CN103554037B - 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产。本发明制备得到的波生坦代谢物羟基波生坦生物利用度更高，直接能发挥抗高血压的功效，不良反应更低。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种抗高血压药物，波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，属于一类高度取代的嘧啶衍生物，具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。波生坦片用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro 48-5033(羟基波生坦)具有药学活性，占化合物活性的10-20％。波生坦代谢通过胆汁清除。
现有技术中，还未有关波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法的报道。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简便、生产效率高、分离提纯方便，生产成本低，可实现工业化大生产的羟基波生坦的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，包括以下步骤：
(1)取4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺与碱按照摩尔比1:2～2.5,并在偶极非质子溶剂中反应脱氢，再加入摩尔比1～1.2倍的4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶,在0～60℃发生取代反应得到中间产物1；
(2)取中间产物1在碱金属作用下，与乙二醇一锅法反应制备得到羟基波生坦的粗产物，其中碱金属的摩尔用量是中间产物1的5～10倍；
(3)取步骤(2)中得到的羟基波生坦的粗产物倾入冰水中，搅拌，并用酸调pH在2～4之间，酸化后，经萃取、浓缩、干燥，并经柱层析分离得到纯的羟基波生坦。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤1所述的碱为碱金属钠、钾、铷、氢化钠、氢化钙、丁基锂、二异丙基胺锂中的一种。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤1所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜D(MSO)，四氢呋喃(THF)，1,4-二氧六环中的一种或它们组合溶剂，本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应溶剂。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤1取代反应的温度为10～40℃，反应的时间为5～30小时。更优选的反应时间为10-20小时，本发明通过大量实验筛选最佳的反应温度和反应时间，反应的产率高，副产物少，有利于分离提纯。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤2中所述的碱金属为钠或钾。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤2中反应温度为50～130℃，更优选为70～90℃，反应时间为10-24小时，更优选为14～18小时。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤2中所述的中间产物1与乙二醇的摩尔用量比为1:4～7。作为更优选的技术方案，中间产物1与乙二醇的摩尔用量比为1:6.6。
本发明通过大量实验筛选中间产物1与乙二醇的最佳反应时间，反应温度和反应的摩尔用量比，可大大提高反应速度和反应得率。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤3中所述的酸为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，柠檬酸，磷酸，硝酸中的一种或几种。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤3中的萃取溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚中的一种或几种溶剂组合。
作为优选方案，以上所述的波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，步骤3柱层析展开剂为体积比为1:10-100:1的石油醚-正己烷-乙酸乙酯、石油醚-正己烷-丙酮或者石油醚-正己烷-二氯甲烷。
有益效果：本发明提供的波生坦代谢物羟基波生坦制备方法和现有技术相比具有以下有点：
本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产。本发明制备得到的波生坦代谢物羟基波生坦生物利用度更高，直接能发挥抗高血压的功效，不良反应更低。
附图说明
图1为本发明提供的波生坦代谢物羟基波生坦的制备工艺路线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
在100毫升三口瓶中，加入4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺(948毫克，4.44毫摩尔)，并加入20毫升干燥的DMF溶液，搅拌，溶解，控制温度在0℃，再向体系中加入2.1摩尔当量的氢化钠(含氢化钠60％)矿物油中，加完逐渐升温至20℃，并搅拌十分钟。再向体系中加入4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶1.552克，搅拌并维持温度搅拌16小时。反应完全后将反应体系倾入冰水中搅拌，并用1摩尔/升盐酸酸化。所得到的悬浮液过滤，得到滤饼，滤饼抽干后，用20毫升甲醇溶解，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，所得滤液用旋转蒸发仪浓缩得到一个黄色油状物羟基波生坦前体粗品2.22克。
在100毫升三口烧瓶中，加入40毫升干燥的乙二醇中，并加入0.28克金属钠，待反应完全后再加入基波生坦前体粗品0.9克，并升温至80℃，维持温度搅拌16小时。
反应完全后，将反应体系倾入100毫升冰水中，并用酒石酸调PH＝3。反应粗品用乙酸乙酯萃取三次，每次100毫升。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，滤液浓缩得到油状物，该油状物用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:3，最后得到纯的羟基波生坦772毫克。HPLC纯度98.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(br,1H),9.09(d,2H),8.29(d,2H),7.68(t,1H),7.54(d,2H),7.08(t,1H),6.81(t,1H),6.72(d,1H),4.73(m,2H),4,34(m,2H),3,8(s,3H)，3.51(m,2H),1.2(s,6H).MS:568[M+H]+。
实施例2
在100毫升三口瓶中，加入4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺(948毫克，4.44毫摩尔)，并加入20毫升干燥的DMSO溶液，搅拌，溶解，控制温度在0℃，再向体系中加入2.1当量的钾矿物油中，加完逐渐升温至40℃，并搅拌十分钟。再向体系中加入4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶1.552克，搅拌并维持温度搅拌20小时，反应完全后将反应体系倾入冰水中搅拌，并用1摩尔/升盐酸酸化。所得到的悬浮液过滤，得到滤饼，滤饼抽干后，用20毫升甲醇溶解，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，所得滤液用旋转蒸发仪浓缩得到一个黄色油状物羟基波生坦前体粗品2.12克。
在100毫升三口烧瓶中，加入40毫升干燥的乙二醇中，并加入0.28克金属钠，待反应完全后再加入羟基波生坦前体粗品0.9克，并升温至90℃，维持温度搅拌18小时。
反应完全后，将反应体系倾入100毫升冰水中，并用酒石酸调PH＝3。反应粗品用二氯甲烷萃取三次，每次100毫升。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，滤液浓缩得到油状物，该油状物用柱层析分离，洗脱剂为石油醚-正己烷-乙酸乙酯1：10:1，最后得到纯的羟基波生坦763毫克。HPLC纯度98.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(br,1H),9.09(d,2H),8.29(d,2H),7.68(t,1H),7.54(d,2H),7.08(t,1H),6.81(t,1H),6.72(d,1H),4.73(m,2H),4,34(m,2H),3,8(s,3H)，3.51(m,2H),1.2(s,6H).MS:568[M+H]+。
实施例3
在100毫升三口瓶中，加入4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺(948毫克，4.44毫摩尔)，并加入20毫升干燥的四氢呋喃溶液，搅拌，溶解，控制温度在5℃，再向体系中加入2.1当量的丁基锂矿物油中，加完逐渐升温至30℃，并搅拌十分钟。再向体系中加入4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶1.552克，搅拌并维持温度搅拌10小时。反应完全后将反应体系倾入冰水中搅拌，并用1摩尔/升盐酸酸化。所得到的悬浮液过滤，得到滤饼，滤饼抽干后，用20毫升乙醇醇溶解，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，所得滤液用旋转蒸发仪浓缩得到一个黄色油状物羟基波生坦前体粗品2.224克。
在100毫升三口烧瓶中，加入40毫升干燥的乙二醇中，并加入0.28克金属钾，待反应完全后再加入羟基波生坦前体0.9克，并升温至100℃，维持温度搅拌14小时。
反应完全后，将反应体系倾入100毫升冰水中，并用酒石酸调PH＝3。反应粗品用三氯甲烷萃取三次，每次100毫升。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，滤液浓缩得到油状物，该油状物用柱层析分离，洗脱剂为石油醚-正己烷-丙酮＝1:30：1，最后得到纯的羟基波生坦772毫克。HPLC纯度97.9％。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ11.33(br,1H),9.09(d,2H),8.29(d,2H),7.68(t,1H),7.54(d,2H),7.08(t,1H),6.81(t,1H),6.72(d,1H),4.73(m,2H),4,34(m,2H),3,8(s,3H)，3.51(m,2H),1.2(s,6H).MS:568[M+H]+。
实施例4
在100毫升三口瓶中，加入4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺(948毫克，4.44毫摩尔)，并加入20毫升干燥的DMF溶液，搅拌，溶解，控制温度在2℃，再向体系中加入2.1当量的氢化钙矿物油中，加完逐渐升温至20℃，并搅拌十分钟。再向体系中加入4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶1.552克，搅拌并维持温度搅拌15小时。反应完全后将反应体系倾入冰水中搅拌，并用1摩尔/升硫酸酸化。所得到的悬浮液过滤，得到滤饼，滤饼抽干后，用20毫升甲醇溶解，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，所得滤液用旋转蒸发仪浓缩得到一个黄色油状物羟基波生坦前体粗品得2.34克。
在100毫升三口烧瓶中，加入40毫升干燥的乙二醇中，并加入0.28克氢化钠，待反应完全后再加入羟基波生坦前体粗品0.9克，并升温至110℃，维持温度搅拌16小时。反应完全后，将反应体系倾入100毫升冰水中，并用乙酸调PH＝3。反应粗品用二氯甲烷萃取三次，每次100毫升。合并有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤去掉固体，滤液浓缩得到油状物，该油状物用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:3，最后得到纯的羟基波生坦712毫克。HPLC纯度97.2％。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ11.33(br,1H),9.09(d,2H),8.29(d,2H),7.68(t,1H),7.54(d,2H),7.08(t,1H),6.81(t,1H),6.72(d,1H),4.73(m,2H),4,34(m,2H),3,8(s,3H)，3.51(m,2H),1.2(s,6H).MS:568[M+H]+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取4-(2-乙酰氧基-1,1-二甲基乙基)苯磺酰胺与碱按照摩尔比1:2～2.5,并在偶极非质子溶剂中反应脱氢，再加入摩尔比1～1.2倍的4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶,在0～60℃发生取代反应得到中间产物1；
(2)取中间产物1在碱金属作用下，与乙二醇一锅法反应制备得到羟基波生坦的粗产物，其中碱金属的摩尔用量是中间产物1的5～10倍；
(3)取步骤(2)中得到的羟基波生坦的粗产物倾入冰水中，搅拌，并用酸调pH在2～4之间，酸化后，经萃取、浓缩、干燥，并经柱层析分离得到纯的羟基波生坦；
步骤1所述的碱为碱金属钾、氢化钠、氢化钙或丁基锂；
步骤1所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或四氢呋喃；
步骤1取代反应的温度为20～40，℃反应的时间为5～30小时；
步骤2中所述的碱金属为钠或钾；
步骤2中反应温度为80～110，℃反应时间为10～24小时；
步骤2中中间产物1与乙二醇的摩尔用量比为1:4～7；
步骤3柱层析展开剂为体积比为1:10-100:1的石油醚-正己烷-乙酸乙酯、丙酮或二氯甲烷；
步骤3中所述的酸为乙酸、酒石酸；
步骤3中的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
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