CN105272883B - 一种高纯度4‑氟苯甲酰基乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术领域,具体是一种高纯度4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法。本发明的制备方法,以碱金属作为碱,乙腈作为溶剂,乙腈和4‐氟苯甲酸甲酯反应合成4‐氟苯甲酰基乙腈。所述的溶剂还可以是乙腈和无水醚的混合液。本发明的制备方法,可以避免与产品性质极其相似的杂质4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈的产生,并且纯化方式简单,收率可达到93%以上,产品纯度达到99%以上。本发明的方法容易工业化,又能高收率的得到高纯度产品。因此,本发明的制备方法实用性强,适合在相关技术领域推广应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域,具体是一种高纯度4-氟苯甲酰基乙腈的制备方法。
背景技术
4-氟苯甲酰基乙腈,分子式:C9H6FNO,结构式如下:
4-氟苯甲酰基乙腈作为治疗精神分裂症的布南色林、预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆、高血脂症等病症的杂环并吡啶类化合物等多种药物的中间体,其制备方法也成为人类关注的焦点之一。
专利WO2003076405、CN102030707等相关文献资料公开了4-氟苯甲酰基乙腈的一种合成方法(Scheme 1),并且这种方法是最受关注的合成方法。但这种方法合成出来的产品会含有约0.5%的4-甲氧基苯甲酰基乙腈和约0.5%的苯甲酰基乙腈,由于这两种副产物和4-氟苯甲酰基乙腈的性质极为相似,很难用重结晶或柱分离等常用手段把它们除掉,并且它们的衍生物在药物的标准中必须小于0.1%,因此这种合成方法对于来合成作为药物中间体的4-氟苯甲酰基乙腈来说明显是有缺陷的。
Scheme 1:
CN1872859发表了另外一种合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(Scheme 2)。此方法用氨基钠做碱,在室温下用乙腈和对氟苯甲酸甲酯进行反应制备4-氟苯甲酰基乙腈,此方法会生成大量杂质,不仅收率较低,且难以纯化。
Scheme 2:
4-氟苯甲酰基乙腈作为一个多种药物不可避免的中间体,其制备方法应该符合的最基本的标准是:易纯化,能高收率的得到高纯度的产品。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中的不足,提供一种高纯度4-氟苯甲酰基乙腈的制备方法。
本发明包括的制备方法,以碱金属作为碱,乙腈作为溶剂,乙腈和4‐氟苯甲酸甲酯反应合成4‐氟苯甲酰基乙腈。
优选的,所述的溶剂还可以是乙腈和无水醚的混合液。
优选的,所述的碱金属包括钾、钠、锂。
优选的,所述的醚包括甲醚、乙醚、二正丙醚、异丙醚、四氢呋喃或2‐甲基四氢呋喃。
优选的,所述的无水醚与乙腈的比例是0~4:1。
优选的,所述的反应温度范围是‐30℃~0℃。
优选的,所述的碱与4‐氟苯甲酸甲酯的摩尔比是1.05~1.1:1。
本发明是制备4‐氟苯甲酰基乙腈的方法,可以避免与产品性质极其相似的杂质4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈的产生,并且纯化方式简单,收率可达到93%以上,产品纯度达到99%以上。本发明的方法容易工业化,又能高收率的得到高纯度产品。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面对本发明的具体实施方式做详细的说明,使本发明上述及其它目的、特征和特点将更加清晰。在此,以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1:
将无水四氢呋喃(100mL)加到500mL的三口瓶中,加入钠(3.14g),在氮气保护下,冷却至‐30℃,滴加乙腈(25mL),温度不超过0℃,滴加完毕,在‐30~0℃下,钠反应完全,滴加4‐氟苯甲酸甲酯(20g)的四氢呋喃(50mL)溶液,温度在‐30~0℃之间,滴加完毕,反应在此温度范围中继续反应,TLC板监测,原料反应完全,滴加甲醇(20mL)淬灭反应,温度不超过0℃,淬灭完全,用1N盐酸调PH值至7,分液,水相用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐说洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩干,用石油醚打浆,得到20.3g白色固体,HPLC:99.5%,不含有4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈。实施例2:
将乙腈(100mL)加到250mL的三口瓶中,将温度降至‐30℃,在氮气保护下,分批加入钠(3.28g),温度不超过0℃,钠反应完全,滴加4‐氟苯甲酸甲酯(20g)的乙腈(50mL)溶液,温度在‐30~0℃之间,滴加完毕,反应在此温度范围中继续反应,TLC板监测,原料反应完全,滴加甲醇(20mL)淬灭反应,温度不超过0℃,淬灭完全,用1N盐酸调PH值至7,分液,水相用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐说洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩干,用石油醚打浆,得到20.1g白色固体,HPLC:99.3%,不含有4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈。
利用此合成方法制得4‐氟苯甲酰基乙腈,在反应中就可以控制不生成难以除掉的杂质4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈,且操作简单,后处理方便,能够高收率的得到高纯度的4‐氟苯甲酰基乙腈。
显然,上述说明中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明的技术方案。但是以上描述仅是本发明的较佳实施例而已,本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,因此本发明不受上面公开的具体实施的限制。同时任何熟悉本领域技术人员在不脱离本发明技术方案范围情况下,都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰,或修改为等同变化的等效实施例。凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰,均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (4)
1.一种4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法,其特征在于以钠作为碱,乙腈作为溶剂,乙腈和4‐氟苯甲酸甲酯反应合成4‐氟苯甲酰基乙腈,所述的反应温度范围是‐30℃~0℃,所述钠与4‐氟苯甲酸甲酯的摩尔比是1.05~1.1:1。
2.权利要求1所述的一种4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法,其特征在于所述的溶剂还可以是乙腈和无水醚的混合液。
3.权利要求2所述的一种4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法,其特征在于所述的醚选自甲醚、乙醚、二正丙醚、异丙醚、四氢呋喃或2‐甲基四氢呋喃。
4.权利要求2所述的一种4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法,其特征在于所述的无水醚与乙腈的比例是0~4:1。
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