CN105131050A - 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所提供的新型氯化剂的制备方法包括如下步骤：1)在室温下，将N，N-二取代甲酰胺衍生物溶于非质子有机溶剂，搅拌下冷却至0℃；2)向第一步中获得的溶液滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加温度控制在10-20℃，滴加完毕后，加热至20-40℃反应1-2小时，反应完毕冷却至室温；3)将反应物进行过滤制得氯化剂；本制备方法提高了氯化反应的选择性，采用了分阶段升温的方式来进行氯化，从而大大提高了氯化的收率，从而减少了三氯蔗糖分离过程中的困难，降低了其生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成制备技术领域，具体来说本发明提供了新型氯化剂的制备方法，及使用该种氯化剂氯化蔗糖-6-乙酯或蔗糖-6-苯甲酸酯制备三氯蔗糖的方法。
背景技术
三氯蔗糖是一种目前被广泛应用的高甜度甜味剂，具有甜度高、安全性好、稳定性好等优点。当前三氯蔗糖的合成方法主要有全基团保护法、化学酶合成法和单基团保护法。
其中全基团工艺步骤较多，工艺流程较复杂，保护和去保护等步骤的应用导致路线成本高，不利于工业应用；而酶化学法需要较为严格的设备和反应条件，成本高且难以对中间产物进行提纯。
相比较前两种方法，单基团保护法反应步骤少，投资小，成本低，中间产物可采用萃取和结晶等方法分离，比较适合工业化生产，所以该方法是目前工业上合成三氯蔗糖的主要工艺。
然而在工业生产中，无论是一锅法还是分批法，所采用的氯化剂均是由DMF为原料制备的，且在氯化过程中的收率最高只能达到39％，低收率导致产品的后分离过程相对复杂，成本增加。
现有技术中制备三氯蔗糖通常先将蔗糖溶解于有机溶剂中，加入乙酰化试剂反应，制得蔗糖-6-乙酸酯；随后将蔗糖-6-乙酸酯加入Vilsimier试剂进行氯化处理，制得三氯蔗糖-6-乙酸酯；最后将三氯蔗糖-6-乙酸酯进行脱乙酰基反应，浓缩烘干制得三氯蔗糖。
蔗糖-6-酯的氯化过程中，同时存在着6个可被氯化的羟基，其羟基的活性顺序为6′位>4位>1′位>4′位>其它位，氯化剂的活性太高，可能会产生大于三个羟基的氯化产物，氯化剂活性较低，可能导致氯化不完全，以上两种情况都会导致氯化过程中的副产物增多，从而使三氯蔗糖的收率降低；在实验中发现，以DMF制备的氯化剂活性较高，反应中易生成较多的多氯代副产物而导致产品收率较低，虽然通过调控氯化反应的温度可以适量的减少副产物的生成，但仍然不能从根本上解决副产物较多的问题；制约产品三氯蔗糖-6-乙酯的收率，因此，选用一种活性适中的氯化剂对于提高三氯蔗糖的收率具有十分重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型氯化剂的制备方法及一种收率高的三氯蔗糖生产工艺。
本发明所提供的新型氯化剂的制备方法包括如下步骤：
1)在室温下，将N，N-二取代甲酰胺衍生物溶于非质子有机溶剂，搅拌下冷却至0℃；
2)向第一步中获得的溶液在冰浴条件下滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加温度控制在20℃以下，滴加完毕后，撤掉并与自然升温至室温，保持一小时；温；
3)将反应物进行过滤制得氯化剂；
所述N，N-二取代甲酰胺衍生物、非质子有机溶剂、氯化亚砜或草酰氯的摩尔比是：1：40-60：1.05-1.5。
优选的，所述N，N-二取代甲酰胺衍生物、非质子有机溶剂、氯化亚砜或草酰氯的摩尔比是：1：50-55：1.2-1.3。
优选的，所述N，N-二取代甲酰胺衍生物为N,N-二烷基甲酰胺，N-二芳基甲酰胺或N-烷基-N-芳基甲酰胺。
优选的，所述N,N-二烷甲酰胺包括甲酰基四氢吡咯、甲酰基哌啶、二甲酰基哌嗪。
优选的，所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二氧六环。
本发明选用的N,N二取代甲酰胺衍生物作为氯化剂的制备原料，综合考虑了取代基的大小、位阻、张力以及整个分子的柔韧性对反应活性的影响，这些影响因素的相互匹配才能得到活性适中、选择性高的氯化试剂，本发明中选用的甲酰基四氢吡咯、甲酰基哌啶制备的氯化剂具有环状结构，其环张力和整个分子的柔韧性使得其具有适中的取代活性；采用N，N-二芳基甲酰胺和N-烷基-N-芳基甲酰胺制备的氯化剂，其立体位阻和键旋转阻力使其具备适中的取代活性。
本发明还提供了一种三氯蔗糖的制备方法，该方法包括如下步骤：
以蔗糖-6-乙酯或蔗糖-6-苯甲酸酯为原料，以N，N-二取代甲酰胺衍生物制备的氯化剂作为氯化剂，氯化剂与蔗糖-6-乙酯或蔗糖-6-苯甲酸酯的摩尔比为3.5：1-15：1，以极性非质子有机溶剂为反应溶剂，采用分段升温的方式反应，反应结束后，冷却至常温，萃取后有机相干燥、过滤后得到粗产品，粗品经水解得三氯蔗糖。
具体的，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯，以及干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯溶解，冷却至20℃以下；
(2)在有氩气保护的情况下，缓慢加入上述氯化剂，控制温度在10-20℃以下，氯化剂与蔗糖-6-酯或蔗糖-6-苯甲酸酯的摩尔比为3.5：1-15：1；
(3)添加完毕后自然升温至室温，然后缓慢升温至60-85℃，保持2-6小时后；缓慢升温至90-100℃，保持3-8小时后；缓慢升温至110-120℃，保持0.5-3小时；
(4)冷却到室温后，加入100ml乙酸乙酯，20℃以下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液直至溶液呈中性；
(5)硅藻土过滤，母液水洗，再用乙酸乙酯萃取四次，饱和食盐水洗一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，加入甲醇和甲醇钠，搅拌2小时，加入阳离子交换树脂至pH为中性，过滤，蒸去甲醇，在蒸馏水经重结晶和干燥后得到三氯蔗糖。
氯化剂的选择性与氯化过程中的反应温度具有重要的关系，较低活性的氯化剂需要较高的反应温度，而活性较高的氯化剂则需要相对较低的反应温度；蔗糖-6-乙酯中拟氯化的4位、1′位、6′位的羟基的反应活性各不相同，所以氯化剂与反应温度的匹配也至关重要；本制备方法制备的新型氯化剂反应活性适中，具有较好的选择性，三氯蔗糖的氯化过程采用了分阶段升温的方式来进行氯化，与氯化剂活性进行匹配，从而大大提高了氯化的收率，从而减少了三氯蔗糖分离过程中的困难，降低了其生产成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
对比例1
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，加入DMF40毫升(0.52mol)，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加氯化亚砜30毫升(0.41mol)，控制滴加温度在40℃以下，滴加完毕后，缓慢升温至78℃反应2小时，降至室温，冰浴冷却下，滴加蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液(0.05mol蔗糖-6-酯溶解在150mLDMF中)，控制滴加温度在5℃以下，滴加完毕后，缓慢升温至80℃，反应4小时，升温至100℃，反应5小时，升温至110℃，反应3小时，撤掉油浴，冷却到室温后，加入10ml乙酸乙酯，冰浴下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液直至溶液呈中性。硅藻土过滤，再用100ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，然后用活性炭脱色处理，得产品8.6g，收率：39.5％。
实施例1
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5gN-甲酰基四氢吡咯，20ml干燥的二氧六环，在冰浴冷却和氮气保护下缓慢滴加1当量的草酰氯，滴加过程控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；析出大量固体，氮气保护下快速过滤，滤饼用少量干燥的二氧六环洗涤后真空干燥得氯化剂N-氯亚甲基四氢吡咯盐酸盐。
实施例2：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5gN-甲酰基哌啶，20ml干燥的二氯甲烷，在冰浴冷却和氮气保护下缓慢滴加1当量的氯化亚砜，滴加过程控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持1.5小时；析出大量固体，氮气保护下快速过滤，滤饼用少量干燥的二氧甲烷洗涤后真空干燥得氯化剂N-氯亚甲基哌啶盐酸盐。
实施例3：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15gN，N-二苯基甲酰胺，50ml干燥的二氯甲烷，在冰浴冷却和氮气保护下缓慢滴加1当量的氯化亚砜，滴加过程控制温度在10℃以下。滴加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；析出大量固体，氮气保护下快速过滤，滤饼用少量干燥的二氯甲烷洗涤后真空干燥得氯化剂N-氯亚甲基四氢吡咯盐酸盐。
实施例4：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入10gN-甲基-N-苯基甲酰胺，20ml干燥的二氧六环，在冰浴冷却和氮气保护下缓慢滴加1当量的草酰氯，滴加过程控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；析出大量固体，氮气保护下快速过滤，滤饼用少量干燥的二氧六环洗涤后真空干燥得氯化剂N-氯亚甲基四氢吡咯盐酸盐。
实施例5
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.3mol由N，N-二芳基甲酰胺制备的氯化剂N-氯亚甲基二苯胺盐酸盐，控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至85℃，保持4小时后；缓慢升温至105℃，保持5小时后；缓慢升温至120℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，加入100ml乙酸乙酯，冰浴下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液直至溶液呈中性。硅藻土过滤，再用100ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，然后用活性炭脱色处理后柱层析得产品12.9g，收率为75.0％。
实施例6
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.4mol由N-烷基-N-芳基甲酰胺制备的氯化剂N-氯亚甲基-N-苯基乙胺盐酸盐，控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至80℃，保持4小时后；缓慢升温至100℃，保持4小时后；缓慢升温至115℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品13.2g，收率为77.0％。
实施例7
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.59molN-烷基-N-芳基甲酰胺制备的氯化剂N-氯亚甲基-N-苯基乙胺盐酸盐，控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至80℃，保持4小时后；缓慢升温至100℃，保持4小时后；缓慢升温至115℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品11.7g，收率为68.0％。
实施例8
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.23molN-烷基-N-芳基甲酰胺制备的氯化剂N-氯亚甲基-N-苯基乙胺盐酸盐，控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至80℃，保持4小时后；缓慢升温至100℃，保持4小时后；缓慢升温至115℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品9.96g，收率为58.0％。
实施例9
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.2mol以双N-甲酰基哌嗪为底物制成的氯化剂1，4-双(N-氯亚甲基)哌嗪二盐酸盐，控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至75℃，保持4小时后；缓慢升温至95℃，保持5小时后；缓慢升温至110℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品2.67g，收率为46.8％。
实施例10：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的N，N-二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.1mol以N-甲酰基哌啶为底物制成的氯化剂N-氯亚甲基哌啶盐酸盐，控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至80℃，保持2小时；缓慢升温至100℃，保持4小时；缓慢升温至114℃，保持1小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品3.9g，收率为68.3％。
实施例11：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的DMF，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，用冰浴使温度降到20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.2mol以N-甲酰基吗啉为底物制成的氯化剂N-氯亚甲基吗啉盐酸盐，控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；然后油浴加热，缓慢升温至30℃，保持一小时；缓慢升温至85℃，保持4小时；缓慢升温至100℃，保持5小时；缓慢升温至114℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品2.86g，收率为50.1％。
实施例12：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的DMF，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，用冰浴使温度降到20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.15mol以N-甲酰基四氢吡咯为底物制成的氯化剂N-氯亚甲基四氢吡咯盐酸盐，控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；然后油浴加热，缓慢升温至30℃，保持一小时；缓慢升温至70℃，保持2小时；缓慢升温至90℃，保持3小时；缓慢升温至110℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品2.71g，收率为47.5％。
实施例13：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入5g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的DMF，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，用冰浴使温度降到20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.08mol以N-甲酰基二乙胺为底物制成的氯化剂N-氯亚甲基乙二胺盐酸盐0.08mol，控制温度在20℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，保持一小时；然后油浴加热，缓慢升温至30℃，保持一小时；缓慢升温至70℃，保持3小时；缓慢升温至100℃，保持2小时；缓慢升温至120℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，如实施例5处理得产品2.64g，收率46.3％。
实施例14：
在装有温度计的250ml三口烧瓶中加入15g蔗糖-6-乙酸酯，20ml干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下。在有氩气保护的情况下，缓慢加入0.4mol由N-烷基-N-芳基甲酰胺制备的氯化剂N-氯亚甲基-N-苯基乙胺盐酸盐，控制温度在10℃以下。添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后缓慢升温至80℃，保持4小时后；缓慢升温至100℃，保持4小时后；缓慢升温至115℃，保持1.5小时。撤掉油浴，冷却到室温后，加入100ml乙酸乙酯，冰浴下缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液直至溶液呈中性。硅藻土过滤，再用100ml乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，然后用活性炭脱色处理后浓缩，然后加入100ml甲醇和0.6g甲醇钠，所得反应液在室温搅拌3小时，加入酸性离子树脂3g，缓慢搅拌3小时后，过滤，树脂用少量甲醇洗涤，合并滤液，浓缩滤液，所得残留物在水中重结晶得无色三氯蔗糖产品11.5g，收率74％，含量>99％。
通过实施例和对比例的比较可以发现，采用本发明中N，N-二取代甲酰胺衍生物作为原料制备的氯化剂和本发明提供的三氯蔗糖的制备方法，大幅提高了氯化的收率，减少了三氯蔗糖分离过程中的难度，降低了其生产成本。
Claims (7)
1.一种新型氯化剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤；
在室温下，将N，N-二取代甲酰胺衍生物溶于非质子有机溶剂；
向第一步中获得的溶液在冰浴条件下滴加氯化亚砜或草酰氯，滴加温度控制在20℃以下，滴加完毕后，撤掉并与自然升温至室温，保持一小时；
将反应物进行过滤制得氯化剂，所述甲酰胺衍生物、非质子有机溶剂、氯化亚砜或草酰氯的摩尔比是：1：40-60：1.05-1.5。
2.根据权利要求1所述的新型氯化剂的制备方法，其特征在于：所述甲酰胺衍生物、非质子有机溶剂、氯化亚砜或草酰氯的摩尔比是：1：50-55：1.2-1.3。
3.根据权利要求1所述的新型氯化剂的制备方法，其特征在于：优选的，所述N，N-二取代甲酰胺衍生物为N,N-二烷基甲酰胺，N-二芳基甲酰胺或N-烷基-N-芳基甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的新型氯化剂的制备方法，其特征在于，所述N,N-二烷甲酰胺包括甲酰基四氢吡咯、甲酰基哌啶、二甲酰基哌嗪。
5.根据权利要求1所述的新型氯化剂的制备方法，其特征在于：所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二氧六环。
6.一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以蔗糖-6-乙酯或蔗糖-6-苯甲酸酯为原料，以权利要求1-5任一所述方法制备的氯化剂作为氯化剂，氯化剂与蔗糖-6-酯的摩尔比为3.5：1-15：1，以极性非质子有机溶剂为反应溶剂，采用分段升温的方式反应，反应结束后，冷却至常温，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，溶液浓缩蒸干，得到粗产品，粗品经水解得三氯蔗糖。
7.一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在三口烧瓶中加入蔗糖-6-乙酸酯，干燥的二甲基乙酰胺，搅拌至蔗糖-6-乙酸酯溶解，冷却至20℃以下；
(2)在有氩气保护的情况下，加入以权利要求1-5任一所述方法制备的氯化剂作为氯化剂，控制温度在10-20℃以下，氯化剂与蔗糖-6-酯的摩尔比为3.5：1-15：1；
(3)添加完毕后撤掉冰浴，自然升温至室温，然后升温至60-85℃，保持2-6小时后；升温至90-100℃，保持3-8小时后；升温至110-120℃，保持0.5-3小时；
(4)撤掉油浴，冷却到室温后，加入100ml乙酸乙酯，冰浴下滴加10％的氢氧化钠溶液直至溶液呈中性；
(5)硅藻土过滤，母液水洗，再用乙酸乙酯萃取四次，饱和食盐水洗一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，加入甲醇和甲醇钠，搅拌2小时，加入阳离子交换树脂至PH为中性，过滤，蒸去甲醇，在蒸馏水经重结晶和干燥后得到三氯蔗糖。
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