендогенни съдосвиващи средства, проявява и свойството да стимулира освобождаването на алдостерон от бъбречната кора. Следователно, системата ренинангиотензин, по силата на своето участие в контролирането на преработването на натрия от бъбреците, играе важна роля при сърдечносъдовата хемеостаза.
Доказано е, че прекъсването на системата бъбрек-ангиотензин с превръщащи ензимни инхибитори, такива като капроприл, е от полза при клиничното лечение на хипертензия и конжестивно сърдечно увреждане /Abrams, W.B., и сътрудници, /1984/, Federation Proc., 43, 1314/. Най-прекият път към инхибиране на системата ренин-ангиотензин може да блокира действието на АП при рецептора. Има доказателства, че АП също така допринася за свиването на кръвоносните съдове на бъбрека и за задържането на натрия, което е характерно за редица разстройства, например сърдечно увреждане, цироза и усложнения при бременност /Hollenberg, N.K., /1984/, J.Cardiovas. Pharmacol., 6, S 176/. Направените напоследък изследвания при животни водят до предложението, че инхибирането на системата ренин-ангиотензин може да бъде благоприятно при колебание или забавяне на развитието на хронично бъбречно увреждане /Anderson, S. и сътрудници/ 1985/, J. Clin. Invest., 76, 612/. Също така ZA 87/01,653/ разкрива, че АП антагонистите са полезни като средства за намаляване и контролиране на повишено налягане в окото, по-специално глаукома, при бозайници.
Съединенията съгласно настоящото изобретение инхибират, блокират и имат антагонистично действие спрямо действието на хормона АП и следователно са полезни при регулиране и смекчаване на предизвиканата от ангиотензин хипертензия, конжестивни сърдечни увреждания, бъбречно увреждане и други разстройства, дължащи се на действието на АП. Когато съединенията съгласно изобретението се прилагат на бозайници, повишеното кръвно налягане, дължащо се на АП, се намалява и други прояви, предизвикани от АП се свеждат до минимум и се контролират. Очаква се също така, че съединенията проявяват диуретична активност.
Оценяването на значението от блокиране и инхибиране на действието на АП стимулира усилията на изследователите да синтезират антагонисти на АП. Следващото по-нататък описание разкрива имидазолови производни, които са описани, че притежават ак тивност, която блокира АП и са полезни като хипотензивни средства.
В US 4 340 598 се описват имидазол-5ил-оцетно киселини и имидазал-5-ил-пропанови киселини. По-специално, описват се 1 -бензил-2-п.-бутил-5-хлоримидазол-4-оцетна киселина и 1-бензил-2-фенил-5-хлоримидазол-4пропанова киселина.
В US 4 355 040 се описват заместени производни на имидазол-5-оцетна киселина, поспециално е описано съединението 1-/2-хлорбензил/-2-п.бутил-4-хлоримидазол-5-оцетна киселина.
В ЕР 253 310 се описват някои имидазолилпропенови киселини, по-специално две междинни съединения - етил 3-/ 1-/4-нитро61593 бензил/-2-бутил-4-хлоримид азол-5-ил/пропеонат и етил 3-/2-бутил-4-хлор-1-/4-аминобензил/имидазол-5-ил/пропеноат.
В РСТ /ЕР 86/00297 като междинни съединения са посочени някои имидазолилпропеноатни съединения. На стр. 62, формула /СХ/ е описан етил 3-/1-/4-флуорфенил/-4-изопропил-2-фенил-1 Н-имидазол-5-ил/-2-пропеонат.
Техническа същност на изобретението
Съединенията съгласно настоящото изобретение, които са средства за блокиране рецепторите на ангиотензин II са:
/Е/-3-/2-П .-бутал-1 -/ /4-карбоксинафт1 -ил/метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина и
Етилов естер на /Е/-3-/2-п.-бутил-1-//
4-карбоксинафт- 1-ил/ метил/ -1 Н-имидазол-5ил/-2-/2-таенил/метал-2-пропенова киселина;
или техните фармакологично приемливи соли,и
Метансулфонат на /Е/-3-/2-п.-бутил1 -/ / 4-карбоксифенил/метал/-1 Н-имидазол-5ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина.
Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи фармацевтичен носител и ефективно количество от посоченото по-горе съединение.
В обхвата на настоящото изобретение се включват също така и методи за антагонизиране на ангиотензин II- рецепторите, който включва приложение на ефективно количество от посоченото по-горе съединение. В това изобретение се включват също така и методи за лечение на свръхнапрежения /хипертензия/, конжестивни сърдечни увреждания, глаукома и бъбречни увреждания чрез прилагане на тези съединения.
Съединенията от изобретението се получават по методи, които са описани по-долу и са илюстрирани с примерите. Реагиращите вещества, защитените групи и функционалността по отношение на имидазола и другите части на молекулата трябва да бъдат в съответствие с предложените химически трансформации. Етапите на синтез трябва да бъдат съвместими с функционалните и защитните групи върху имидазола и другите части на молекулата.
Изходният материал, 2-п-. бутилимидазол, е известен в практиката /J.Org. Chem. 45:4038, 1980/ или се синтезира чрез познати методи. Например, имидазол се превръща в 2п.-бутилимидазол чрез взаимодействие на имидазол с триетилортоформиат и р-толуолеулфонова киселина, за да се получи 1-диетиоксиортоамид имидазол и след това се обработва с n-бутиллитий до получаване на 2-литиево производно на ортоамида и се алкилира с п.-буталйодид в подходящ разтворител, такъв като тетрахидрофуран /THF/.
1-заместеният нафтил или бензилната група се включват в 2-п.-бутилимидазол чрез позната процедури, например чрез взаимодействие със заместен нафтил или бензилхалид, мезилат или ацетат, такива като 2-хлорбензилбромид или 4-карбометоксибензилбромид, в присъствието на подходящ разтворител, като например диметилформамид /ДМФ/, в присъствието на подходящ киселинен акцептор, като например натриев алкилат, калиев или натриев карбонат или метален хидрид, за предпочитане натриев хидрид при реакционна температура около 25 до около 100°С, за предпочитане при около 50°С. Полученият 1-заместеннафтил или бензил-2-п.-буталимидазол се хидроксиметилира в 5-та позиция, например чрез взаимодействие с формалдехид в присъствието на натриев ацетат в оцетна киселина, за да се осигурят 1-заместения-нафтил или бензил-2-н.-бутил-5-хидроксиметил-имидазоловите междинни съединения.
Алтернативно, получените по-горе 5хидроксиметилимидазолови междинни съединения се получават чрез взаимодействие на имидоетер, например валерамидинметилов етер, с дихидроксиацетон в течен амоняк под налягане, за да се получи 2-п-бутил-5-хидроксиметилимидазол. Това междинно съединение взаимодейства с оцетен анхидрид и се получава 1ацетил-5-ацетоксиметил-2-п-бутилимидазол. Диацетатното междинно съединение е N-алкилирано, например като се използва 2-хлорбензилтрифлат или 4- карбометоксибензилтрифлат, а полученият 1-заместен-2-п-бутил-5-ацетоксиметил-имидазол се обработва с воден разтвор на основа, като например 10%-ен разтвор на натриева основа, за да се получат 5-хидроксиметилимидазоловите междинни съединения, описани по-горе.
Хидроксиметилната група на описаното по-горе и получено междинно съединение се окислява до алдехид чрез обработване с подходящ реагент, като например хромна кисели3 на-силикагел в безводен тетрахидрофуран или за предпочитане, с активиран манганов двуокис, в присъствието на подходящ разтворител, такъв като бензол или толуол или за предпочитане метиленхлорид, при температура около 25 до около 140°С, за предпочитане при около 25°С. Имидазол-5-карбоксалдехидите взаимодействат с подходящ фосфонат, например триметил-3-/2-тиенил/-2-фосфонопроприонат. Фосфонатите се получават например от триалкилфосфоноацетати чрез алкилиране с подходящ халид, мезилат или ацетат, в присъствието на подходяща основа, такава като натриев хидрид, в подходящ разтворител, за предпочитаните глим /glyme/ при температура на реакционната смес около 25 до около 110°С, за предпочитане около 55°С, за да се осигури подходящият фосфонат. Имидазол-5-карбоксалдехидите реагират с фосфонатите в присъствието на подходяща основа например метален алкохолат, литиев хидрид, или за предпочитане, натриев хидрид, в подходящ разтворител, като например етанол, метанол, етер, диоксан тетрахидрофуран или за предпочитане глим, при температура на реакционанта смес около 10 до около 50°С, за предпочитане около 25°С, за да се осигури една варираща смес на транс и цис, например /Е/ и /Z/, 1-заместени-2-п.бутил-5-СН=С //2-тиенил/метил/-/СОО алкил/ -имидазоли. Тези изомери се разделят лесно чрез хроматография върху силикагел в подходяща разтворителна система, за предпочитане хексан в етилацетатни смеси. Естерите се хидролизират до съответните киселини съединения, като се използва основа, такава като калиева основа, литиева основа или натриева основа, в подходяща разтворителна система, като например воден разтвор на алкохоли или диглим.
Алтернативно, 1-заместени-2-п.бутилимидазол-5-карбоксалдехиди се получават по следния начин. Започва се с взаимодействие на 2-п.бутилимидазол-5-карбоксалдехиди с Nалкилиращ защитен реагент, такъв като хлорметилпивалат /РОМ -С1/, в присъствието на основа като калиев карбонат, в подходящ разтворител, такъв като например дитемилформамид, при температура около 20 до около 50°С, за предпочитане при около 25°С, за да се получи N-алкилиране /например РОМ-деривация/ по отношение на последния несвободен азотен атом на имидазоловото ядро.
1-заместена-нафтплна група или -бен зилна група се включва в имидазоала чрез N алкилиране на получения по-горе анхидрид с халометилбензолови съединения, такива като метил 4-бромметилбензоат или 4-бромметилнафталин-1-карбоксилат, при температура около 80 до около 125°С, за предпочитане около 100°С. Защитната група върху З-азота на имидазоловия пръстен се отстранява чрез хидролиза с основа, например, като се използва двойнофазова смес на етилацетат и воден разтвор на натриев карбонат, за да се получат 1 заместени-п. -бутилимидазол-5-карбоксалдехидни съединения. Съединенията съгласно изобретението могат да се получат от тези 5карбоксалдехидни съединения чрез описаните по-горе методи.
Алтернативно, 2-п.-бутилимидазоловите изходни материали взаимодействат с триметилсилилетоксиметил /SEM/ хлорид до получаване на 1-/триметилсилил/-етоксиметил2-п.-бутилимидазол. Реакцията се извършва, например, в присъствието на натриев хидрид в разтворител, такъв като диметилформамид. Производните 5-трибутилтин се получават чрез литииране, например с бутиллитий в подходящ разтворител, за предпочитане диетилетер, след което се извършва обработване на литиоимидазоловото производно с трибутилтинхалогенид, за предпочитане три-п.-бутилтинхлорид, при температура около -10 до около 35®С, за предпочитане около 25°С. 1-SEM-2п.-бутил-5-трибутилтинимидазолът се спряга с а, β-ненаситен киселинен естер, имащ отцепваща се група върху - позицията, като например халогенид или трифлуорметансулфонилокси група, например BrCR4 = С//2-тиенил/метил/ /СОО алкил/ в присъствието на фосфинова лиганда, като например бис/дифенилфосфино/пропан или трифенилфосфин и паладиево /II/ съединение или за предпочитане тетракис /трифенилфосфин/ паладий /0/, със или без основа, такава като трибутиламин, при температура около 50 до около 150®С, за предпочитане при около 120°С. Както /Е/, така и /Z/ олефиновите изомери се получават чрез тази процедура и изомерните естери се разделят лесно чрез хроматография върху силикагел. 1-SEM групата от /Е/ и /Z/ изомерите се хидролизира с киселина, например воден разтвор на солна киселина, в подходящ алкохолен разтворител, такъв като метанол или етанол и 1-незаместените ими4 дазолови производни се превръщат до l-t.-бутоксикаробнил /t-ВОС/ имидазоли с ди-к-бутилдикарбонат /Hoppe- Seyler’s Z.Physiol. Chem., /1976/, 357, 1651/. t.-BOC естерите се алкилират и хидролизират например с 2-хлорбензилтрифлат или с 4-карбометоксибензилтрифлат, в присъствието на подходяща основа, за предпочитане диизопропилетиламин, в подходящ разтворител, за предпочитане метиленхлорид, за да се получат 1-заместени-имидазолови производни /естери/. /Е/ и I'Ll изомерите се хидролизират до /Е/ и I'Ll киселини чрез описания по-горе метод.
Съединенията на това изобретение се получават също така по следния начин 1-заместени-2-п.-бутил-имидазол-5-карбоксалдехидите, получени както е описано по-горе, взаимодействат със заместено полукиселинно, полуестерно производно на малонат, такова като етил 2-карбокси-3-/2-тиенил/пропионат, в присъствието на основа, такава като пиперидин, в подходящ разтворител, такъв като толуол, при температура около 80 до около 110°С, за предпочитане при около 100°С. Получените 1-заместени-2-п.-бутил-5-СН=С/К5/СОО алкилимидазоли се хидролизират до съответните съединения на настоящото изобретение чрез алкална хидролиза, както е описано по-горе.
Алтернативно, съединенията от изобретението се получават както следва. 1-заместените-2-п-бутил-имидазол-5-карбоксалдехиди получени както е описано по-горе, се обработват с литиево производно на заместен етил или метилов естер. Тези литиопроизводни се получават от реакцията на литиев диизопропиламид в подходящ разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, с киселинен естер, такъв като 11ООС-СН2-СН2-/2-тиенил/, за да се образуват α-литиопроизводни при температура около -78 до около -10°С, за предпочитане при около -78°С, които след това се обработват с имидазолкарбоксалдехид. Междинната β-хидрокси група на имидазоловия естер се превръща до мезилат или ацетат и мезилатът, или за предпочитане ацетатът се нагрява в подходящ разтворител, такъв като толуол с един до два еквивалента 1,8-диазобицикло I5A.0I. ундек7-ен, при температура около 50 до около 110°С, за предпочитане при около 80°С, за ад се получат естери на 3-/имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина. /Е/ изомерът е преобладаващият олефинов изомер. Киселините сс получават от естерите чрез описания по-горе метод.
Съединенията съгласно настоящото изобретение, в които заместителят в 1-ва позиция на имидазоловия пръстен е заместен с карбокси, се поучават от съединенията, в които тази група е заместена с СО2С(-С4 алкил, като се използва алкална хидролиза, например воден разтвор на натриева или калиева основа в метанол или етанол или като се използва киселинна хидролиза, такава като воден разтвор на солна киселина.
Фармацевтично-приемливите, киселинноприсъединителни соли на съединенията с формула /I/ се получават с подходящи органични или неорганични киселини чрез известни в практиката методи. Например, основата взаимодейства с подходяща органична или неорганична киселина в смесващ се с вода разтворител, такъв като етанол, като солта се изолира чрез отстраняване на разтворителя или в смесващ се с вода разтворител, когато киселината е разтворима в него, например етилов етер или хлороформ, при което желаната сол се отделя директно или се изолира чрез отстраняване на разтворителя. Примери на подходящи киселини са малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, памоена, сукцинова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, тартарова, салицилова, лимонена, глюконова, аспартинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолеулфонова, солна, бромоводородна, сярна, циклохексилсулфаминова, фосфорна и азотна киселина.
Фармацевтично приемливите, присъединителни с основи соли на съединенията с формула /I/, в които R’ е Н, се получават чрез познати методи от органични или неорганични основи, включващи нетоксични алкалометални и алкалоземни метални основи, например калциева, литиева, натриева и калиева основа и нетоксични органични основи, такива като триетиламин, бутиламин, пиперазин, меглумин, холин, диетаноламин и трометамин.
Антагонистичната активност на съединенията с формула /I/ спрямо ангиотензин II се изследва чрез in vivo и in vitro методи.
In vitro антагонистичната активност се определя чрез способността на съединенията да заставят ш1-ангиотензин II да се свърже към васкуларните /кръвоносните/ангиотснзин
II рецептори и чрез тяхната способност да антагонизират свиващата реакция спрямо ангиотензин II в изолирана аорта от заек. In vivo активността се оценява чрез ефикасността на съединенията да инхибират пресорната реакция спрямо екзогенен ангиотензин II при плъхове в съзнание и да понижават кръвното налягане при плъх с ренин-зависима хипертензия.
Свързване
Опитът на радиолигандно свързване е една модификация на метод, описан преди това подробно /Gunther и сътрудници, Circ. Res. 47:278, 1980/. Една определена част от мезентериални артерии на плъх се инкубира в Трие буфер с 80 рМ ш1-ангиотензин II със или без ангиотензин II антагонисти за 1 h при температура 25°С. Инкубирането завършва с бързо филтриране и уловеният рецепторно свързан 1251-ангиотензин II върху филтъра се определя количествено с гама-брояч. Активността на ангиотензин II антагонистите се изразява като ICJ0, което представлява концентрацията на антагониста, необходима да измести 50% от общия специфично свързан ангиотензин II. Примери на 1СИ на съединенията на изобретението /Е изомери/ включват от около 0.1 пМ до около 30 пМ.
Аорта
Способността на съединенията да антагонизират свиването на съдовете, предизвикано от ангиотензин II, се изследва при аорта от заек. Нарязват се кръгови сегменти от гръдната аорта на заек и се суспендират в баня за органи, съдържаща солен физиологичен разтвор. Кръговите сегменти се монтират върху метални държатели и се прикрепват към преобразуватели за силово изместване, които са свързани към регистриращ уред. Кумулираните криви на реакцията в резултат от концентрацията спрямо ангиотензин II се получават при отсъствие на антагонист или 30 min след инкубация с антагонист. Дисоциационните константи / К^/ на антагониста се изчисляват чрез метод на съотношението на дозата, като се използват средните ефективни концентрации. Примери на Кв на съединенията на изобретението /Е изомери/ включват от около 0.1 пМ до около 0.50 пМ.
Инхибиция на пресорна реакция към ангиотензин II при плъхове в съзнание.
Подготвят се плъхове с бедрени артериални и венозни катетри и със стомашна тръбичка /Gellai et all, Kidney lnt. 15:419, 1979/.
Два до три дена след операцията, плъховете се поставят в ограничител и кръвното налягане се следи от артериалния катетер с преобразувател за налягане и се отчита върху полиграф. Промяната в средното артериално налягане в отговор на венозно инжектиране на 250 mg/kg ангиотензин II се сравнява в различни периоди от време преди и след приложението на съединенията венозно или орално при дози 0.1 до 300 mg/kg. Дозата на съединението, необходима, за да предизвиква 50% инхибиция на контролната реакция към ангиотензин II /1С50/ се използва за определяне на активността на съединенията.
Антихипертензивна активност.
Антихипертензивната активност на съединенията се измерва чрез тяхната способност да понижат средното артериално налягане при плъхове в съзнание, които са поставени в състояние на ренин-зависима хипертензия чрез свързване на артерията на левия бъбрек /Сапgiano et al, J.Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979/. Подготвят се плъхове чрез свързване на бъбречна артерия с катетри, както е описано по-горе. Седем до осем дни след свързване на бъбречните артерии се отчита нивото на ренина в плазмата и плъховете в съзнание се поставят в ограничителни съоръжения, където средното артериално налягане се отчита непрекъснато преди и след прилагане на съединенията венозно или орално. Дозата на съединението, необходима за да предизвика средно артериално налягане 30 mm Hg /1СМ/ се използва за установяавне на активността.
Ефектът от понижаване на вътрешноочното налягане, използван в това изобретение може да бъде измерен чрез процедурата, описана в Watkins et al., J.Ocular Pharmacol., 1/2/: 161-168 /1985/.
Съединенията съгласно настоящото изобретение се включват в удобни за приложение дозирани форми, такива като препарати за инжектиране или за орално активни съединения, капсули или таблетки. Използват се твърди или течни фармацевтични носители. Твърди носители са нишесте, лактоза, дихидрат на калциев сулфат, терра алба, захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат и стеаринова киселина. Течни носители са сироп, фастъчено масло, маслинено масло, солен разтвор и вода. Подобно, носителите и разредителите могат да включват вся61593 какъв материал с удължен период на освобождаване, такива като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, самостоятелно или с восък. Количеството на твърдите носители варира широко, но се предпочита то да е от около 25 mg до около 1 g дозирана единица. Когато се използва течен носител, препаратът е във формата на сироп, еликсир, емулсия, мека желатинова капсула, стерилна течност за инжектиране, такава като ампула или във вид на водна или безводна течна суспензия.
За повърхностно приложение върху очите, фармацевтичните състави се адаптират така, че да съдържат разтвори, суспензии, помади и твърди добавки. Типични фармакологично приемливи носители са например вода, смеси на вода и смесващи се с вода разтворители, такива като нисши алкохоли или растителни масла и водоразтворими офталмологично-приемливи нетоксинчи полимери, например целулозни производни, такива като метилцелулоза. Фармацевтичните препарати могат да съдържат също нетоксични спомагателни вещества, такива като емулгиращи, консервиращи, умокрящи и сгъстяващи агенти, например полиетиленгликоли, антибактериални компоненти, такива като квартернерни амониеви съединения, буфериращи ингредиенти, такива като алкалометален хлорид, противоокислителни средства като натриев метабисулфит; и други общоприети ингредиенти, като сорбитан монолаурат.
Допълнително, подходящи офталмични носители могат да бъдат използвани като среда-носител за целите на настоящото изобретение, включващи общоприети системи-носители от фосфатен буфер.
Фармацевтичните препарати могат да бъдат използвани също така и във формата на твърди компоненти. Например, може да се използва твърд, водоразтворим полимер като носител за медикамента. Твърди, неразтворими във вода включения, такива като тези, получени от етиленов винилацетатен съполимер, могат също да бъдат използвани.
Фармацевтичните препарати се приготвят, като се следват конвенционални фармацевтични техники, включващи размесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо да се приготвят таблетирани форми, или размесване, пълнене и разтваряне на ингредиентите, както е подходящо, за да се приготвят желаните продукти за орално, парентералпо или повърхностно приложение.
Дозите на съединенията от настоящото изобретение във фармацевтичните дозирани единици, както е описано по-горе са ефикасните, нетоксични количества, избрани от обхвата на .01-200 mg/kg активно съединение, за предпочитане 1-100 mg/kg. Избраната доза се прилага към човек, който се нуждае от ангиотензин II рецепторен антагонизъм от 1-6 пъти дневно, орално, ректално, повърхностно, чрез инжектиране или чрез непрекъснато вливане. Оралните дозирани единици, за предпочитане съдържат от 1 до 500 mg от активното съединение. За предпочитане, за парентерално приложение се използват по-ниски дози. За орално приложение обаче могат да се използват по-високи дози, когато е безопасно и подходящо за пациента. Повърхностните състави съдържат активното съединение в количество, избрано от 0.0001 до 0.1 /тегло/обем %/, за предпочитане от 0.0001 до 0.01. Като дозирана единица-форма, количество активно съединение между 50 ng до 0.05 mg, за предпочитане 50 ng до 5 mg се прилага към око на човек за повърхностно приложение.
Не се очакват никакви неприемливи токсикологични ефекти, когато съединенията се прилагат съгласно изобретението.
Методът съгласно изобретението за антагонизиране на ангиотензин II рецептори при бозайници, включително хора, се състои в това, че се прилага към обекта, нуждаещ се от такъв антагонизъм, ефективно количество от съединение на настоящото изобретение. Методът за продуциране на антихипертензивна активност и методът за лечение на конжестивни сърдечни увреждания, глаукома и бъбречни увреждания включва приложение на съединение от изобретението към обект, който се нуждае от ефективно количество, за да се получи споменатата активност.
Планираните еквиваленти на съединенията на настоящото изобретението са тези съединения, съответстващи на тях и където са прибавени заместители към която и да е от незаместените позиции на тези съединения, при условие, че такива съединения имат фармацевтичната употреба на съединенията на настоящото изобретение.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно изобрете7 нието, без да ограничават обхвата му.
Примери за изпълнение
Пример 1.
/Е/-3-/2-п.бутил-1 -//2-хлорофенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил2-пропенова киселина /1/ 2-п.-бутил-1-/2-хлор-фенил/метил1 Н-имидазол
Имидазол се превръща от 1 -диетоксиортоамидно производно чрез метода на Curtis и Brown, J. Org. Chem. /1980/, 45, 20. Имидазол 12.8 g, (0.19 mol) и 118.4 g (0.8 mol) триетилортоформиат взаимодействат в присъствието на р-толуолсулфонова киселина, за да се получи 20.6 g /61%/, точка на кипене 65-70 (0.1 mm) 1-диетоксиортоамидимидазол. Този продукт (24.0 g, 0.14 mol) се разтваря в 250 ml сух тетрахидрофуран, охлажда се до -40°С и се прибавя п.-бутиллитий /0.14 mol, 56.4 ml 2.5 М в хексан/ при температура -40 до -35°С. След 15 min се прибавя 31.1 g, 0.169 nmol n-бутилйодид при температура -40°С и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се фракционира между етер и 0.3 N солна киселина и органичният слой се екстрахира бързо с разредена солна киселина. Обединените водни екстракти се неутрализират с разтвор на натриев бикарбонат, екстрахират се с метиленхлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Мигновена дестилация /изпарителна/ върху апарата на Кюгелрор осигурява 14.8 g /85% / 2-п.-бутилимидазол.
2-п.-бутилимидазол 9.7 g, 0.078 mol се разтваря в 50 ml метанол и се прибавя на капки към разтвор на натриев метилат /от натриев хидрид (2.31 g., 0.0934 mol) в 250 ml метанол. След един час разтворът се изпарява до сухо и натриевата сол се поема в 150 ml сух диметилформамид и 2-хлорбензилбромид (16.3 g,0.079 mol) се прибавя. Сместа се нагрява при 50°С за 17 h под аргон, изсипва се върху ледена вода и продуктът се екстрахира в етилацетат. Екстрактът се промива, суши се и се концентрира, при което се получава 18.5 g суров продукт, който се хроматографира върху силикагел със смес на 2:1 етилацетат/хексан, при което се получава 11.9 g /61 %/ 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол във вид на масло. При тънкослойна хроматография върху сили кагел с 4:1 етилацетат/ хексан се получава Rf стойност 0.59.
/2/ 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил5-хидроксиметил-1 Н-имидазол.
Метод 1.
Смес на 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол /95.5 g, 0.384 mol/, 500 ml 37% формалдехид, 80 g натриев ацетат и 60 ml оцетна киселина се нагряват при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник в продължение на 40 h под аргон. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разбърква с 500 ml 20% разтвор на натриева основа за 4 h, разрежда се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактът се промива, суши се и се концентрира. Суровият продукт 117 g се подлага на изпарителна хроматография над 600 g силикагел с гредиент на етилацетат към 10% метанол в етилацетат, при което се получава 8.3 g изходен материал, 24.5 g смес на изходен материал и продукт и 44 g 2-п.бутил-1-/2-хлорфенил/ метил-5-хидроксиметил-1 Н-имидазол; точка на топене 86-88°С /от етилацетат/. При допълнително елюиране се получава бис /4,5-хидроксиметил/ производно; точка на топене 138140°С /от етилацетат/.
Метод 2.
Смес на хидрохлорид на валерамидинметилетер (250 g, 1.66 mol) и дихидроксиацетон (150 g, 0.83 mol), разтворен в течен амоняк, се оставя да престои една нощ при стайна температура в съд под налягане и след това да се нагрява при температура 65°С в продължение на 4 h при 375 пси. Амонякът се оставя да се изпари и остатъкът се разтваря в метанол 3 1. Получената суспензия се нагрява при температура на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник с прибавен ацетонитрил 11. Разтворът се отдекантира от твърдия амониев хлорид, докато е още горещ. Тази процедура се повтаря и обединените ацетонитрилни екстракти се обработват с въглен, филтрира се на горещо и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава тъмно масло, което е 2-п.-бутил-5-хидроксиметилимидазол (253 g, 1.63 mol, 98%).
Този суров алкохол (253 g) се обработва с 400 ml оцетен анхидрид при температура -15°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура при разбъркване, след което се разбърква в продължение на още 19 h.
Оцетният анхидрид се изпарява при намалено налягане, остатъкът се поема в метиленхолрид и органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и вода. Екстрактът се суши над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава 323 g /83%/ 1ацетил-4-ацетоксиметил-2-п.-бутилимидазол.
Този диацетат се N-алкилира чрез следната процедура. Към разтвор на трифликанхидрид /120 ml, 0.71 mol/ в 200 ml метиленхлорид при температура -78°С под аргон, се прибавя разтвор на диизопропилетиламин (128 ml, 0.73 mol) и 2-хлорбензилов алкохол /104 g, 0.72 mol/ в 350 mol метиленхлорид в продължение на 20 min. След разбъркване в продължение на още 20 min при -78°С, този разтвор след това се обработва с 1-ацетил-4-ацетоксиметил2-п.-бутилимидазол (146 g, 0.61 mol), разтворен в 300 ml метиленхлорид в продължение на 20 min интервал. След това сместа се разбърква при стайна температура 18 h и разтворителите се изпаряват. Остатъчният 2-п.-бугил-
5-ацетоксиметил-1 -/2-хлорфенил/ метил-1Н имидазол се използва без пречистване, за хидролизата на ацетатната група.
Разтвор на суров 2-п.-бутил-5-ацетоксиметил-1 -/2-хлорфенил/ метил-1 Н-имидазол (250 g) в 200 ml метанол се обработва със 700 ml 10%-ен разтвор на натриева основа и сместа се нагрява върху пара в продължение на 4 h. След охлаждане се прибавя метиленхлорид, органичната фаза се разделя, промива се с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер, охлажда се и се желира, при което се получава суровият продукт. При извършване на прекристализация от етилацетат се получава 176 g 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-5-хидроксиметил-1 Н-имидазол; точка на топене 86-88°С. Този материал е идентичен във всяко отношение на продукта, получен по метод 1.
/3/ 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/метил1 Н-имидазол-5-карбоксалдехид.
Разтвор на 2-п.-бутил-1-/2-хлорфенил/ метил-5-хидроксиметил-1 Н-имидазол/ 5.4 g, 0.0194 mol/ в 25 ml толуол се прибавя към суспензия на 27 g активиран манганов двуокис в 325 ml метиленхлорид. Суспензията се разбърква при стайна температура в продължение на 17 h. Твърдите вещества се филтрират и филтратът се концентрира и се прави изпарителна хроматография на материала върху силикагел с елюента смес 6:4 хексан/етилацетат, при което се получава 4.16 g (78%)2п.-бутил-1 -/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол5-карбоксалдехид като масло. ЯМР и ИЧ спектър са в съответствие със структурата.
/4/ /Е/-3-/2-п.-бутил-1-//2-хлорфенил/метил- 1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина.
Метод А.
/а/ Триметил 3-/2-тиенил/-2-фосфонопропионат
Към разтвор на 2-тиофенилметанол 2.28 g, 0.02 mol в 25 ml тетрахлорметан се прибавя трифенилфосфин (6.81 g, 0.026 mol) и разтворът се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник в продължение 3 h. Охладената реакционна смес се разрежда с 60 ml хексан, охлажда се рязко и се филтрира. Концентрираният филтрат (4.6 g) се подлага на изпарителна хроматография върху силикагел със 7:3 хексан/ етилацетат, при което се получава 2-хлорметилтиофен 1.52 g, 57% като масло.
Суспензия на натриев хидрид (0.271 g,
11.3 mmol) в 40 ml сух глим под аргон се обработва чрез прибавяне на капки на триметилфосфоноацетат (1.87 g, 10.3 mmol) в 15 ml глим. Получената смес се разбърква при стайна температура за 1.5 h. След това се прибавя 2хлорметил-тиофен (1.5 g, 11.3 mmol) и сместа се разбърква при 65°С в продължение на 18 h. Реакционната смес се фракционира между вода и етилацетат и органичният слой се промива с вода и със солен разтвор, суши се с безводен магнезиев сулфат и се концентрира до 1.9 g масло. Това масло се хроматографира над силикагел, елюира се със смес 4:1 етилацетат/хексан и се получава 800 mg 28% триметил-3-/2-тиенил/-2-фосфонопропионат.
/б/ Метил /Е/-3-/2-п.-бутил-1-//2хлорфенил/метил/-1 Н-имидазол-5-ил-2-/2тиенил/метил-2-пропеноат.
Към суспензия на натриев хидрид (69 mg, 2.87 mmol) в 5 ml глим се прибавя на капки разтвор на триметил 3-/2-тиенил/-2-фосонопропионат в 3 ml глим под атмосфера на аргон. Когато отделянето на газ престане, сместа се нагрява до 50°С в продължение на 15 min. Прибавя се разтвор на 2-п.-бутил-1-/2хлорфенил/-метил-1 Н-имидазол-5-карбоксалдехид /0.53 g, 1.92 mmol/ в 3 ml глим и сместа се разбърква при температура 60-65°С в про9 дължение на 5 h. Охладената реакционна смес се фракционира между вода и етилацетат и органичният слой се промива с вода, суши се и се концентрира, след което се подлага на изпарителна хроматография върху силикагел, при което се получава 336 mg, 41% от метил /Е/-
3-/2-п.-бутил-1-//2-хлорфенил/-метил-/-1Нимидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат като масло, чийто ЯМР е изцяло съвместим с транс- или Е-формата на олефина.
/в/ /Е/-3-/2-П .-бутил-1 - /2-хлорфенил/ метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина.
Разтвор на метил /Е/-3-/2-п-бутил-1-/ / 2-хлорфенил/ метил/—1 Н-имидазол-5-ил/-2/2-тиенил/метил-2-пропеноат (336 mg, 0.783 mmol) в 10 ml етанол се обработва с 4 ml 10 %ен разтвор на натриева основа и разтворът се разбърква в продължение на 3 h при температура 25°С. pH се регулира до 5 и твърдото вещество се утаява. Сместа се разрежда с вода, охлажда се и се филтрира, при което се получава 309 mg твърдо вещество. При кристализация от етилацетат се получава 195 mg 60% /Е/-3- / 2-п. -бутил-1 -//2-хлорфенил/ метил/ 1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина; точка на топене 177-179°С.
Метод Б.
/а/ метил 3-/2-п-бутил-1-/2-хлорфенил/ метил/1Н-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2-/2тиенил/метилпропаноат.
Към разтвор на диизопропиламин (1.96 g, 0.0194 mol) в 40 ml сух тетрахидрофуран, държан при -78°С под аргон, се прибавя п,бутиллитий (7.3 ml, 0.0183 mol, 2.5 М в толуол) и сместа се разбърква в продължение на 10 min. След това се прибавя метил 3-/2-тиенил/пропаноат /2.83 g, 0.0166 mol) в 2 ml тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква за 30 min при температура -78°С. Прибавя се разтвор на 2-п-бутил-1-/2-хлорфенил/ метил-1Н-имидазол-5-карбоксалдехид (3 g, 0,0111 mol) в 4 ml тетрахидрофуран и получената смес се разбърква при температура -78°С в продължение на 30 min. Реакционната смес се фракционира между наситен разтвор на амониев хлорид и етер, органичният екстракт се промива със солен разтвор, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира до 6.67 g суров продукт. Този продукт се подлага на изпарителна хроматография върху 70 g силикагел, като се елюира със смес 4:1 на етилацетат/хексан, при което се получава 4.03 g % метил-3-/2-п-бутил-1-/2-хлорфенил/-метил-1 Н-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2-/2-тиенил/метилпропаноат.
/б/ Метил-3-ацетокси-3-/2-ен-бутил-1 /2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/ 2-тиенил/метилпропаноат.
Разтвор на метил 3-/2-п-бутил-1-/2хлорфенил/ метил- Ш-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2-/2-тиенил/-метилпропаноат /4.03 g 9.02 mmol/ в 100 ml метиленхлорид се обработва с 4-диметиламинопиридин /0.386 g, 3.16 mmol/. След това, към разбърканата смес се прибавя на капки оцетен анхидрид /8.5 ml, 9.02 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h, прибавя се 35 ml вода, сместа се разбърква за 1 h и след това се разрежда с етер и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етерният слой се промива със солен разтвор, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до сухо, при което се получава посочено в заглавието 3-ацетокси производно във вид на масло 4.37 g, 99%.
/в/ Метил /Е/-3-/2-п-бутил-1-//2хлорфенил/метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2тиенил/метил-2-пропеноат.
Смес на метил 3-ацетокси-3-/2-п-бутил1 -/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-2/2-тиенил/-метилпропаноат (4.36 g, 8.92 mmol) в 80 ml сух толуол се обработва с 1,8-диазабицикло /5.4.0/ ундек-7-ен /DBU/ (3.2 ml, 21,4 mmol) и полученият разтвор се нагрява при температура 80®С под атмосфера на аргон в продължение на 3 h. Разтворителят се изпарява, остатъкът се размива с етер и се прибавя активиран въглен. След филтриране, филтратът се концентрира до 6.29 g масло, което се хроматографира върху силикагел, като се елюира със смес 65:35 хексан/етилацетат, при което се получава 2.89 g (76%) метил /Е/-3-/2п-бутил-1 -//2-хлорфенил/метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-метил-2-пропеноат, чийто ЯМР и тънкослойна хроматография / 50% етилацетат в хексан върху силикагел/ са идентични на продукта, получен чрез метод А.
/г/ /Е/-3-/2-п-бутил-1 -//2-хлорфенил/метил/- 1Н-имидазол-5-ил/2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина.
При алкална хидролиза на естера, получен съгласно метод А /в/, (2.88 g, 6.71 mmol), се получава 2.59 g 93% от /Е/-3-/210 η -бутил -1 - / / 2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина; точка на топене 175-177°С, който продукт е идентичен на продукта от метод А.
Пример 2.
/Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбоксифенил/метил/- 1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина.
/1/ През процедурата на пример 1/ /б/ метод 2, /в/ и /г/ метод В/, като се използва
4-карбометоксибензилов алкохол вместо 3-хлорбензилов алкохол, се получава съединението от заглавието; точка на топене 250-253°С.
/2/ Получаване на монометансулфонат 3600 g от посоченото в заглавието съединение се прибавят към 54 1 2-пропанол в емайлиран реактор с вместимост 20 галона. Разбърканата суспензия се охлажда до около 8°С. Към енергично разбърканата суспензия бързо се прибавя 2448 g метансулфонова киселина. Изходният материал се разтваря бързо, за да се получи бистър разтвор за 2 min. Наблюдава се слаба екзотермична реакция до около 11°С. От разтвора започва да се утаява фино бяло твърдо вещество в следващите 3 min. Суспензията се разбърква при температура 3°С в продължение на 5.5 h и твърдото вещество се събира чрез центрофугиране. След промиване с 101 2-пропанол, продуктът се суши под вакуум при 45°С до постигане на постоянно тегло от 4.21 kg 94% добив, неточен за анализ.
4.20 kg суровия продукт се зарежда като твърдо вещество към 12.6 1 разбърканата ледена оцетна киселина в емайлиран раектор с вместимост 10 галона. Суспензията се загрява до 80°С, при което се получава хомогенен разтвор. Разтворът се филтрира топъл през филтър и реакторът и филтърът се промива с 4.21 допълнително количество оцетна киселина. Обединените разтвори на оцетна киселина се разбъркват и бавно се охлаждат до 25°С от отделен, 10-галонов емайлиран реактор. Утаяването на твърдото вещество започва да настъпва при около 45°С. След 2.5 h суспензията се разрежда с 42 1 етилацетат, прибавен в две еднакви части с 1 h интервал между прибавянето. Суспензията се разбърква още 18 h, за да се постигне цялостно утаяване. Твърдият продуктът се събира чрез центрофугиране и се промива с 10 1 етилацетат. След сушене до постоянно тегло под вакуум при 40°С се извлича 3.80 kg продукт точка на топене 251252°С /90.4%, некоригиран за анализ/.
Пример 3.
/Е/-3-/2-п-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/4-пиридил/метил-2-пропенова киселина.
/1/ Метил 3-/2-п-бутил-1-/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2/4-пиридил/метилпропаноат.
Към разтвор на диизопропиламин /3.58 ml, 25.6 mol/ в 50 ml сух тетрахидрофуран, държан при температура -78°С под атмосфера на аргон, се прибавя п-бутиллитий /10.2 ml,
25.6 mmol с 2.5 М в толуол/ и сместа се разбърква в продължение на 10 min. След това се прибавя метил 3-/4-пиридил/пропаноат/ 4.22 g, 25.6 mmol получен чрез взаимодействие на
4-пиридинкарбоксалдехид с триметилфосфоноацетат в присъствието на натриев хидрид в етиленгликолдиметилов етер, последвано от каталитично хидрогениране на двойната връзка с 10% паладий върху въглен при 3 атмосфери водород в етилацетатен разтвор /98%/, за да се получи наситеният естер, в 40 ml тетрахидрофуран и тази смес се разбърква за 30 min при температура -78°С. Прибавя се разтвор на 2-п-бутил-1 -/2-хлор-фенил/метил-1 Н-имидазол-5-карбоксалдехид (5.9 g, 21,3 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран и разбъркването продължава още 30 min при -78°С. Реакционната смес се фракционира между наситен разтвор на амониев хлорид и етер, органичните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезив сулфат, концентрират се и се подлагат на изпарителна хроматография върху силикагел, като се елюира с 5% метанол в етилацетат, при което се получава 3.32 g 30% метил-3-/2-п-бутил-1 -/2-хлорфенил/-метил1 Н-имидазол-5-ил/-З-хидрокси-2-/4-пиридил/ метил-пропаноат. Тънкослойната хроматография върху силикагел, при елюиране с 5% метанол в етилацетат показва хомогенен продукт с R( 0.79.
/2/ Метил 3-ацетокси-3-/2-п-бутил-1/хлорфенил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/4пиридил/пропаноат
Разтвор на метил 3-/2-п-бутил-1-/2хлорфенил/метил-1Н-имидазол-5-ил/-3-хидрокси-2-/4-пиридил/метилпропаноат (3.32 g,
7.5 mmol, 50 ml метиленхлорид, 4-диметиламинопиридин (150 mg, 1.3 mmol) и оцетен анхидрид (7.1 ml, 75 mmol) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. При11 бавя се 5 ml вода и сместа се разбърква още 2 h, след което се разрежда с метиленхлорид и 5%ен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и солен разтвор и се концентрира, при което се получава 4 g от необработеното съединение, посочено в заглавието. Тънкослойната хроматография върху силикагел, като се елюира с 5 % -ен метанолов етилацетат, показва главно материал на едно петно с Rf 0.86. Не се открива никакъв изходен материал. Полученият материал не се пречиства допълнително.
/3/ Метил /Е/-3-/2-п-бутил-1-//2-хлорфенил/метил/- 1Н-имидазол-5-ил/-2-/4-пиридил/метил-2-пропеноат.
Смес на метил 3-ацетокси-3-/2-п-бутил1 -/2-хлорфенил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-2/4-пиридил/-пропеноат 7.5 mmol, 50 ml толуол и 1,8-диазабицикло/5,4,0/-ундек-7-ен/ DBU/ (3.4 ml, 22.5 mmol) се нагрява при температура 90°С в продължение на 18 h под атмосфера на аргон. Охладената смес се разрежда с етер и се промива със солен разтвор, суши се и се концентрира, при което се получава 3.1 g 97% от съединението от заглавието.
ЯМР показва, че транс- или Е-изомерът е главният продукт.
/4/ /Е/-3-/2-п-бутил-1//2-хлорфенил/ метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/4-пиридил/-метил-2-пропенова киселина.
Разтвор на метил /Е/-3-/2-п-бутил-1-/ / 2-хлорфенил/ метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/
4-пиридил/метил-2-пропеноат (3.1 g, 7.3 mmol) в 16 ml етанол се обработва с 10%-ен разтвор на натриева основа и сместа се разбърква в продължение на 18 h при температура 25°С. Разтворът се концентрира под вакуум, прибавя се вода, pH се регулира до 6.5 и полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се кристализира от смес на метанол/ етер, при което се получава 0.48 g от /Е/-3-/ 2-п-бутил-1 -//2-хлорфенил/ метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/4-пиридил/метил-2-пропенова киселина; точка на топене 178-182°С (разлагане).
Пример 4.
/Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбоксинафт1-ил/метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/ метил-2-пропенова киселина.
/1 / 2-п-бутил-5-хидроксиметил-4-йодоимидазол.
N-йодосукцинимид /148.75 g, 0.661 mmol/ се прибавя към разбъркан разтвор на 2-п-бутил-4-хидроксиметилимидазол /100.78 g, 0.652 mol/ в 500 ml. абсолютен етанол. След 20 min разтворът се нагрява до 40-45°С в продължение на 45 min, разрежда се с 2.5 1 вода и се охлажда рязко. Кристалният продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши до получаване на 174.5 g /95 %/ кристали; точка на топене 166-166.5°С.
/2/ 2-п-бутил-4-йодоимидазол-5-карбоксалдехид.
Разбъркана смес на 174.1 g /0.62 mol/ 2-п-бутил-5-хидроксиметил-4-йодоимидазол и 360 g /4.14 mol/ манганов двуокис в 3 1 метиленхлорид се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа под обратен хладник /рефлукс/ в продължение на 24 h, като се използва вакуумен отделител за отстраняване на водата. Горещата реакционна смес се филтрира през Celite”, който след това се промива с 4.5 1 кипящ метиленхлорид. Обединените филтрати се концентрират до сухо, остатъкът се разтваря два пъти в 150 ml метанол и разтворът се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в 130 ml метанол и се охлажда рязко. След кристализацията, се прибавя бавно 700 ml вода. Сместа се охлажда рязко, твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива с вода, при което се получава 145.2 g /84 %/ продукт; точка на топене 104-105°С.
/3/ Метил 4-//2-п-бутил-5-формил-4йод-1 Н-имидазол-1-ил/-метил/нафталин-1карбоксилат.
Суспензията на 29.53 g /0.214 mol/ калиев карбонат на прах, 60.00 g /0.214 mol/ 2п-бутил-4-йодоимидазол-5-карбоксалдехид и 65.68 g /0.235 mol/ метил 4-бромметилнафталин-1-карбоксилат /EA.Dixon, A. Fischer и F.P.Robinson, Can.J.Chem. 59,2629 /1981// в 600 ml диметилформамид се разбърква в продължение на 5 h под атмосфера на аргон при температура 70°С. Прибавя се допълнително количество от 6.56 g /0.0235 mol/ от бромметиловия естер и суспензията се разбърква още 15 часа при 70°С. Реационната смес се изсипва във вода и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с вода и се размива няколко пъти с 250 ml кипящ метанол, при което се получава 86.8 g /85%/ твърдо вещество; точка на топене 177.5 179°С.
/4/ Метил 4-//2-п-бутил-5-формил-1Нимидазол-1 -ил/метил/-нафталин-1 -карбоксилат.
Суспензия на 40.0 g /83.9 mmol/ метил
4-//2-п-бутил-5-формил-4-йодо-1Н-имидазол1-ил/метил/-нафталин-1-карбоксилат,9.07 g /
92.4 mmol/ калиев ацетат и 6.0 g 10% паладий върху въглен в 1.2 1 етилацетат се хидрира за 2 h. Твърдите вещества се събират чрез филтриране и се прибавя допълнително количество от 8.0 g 10% паладий върху въглен й 9.01 g /92.4 mmol/ калиев ацетат. След хидриране на реакционната смес още 2 h,твърдите вещества се отстраняват чрез филтриране и разтворът се концентрира до около 1/3 обем. Етилацетатният разтвор се промива с воден разтвор на натриев карбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум, при което се получава масло, което кристализира. След прекристализация от смес на метиленхлорид-хексан, се получават 25.77 g /87.6%/ безцветни кристали; точка на топене
95.5 - 97°С.
/5/ Метил/Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбометоксинафт-1 -ил/-метил / -1 Н-имидазол-5ил/-2-/2-тиенил/метил-2-пропеноат.
Посоченото в заглавието съединение се получава от 25.0 g метил 4-//2-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил/метил/нафталин-1 -карбоксилат, като се следва процедурата на пример 3, при което се получава 22.12 g /56%/ продукт във вид на хидрохлоридната сол; точка на топене 217-218°С.
/6/ /Е/-3-//2-п-бутил-1 -//4-карбоксинафт-1 -ил/метил / -1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2тиенил/метилпропенова киселина.
Суспензия, съдържаща 14.46 g /16.14 mmol/ метил /Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбометоксинафт-1 -ил/метил-1 Н-имидазол-5-ил/-2/2-тиенил/метил-2-пропеноат, 8.38 g /2.09 mmol/ калиева основа в смес на 165 ml етанол и 85 ml вода се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. При концентриране под вакуум и след разреждане с вода, се получава 400 ml бистър разтвор. pH се регулира до 4.03 със солна киселина и се получават кристали, които след прекристализация от метанол дават 9.89 g /80% / безцветни кристали; точка на топене 218-219°С във вид на парциален /непълен/хидрат.
Пример 5.
Етилов естер на /Е/-3-/2-п-бутил-1-// 4-карбоксинафт-1 -ил/метил/-1 Н-имидазол-5ил/-2-//2-тиенил/метил/-2-пропенова киселина.
Разтвор на 5.0 g /14.27 mol/метил 4-// 2-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил/метил/ нафталин-1-карбоксилат в 60 ml етанол се обработва с разтвор на 2.0 g /50 mmol/ натриева основа в 30 ml вода. След разбъркване при температура 25°С в продължение на 18 h, реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се до 50 ml с вода и pH се довежда до 3.15 с 12 N солна киселина. След филтриране на рязко охладената смес се получава 4.71 g бели кристали; точка на топене 183-184°С. Прекристализацията от етилацетат дава кристали с различна форма; точка на топене 134-135°С.
Към разтвор на 27.2 g /0.119 mol/ етил 2-карбокси-3-/2-тиенил/пропионат в 250 ml бензол се прибавя 4.71 g /14 mmol/ от горепосочените алдехид-киселина, 3.58 g /42 mmol/ пиперидин и 10 ml пиридин и разтворът се нагрява при температурата на кипене на разтворителя на сместа в продължение на 18 h, като се използват уловител за отстраняване на водата. След това, летливите вещества се отстраняват чрез вакуум, прибавя се толуол и летливите вещества отново се отстраняват. Остатъкът се обработва с 2.5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и хексан, което причинява отделяне на масло. След прибавяне на етилацетат, се получават две фази. Водната фаза се филтрира, pH се регулира до 3.86 с 12 N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Този етилацетатен разтвор се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на гума, която се разтваря в етер и след това се подкислява с етерна солна киселина. При размиване на получената гума с етер, се получават 5.32 g фино разпределени бели кристали; точка на топене 180-181.5°С, омекват при 176°С /хидрохлоридна сол/.
Пример 6. Орална дозирана форма за орално приложение на активните съединения с формула /I/ се получава чрез пресяване, размесване и пълнене в твърди желатинови капсули, на ингредиентите в пропорции, както е показано, например по-долу.
Ингредиенти Количества, mg
/ Е/-3-/2-п-бутил-1 -//4-карбоксифенил/-
метил/-1Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-
метил-2-пропенова киселина, метансулфонат 100
Магнезиев стеарат 10
Лактоза 100
Пример 7. Захарозният калциево-сулфатен дихидрат и орално-активните съединения с формула /I/ се смесват и гранулират с 10% ен разтвор на желатин. Влажните гранули се пресяват, сушат се, смесват се с нишесте, талк и стеаринова киселина, пресяват се и се пресоват в таблетки.
Ингредиенти Количества, mg
/Е/-3-/2-п-бутил-1 -//4-карбоксинафт-1 -ил/метил / -1Н-имидазол-5-ил / - 2- / 2-тиенил / метил-2-пропенова киселина 75
Калциево-сулфатен дихидрат 100
Захароза 15
Нишесте 8
Талк 4
Стеаринова киселина 2
Пример 8. /Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбоксинафт/-1 -ил/метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2/2-тиенил/метил-2-пропенова киселина, етилестер, 50 g се диспергира в 25 ml нормален солен разтвор, за да се приготви препарат за инжектиране.
Пример 9. Офтамологичен разтвор за повърхностно приложение върху очите, за приложение на съединенията с формула /I/, се получава чрез смесване при стерилни условия на ингредиентите в пропорции, както е показано например по-долу.
Ингредиенти Количества, mg/ml
/Е/-3-/2-п-бутил-1-//4-карбоксифенил/метил/- -1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/метил-2пропенова киселина, метансулфонат Двуосновен натриев фосфат Моноосновен натриев фосфат Хлорбутанол Хидроксипропанол метилцелулоза Стерилна вода 1.N натриева основа 1.0 10.4 2.4 5.0 5.0 за довеждане до 1.0 ml довежда се pH 7.4
сърдечни увреждания, характеризиращ се с това, че на пациента сс прилага ефективно количество от съединението, съгласно претенция 2.
12. Метод за лечение на кожестивни сърдечни увреждания, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от съединението, съгласно претенция 3.
13. Метод за лечение на бъбречни увреж- дания, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
14. Метод за лечение на бъбречни увреждания, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 2.
15. Метод за лечение на бъбречни увреждания, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 3.
16. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва обработване на /Е/-3-/2п-бутил-1 -//4-карбоксифенил/метил/-1Нимидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-метил-2-пропенова киселина в 2 пропанол при около 8°С с метансулфонова киселина.
17. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на болести, в които ангиотензин II рецепторен антагонизъм е един фактор.
18. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на хипертензия.
19. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на кожестивни сърдечни увреждания.
20. Приложение на съединението съгласно претенция 1, при производството на лекарство за лечение на бъбречни увреждания.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, представляващо /Е/-3-/ 2 - η -бутил-1 - / /4-карбоксинафт-1 -ил/метил/1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-метил-2-пропенова киселина или нейна фармацевтично-приемлива сол.
  2. 2. Съединение, представляващо /Е/-3-/ 2-п-бутил—1 -/ / 4-карбоксинафт-1 -ил / метил1 Н-имидазол-5-ил/-2-/2-тиенил/-метил-2-пропенова киселина, етилов естер или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Съединение, представляващо /Е/-3/ 2-п-бутил— 1 -//4-карбоксифенил/-1 -ил / метил/-1 Н-имидазол-5-ил/-2-/ 2-тиенил/-метил2-пропенова киселина, метилсулфонат.
  4. 4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласно претенция 1.
  5. 5. Фармацевтичен състав, характеризи- 20 ращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласно претенция 2.
  6. 6. Фармацевтичен състав, характеризи- ращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и съединението, съгласно претенция 3. 25
  7. 7. Метод за лечение на хипертензия, характеризиращ се с това, че на пациент се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
  8. 8. Метод за лечение на хипертензия, ха- 30 рактеризиращ се с това, че на пациент се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 2.
  9. 9. Метод за лечение на хипертензия, характеризиращ се с това, че на пациент се прилага ефективно количество от съединението съгласно претенция 3.
  10. 10. Метод за лечение на конжестивни сърдечни увреждания, характеризиращ се с това, че на пациент се прилага ефективно коли- 40 чество от съединението съгласно претенция 1.
  11. 11. Метод за лечение на конжестивни
BG98454A 1991-08-14 1994-02-11 Имидазолилалкенови киселини BG61593B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/746,262 US5185351A (en) 1989-06-14 1991-08-14 Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
PCT/US1992/006734 WO1993003722A1 (en) 1991-08-14 1992-08-12 Imidazolyl-alkenoic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98454A BG98454A (bg) 1995-02-28
BG61593B1 true BG61593B1 (bg) 1998-01-30

Family

ID=25000103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98454A BG61593B1 (bg) 1991-08-14 1994-02-11 Имидазолилалкенови киселини

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5185351A (bg)
EP (1) EP0641203B1 (bg)
JP (1) JPH07500579A (bg)
CN (1) CN1036396C (bg)
AP (3) AP525A (bg)
AT (1) ATE226073T1 (bg)
AU (1) AU667824B2 (bg)
BG (1) BG61593B1 (bg)
BR (1) BR9206443A (bg)
CA (1) CA2115170C (bg)
CZ (1) CZ281635B6 (bg)
DE (1) DE69232817T2 (bg)
DK (1) DK0641203T3 (bg)
ES (1) ES2185617T3 (bg)
FI (1) FI114796B (bg)
HK (1) HK1012246A1 (bg)
HU (1) HU225048B1 (bg)
IL (1) IL102813A (bg)
MA (1) MA22626A1 (bg)
MX (1) MX9204737A (bg)
MY (1) MY110205A (bg)
NO (1) NO305172B1 (bg)
NZ (1) NZ243966A (bg)
OA (1) OA09884A (bg)
PL (1) PL177234B1 (bg)
PT (1) PT100779B (bg)
RO (1) RO113643B1 (bg)
RU (1) RU2124513C1 (bg)
SK (1) SK281252B6 (bg)
TW (1) TW234690B (bg)
UA (1) UA40587C2 (bg)
WO (1) WO1993003722A1 (bg)
ZA (1) ZA926133B (bg)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
EP0563238B1 (en) * 1990-12-14 2002-05-22 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
US20030166700A1 (en) * 1991-12-12 2003-09-04 Smithkline Beecham P.L.C. Medicament
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
PL185858B1 (pl) * 1994-05-20 2003-08-29 Smithkline Beecham Corp Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarcH-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarczynem i sposób jego wytwarzaniazynem i sposób jego wytwarzania
MX9700041A (es) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
UA49880C2 (uk) * 1996-03-29 2002-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Дигідрат ерпоcартану, фармацевтична композиція, спосіб отримання твердої дозованої форми, спосіб блокування рецепторів ангіотензину іі
US6420412B2 (en) 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
AR011125A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano
ZA984421B (en) * 1997-05-27 1998-11-27 Smithkline Beecham Corp Method of treating isolated systolic hypertension
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
DE69807695T2 (de) * 1997-06-27 2003-07-31 Smithkline Beecham Corp Eprosartan-monohydrate
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
ATE341325T1 (de) * 1997-08-06 2006-10-15 Smithkline Beecham Corp Eprosartan arginyl-ladungsneutralisationskomplex und verfahren zu dessen herstellung und verabreichung
KR100597922B1 (ko) * 1997-11-17 2006-07-10 스미스클라인 비참 코포레이션 고용량 약물 로딩 속효성 및 변형 방출형 경구 투여용제형 및 그의 제조 방법
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
HUP0103000A3 (en) * 1998-07-20 2002-08-28 Smithkline Beecham Corp Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form and process for their preparation
DK1100789T3 (da) 1998-07-24 2005-05-23 Bayer Cropscience Ag Substituerede benzoylcyclohexandioner
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
DE10004084A1 (de) * 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
DE10221121A1 (de) * 2002-05-13 2003-12-04 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2005039639A2 (en) * 2003-10-10 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
KR20080074128A (ko) * 2005-12-06 2008-08-12 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장애 치료제
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US20100137613A1 (en) * 2006-12-27 2010-06-03 Hetero Drugs Limited Process for eprosartan
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2295430A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Crystalline solid of eprosartan acetate
CN101896457A (zh) * 2007-10-22 2010-11-24 幽兰研究实验室有限公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
US20110054186A1 (en) * 2008-03-31 2011-03-03 Hetero Research Foundation Process for eprosartan intermediate
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN101333216A (zh) * 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2012303683B2 (en) 2011-08-26 2016-09-08 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015012205A1 (ja) 2013-07-23 2015-01-29 第一三共株式会社 高血圧症の予防又は治療のための医薬
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
CN117542473A (zh) 2018-06-14 2024-02-09 阿斯利康(英国)有限公司 用血管紧张素ii受体阻滞剂医药组合物治疗高血压的方法
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0955294B1 (en) * 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP3398379B2 (ja) * 1990-12-14 2003-04-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アンジオテンシンｉｉ受容体遮断組成物
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0563238B1 (en) * 1990-12-14 2002-05-22 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CZ281635B6 (cs) 1996-11-13
CN1070645A (zh) 1993-04-07
CN1036396C (zh) 1997-11-12
EP0641203A1 (en) 1995-03-08
ES2185617T3 (es) 2003-05-01
AP9200416A0 (en) 1992-10-31
PT100779B (pt) 1999-07-30
HU9400413D0 (en) 1994-05-30
CZ31194A3 (en) 1994-12-15
JPH07500579A (ja) 1995-01-19
FI940642A (fi) 1994-02-11
TW234690B (bg) 1994-11-21
ZA926133B (en) 1993-03-31
FI114796B (fi) 2004-12-31
NO305172B1 (no) 1999-04-12
AU667824B2 (en) 1996-04-18
DE69232817D1 (de) 2002-11-21
PL177234B1 (pl) 1999-10-29
SK281252B6 (sk) 2001-01-18
AP9500741A0 (en) 1995-07-31
ATE226073T1 (de) 2002-11-15
AP9500742A0 (en) 1995-07-31
MY110205A (en) 1998-02-28
EP0641203B1 (en) 2002-10-16
US5185351A (en) 1993-02-09
FI940642A0 (fi) 1994-02-11
OA09884A (en) 1994-09-15
UA40587C2 (uk) 2001-08-15
AP527A (en) 1996-09-06
IL102813A0 (en) 1993-01-31
SK13594A3 (en) 1994-08-10
MX9204737A (es) 1994-02-28
CA2115170A1 (en) 1993-03-04
DK0641203T3 (da) 2003-02-17
BG98454A (bg) 1995-02-28
DE69232817T2 (de) 2003-06-18
HU225048B1 (en) 2006-05-29
HK1012246A1 (en) 1999-07-30
AP525A (en) 1996-09-06
WO1993003722A1 (en) 1993-03-04
NZ243966A (en) 1996-08-27
EP0641203A4 (en) 1994-06-09
PT100779A (pt) 1993-09-30
CA2115170C (en) 2004-05-25
AU2475692A (en) 1993-03-16
HUT70157A (en) 1995-09-28
BR9206443A (pt) 1994-09-27
IL102813A (en) 1999-07-14
RU2124513C1 (ru) 1999-01-10
RO113643B1 (ro) 1998-09-30
NO940476D0 (no) 1994-02-11
MA22626A1 (fr) 1993-04-01
NO940476L (no) 1994-04-11
AP526A (en) 1996-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61593B1 (bg) Имидазолилалкенови киселини
EP0955294B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acid
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
HU209296B (en) Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5530017A (en) Method of antagonizing angiotensin II receptors in mammals using substituted [1H-Imidazol-5-YL] alkenoic acids
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
EP0585383A1 (en) Chemical compounds
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
US5447949A (en) N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
SI9200228A (sl) Imidazolil-alkenojske kisline