CN102260208A

CN102260208A - 4-吡啶丁醇的制备新工艺

Info

Publication number: CN102260208A
Application number: CN2011102129545A
Authority: CN
Inventors: 邱小龙; 李冰健; 李宏名; 邹平; 张义森; 刘时奎; 葛亮; 杨登贵
Original assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2011-07-28
Publication date: 2011-11-30

Abstract

本发明涉及盐酸替罗非班关键中间体4-吡啶丁醇的制备新工艺。工艺的关键是将反应中间体4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇做成盐酸盐或硫酸盐以提高其稳定性，相应的盐可常温常压下氢化得到对应的吡啶丁醇盐酸盐或硫酸盐，后者经三乙胺游离后减压蒸馏即可制备高纯度的4-吡啶丁醇。该路线不涉及昂贵的试剂、对设备要求低、操作简单、工业放大可操行性强。

Description

4-吡啶丁醇的制备新工艺

技术领域

本发明涉及盐酸替罗非班关键中间体4-吡啶丁醇的制备新工艺。

背景技术

盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-络氨酸盐酸盐单水合物,)作为一种可逆性非肽类血小板GPIIb/IIa受体拮抗剂由国际药业巨头—Merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国FDA批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班结构式如下：

迄今为止，化学家们开发了多条盐酸替罗非班的合成路线，如专利US750647、CN1844099、US5206373以及专利CN1415606等，这些专利所描述的路线大多都涉及到使用4-吡啶丁醇或使用4-吡啶丁基卤化物(由4-吡啶丁醇制备)。因此，4-吡啶丁醇的工艺开发是合成盐酸替罗非班的关键。4-吡啶丁醇以及4-吡啶丁基卤化物的结构式如下：

专利US5312923(CN1076442)以4-甲基吡啶为起始原料经与吡喃保护的3-溴羟基乙醇缩合、盐酸乙醇溶液脱除吡喃保护基、三乙胺游离三步反应得目标产物，总收率约为40%；该路线虽然起始原料成本低廉、收率中等，但由于使用了非常危险的正丁基锂，且反应温度需低温至-70℃，反应条件苛刻，操作难度大，难以实现产业化。专利US5312923所描述的合成路线如下：

专利CN1328547以起始原料3-(吡啶-4-基)丙醛为起始原料，在三甲基(硅烷)甲基氯化镁的作用下发生甲烯基化反应，所得产物用9-硼双环[3.3.1]壬烷还原制备吡啶丁醇。由于起始原料3-(吡啶-4-基)丙醛商业化不易购买且价格昂贵、还原剂9-硼双环[3.3.1]壬烷毒性强、反应过程涉及使用过氧化物且最终产物需过柱纯化，因而该路线产业化难度大。专利CN1328547所描述的合成路线如下：

专利CN1415606以4-乙烯基吡啶为原料，先与丙二酸二乙酯在乙醇钠(由金属钠和无水乙醇现场制备)作用下反应，再经水解、酸化、加热脱羧、最后用氢化锂铝还原得目标产物。该路线较长、操作复杂、且反应过程中使用危险的氢化锂铝作为还原剂，不太适宜产业化生产。专利CN1415606所描述的合成路线如下：

专利WO9721704以4-溴吡啶盐酸盐为原料，经3-丁炔-1-醇在四三苯基膦钯催化下发生Sonogashira偶联反应、产物加压催化氢化得目标产物。该路线短，反应条件温和，操作简单，较为适合产业化。遗憾的是我们发现该路线的中间体4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇非常不稳定、难以存储以及分离纯化十分困难(由于化合物不稳定，纯化过程中发生降解)；如果不纯化直接投入到下一步氢化反应会产生大量的副产物且产率低下；另外氢化过程中使用昂贵的氧化铂作为催化剂使该路线成本上升。专利WO9721704所描述的合成路线如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服专利WO9721704中制备吡啶丁醇的不足之处，开发了一条成本低、工艺简便、重现性好的制备4-吡啶丁醇的方法。

本发明的合成路线如下：

本发明第一步涉及4-溴吡啶盐酸盐和3-丁炔-1-醇在四三苯基膦钯催化下发生Sonogashira偶联反应, 偶联反应以三乙胺为碱，同时加入LiCl协助反应；反应所得的不稳定粗产物(4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇)直接加入酸成盐。这些盐相对于4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇具有好的稳定性。

本发明第一步所加入的酸包括盐酸或硫酸，成盐所使用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲基叔丁基醚等溶剂。

本发明的第二步涉及将4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇的盐直接氢化制备吡啶丁醇相应的盐酸盐或硫酸盐。这些盐可用溶剂进行重结晶纯化。

本发明第二步氢化所使用的催化剂为Pd/C或Pt/C, 溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合溶剂，使用的氢气压力为1-2个大气压。

本发明第三步涉及将4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇的盐以四氢呋喃为溶剂用三乙胺为碱进行游离，产物进一步减压蒸馏即可制备高纯度的4-吡啶丁醇。

此处描述的制备4-吡啶丁醇的新工艺具有两个明显优势，即中间体4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇盐具有好的稳定性(方便储存且容易纯化)；氢化过程不需使用价格昂贵的氧化铂作为催化剂且在常压下即可实现氢化。因此成功避免了专利WO9721704的缺陷。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例

1、制备4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇盐酸盐

将4-溴吡啶盐酸盐(45.0g)、三乙胺(450mL)、去离子水(90mL)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解。加入氯化锂(0.5g)、碘化亚铜(0.5g)以及3-丁炔-1-醇(19.5g)，反应混合物继续搅拌0.5h后加入四(三苯基磷)钯(0.1g)，回流反应3h。降至室温，分出有机层, 水层用有机溶剂萃取，合并有机层, 减压蒸除溶剂，得浅棕色油状液体(34.5g)。所得油状物直接溶解于乙醚(200mL)中，冰浴下滴加6mol.L^-1氯化氢乙醇溶液(43mL)，冰浴搅拌2h。过滤,干燥，得白色粉末状固体(36.4g)。TLC检测无杂点（R_f=0.6，展开剂:乙酸乙酯，样品预先碱化）；mp：181~182℃；¹H NMR(D₂O) δ(ppm) ： 3.78(t,2H)，4.79(t,2H)，8.94(d,2H)，9.65(d,2H)。

2、制备4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇盐酸盐

将4-溴吡啶盐酸盐(25kg)、三乙胺(175kg)、去离子水(50kg)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解。加入氯化锂(400g)、碘化亚铜(300g)以及3-丁炔-1-醇(10.8kg)，反应混合物继续搅拌0.5h后加入四(三苯基磷)钯(50g)，回流反应10h。降至室温，分出有机层, 水层用有机溶剂萃取，合并有机层, 减压蒸除溶剂，得浅棕色油状液体(34.5g)。所得油状物直接溶解于乙醚中，冰浴下滴加6mol.L^-1氯化氢乙醇溶液(26kg)，冰浴搅拌2h。过滤, 干燥，得白色粉末状固体(12.3kg)。

3、制备4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇硫酸盐

将4-溴吡啶盐酸盐(26.9g)、三乙胺(270mL)、去离子水(50mL)依次加入到反应瓶中，搅拌溶解。加入氯化锂(0.2g)、碘化亚铜(0.3g)以及3-丁炔-1-醇(11.7g)，反应混合物继续搅拌0.5h后加入四(三苯基磷)钯(0.1g)，回流反应15h。降至室温，分出有机层, 水层用有机溶剂萃取，合并有机层,减压蒸除溶剂，得浅棕色油状液体(34.5g)。所得油状物直接溶解于甲基叔丁基醚中，冰浴下滴加3mol.L^-1硫酸甲醇溶液(20mL)，冰浴搅拌2h。过滤、干燥，得固体(15g)。

4、制备4-(4-吡啶基)-1-丁醇盐酸盐

4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇盐酸盐 (25.0g)溶解于甲醇(250mL)中，加入10%钯碳(2.0g，1.37%摩尔当量)，常压氢化5h。过滤除去钯碳，滤液减压蒸除溶剂，剩余物以异丙醇/乙酸异丙酯重结晶，得白色固体(23.3g) mp：154~155℃；¹HNMR(D₂O) δ(ppm) ：1.47(m, 2H)，1.66(m, 2H)，2.87(m, 2H)，3.50(t, 2H)，7.79(d, 2H)，8.49(d, 2H)。

5、制备4-(4-吡啶基)-1-丁醇硫酸盐

4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1-醇硫酸盐 (7.5g)溶解于乙醇(75mL)中，加入5%铂碳(0.2g，1.70%摩尔当量)，常压氢化12h。过滤除去铂碳，滤液减压蒸除溶剂，剩余物以异丙醇重结晶，得白色固体(6.0g)。

6、制备4-吡啶丁醇

4-(4-吡啶基)-1-丁醇盐酸盐(18.0g)加入到四氢呋喃(150mL)中，滴加三乙胺(16mL)溶解于四氢呋喃(30mL)的溶液，搅拌2h后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物得为浅黄色液体(14.3g)。粗品减压蒸馏，收集114~116℃(5mmHg)，得无色透明液体(12.1g)。纯度99.9%. ¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm)：1.53(m,2H), 1.66(m,2H)，2.57(t,2H)，3.44(s,1H)，3.59(t,2H)，7.04 (d,2H)，8.35(d,2H)。

7、制备4-吡啶丁醇

4-(4-吡啶基)-1-丁醇硫酸盐(3.0g)加入到四氢呋喃(20mL)中，滴加三乙胺(3.0mL)溶解于四氢呋喃(5mL)的溶液，搅拌2h后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物得为浅黄色液体(2.5g)。粗品减压蒸馏，无色透明液体(1.5g，83.3%)。纯度99.8%。

8、制备4-吡啶丁醇

4-(4-吡啶基)-1-丁醇盐酸盐(10.3kg)加入到四氢呋喃(200kg)中，滴加三乙胺(20.0kg)溶解于四氢呋喃(80kg)的溶液，搅拌5h后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物得为浅黄色液体(5.0kg)。粗品减压蒸馏，得浅黄色透明液体(6.2kg)。纯度99.7%。

Claims

1.一种制备4-吡啶丁醇的新工艺方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a、4-溴吡啶盐酸盐和3-丁炔-1-醇反应生成的不稳定粗产物式1直接加入酸成盐，生成式2，

Figure 2011102129545100001DEST_PATH_IMAGE001

；

b、式2直接氢化制备式3

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a反应使用的酸为盐酸、硫酸或二者的醇类溶液。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤a成盐反应所用的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤b采用的催化剂包括但不限于Pd/C，Pt/C中的一种或多种。

5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于其中步骤b的催化剂用量为式2的1-20%摩尔当量，优选1-5%的摩尔当量。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤b的反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇、乙醇。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤b所使用的氢气压力为1-2个大气压，优选1个大气压。