CN101333216A - 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 - Google Patents

一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN101333216A
CN101333216A CNA2008101296464A CN200810129646A CN101333216A CN 101333216 A CN101333216 A CN 101333216A CN A2008101296464 A CNA2008101296464 A CN A2008101296464A CN 200810129646 A CN200810129646 A CN 200810129646A CN 101333216 A CN101333216 A CN 101333216A
Authority
CN
China
Prior art keywords
eprosartan
acetic acid
glacial acetic
mesylate
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2008101296464A
Other languages
English (en)
Inventor
黄想亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNA2008101296464A priority Critical patent/CN101333216A/zh
Publication of CN101333216A publication Critical patent/CN101333216A/zh
Priority to US12/989,765 priority patent/US8546585B2/en
Priority to PCT/CN2009/072832 priority patent/WO2010015169A1/zh
Priority to EP09804469A priority patent/EP2305670A4/en
Priority to CN2009801078091A priority patent/CN101959880B/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，即将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。该方法操作简单，避免了甲磺酸异丙酯及依普罗沙坦异丙酯杂质的生成，得到的产物无需进一步精制即达到成品要求，纯度高，收率高，适合工业化大生产。

Description

一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
技术领域
本发明涉及一种药物化合物依普罗沙坦甲磺酸盐的新的成盐工艺，属医药化工领域。
背景技术
依普罗沙坦甲磺酸盐(Eprosartan Mesylate)山史克必成公司于1997年开发成功，1998年在德国上市，商品名Teveten，以后于1999年在美国上市。依普罗沙坦甲磺酸盐是血管紧张素II受体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物，该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效，且具有良好的安全性及耐受性，其口服吸收迅速，生物利用度为13％，蛋白结合率为98％，肝肾功能不全者或饱食后服用本品，血药浓度峰值和AUC均可增加约50％，对老年病人可增加2～3倍。依普罗沙坦甲磺酸盐结构式如下：
Figure A20081012964600031
Eprosartan Mesylate
美国专利US5185351公开了依普罗沙坦与甲磺酸在异丙醇中制备依普罗沙坦甲磺酸盐的方法(US5185351，Example 41(ii))，但在工业上采用此方法制备依普罗沙坦甲磺酸盐时发现，依普罗沙坦与异丙醇发生酯化反应生成如下两个杂质：
Figure A20081012964600032
异丙酯化杂质1    异丙酯化杂质2
上述专利提供的成盐方法除生成两酯化杂质外，还极易生成甲磺酸异丙酯。基于目前甲磺酸酯对人体基因毒性的潜在危险以及欧洲、美洲官方对甲磺酸酯的严格要求，依普罗沙坦甲磺酸生产过程中采用非醇溶剂中成甲磺酸盐的方法相当重要，因为这样避免甲磺酸酯的生成以及在成品中的残留。由于甲磺酸依普罗沙坦剂量大，严格控制依普罗沙坦甲磺酸盐中的甲磺酸酯尤为重要。
此外，上述成盐方法在低温下将依普罗沙坦固体悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸后约十秒后即得到依普罗沙坦甲磺酸盐大量沉淀，存在着依普罗沙坦固体被沉淀出来的依普罗沙坦甲磺酸盐包埋现像。由于异丙醇在低温下粘度大，从异丙醇中得到固体所需要的甩滤工作量大，且固体中含异丙醇溶剂量大。
发明内容
本发明克服了依普罗沙坦甲磺酸盐制备过程中甲磺酸异丙酯及依普罗沙坦异丙酯杂质的生成，提供了一种操作简便，适合工业生产，经济，有效且能够高收率，高纯度地制备依普罗沙坦甲磺酸盐的方法。
本申请发明人经过多次实验发现，将依普罗沙坦悬浮或溶解于冰乙酸中，加入甲磺酸，得到澄清的依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，搅拌约1小时后可缓慢析出依普罗沙坦甲磺酸盐固体，这样依普罗沙坦与甲磺酸成盐没有包埋现象；加入乙酸乙酯使依普罗沙坦甲磺酸盐析晶充分，得到的固体极易抽滤至干，所得到的湿品中溶剂含量很低，从而易于干燥。此外，采用依普罗沙坦在冰乙酸中加入甲磺酸成盐的新工艺，不仅不会产生新的杂质，而且原有杂质会有一定程度的下降。
本发明采用的技术方案为：将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至于得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。其中，依普罗沙坦(质量g)∶甲磺酸盐(质量g)∶冰乙酸(体积ml)＝1∶0.1～5.0∶1～15，反应温度为10℃～110℃。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
Figure A20081012964600051
Eprosartan    Eprosartan Mesylate
本发明所述反应中依普罗沙坦可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加入甲磺酸。
本发明所述反应中冰乙酸的用量(ml)与依普罗沙坦质量(g)比优选为3～4ml/g。依普罗沙坦的用量(g)与甲磺酸(g)的比优选为1∶0.3～0.5。
本发明所述甲磺酸成盐的反应温度为10℃～110℃，优选为25℃～35℃；反应时间为5分钟至3小时，优选为0.5小时至1小时。
本发明所述的分离依普罗沙坦甲磺酸盐的方法为采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体；或浓缩冰乙酸至干后加入有机酯类溶剂洗涤；或在冰乙酸中滴加入有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦固体。其中加入的有机酯类溶剂为C3～C10的酯，可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，其加入量为依普罗沙坦质量的1～30倍(ml/g)，优选为6～8倍(ml/g)；其中优选的溶剂为乙酸乙酯。
推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可：
将依普罗沙坦悬浮于体积用量为依普罗沙坦3～4倍(ml/g)的冰乙酸中，室温下搅拌5至10分钟，然后加入质量为依普罗沙坦0.3倍的(g/g)的甲磺酸，立即得到澄清液，继续搅拌约1小时，滴加入体积用量为依普罗沙坦6～8倍(ml/g)的乙酸乙酯，滴加完毕后继续搅拌3～5小时，抽滤，50℃真空干燥，即得到类白色依普罗沙坦甲磺酸盐。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、避免现有技术中成盐工艺产生的异丙酯杂质，此异丙酯杂质在后续过程中通过重结晶方法除去非常困难；
2、本发明所提供的方法避免了甲磺酸异丙酯的生成，从而成品中没有甲磺酸异丙酯杂质；
3、本发明提供方法操作简单，收率稳定，易于干燥；
4、本发明所提供的方法得到的产物纯度高，无需进一步精制，即达到成品要求。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌约1h后开始析出白色固体，继续搅拌约5小时，抽滤，50℃真空干燥，得22.6g类白色固体，收率58％。
实施例二
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75℃搅拌溶清，加入10.8g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓缩至干，加入300mL乙酸异丙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得34.9g类白色固体，收率89.5％。
实施例三
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和222mL冰乙酸，加热至75℃搅拌溶清，加入10.8g甲磺酸，继续搅拌1h，冷却至室温，滴加入300mL乙酸正丁酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得32.7g类白色固体，收率83.9％。
实施例四
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，加热至110℃回流，搅拌溶清，稍冷后加入9.4g甲磺酸，继续搅拌2h，冷却，浓缩至于，加入300mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得34.0g类白色固体，收率87.2％。
实施例五
500mL茄形瓶中加入31.8g依普罗沙坦和128mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入9.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌2h，浓缩至干，加入200mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后湿重35.6g，50℃真空干燥，得33.7g类白色固体，收率86.4％，纯度99.8％。
实施例六
500mL茄形瓶中加入20.0g依普罗沙坦和80mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入5.9g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌1h，滴加入200mL乙酸乙酯，滴加完毕后室温下搅拌3小时，抽滤后湿重19.6g，50℃真空干燥，得20.5g类白色固体，收率83.7％，纯度99.8％。
实施例七
1000mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和300mL冰乙酸，室温下搅拌约10分钟，加入9.4g甲磺酸，继续搅拌1h，滴加入600mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得23.8g类白色固体，收率76.8％。
实施例八
500mL茄形瓶中加入25.0g依普罗沙坦和75mL冰乙酸，室温下搅拌10分钟，加入7.4g甲磺酸，反应液迅速变澄清，继续搅拌2h，滴加入420mL乙酸乙酯，室温下搅拌3小时，抽滤后50℃真空干燥，得26.4g类白色固体，收率86.0％，纯度99.8％。

Claims (8)

1.一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺，其特征在于所述方法为：将依普罗沙坦溶解或悬浮于冰乙酸中，加入甲磺酸后搅拌得到依普罗沙坦甲磺酸盐的冰乙酸溶液，采用继续搅拌析出固体后过滤得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或采用浓缩冰乙酸至干得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体，或在冰乙酸中滴加有机酯类溶剂搅拌析晶后分离得到依普罗沙坦甲磺酸盐固体。
2.根据权利要求1所述，其特征在于依普罗沙坦可以悬浮于冰乙酸中，或加热至部分溶解或全部溶解于冰乙酸后再加入甲磺酸，优选为悬浮于冰乙酸中加入甲磺酸。
3.根据权利要求1所述，依普罗沙坦(质量g)∶甲磺酸盐(质量g)∶冰乙酸(体积ml)＝1∶0.1～5.0∶1～15。
4.根据权利要求3所述，其特征在于所述依普罗沙坦质量(g)与冰乙酸的用量(ml)的比优选为1∶3～4；依普罗沙坦(g)与甲磺酸的用量(g)比优选为1∶0.3～0.5。
5.根据权利要求1所述，其特征在于所述甲磺酸成盐的反应温度为10℃～110℃，优选为25℃～35℃。
6.根据权利要求1所述，加入甲磺酸后反应时间为5分钟至3小时，优选为0.5小时～1小时。
7.根据权利要求1所述，其特征在于加入的有机酯类溶剂为C3～C10的酯，优选为乙酸乙酯。
8.根据权利要求7所述，其特征在于有机酯类溶剂的加入量为依普罗沙坦质量的1～30倍(ml/g)，优选为6～8倍(ml/g)。
CNA2008101296464A 2008-08-03 2008-08-03 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 Pending CN101333216A (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2008101296464A CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-08-03 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
US12/989,765 US8546585B2 (en) 2008-08-03 2009-07-20 Process for preparing eprosartan mesylate
PCT/CN2009/072832 WO2010015169A1 (zh) 2008-08-03 2009-07-20 一种依普罗沙甲磺酸盐的制备方法
EP09804469A EP2305670A4 (en) 2008-08-03 2009-07-20 PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTANESYLATE
CN2009801078091A CN101959880B (zh) 2008-08-03 2009-07-20 一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2008101296464A CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-08-03 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101333216A true CN101333216A (zh) 2008-12-31

Family

ID=40196129

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101296464A Pending CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-08-03 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
CN2009801078091A Active CN101959880B (zh) 2008-08-03 2009-07-20 一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801078091A Active CN101959880B (zh) 2008-08-03 2009-07-20 一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8546585B2 (zh)
EP (1) EP2305670A4 (zh)
CN (2) CN101333216A (zh)
WO (1) WO2010015169A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
PT889880E (pt) 1996-03-29 2003-09-30 Smithkline Beecham Corp Di-hidrato de eprosartano e um processo para a sua producao e formulacao
WO2008078330A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Hetero Drugs Limited Improved process for eprosartan
US8361507B2 (en) * 2007-07-25 2013-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate

Also Published As

Publication number Publication date
CN101959880A (zh) 2011-01-26
WO2010015169A1 (zh) 2010-02-11
US8546585B2 (en) 2013-10-01
EP2305670A1 (en) 2011-04-06
CN101959880B (zh) 2013-07-17
EP2305670A4 (en) 2011-09-14
US20110046391A1 (en) 2011-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN106336396A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN101348463A (zh) 阿加曲班及其中间体的合成方法
EP2643306B1 (en) Process for the preparation of deferasirox
CN102584693B (zh) 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法
CN103435567A (zh) 缬沙坦的精制方法
CN108017561B (zh) 一种精制卡谷氨酸的方法
CN101959880B (zh) 一种依普罗沙坦甲磺酸盐的制备方法
CN103113408B (zh) 一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法
CN107586288B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的纯化方法
CN103373956B (zh) 一种制备丁酸氯维地平的方法
CN105461691B (zh) 一种阿折地平的制备方法
CN103922925A (zh) 一种非诺贝酸的生产工艺
CN107698596A (zh) 一种别嘌醇的合成方法
CN108250183A (zh) 一种高纯度的托匹司他的制备方法
CN102746244A (zh) 一种奥替拉西钾的精制方法
CN101633639B (zh) 一种高纯度的氟罗沙星化合物
CN109280050B (zh) 一种医药化合物阿伐那非的制备方法
CN103539733A (zh) 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法
CN104558103B (zh) 一种阿加曲班中间体的制备方法
CN109942453A (zh) 一种缬沙坦的新杂质以及合成方法
CN109280049B (zh) 一种医药化合物阿伐那非的合成方法
WO2017029584A1 (en) Amorphous form of bosutinib
CN104650048A (zh) 一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法
CN117534593A (zh) 一种高纯度多库酯钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081231