CN112778120B - 一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法 - Google Patents

一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法。本发明提供了的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤(1)在溶剂中，在酸存在下，将如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品进行如下所示的环合反应，得到如式IV所示的苯酚类化合物即可；步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的如式IV所示的苯酚类化合物进行如下所示的内酯开环‑成盐反应，得到如式III所示的苯酚类化合物即可。该制备方法可高纯度的得到普伐他汀钠氧化杂质，用于产品的质量控制，提高用药安全性。

Description

一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法。
背景技术
普伐他汀钠是他汀类化合物的一种，具有降低动脉粥样硬化及高胆固醇疾病患者血清中胆固醇作用的HMG-CoA抑制剂，普伐他汀钠是普伐他汀的钠盐形式，主要用来治疗高脂血症。
已有大量文献报道普伐他汀钠的化学合成和纯化的方法，如公告号为CN102070447B，名称为一种普伐他汀钠化合物及其新制法的中国专利，报道了该产品的精制方法，中国专利CN200610103275中报道了普伐他汀钠的合成方法。而如下式III所示的化合物是普伐他汀钠的一种氧化杂质，且为原料中的主要杂质之一，对于原料药和制剂的产品的质量有着影响重大，对该药物的普遍使用以及在安全性方面有重要影响。
已有文献报导使用氧化剂对普伐他汀钠进行直接氧化(Biol.Pharm.bull.20(11),1199-1203(1997))。我们发现该方法反应收率较低(约29.5％)，且该方法获得的产物极易脱水形成六元内酯环，对温度和pH非常敏感，对于后续合成氧化杂质的钠盐形式难度较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中普伐他汀钠的氧化杂质的制备纯化方法不足的缺陷，而提供了一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法；该制备方法，可高纯度的得到普伐他汀钠氧化杂质，用于原料药和制剂的产品的质量控制，提高用药安全性。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)在溶剂中，在酸存在下，将如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品进行如下所示的环合反应，得到如式IV所示的苯酚类化合物即可；
步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的如式IV所示的苯酚类化合物进行如下所示的内酯开环-成盐反应，得到如式III所示的苯酚类化合物即可；
步骤(1)中，所述的溶剂可为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，只要不影响反应进行即可，所述的有机溶剂可为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
步骤(1)中，所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，例如，所述的有机溶剂与所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品的体积质量比可为2mL/g～20mL/g，例如，5mL/g～10mL/g。
步骤(1)中，所述的有机溶剂与水的体积比可为(0.5-3.0):1，例如，1:1.5-1.5:1。
步骤(1)中，所述的酸可为本领域该类反应中常规的酸，例如盐酸，又例如稀盐酸。
步骤(1)中，所述的酸的用量可为本领域该类反应中常规的用量，例如可为调节pH至2-3即可。
步骤(1)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式III’所示的苯酚类化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间可为0.5～1小时。
步骤(1)中，还可包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的环化反应结束后，浓缩，柱层析，得到所述的如式IV所示的苯酚类化合物即可。
步骤(2)中，所述的溶剂可为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，只要不影响反应进行即可，所述的有机溶剂可为腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
步骤(2)中，所述的有机溶剂与水的体积比可为(0.5-5.0):1，例如，(2.0-3.0):1。
步骤(2)中，所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，例如，所述的有机溶剂与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的体积质量比可为10mL/g～50mL/g，例如，20mL/g～30mL/g。
步骤(2)中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，例如无机碱，本发明中所述的碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐。所述的碱金属的氢氧化物可为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的碳酸盐可为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
步骤(2)中，所述的碱可采用本领域进行此类反应的常规形式使用，例如所述碱的水溶液形式。所述的碱在所述的水溶液中的质量体积比可为0.01g/mL-0.1g/mL，例如0.014g/mL-0.2g/mL。
步骤(2)中，所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如所述的碱与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的摩尔比可为(2.0-3.0):1，例如，(2.12-2.5):1。
步骤(2)中，所述的内酯开环-成盐反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如-10℃至25℃(又例如0℃至5℃)。
步骤(2)中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式IV所示的苯酚类化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间可为0.5～1小时。
步骤(2)中，所述的内酯开环-成盐反应结束后，较佳地，还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：反应结束后，分液，水相用有机溶剂洗涤；中和多余的碱，得到所述的如式III所示的苯酚类化合物即可。
步骤(2)中，所述的后处理中，所述的有机溶剂可为本领域该类后处理中常规的有机溶剂，例如腈类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的腈类溶剂可为乙腈。所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述的后处理中，所述的中和可为本领域该类反应中常规的中和，例如调节pH至7.0-7.2。较佳地，所述的中和可采用本领域常规的酸进行中和，例如盐酸或硫酸。
步骤(2)中，所述的后处理还可进一步包括将得到的如式III所示的苯酚类化合物进行冷冻干燥。
所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的羰基化合物进行如下所示的脱酯-芳构化反应，得到所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品即可；
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的溶剂可为有机溶剂与水的混合溶剂，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规有机溶剂，只要不影响反应进行即可，所述的有机溶剂可为腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行即可，例如，所述的有机溶剂与所述的如式II所示的羰基化合物的体积质量比可为5mL/g～50mL/g，例如，10mL/g～15mL/g。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂与水的体积比可为(0.5-3.0):1，例如，2.0:1。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，例如无机碱，本发明中所述的碱可为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐。所述的碱金属的氢氧化物可为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的碳酸盐可为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱可采用本领域进行此类反应的常规形式使用，例如所述碱的水溶液形式。所述的碱在所述的水溶液中的质量体积比可为0.01g/mL-0.1g/mL，例如0.027g/mL。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如所述的碱与所述的如式II所示的羰基化合物的摩尔比可为(2.0-3.0):1，例如，(2.12-2.5):1。
所述的脱酯-芳构化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如-10℃至25℃(又例如0℃至5℃)。
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式II所示的羰基化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间可为0.5～1小时。
所述的制备方法还可包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的脱酯-芳构化反应结束后，分液，水相用有机溶剂(例如如上所述的腈类溶剂或卤代烃类溶剂)洗涤，得到含所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品即可。
所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其还可进一步包括如下步骤，在有机溶剂中，在氧化剂和微粉硅胶的作用下，将如式I所示的内酯类化合物进行如下所示的氧化反应，得到所述的如式II所示的羰基化合物即可；
在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选所述的有机溶剂与如式I所示的内酯类化合物的体积摩尔比为2.0L/mol～10.0L/mol(较佳地为5.0L/mol～8.0L/mol；例如，6.79L/mol或6.0L/mol)。
在所述的氧化反应中，所述的氧化剂可为本领域进行此类反应的常规氧化剂，优选为氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、MnO2和KMnO4中的一种或多种，更优选为PCC和/或PDC。所述的氧化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选所述的氧化剂与如式I所示的内酯类化合物的摩尔比值为1.0～5.0，更优选1.4～2.0，例如，1.50或1.44。
在所述的氧化反应中，所述的氧化剂的加入方式优选为分批加入。所述的分批加入的次数优选为2～6次，更优选为4-6次。
在所述的氧化反应中，所述的微粉硅胶可为本领域中常规的微粉硅胶，例如比表面积150-280m2/g，粒径小于0.2微米；优选为Aerosil A-200(赢创德固赛(中国)投资有限公司)。所述的微粉硅胶的用量优选其与如式I所示的内酯类化合物的质量百分比为1％～20％，优选3％～5％，例如5％。
在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的反应温度优选为-20℃至50℃，更优选为0℃至5℃。
优选的氧化反应的操作步骤为：-20℃至50℃下，向如式I所示的内酯类化合物与溶剂形成的溶液中依次加入所述的微粉硅胶和所述的氧化剂，进行所述的氧化反应，得到所述的如式II所示的羰基化合物即可。
在所述的氧化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所示的内酯类化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选1～2小时，例如，1小时或2小时。
在所述的氧化反应中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，过滤，浓缩滤液，柱层析纯化，得所述的如式II所示的羰基化合物即可。所述的过滤优选通过加入硅藻土进行过滤。
所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其还可进一步包括如下步骤，在溶剂中，在酸的存在下，将普伐他汀钠进行如下所示的环化反应，得到所述的如式I所示的内酯类化合物即可；
在所述的环化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酯类溶剂和水的混合溶剂。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
所述的酯类溶剂与水的体积比值优选为0.5～2.0，例如，1.0。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与普伐他汀钠的体积摩尔比为1.0L/mol～4.0L/mol，例如，2.23L/mol。
在所述的环化反应中，所述的酸可为本领域进行此类反应的常规酸，优选为无机酸，更优选为盐酸，最优选为稀盐酸，例如，2mol/L的稀盐酸。
所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与普伐他汀钠的摩尔比值为0.8～1.2，例如1.0。
所述的酸的加入方式优选为滴加。
所述的环化反应的反应温度优选为-5℃～20℃(例如0℃～5℃)。
在所述的环化反应中，优选的所述的如式I所示的内酯类化合物的制备方法包括如下步骤：0～5℃下，向普伐他汀钠和所述的溶剂所形成的混合溶剂中加入所述的酸进行所述的环化反应，得到所述的如式I所示的内酯类化合物即可。
在所述的环化反应中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式I所示的内酯类化合物消失时作为反应终点。所述的反应时间优选0.5～1小时。
在所述的环化反应中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：反应完成后，分液，有机溶剂萃取水相，合并有机相，干燥浓缩，柱层析纯化，得所述的如式I所示的内酯类化合物即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，可高纯度的得到普伐他汀钠氧化杂质，用于原料药和制剂的产品的质量控制，提高用药安全性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，所用的微粉硅胶为Aerosil A-200，厂家：赢创德固赛(中国)投资有限公司。
实施例1内酯1(化合物I)的制备
500mL四口瓶中投入30g(67mmol)普伐他汀钠，乙酸乙酯150mL，纯化水150mL，冰盐浴冷却至0℃-5℃，缓慢滴加2mol/L HCl 33mL，缓慢调pH至2-3，分液，水层用乙酸乙酯30mL分别提取2次，有机层干燥浓缩，用甲苯350mL升温回流带水3h，TLC显示，反应完全，浓缩干有机溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)，浓缩干加入乙酸乙酯30mL，重结晶，得固体15g。
实施例2氧化产物(化合物II)的制备
取9g(22.1mmol)上述内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷150mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.45g，分四次加入PCC 7.1g(33.2mmol)，搅拌反应2h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物7.3g(82.2％)。
实施例3氧化产物的制备
取1g(2.5mmol)上述内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷15mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.03g，分六次加入PCC 0.79g(3.6mmol)，搅拌反应2h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物0.74g(75.4％)。
实施例4氧化产物的制备
取1g(2.5mmol)上述内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷15mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.10g，分六次加入PCC 0.79g(3.6mmol)，搅拌反应2h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物0.79g(80.4％)
实施例5氧化产物的制备
取1g(2.5mmol)上述内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷15mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.05g，一次加入PCC 0.79g(3.6mmol)，搅拌反应1h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物0.49g(49.6％)。
实施例6氧化产物的制备
取1g(2.5mmol)上述内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷15mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.01g，分四次加入PCC 0.79g(3.6mmol)，搅拌反应1h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物0.50g(51.2％)。
实施例7内酯2(化合物IV)的制备
取上述氧化产物2.0g(49mmol)投入反应瓶中，加入乙腈30mL，冷却至0℃-5℃滴加0.4g氢氧化钠(104mmol)配成的水溶液15mL，搅拌1h，TLC显示，反应完全。静置，分液，水层用10mL乙腈洗涤2次，水层为化合物III的粗品，纯度为85.6％；
纯度检测条件：流动相：甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(体积比：450:550:1:1)，检测波长为238nm。检测方法：取本品适量，用甲醇-水(1:1)稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(450:550:1:1)流动相；流速为每分钟1.0ml。
将水层加入10mL二氯甲烷，搅拌，用稀盐酸调节pH至2-3，将有机层浓缩干，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1.5)，得油状物0.45g，纯度为98.9％。
实施例8内酯2的制备
取上述氧化产物2.0g(49mmol)投入反应瓶中，加入丙酮30mL，冷却至0℃-5℃滴加0.4g氢氧化钠(104mmol)配成的水溶液15mL，搅拌1h，TLC显示，反应完全。静置，分液，水层用10mL乙腈洗涤2次，水层为化合物III的粗品，纯度为82.1％。
将水层加入10mL二氯甲烷，搅拌，用稀盐酸调节pH至2-3，将有机层浓缩干，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1.5)，得油状物0.48g，纯度为99.3％。
实施例9氧化杂质(化合物III)的制备
投入0.81g(2.7mmol)内酯2和乙腈25mL，冷却至0℃-5℃，滴加氢氧化钠0.11g(2.8mmol)配置成的水溶液8mL，搅拌40min，TLC显示，反应完全，静置，分液，水层用乙腈20mL洗涤2次，水层用二氯甲烷50mL洗涤2次，用1mol/L的盐酸将pH调至7.0-7.2，将水层分装冷冻干燥，得到固体650mg(HPLC纯度：99.62％)。ESI：M/Z[M+H]+：342；1HNMR(400MHz,D2O)，δ1.0(d,3H)，1.55(d,2H)，1.7(m,2H)，2.3-2.5(d,2H)，3.8-4.1(m,1H)，5.9(d,1H)，6.4-7.2(d,1H)。
纯度检测条件：流动相：甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(体积比：450:550:1:1)，检测波长为238nm。检测方法：取本品适量，用甲醇-水(1:1)稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(450:550:1:1)流动相；流速为每分钟1.0ml。
对比实施例1普伐他汀钠氧化物制备
取普伐他汀钠2g(4.5mmol)投入反应瓶中，加入二氯甲烷20mL，冷却至0℃-5℃，加入微粉硅胶0.1g，分四次加入PCC 1.5g(6.7mmol)，搅拌反应2h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得到油状物0.53g(26.7％)。
对比实施例2氧化产物的制备
取3g(7.4mmol)实施例1的内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷20mL，冷却至0℃-5℃，加入PCC 2.4g(11.1mmol)，搅拌反应2h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物1.27g(43.5％)。
对比实施例3氧化产物的制备
取实施例1的1g(2.5mmol)内酯1投入反应瓶中，加入二氯甲烷15mL，冷却至0℃-5℃，加入普通层析硅胶(300-400目)0.05g，分四次加入PCC 0.79g(3.6mmol)，搅拌反应1h，TLC显示，反应完全，硅藻土过滤，有机层浓缩干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到油状物0.51g(52.5％)。

Claims (12)

1.一种如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤(1)在溶剂中，在酸的存在下，将普伐他汀钠进行如下所示的环化反应，得到如式I所示的内酯类化合物即可；
步骤(2)在有机溶剂中，在氧化剂和微粉硅胶的作用下，将如式I所示的内酯类化合物进行如下所示的氧化反应，得到所述的如式II所示的羰基化合物即可；
步骤(3)在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的羰基化合物进行如下所示的脱酯-芳构化反应，得到所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品即可；
步骤(4)在溶剂中，在酸存在下，将如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品进行如下所示的环合反应，得到如式IV所示的苯酚类化合物即可；
步骤(5)在溶剂中，在碱存在下，将所述的如式IV所示的苯酚类化合物进行如下所示的内酯开环-成盐反应，得到如式III所示的苯酚类化合物即可；
2.如权利要求1所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
和/或，步骤(4)中，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；
和/或，步骤(4)中，所述的酸为盐酸；
和/或，步骤(4)中，所述的酸的用量为调节pH至2-3即可；
和/或，步骤(4)中，还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的环合反应结束后，浓缩，柱层析，得到含所述的如式IV所示化合物的粗品即可；
和/或，步骤(5)中，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；
和/或，步骤(5)中，所述的碱为无机碱；
和/或，步骤(5)中，所述的碱为所述碱的水溶液形式；
和/或，步骤(5)中，所述的碱与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1；
和/或，步骤(5)中，所述的内酯开环-成盐反应的温度为-10℃至25℃；
和/或，步骤(5)中，还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的内酯开环-成盐反应结束后，分液，水相用有机溶剂洗涤，中和多余的碱，得到所述的如式III所示的苯酚类化合物即可。
3.如权利要求2所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂为腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品的体积质量比为2mL/g～20mL/g；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与水的体积比为(0.5-3.0):1；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂为腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与水的体积比为(0.5-5.0):1；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的体积质量比为10mL/g～50mL/g；
和/或，步骤(5)中，所述的碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐；
和/或，步骤(5)中，当所述的碱为所述碱的水溶液形式时，所述的碱在所述的水溶液中的质量体积比为0.014g/mL-0.2g/mL；
和/或，步骤(5)中，所述的碱与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的摩尔比为(2.12-2.5):1；
和/或，步骤(5)中，所述的内酯开环-成盐反应的温度为0℃至5℃；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理中，所述的有机溶剂为腈类溶剂和/或卤代烃类溶剂；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理中，所述的中和为调节pH至7.0-7.2；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理中，所述的中和采用盐酸或硫酸进行中和；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理还进一步包括将得到的如式III所示的苯酚类化合物进行冷冻干燥。
4.如权利要求3所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式III’所示的苯酚类化合物的钠盐的粗品的体积质量比为5mL/g～10mL/g；
和/或，步骤(4)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与水的体积比为1:1.5-1.5:1；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂、所述的有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与水的体积比为(2.0-3.0):1；
和/或，步骤(5)中，当所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂时，所述的有机溶剂与所述的如式IV所示的苯酚类化合物的体积质量比为20mL/g～30mL/g；
和/或，步骤(5)中，当所述的碱为碱金属的氢氧化物时，所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，步骤(5)中，当所述的碱为碱金属的碳酸盐时，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理中，所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，步骤(5)中还包括后处理时，所述的后处理中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：
所述的脱酯-芳构化反应中，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱为无机碱；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱为所述碱的水溶液形式；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱与所述的如式II所示的羰基化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应的温度为-10℃至25℃；
和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的脱酯-芳构化反应结束后，分液，水相用有机溶剂洗涤，得到含所述的如式III所示化合物的粗品即可。
6.如权利要求5所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂为腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂与所述的如式II所示的羰基化合物的体积质量比为5mL/g～50mL/g；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂与水的体积比为(0.5-3.0):1；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱为金属的氢氧化物和/或碱金属的碳酸盐；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱在所述的水溶液中的质量体积比为0.01g/mL-0.1g/mL；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱与所述的如式II所示的羰基化合物的摩尔比为(2.12-2.5):1；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应的温度为0℃至5℃。
7.如权利要求6所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的酮类溶剂为丙酮；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂与所述的如式II所示的羰基化合物的体积质量比为10mL/g～15mL/g；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的有机溶剂与水的体积比为2.0:1；
和/或，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.如权利要求6所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的脱酯-芳构化反应中，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与如式I所示的内酯类化合物的体积摩尔比为2.0L/mol～10.0L/mol；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂为氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓、MnO2和KMnO4中的一种或多种；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂与如式I所示的内酯类化合物的摩尔比值为1.0～5.0；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂的加入方式为分批加入；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的微粉硅胶为比表面积150-280m2/g、粒径小于0.2微米的微粉硅胶；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的微粉硅胶与所述的如式I所示的内酯类化合物的质量百分比为1％～20％；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的反应温度为-20℃～50℃；
和/或，在所述的氧化反应中，氧化反应的操作步骤为：-20℃～50℃下，向所述的如式I所示的内酯类化合物与所述的溶剂形成的溶液中依次加入所述的微粉硅胶和所述的氧化剂，进行如上所述的氧化反应即可。
10.如权利要求9所述的如式III所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的有机溶剂与如式I所示的内酯类化合物的体积摩尔比为5.0L/mol～8.0L/mol；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂为氯铬酸吡啶和/或重铬酸吡啶鎓；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂与如式I所示的内酯类化合物的摩尔比值为1.4～2.0；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂的加入方式为分2～6次数加入；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的微粉硅胶为AerosilA-200；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的微粉硅胶与所述的如式I所示的内酯类化合物的质量百分比为3％～5％；
和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的反应温度为0℃～5℃。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在所述的环化反应中，所述的溶剂为酯类溶剂和水的混合溶剂；
和/或，在所述的环化反应中，所述的溶剂与普伐他汀钠的体积摩尔比为1.0L/mol～4.0L/mol；
和/或，在所述的环化反应中，所述的酸为无机酸；
和/或，在所述的环化反应中，所述的酸的加入方式为滴加；
和/或，在所述的环化反应中，所述的酸与普伐他汀钠的摩尔比值为0.8～1.2；
和/或，在所述的环化反应中，所述的环化反应的反应温度为-5℃～20℃。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
在所述的环化反应中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述的酯类溶剂与水的体积比值为0.5～2.0；
和/或，在所述的环化反应中，所述的酸为盐酸；
和/或，在所述的环化反应中，所述的酸与普伐他汀钠的摩尔比值为1.0；
和/或，在所述的环化反应中，所述的环化反应的反应温度为0℃～5℃。
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