CN110272371B

CN110272371B - 一种2-吲哚硫醚类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN110272371B
Application number: CN201811310086.2A
Authority: CN
Inventors: 李惠静; 吉元昭; 吴彦超; 张晋瑜
Original assignee: Weihai Marine Biological Medicine Industry Technology Research Institute Co ltd
Current assignee: Weihai Marine Biological Medicine Industry Technology Research Institute Co ltd
Priority date: 2018-11-06
Filing date: 2018-11-06
Publication date: 2022-07-08
Anticipated expiration: 2038-11-06
Also published as: CN110272371A

Abstract

本发明提供了一种2‑吲哚硫醚类化合物的制备方法。其步骤为：将吲哚类化合物、亚磺酸钠类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在一定温度下搅拌至反应完全，所得的反应液加入饱和食盐水，分离提取有机相，有机层旋转蒸干，经柱层析或者重结晶得到产物。本发明具有反应条件温和、无需添加其他金属催化剂、合成工艺简单、操作简单等特点。

Description

一种2-吲哚硫醚类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2-吲哚硫醚类化合物的制备方法。

背景技术

硫醚化合物在有机合成、药物以及材料科学占有十分重要的地位。在过去的几十年，特别是最近十几年，研究人员已经发展了多种多样的C-S键合成的新方法来实现C-S键的构建。其中，过渡金属催化偶联是最重要的形成C-S键的合成工具之一。然而，这其中有许多的方法需要昂贵的且对空气敏感的金属催化剂，并且对环境不友好。因此，最近几年无金属催化的直接硫化反应受到研究人员越来越的关注。多种多样的硫化试剂比如二硫化物、亚磺酸（钠）等已经被应用到各种各样的硫化反应中。

在亚磺酸钠作为硫醚化试剂与吲哚的反应中，通常生成3-吲哚硫醚类化合物[Tetrahedron, 2015, 71(47): 8885; RSC Advances, 2014, 4(36): 18933; AdvancedSynthesis & Catalysis, 2016, 358(24): 4100]。而对于2-吲哚硫醚类化合物的制备通常需要两步，第一步是硫醚化试剂与吲哚反应得到3-吲哚硫醚类化合物，第二步是3-吲哚硫醚类化合物在酸性条件下经过重排反应得到2-吲哚硫醚类化合物。额外的反应步骤不仅提高了成本，还造成了原料的浪费。

本发明直接以亚磺酸钠和吲哚为原料，在温和条件下即可一步制备2-吲哚硫醚类化合物。故相比较而言，本发明具有反应温度低，反应条件温和、合成工艺简单、操作简单、低毒性等特点。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-吲哚硫醚类化合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种式I所示的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，所述的制备方法是以式II所示的吲哚类化合物和式III所示的亚磺酸钠为原料，在促进剂的存在下在有机溶剂中于25~40℃充分反应，得到所述的2-吲哚硫醚类化合物；

其反应式为：

式I、II或式III中，R1、R2、R3各自独立选自下列之一：氢、C1~C8的烷基、C1~C6的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝基、卤基、三氟甲基、苯基、苄基

进一步，优选R1为下列之一：氢、C1~C8的烷基、C1~C6的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝基、卤基、三氟甲基；更进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

进一步，优选R2为下列之一：氢、C1~C8的烷基、苯基、苄基；更进一步优选为下列之一：氢、甲基、乙基、苯基、苄基。

进一步，优选R3为下列之一：氢、C1~C8的烷基、C1~C6的烷氧基、硝基、卤基、三氟甲基；更进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

本发明中，所述的有机溶剂不与反应物发生反应，可选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,4-二氧六环、甲苯；优选所述的溶剂为下列之一：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈；更优选的有机溶剂为二氯甲烷。

本发明中，所述的促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂。

本发明中，优选的反应温度为25~40 ℃，反应时间为12~24 h。

本发明所述的吲哚类化合物加入量是亚磺酸钠摩尔量的1~3倍。

本发明所述的促进剂加入量是亚磺酸钠摩尔量的2~5倍。

本发明所述的亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL~1.0 mmol/mL。

具体的，本发明所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法按照如下步骤进行：将吲哚类化合物、亚磺酸钠类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在一定温度下搅拌至反应完全，所得的反应液加入饱和食盐水，分离提取有机相，有机层旋转蒸干，经柱层析或者重结晶得到产物。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：（1）反应条件温和且无需添加其他金属催化剂；（2）反应产率高，可操作性强，可用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步描述，但本发明人的保护范围并不仅限于此：

具体制备方法举例1：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:4.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲酸三甲基硅脂，投料为4.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

将吲哚类化合物、亚磺酸钠类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在室温（25 ℃）下搅拌，12 h后反应结束。

反应完毕后，加入饱和食盐水，萃取分离提取有机相，干燥后旋转蒸干有机溶剂并回收，经柱层析得到产物1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率82%。

核磁共振谱：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35–7.28 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃): 138.5, 135.7, 133.2, 129.8, 127.7, 127.2, 127.0, 122.7, 120.7, 119.8,111.2, 109.7, 29.8, 20.8。

具体制备方法举例2：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:4.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为4.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为1,2-二氯乙烷（2 mL）。

其余同具体制备方法举例1，所的产品1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率50%。

具体制备方法举例3：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:4.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为4.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为硝基甲烷（2 mL）。

其余同具体制备方法举例1，所的产品1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率56%。

具体制备方法举例4：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:4.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为4.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为乙腈（2 mL）。

其余同具体制备方法举例1，所的产品1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率59%。

具体制备方法举例5：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.0:4.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.0 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为4.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2 mL）。

其余同具体制备方法举例1，所的产品1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率70%。

具体制备方法举例6：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:2.5投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为2.5 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2 mL）。

具体制备方法举例7：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:3.0投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为3.0 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

具体制备方法举例8：

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:3.5投料，亚磺酸钠为对甲苯亚磺酸钠，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N-甲基吲哚，投料为2.5 mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为3.5 mmol；对甲苯亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2 mL）。

其余同具体制备方法举例1，所的产品1-甲基，2-对甲苯巯基吲哚，收率67%。

具体制备方法举例9 ~ 24:

亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:2.5:4.0投料，将亚磺酸钠、吲哚类化合物和促进剂溶于有机溶剂，亚磺酸钠在有机溶剂中的比例为0.5 mmol/mL。

其余步骤同具体制备方法举例1，结果如下表所示：

序号	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	R<sup>3</sup>	收率（%）
					9	H	Me	4-Cl	56
10	H	Me	4-F	52
					11	H	Me	4-Br	63
12	H	Me	4-t-Bu	70
					13	H	Me	4-OMe	72
14	H	Me	2-Cl	74
					15	4-Br	Me	4-Me	55
16	5-Br	Me	4-Me	83
					17	5-OMe	Me	4-Me	70
18	6-Cl	Me	4-Me	74
					19	6-F	Me	4-Me	73
20	7-OMe	Me	4-Me	70
					21	H	H	4-Me	33
22	H	Et	4-Me	78
					23	H	Ph	4-Me	80
24	H	Bn	4-Me	85

Claims

1.一种式I所示的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，所述的制备方法是以式II所示的吲哚类化合物和式III所示的亚磺酸钠为原料，三氟甲磺酸三甲基硅脂为促进剂，在有机溶剂中于25~40℃充分反应，得到所述的2-吲哚硫醚类化合物；

其反应式为：

式I、II或式III中，R1选自下列之一：氢、C1~C8的烷基、C1~C6的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝基、卤基、三氟甲基；R2选自下列之一：氢、C1~C8的烷基、苯基、苄基；R3选自下列之一：氢、C1~C8的烷基、C1~C6的烷氧基、硝基、卤基、三氟甲基。

2.如权利要求1所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂不与反应物发生反应，选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,4-二氧六环、甲苯。

3.如权利要求1所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，优选的反应温度为25~40 ℃，反应时间为12~24 h。

4.如权利要求1所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚类化合物加入量是亚磺酸钠摩尔量的1~3倍。

5.如权利要求1所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的促进剂加入量是亚磺酸钠摩尔量的2~5倍。

6.如权利要求1所述的2-吲哚硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的亚磺酸钠在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL~1.0 mmol/mL。