CN104945305A - 一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法 - Google Patents

一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法 Download PDF

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王萍
饶红华
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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Abstract

本发明公开了一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，在惰性气体气氛下，以式(III)所示的芳基亚磺酸钠和过硫酸盐作为芳巯基化试剂，对溶剂中式(II)所示的吲哚类化合物进行芳巯基化反应，选择性地合成式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物。该方法反应体系简单，反应条件温和环保，反应效率高，且反应体系对底物普适性高，可用于合成含有催化活性官能团的目标产物，并进一步衍生化可得更加复杂的芳巯基吲哚类化合物。

Description

一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法。
背景技术
吲哚结构是生物活性化合物中一类较重要且较特殊的结构，构建及修饰吲哚结构的新方法探索始终是有机合成领域的热点问题。其中，3-芳巯基吲哚类化合物是治疗癌症、艾滋病、过敏及心脏病的潜在候选药物，因此，吲哚结构的芳巯基化反应在构建及修饰吲哚结构的新方法探索中尤为引人瞩目。
现有技术中，传统的合成3-芳巯基吲哚类化合物的方法是利用过渡金属催化下3-(拟)卤代吲哚与巯基化合物之间的交叉偶联反应，然而从反应过程经济性与原子经济性的角度来看，这种方法并不理想。具有富电子特征的吲哚环在亲电试剂作用下的C-H键直接芳巯基化反应在化工与绿色化学领域更具发展前景，迄今为止已出现多种在过渡金属(如钯等)催化下或者非金属(如N-溴代丁二酰亚胺、碘分子等)催化下吲哚结构的C-H键直接芳巯基化反应。例如，催化剂量碘分子存在下的亚磺酰肼就是很好的芳巯基化试剂。该反应的缺点在于，由于反应利用了二甲基亚砜与亚磷酸盐或磷化氢来对芳基亚磺酸盐脱氧以生成芳巯基，在脱氧过程中二甲基亚砜会转化成甲硫醚，因而会产生难闻的气味，故尽管目前吲哚结构芳巯基化反应相关的报道已有很多，但仍然缺乏一种更加廉价、简单而又环保的芳巯基化体系来合成3-芳巯基吲哚类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，该方法反应体系简单，反应条件温和环保，反应效率高，且反应体系对底物普适性高，可用于合成含有催化活性官能团的目标产物，并进一步衍生化可得更加复杂的芳巯基吲哚类化合物。
一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，所述方法包括：
在惰性气体气氛下，以式(III)所示的芳基亚磺酸钠和过硫酸盐作为芳巯基化试剂，对溶剂中式(II)所示的吲哚类化合物进行芳巯基化反应，选择性地合成式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物，反应方程式为：
在式(I)、(II)或(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基；
其中，所述吲哚类化合物与所述芳基亚磺酸钠的投料摩尔比为2:1～1:2，优选投料比为2:3；且所述过硫酸盐的用量为所述吲哚类化合物摩尔用量的50％～200％，优选为150％；
其中，在所述卤素、含有卤素的C1～C10的烷基和卤代苯基中，卤素为氟、氯、溴中的任意一种；
在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基和含有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子数均为1-5；
在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子数均为1-5；
在所述酰基取代苯基中，酰基的碳原子数为1-6。
由上述本发明提供的技术方案可以看出，该方法反应体系简单，反应条件温和环保，反应效率高，且反应体系对底物普适性高，可用于合成含有催化活性官能团的目标产物，并进一步衍生化可得更加复杂的芳巯基吲哚类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为本发明实施例所提供实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法流程示意图；
图2为实施例1所得目标产物3-对甲基苯巯基吲哚1H-NMR谱示意图；
图3为实施例2所得目标产物4-甲基-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚1H-NMR谱示意图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
下面将结合附图对本发明实施例作进一步地详细描述，本发明所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法是在惰性气体气氛下，以式(III)所示的芳基亚磺酸钠和过硫酸盐作为芳巯基化试剂，对溶剂中式(II)所示的吲哚类化合物进行芳巯基化反应，选择性地合成式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物，反应方程式为：
如图1所示为本发明实施例所提供方法的工艺流程示意图，具体工艺步骤为：
步骤1、将所述吲哚类化合物、芳基亚磺酸钠和过硫酸盐按照设定的用量加入到干燥的反应容器；
所述反应容器用惰性气体置换3-4次。
步骤2、在惰性气体气氛中向上述反应容器中注入一定量的溶剂；
步骤3、然后将所述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于设定温度反应一定时间；
步骤4、在反应完毕后，将所述反应容器冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次并合并有机相，用饱和食盐水洗涤所述有机相，并用无水硫酸钠干燥；
步骤5、然后减压蒸除所述有机相中的溶剂，将所得残余物以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂在硅胶色谱柱上进行分离纯化，得到式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物。
在具体实现中，在式(I)、(II)或(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基；
其中，在所述卤素、含有卤素的C1～C10的烷基和卤代苯基中，卤素为氟、氯、溴中的任意一种；
在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基和含有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子数均为1-5；
在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子数均为1-5；
在所述酰基取代苯基中，酰基的碳原子数为1-6。
另外，R1可选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、苯基、含有烷基的取代苯基和含有烷氧基的取代苯基。更优选的，R1为下列之一：氢和甲基。
R2可选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、联苯基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷氧基的取代苯基和含有烷氧基的取代联苯基。更优选的，R2为下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基和苯基。更进一步优选的，R2为下列之一：氢、甲基和甲氧基。
R3可选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基。更优选的，R3为下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C6的烷氧基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基和卤代苯基。更进一步优选的，R3为下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基和含有烷氧基的取代萘基。
R4可选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基。
另外，上述过硫酸盐为下述中的任一种：过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾；优选过硫酸钠。
所述吲哚类化合物与所述芳基亚磺酸钠的投料摩尔比为2:1～1:2，优选投料比为2:3；
且所述过硫酸盐的用量为所述吲哚类化合物摩尔用量的50％～200％，优选为150％。
具体实现中，反应中的溶剂选用以下一种或多种：卤代芳烃类、腈类、醇类、酯类、酰胺类、蒸馏水和二甲基亚砜。优选为腈类与蒸馏水的混合溶剂，更优选为蒸馏水。
且所述溶剂的摩尔用量为所述吲哚类化合物摩尔用量的50-150倍。
上述所采用的惰性气体为氮气或氩气，优选氮气；
芳巯基化反应的温度为80-140℃，优选为100℃；反应时间为12-36小时，优选为24小时。
下面结合具体实例对本发明所述方法作进一步阐述，但本发明的保护范围并不限于以下实施例，以下实例所述材料如无特别说明均能从公开途径而得：
实施例1、
分别称取吲哚0.23g(2.0mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠0.53g(3.0mmol,1.5equiv)、过硫酸钠0.71g(3.0mmol,1.5equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入蒸馏水10mL。然后将上述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于100℃下反应24小时。反应完毕，将上述反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯萃取上述反应体系3次并合并有机相，用饱和食盐水洗涤上述有机相并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除上述有机相中的溶剂，所得残余物以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂(乙酸乙酯与石油醚体积比为1:20)作为洗脱剂在硅胶色谱柱上进行分离纯化，得到分析纯的目标产物3-对甲基苯巯基吲哚0.38g，分离产率为79％。
如图2所示为实施例1所得目标产物3-对甲基苯巯基吲哚1H-NMR谱示意图，由图2可知：依据本发明所述方法，可以顺利合成目标化合物，且所得目标化合物纯度>95％。
实施例2、
分别称取4-甲基吲哚0.26g(2.0mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠0.53g(3.0mmol,1.5equiv)、过硫酸钠0.48g(2.0mmol,1.0equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入蒸馏水10mL。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物4-甲基-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚0.32g，分离产率为63％。
如图3所示为实施例2所得目标产物4-甲基-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚1H-NMR谱示意图，由图3可知：依据本发明所述方法，可以顺利合成目标化合物，且所得目标化合物纯度>95％。
实施例3、
分别称取5-氯吲哚0.30g(2.0mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠0.53g(3.0mmol,1.5equiv)、过硫酸钠0.71g(3.0mmol,1.5equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入乙腈与蒸馏水的混合溶剂10mL(乙腈与蒸馏水体积比为1:1)。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物5-氯-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚0.33g，分离产率为61％。
实施例4、
分别称取2-苯基吲哚0.39g(2.0mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠0.72g(4.0mmol,2.0equiv)、过硫酸钠0.95g(4.0mmol,2.0equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入蒸馏水10mL。然后将上述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于100℃下反应36小时。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物2-苯基-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚0.40g，分离产率为64％。
实施例5、
分别称取吲哚0.23g(2.0mmol,1.0equiv)、对氯苯基亚磺酸钠0.60g(3.0mmol,1.5equiv)、过硫酸钠0.71g(3.0mmol,1.5equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入氯苯10mL。然后将上述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于130℃下反应36小时。反应完毕，将上述反应体系冷却至室温，用饱和食盐水洗涤上述有机相并用无水硫酸钠干燥。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物3-对氯苯巯基-1H-吲哚0.37g，分离产率为72％。
实施例6、
分别称取N-甲基吲哚0.26g(2.0mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠0.53g(3.0mmol,1.5equiv)、过硫酸钠0.71g(3.0mmol,1.5equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入N,N-二甲基甲酰胺与蒸馏水的混合溶剂10mL(N,N-二甲基甲酰胺与蒸馏水体积比为1:4)。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物N-甲基-3-对甲基苯巯基-1H-吲哚0.31g，分离产率为62％。
实施例7、
分别称取吲哚23.4g(200mmol,1.0equiv)、对甲基苯基亚磺酸钠53.5g(300mmol,1.5equiv)、过硫酸钠71.4g(300mmol,1.5equiv.)加入干燥的反应容器中，反应容器用氮气置换3-4次。随后，在氮气气氛中向上述反应容器中注入蒸馏水700mL。然后将上述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于100℃下反应36小时。
其余步骤同实施例1，得到分析纯的目标产物3-对甲基苯巯基-1H-吲哚35.9g，分离产率为75％。
综上所述，本发明所提供的方法具有以下特点：
1)该方法以过硫酸盐与芳基亚磺酸盐为芳巯基化试剂，无需其它添加剂，反应体系简单，反应原料价廉易得，反应条件温和环保，反应效率高；
2)反应体系对底物普适性高；可用于合成含有卤素、芳基等催化活性官能团的3-芳巯基吲哚类化合物，而所含的卤素、芳基等催化活性官能团又可以进一步衍生化，从而制备更加复杂的芳巯基吲哚类化合物；
3)反应适合放大规模生产，几乎不影响所述3-芳巯基吲哚类化合物的产率，因而具有较好的潜在工业应用价值。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，所述方法包括：
在惰性气体气氛下，以式(III)所示的芳基亚磺酸钠和过硫酸盐作为芳巯基化试剂，对溶剂中式(II)所示的吲哚类化合物进行芳巯基化反应，选择性地合成式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物，反应方程式为：
在式(I)、(II)或(III)中，R1、R2、R3和R4各自独立选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基；
其中，所述吲哚类化合物与所述芳基亚磺酸钠的投料摩尔比为2:1～1:2，优选投料比为2:3；且所述过硫酸盐的用量为所述吲哚类化合物摩尔用量的50％～200％，优选为150％；
在所述卤素、含有卤素的C1～C10的烷基和卤代苯基中，卤素为氟、氯、溴中的任意一种；
在所述含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基和含有烷基的取代吡啶基中，烷基的碳原子数均为1-5；
在所述含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基和含有烷氧基的取代吡啶基中，烷氧基的碳原子数均为1-5；
在所述酰基取代苯基中，酰基的碳原子数为1-6。
2.根据权利要求1所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：
R1选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、苯基、含有烷基的取代苯基和含有烷氧基的取代苯基；
R2选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、联苯基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷氧基的取代苯基和含有烷氧基的取代联苯基；
R3选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基；
R4选自下列之一：氢、C1～C10的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的酰基、硝基、卤素、含有卤素的C1～C10的烷基、三氟甲基、苯基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、含有烷基的取代苯基、含有烷基的取代联苯基、含有烷基的取代萘基、含有烷基的取代吡啶基、含有烷氧基的取代苯基、含有烷氧基的取代联苯基、含有烷氧基的取代萘基、含有烷氧基的取代吡啶基、卤代苯基和酰基取代苯基。
3.根据权利要求1或2所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，所述过硫酸盐为下述中的任一种：
过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾。
4.根据权利要求1或2所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，
反应中的溶剂选用以下一种或多种：卤代芳烃类、腈类、醇类、酯类、酰胺类、蒸馏水和二甲基亚砜；
且所述溶剂的摩尔用量为所述吲哚类化合物摩尔用量的50-150倍。
5.根据权利要求1或2所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，
所采用的惰性气体为氮气或氩气；
芳巯基化反应的温度为80-140℃，反应时间为12-36小时。
6.根据权利要求1或2所述实现吲哚类化合物选择性芳巯基化的方法，其特征在于，所述芳巯基化反应的具体工艺步骤包括：
将所述吲哚类化合物、芳基亚磺酸钠和过硫酸盐按照设定的用量加入到干燥的反应容器，所述反应容器用惰性气体置换3-4次；
在惰性气体气氛中向上述反应容器中注入一定量的溶剂；
然后将所述反应容器密封并置于油浴中，在搅拌下于设定温度反应一定时间；
在反应完毕后，将所述反应容器冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次并合并有机相，用饱和食盐水洗涤所述有机相，并用无水硫酸钠干燥；
然后减压蒸除所述有机相中的溶剂，将所得残余物以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱剂在硅胶色谱柱上进行分离纯化，得到式(I)所示的3-芳巯基吲哚类化合物。
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