CN103539733A - 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其步骤为：1）分别量取水和有机溶剂，混合；将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的溶媒中，加热搅拌；2）冷却养晶，过滤得对氨基水杨酸异烟肼；所述有机溶剂为碳原子数小于或等于6的有机酯类。本发明采用简便易行的工艺条件，在水与酯类两相溶媒体系中，低成本高效率实现了对氨基水杨酸异烟肼的制备。通过本方法制备的对氨基水杨酸异烟肼，含量高于99%，且外观晶型好、色泽正，稳定性好。本方法反应操作单元少、工艺过程简单、耗时短、生产成本低和环保，操作简单，实施过程易控，耗时短，适合工业化生产对氨基水杨酸异烟肼。

Description

一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法
【技术领域】
本发明涉及化学制药技术领域，具体而言，本发明涉及对氨基水杨酸异烟肼的制备方法。
【背景技术】
对氨基水杨酸异烟肼的化学名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸，通用名为帕司烟肼，别名为百生肼，化学式为C13H1404N4，结构式为：
Figure BDA0000400460480000011
对氨基水杨酸异烟肼为异烟肼与对氨基水杨酸的化学合成物，黄色结晶性粉末。该品中对氨基水杨酸能有效地延缓和阻滞了异烟肼在体内的乙酰化过程，使在血液中维持较高、较久的异烟肼浓度，其疗效相当于或优于异烟肼加大剂量对氨基水杨酸，或相当于链霉素加异烟肼混合治疗的疗效，且胃肠道反应、肝功能损害和白细胞减少等不良反应发生率显著低于异烟肼。因此，对氨基水杨酸异烟肼的抗结核疗效显著优于异烟肼。
中国专利ZL03135204.9以对氨基水杨酸和异烟肼为原料，在媒介水或一定浓度的低级醇和水组成的混合水溶性溶剂中，加热后，经搅拌、冷却和分离后，得对氨基水杨酸异烟肼。中国专利申请ZL201010241108.1将对氨基水杨酸钠水溶液加酸后用有机溶剂提取，在该有机溶剂提取液中加入异烟肼生成对氨基水杨酸异烟肼。异烟肼具有较好的亲水性，而对氨基水杨酸具有较强的疏水性。对氨基水杨酸或异烟肼单独存在时，性质均相对不稳定，遇光等易变质。上述两个专利中，中国专利ZL03135204.9中使用的水和（或）醇反应溶媒，原料对氨基水杨酸在其中较难溶解，使得成品中有未反应的对氨基水杨酸，从而导致产品不稳定，易降解变质，导致其色泽，含量和熔点等指标不合格；中国专利申请ZL201010241108.1采用对氨基水杨酸钠为原料，需要先行酸化对氨基水杨酸钠水溶液并用疏水有机溶剂提取，再加入异烟肼生成对氨基水杨酸异烟肼，生产步骤多；两者均采用单一体系（亲水或疏水）作为制备对氨基水杨酸异烟肼反应的溶媒，不可避免将未反应的原料混入成品中，从而导致成品不稳定，易降解变质，导致其色泽，含量和熔点等指标不合格。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种反应操作单元少、工艺过程简单、耗时短、生产成本低和环保的对氨基水杨酸异烟肼制备方法。
本发明采用水和酯两相体系作为反应溶媒，使对氨基水杨酸和异烟肼反应充分，从而低成本高效率地制备纯度高(即成品含量高)、稳定性好的对氨基水杨酸异烟肼产品。
本发明是这样实现的：对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其步骤为：
1）分别量取水和有机溶剂，混合；将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的溶媒中，加热搅拌；
2）冷却养晶，过滤得对氨基水杨酸异烟肼。
上述步骤1)中，先按照处方量投入水及有机溶剂，再称取处方量的对氨基水杨酸和异烟肼，直接投入混合的两相溶剂中，不必将两原料分别溶解到水相或酯相；经过加热搅拌，其自然溶解到溶剂中；上述步骤2)中，经过冷却，对氨基水杨酸和异烟肼在两相溶剂发生化学反应，形成了纯度很高的对氨基水杨酸异烟肼黄色结晶；过滤即得纯度（含量）很高的对氨基水杨酸异烟肼成品。
由于通过两相溶剂中的原料充分反应，生成的对氨基水杨酸异烟肼成品纯度高，较少未反应的原料混入成品中，从而导致成品稳定，经过存放，其色泽、含量和熔点等指标均合格。
上述步骤1)中，
所述水选自饮用水、纯化水或注射用水；
所述水优选纯化水；
所述水的用量，以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算为2～10L/1kg；所述水的用量，以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算优选为4～7L/1kg；
所述有机溶剂为碳原子数小于或等于6的有机酯类；碳原子总数为羧基部分和羟基部分两者之和。
所述有机溶剂优选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或甲酸乙酯，可以为其中的一种或它们任意比例的混合物；
所述有机溶剂的用量，以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算为3～15L/1kg；
所述有机溶剂的用量，以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算优选为5～11L/1kg；
所述加热温度为40～100℃；
所述加热温度优选50～70℃；
上述步骤2）中，
所述冷却养晶温度为0～20℃；
所述冷却养晶温度优选为5～10℃；
上述结晶分离后的有机溶剂母液可继续作为溶剂循环使用，从而降低溶剂的回收成本，减少污染。
本发明采用简便易行的工艺条件，在水与酯类两相溶媒体系中，低成本高效率实现了对氨基水杨酸异烟肼的制备。通过本方法制备的对氨基水杨酸异烟肼，含量高于99%，且外观晶型好、色泽正，稳定性好。本方法反应操作单元少、工艺过程简单、耗时短、生产成本低和环保，操作简单，实施过程易控，耗时短，适合工业化生产对氨基水杨酸异烟肼。
【具体实施方式】
以下实施例仅用于对本发明的进一步说明，但并不是限制本发明的保护范围。
实施例1
将56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至300mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，搅拌，加热至55～60℃，搅拌反应30分钟后，降温至5～10℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.5%。
实施例2
将56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至300mL注射用水和500mL乙酸甲酯中，搅拌，加热至70～100℃，搅拌反应30分钟后，降温至15～20℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.3%。
实施例3
将56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至600mL饮用水和1100mL正丙酸乙酯中，搅拌，加热至45～50℃，搅拌反应30分钟后，降温至0～5℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得合格对氨基水杨酸异烟肼含量为99.6%。
实施例4
将56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至1000mL纯化水和1000mL乙酸丙酯中，搅拌，加热至55～60℃，搅拌反应30分钟后，降温至0～5℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.8%。
实施例5
56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至400mL注射用水和800mL甲酸乙酯中，搅拌，加热至60～65℃，搅拌反应30分钟后，降温至10～15℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.7%。
实施例6
56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至800mL饮用水和1500mL乙酸乙酯中，搅拌，加热至65～70℃，搅拌反应30分钟后，降温至5～10℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.9%。
实施例7
将80g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至250mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中，搅拌，加热至55～60℃，搅拌反应30分钟后，降温至5～10℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.3%。
实施例8
将56g对氨基水杨酸和100g异烟肼加至300mL纯化水和500mL乙酸甲酯中，搅拌，加热至70～75℃，搅拌反应30分钟后，降温至15～20℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.7%。
实施例9
将100g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至600mL纯化水和1500mL乙酸乙酯中，搅拌，加热至45～50℃，搅拌反应30分钟后，降温至0～5℃，保温养晶体60分钟。过滤后，得合格对氨基水杨酸异烟肼含量为99.5%。
实施例10
将56g对氨基水杨酸和80g异烟肼加至1000mL纯化水和1000mL乙酸丙酯中，搅拌，加热至55～60℃，搅拌反应30分钟后，降温至0～5℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.8%。
实施例11
70g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至400mL纯化水和800mL甲酸乙酯中，搅拌，加热至60～65℃，搅拌反应30分钟后，降温至10～15℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.7%。
实施例12
56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至800mL纯化水和1500mL正丙酸乙酯中，搅拌，加热至65～70℃，搅拌反应30分钟后，降温至5～10℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.5%。
实施例13
56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至800mL纯化水和1500mL实施例12结晶分离后的有机溶剂母液中，搅拌，加热至65～70℃，搅拌反应30分钟后，降温至5～10℃，保温养晶体30分钟。过滤后，得对氨基水杨酸异烟肼含量为99.6%。

Claims (12)

1.对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其步骤为：
1）分别量取水和有机溶剂，混合；将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的溶媒中，加热搅拌；
2）冷却养晶，过滤得对氨基水杨酸异烟肼；
所述有机溶剂为碳原子数小于或等于6的有机酯类。
2.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述水选自饮用水、纯化水或注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述水的用量，以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算为2～10L/1kg。
4.根据权利要求3所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述水的用量，以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比为4～7L/1kg。
5.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或甲酸乙酯，为其中的一种或它们任意比例的混合物。
6.根据权利要求1或5所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的用量，以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算为3～15L/1kg。
7.根据权利要求6所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的用量，以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积/重量比计算为5～11L/1kg。
8.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述加热温度为40～100℃。
9.根据权利要求1或8所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述加热温度为50～70℃。
10.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述冷却养晶温度为0～20℃。
11.根据权利要求1或10所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于所述冷却养晶温度为5～10℃。
12.根据权利要求1所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，其特征在于结晶分离后的有机溶剂母液继续作为溶剂循环使用。
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