CN103373956B - 一种制备丁酸氯维地平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备丁酸氯维地平的方法，所述方法的具体反应路线如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及一种制备丁酸氯维地平的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
丁酸氯维地平英文名为：Clevidipine butyrate，Cleviprex，化学名为：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，其化学结构式为：
丁酸氯维地平是一种新颖的静脉抗高血压药品，起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和/或肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。丁酸氯维地平代表了目前治疗药品的一项新进展。
关于丁酸氯维地平的制备方法，目前报道的路线主要有以下几种：
路线一：
美国专利US2004/204604A1提供了上述路线中的化合物1的合成方法；文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了化合物2和化合物3的合成方法；文献[Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1994，42(8)：1579-1589]中报道了化合物4的合成方法；美国专利US6350877B1中报道了化合物5的合成方法。由于化合物2的报道收率只有17％，化合物3的报道收率只有16％；因此，利用此路线制备丁酸氯维地平的总收率很低，以致成本很高，不适合工业化生产。
路线二：
文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了上述路线的合成方法，其中化合物2’有两种合成方法：一种方法是用正丁基锂反应，收率为51％；第二种方法是用二异丙基乙胺反应，反应时间是5天，收率为58％；由于第一种方法中的正丁基锂反应条件较为苛刻，原料成本较高；第二种方法存在反应时间过长，收率不是很高等缺陷；因此，此路线也不适合工业化生产要求。
路线三：
文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了上述路线的合成方法，其中化合物2”有两种合成方法：一是用正丁基锂反应2小时，收率为15％；二是用二异丙基乙胺反应5天，收率为20％；由于此路线中的化合物2”的收率太低，以致此条路线的合成成本太高；另外，化合物4在强酸性条件下很不稳定；因此，此条路线也不适合工业化生产要求。
路线四：
美国专利US2004/204604A1中公开了上述路线的合成方法，此路线中的化合物3”’的水解选择性不高，易生成两个羧酸的副产物，即使通过成盐重结晶多次也很难得到高纯度的中间体4。
路线五：
专利WO95012578中公开了上述路线的合成方法，由于此路线为一步反应，中间副反应较多，关环后得到的粗品纯度不高，也很难得到高纯度的丁酸氯维地平。
综上所述可见，现有技术中关于丁酸氯维地平的制备方法均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化制备高纯度丁酸氯维地平的方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备丁酸氯维地平的方法，以实现规模化制备高纯度丁酸氯维地平的目的。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备丁酸氯维地平的方法，包括如下步骤：
a)将2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；
b)将式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯进行关环反应，得到式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；
c)将式II中间体在酸性条件下进行选择性脱叔丁基反应，得到式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；
d)将式III中间体与正丁酸氯甲酯进行缩合反应，即得到丁酸氯维地平；具体反应路线如下所示：
作为一种优选方案，步骤a的操作如下：将2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯加入有机溶剂A中，然后加入冰醋酸和哌啶，在室温至回流温度范围内进行缩合反应；反应结束后，将反应液冷却到-5～5℃；过滤，干燥；所得白色固体即为式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
作为进一步优选方案，所述的缩合反应条件如下：乙酰乙酸叔丁酯及冰醋酸和哌啶与2，3-二氯苯甲醛的摩尔比依次为(1～1.5)∶1，(0.10～0.15)∶1，(0.10～0.15)∶1；有机溶剂A为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；反应结束后，将反应液冷却到0～5℃。
作为一种优选方案，步骤b的操作如下：将式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯加入有机溶剂B中，在室温至回流温度范围内进行关环反应；反应结束后，减压浓缩干反应液中的溶剂得固体粗品；对粗品进行重结晶；所得浅黄色固体即为式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
作为进一步优选方案，所述的关环反应条件如下：式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1∶(1～1.5)；有机溶剂B为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；进行重结晶的溶剂为异丙醇。
作为一种优选方案，步骤c的操作如下：将路易斯酸加入式II中间体的卤代烃溶液中；加毕，在-5℃至回流温度范围内进行选择性脱叔丁基反应；反应结束后，将反应液倒入水中进行后处理，所得类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸。
作为进一步优选方案，步骤c的操作如下：在-5～0℃，将路易斯酸加入式II中间体的二氯甲烷溶液中；加毕，在-5～0℃进行选择性脱叔丁基反应；反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼到中性，然后将得到的固体分散在水中，再用碱调节水溶液的pH＝9～11，过滤，滤液用酸调节水溶液的pH＝2～4，过滤，干燥滤饼，所得类白色固体即为式III中间体；其中式II中间体与路易斯酸的摩尔比为1∶2～1∶4。
所述的路易斯酸包括TiCl4、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、BF3等，优选为TiCl4、AlCl3或FeCl3，最佳为TiCl4。
作为一种优选方案，步骤d的操作如下：将式III中间体、正丁酸氯甲酯和无机碱固体加入有机溶剂C中，在室温至100℃温度范围内进行缩合反应；反应结束后，进行纯化后处理；干燥；所得类白色固体即为丁酸氯维地平；所述的有机溶剂C为四氢呋喃、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯或丙酮。
作为进一步优选方案，所述的缩合反应条件如下：正丁酸氯甲酯及无机碱固体与式III中间体的摩尔比依次为(1.0～2.0)∶1，(2.0～3.0)∶1；有机溶剂C为乙腈或N、N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度为80～85℃。
作为进一步优选方案，所述的纯化后处理操作如下：反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，用有机溶剂D进行萃取，然后合并萃取得到的有机相，对有机相进行洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩干有机相中的溶剂，再进行重结晶；或者，反应结束后，将反应液冷却到室温，过滤，然后减压浓缩干滤液中的溶剂，再进行重结晶；所述的有机溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；进行重结晶的溶剂为甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂或异丙醇-正庚烷混合溶剂。
作为更进一步优选方案，所述的有机溶剂D为二氯甲烷或乙酸乙酯。
作为更进一步优选方案，进行重结晶的溶剂为异丙醇与水按1∶1体积比形成的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明所述的制备丁酸氯维地平的方法，具有制备工艺简单、反应条件温和、反应时间短、产物易分离和纯化、反应原料价廉易得、反应收率较高、制备成本低及质量稳定等优点，且所制备的丁酸氯维地平的HPLC纯度高达99.85％，符合工业化生产要求，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1：式I中间体的制备
搅拌下将2，3-二氯苯甲醛175g(1moL)和乙酰乙酸叔丁酯158g(1moL)加入875mL异丙醇中，再加入冰醋酸7.2g(0.12moL)和哌啶10.2g(0.12moL)；进行回流反应；反应16小时后，将反应液冷却到5℃；过滤；在40℃真空干燥3小时，得到的295g白色固体即为式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；摩尔收率为93.6％，HPLC纯度为99.3％。
MS：[M+H]+＝316.2；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.402(s，6H)，2.448(s，3H)，7.195(m，1H)，7.413(d，1H)，7.501(m，1H)，7.723(s，1H)。
实施例2：式I中间体的制备
搅拌下将2，3-二氯苯甲醛175g(1moL)和乙酰乙酸叔丁酯189.6g(1.2moL)加入875mL异丙醇中，再加入冰醋酸7.2g(0.12moL)和哌啶10.2g(0.12moL)；进行回流反应；反应16小时后，将反应液冷却到5℃；过滤；在40℃真空干燥3小时，得到的290g白色固体即为式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；摩尔收率为92.0％，HPLC纯度为99.3％。
MS：[M+H]+＝316.2；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.402(s，6H)，2.448(s，3H)，7.195(m，1H)，7.413(d，1H)，7.501(m，1H)，7.723(s，1H)。
实施例3：式I中间体的制备
搅拌下将2，3-二氯苯甲醛35g(0.2moL)和乙酰乙酸叔丁酯31.6g(0.2moL)加入175mL乙醇中，再加入冰醋酸1.44g(0.024moL)和哌啶2.04g(0.024moL)；进行回流反应；反应16小时后，将反应液冷却到5℃；过滤；在40℃真空干燥3小时，得到的60g白色固体即为式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；摩尔收率为95.2％，HPLC纯度为99.3％。
MS：[M+H]+＝316.2；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.402(s，6H)，2.448(s，3H)，7.195(m，1H)，7.413(d，1H)，7.501(m，1H)，7.723(s，1H)。
实施例4：式II中间体的制备
将252g(0.8moL)式I中间体和110.5g(0.96moL)3-氨基巴豆酸甲酯加入1250mL异丙醇中，升温到回流；回流反应16小时后，减压浓缩干反应液中的溶剂，得固体粗品；用异丙醇对粗品进行重结晶；在25℃自然干燥5小时，得到的254.6g浅黄色固体即为式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；摩尔收率为77.2％，HPLC纯度为93.5％。
MS：[M+H]+＝413.3；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.377(s，9H)，2.232(s，3H)，2.266(s，3H)，5.415(s，1H)，5.728(s，1H)，7.066(m，1H)，7.282(m，2H)。
实施例5：式II中间体的制备
将252g(0.8moL)式I中间体和138g(1.2moL)3-氨基巴豆酸甲酯加入1250mL异丙醇中，升温到回流；回流反应16小时后，减压浓缩干反应液中的溶剂，得固体粗品；用异丙醇对粗品进行重结晶；在25℃自然干燥5小时，得到的245.1g浅黄色固体即为式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；摩尔收率为74.3％，HPLC纯度为93.8％。
MS：[M+H]+＝413.3；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.377(s，9H)，2.232(s，3H)，2.266(s，3H)，5.415(s，1H)，5.728(s，1H)，7.066(m，1H)，7.282(m，2H)。
实施例6：式II中间体的制备
将252g(0.8moL)式I中间体和138g(1.2moL)3-氨基巴豆酸甲酯加入1250mL乙醇中，升温到回流；回流反应16小时后，减压浓缩干反应液中的溶剂，得固体粗品；用异丙醇对粗品进行重结晶；在25℃自然干燥5小时，得到的230.2g浅黄色固体即为式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；摩尔收率为69.8％，HPLC纯度为94.8％。
MS：[M+H]+＝413.3；
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.377(s，9H)，2.232(s，3H)，2.266(s，3H)，5.415(s，1H)，5.728(s，1H)，7.066(m，1H)，7.282(m，2H)。
实施例7：式III中间体的制备
将206.2g(0.5moL)式II中间体加入2060mL二氯甲烷中，搅拌使完全溶解，然后冷却到-5℃～0℃，滴加入190g(1.0moL)TiCl4，滴毕保温反应1小时，将反应液倒入5L水中，搅拌20分钟；过滤，用水洗涤滤饼到中性；将滤饼分散在2L水中，用40％的氢氧化钾水溶液调节水溶液的pH＝10，过滤，用浓盐酸调节滤液的pH＝3，过滤，滤饼用水洗到中性，在40～50℃真空干燥10小时；得到的120.0g类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；摩尔收率为67.4％，HPLC纯度为99.4％。
MS：[M+H]+＝357.0；
HNMR(500MHz，DMSO)δ：2.12(s，6H)，3.65(s，3H)，5.35(s，1H)，7.25(m，3H)，8.95(s，1H)，11.82(s，1H)。
实施例8：式III中间体的制备
将206.2g(0.5moL)式II中间体加入2060mL二氯甲烷中，搅拌使完全溶解，然后冷却到-5℃～0℃，滴加入380g(2.0moL)TiCl4，滴毕保温反应1小时，将反应液倒入5L水中，搅拌20分钟；过滤，用水洗涤滤饼到中性；将滤饼分散在2L水中，用40％的氢氧化钾水溶液调节水溶液的pH＝10，过滤，用浓盐酸调节滤液的pH＝3，过滤，滤饼用水洗到中性，在40～50℃真空干燥10小时；得到的130.8g类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；摩尔收率为73.5％，HPLC纯度为99.3％。
实施例9：式III中间体的制备
将20.6g(0.05moL)式II中间体加入206mL二氯甲烷中，搅拌使完全溶解，然后冷却到-5℃～0℃，将16.2g(0.1moL)FeCl3分成三批加入，加毕保温反应1小时，将反应液倒入500mL水中，搅拌20分钟；过滤，用水洗涤滤饼到中性；将滤饼分散在200mL水中，用40％的氢氧化钾水溶液调节水溶液的pH＝10，过滤，用浓盐酸调节滤液的pH＝3，过滤，滤饼用水洗到中性，在40～50℃真空干燥10小时；得到的9g类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；摩尔收率为50.5％，HPLC纯度为99.0％。
实施例10：式III中间体的制备
将20.6g(0.05moL)式II中间体加入206mL二氯甲烷中，搅拌使完全溶解，然后冷却到-5℃～0℃，将13.3g(0.1moL)AlCl3分成四批加入，加毕保温反应1小时，将反应液倒入500mL水中，搅拌20分钟；过滤，用水洗涤滤饼到中性；将滤饼分散在200mL水中，用40％的氢氧化钾水溶液调节水溶液的pH＝10，过滤，用浓盐酸调节滤液的pH＝3，过滤，滤饼用水洗到中性，在40～50℃真空干燥10小时；得到的6g类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；摩尔收率为33.7％，HPLC纯度为99.4％。
MS：[M+H]+＝357.0；
HNMR(500MHz，DMSO)δ：2.12(s，6H)，3.65(s，3H)，5.35(s，1H)，7.25(m，3H)，8.95(s，1H)，11.82(s，1H)。
实施例11：丁酸氯维地平的制备
将120g(0.34moL)式III中间体、74.5g(0.54moL)正丁酸氯甲酯和57.2g(0.68moL)碳酸氢钠加入600mL N、N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至80～85℃；保温反应5小时后，将反应液冷却到20℃；将反应液倒入1200mL水中，搅拌10分钟；用二氯甲烷萃取3次，3次萃取所用二氯甲烷的体积分别为500ml，400ml，300ml；合并萃取得到的有机相，用饱和氯化钠溶液对有机相进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩干有机相中的溶剂；再用异丙醇与水按1∶1体积比形成的混合溶剂300mL进行重结晶；在50℃真空干燥6小时；得到的100g类白色固体即为丁酸氯维地平；摩尔收率为64.5％，HPLC纯度为99.85％。
MS：[M+H]+＝457.1
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：0.904(m，3H)，1.602(m，2H)，2.250(m，2H)，2.264(m，6H)，3.601(s，3H)，5.455(s，1H)，5.735(m，2H)，5.929(s，1H)，7.064(m，1H)，7.290(m，2H)。
实施例12：丁酸氯维地平的制备
将120g式III中间体、74.5g(0.54moL)正丁酸氯甲酯和57.2g(0.68moL)碳酸氢钠加入600mL乙腈中，升温至回流；回流反应5小时后，将反应液冷却到20℃；过滤，减压浓缩干滤液中的溶剂；然后用异丙醇与水按1∶1体积比形成的混合溶剂300mL进行重结晶；在50℃真空干燥6小时；得到的105g类白色固体即为丁酸氯维地平；摩尔收率为67.7％，HPLC纯度为99.45％。
MS：[M+H]+＝457.1
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：0.904(m，3H)，1.602(m，2H)，2.250(m，2H)，2.264(m，6H)，3.601(s，3H)，5.455(s，1H)，5.735(m，2H)，5.929(s，1H)，7.064(m，1H)，7.290(m，2H)。
实施例13：丁酸氯维地平的制备
将120g式III中间体、66.2g(0.48moL)正丁酸氯甲酯和93.9g(0.68moL)碳酸钾加入600mL乙腈中，升温至回流；回流反应5小时后，将反应液冷却到20℃；过滤，减压浓缩干滤液中的溶剂；然后用异丙醇与水按1∶1体积比形成的混合溶剂300mL进行重结晶；在50℃真空干燥6小时；得到的108g类白色固体即为丁酸氯维地平；摩尔收率为69.7％，HPLC纯度为99.68％。
MS：[M+H]+＝457.1
HNMR(500MHz，CDCl3)δ：0.904(m，3H)，1.602(m，2H)，2.250(m，2H)，2.264(m，6H)，3.601(s，3H)，5.455(s，1H)，5.735(m，2H)，5.929(s，1H)，7.064(m，1H)，7.290(m，2H)。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种制备丁酸氯维地平的方法，包括如下步骤：
a)将2,3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到式Ⅰ中间体；
b)将式Ⅰ中间体与3-氨基巴豆酸甲酯进行关环反应，得到式Ⅱ中间体；
c)将式Ⅱ中间体在酸性条件下进行选择性脱叔丁基反应，得到式Ⅲ中间体；
d)将式Ⅲ中间体与正丁酸氯甲酯进行缩合反应，即得到丁酸氯维地平；
具体反应路线如下所示：
其特征在于，步骤c的操作如下：在-5～0℃，将路易斯酸加入式Ⅱ中间体的二氯甲烷溶液中；加毕，在-5～0℃进行选择性脱叔丁基反应；反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼到中性，然后将得到的固体分散在水中，再用碱调节水溶液的pH＝9～11，过滤，滤液用酸调节水溶液的pH＝2～4，过滤，干燥滤饼，所得类白色固体即为式Ⅲ中间体；其中式Ⅱ中间体与路易斯酸的摩尔比为1:2～1:4；所述的路易斯酸为TiCl4、AlCl3或FeCl3。
2.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤a的操作如下：将2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯加入有机溶剂A中，然后加入冰醋酸和哌啶，在室温至回流温度范围内进行缩合反应；反应结束后，将反应液冷却到-5～5℃；过滤，干燥；所得白色固体即为式Ⅰ中间体；所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
3.根据权利要求2所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的缩合反应条件如下：乙酰乙酸叔丁酯与2,3-二氯苯甲醛的摩尔比为(1～1.5):1；冰醋酸与2,3-二氯苯甲醛的摩尔比为(0.10～0.15):1；哌啶与2,3-二氯苯甲醛的摩尔比为(0.10～0.15):1；有机溶剂A为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；反应结束后，将反应液冷却到0～5℃。
4.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤b的操作如下：将式Ⅰ中间体与3-氨基巴豆酸甲酯加入有机溶剂B中，在室温至回流温度范围内进行关环反应；反应结束后，减压浓缩干反应液中的溶剂得固体粗品；对粗品进行重结晶；所得浅黄色固体即为式Ⅱ中间体；所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
5.根据权利要求4所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的关环反应条件如下：式Ⅰ中间体与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:(1～1.5)；有机溶剂B为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；进行重结晶的溶剂为异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤d的操作如下：将式Ⅲ中间体、正丁酸氯甲酯和无机碱固体加入有机溶剂C中，在室温至100℃温度范围内进行缩合反应；反应结束后，进行纯化后处理；干燥；所得类白色固体即为丁酸氯维地平；所述的有机溶剂C为四氢呋喃、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或丙酮。
7.根据权利要求6所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的缩合反应条件如下：正丁酸氯甲酯及无机碱固体与式Ⅲ中间体的摩尔比依次为(1.0～2.0):1，(2.0～3.0):1；有机溶剂C为乙腈或N、N-二甲基甲酰胺；反应温度为80～85℃。
8.根据权利要求6所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的纯化后处理操作如下：反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，用有机溶剂D进行萃取，然后合并萃取得到的有机相，对有机相进行洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩干有机相中的溶剂，再进行重结晶；或者，反应结束后，将反应液冷却到室温，过滤，然后减压浓缩干滤液中的溶剂，再进行重结晶；所述的有机溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；进行重结晶的溶剂为甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂或异丙醇-正庚烷混合溶剂。
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