CN105348212B - 利奈唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及唑烷酮类抗生素药物的制备领域，具体涉及一种利奈唑胺的制备方法，以化合物I和化合物II为原料，加入卤代锂、烷基醇钠或烷基醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建，进而制备出利奈唑胺原料药；反应的化学方程式如下：
Description
技术领域
本发明涉及唑烷酮类抗生素药物的制备领域，具体涉及一种以卤代锂、烷基醇钠或醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建进而制备利奈唑胺原料药的方法。
背景技术
利奈唑胺（Linezolid, 商品名Zyvox）为唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于耐药万古霉素肠球菌(VER)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症的治疗。
利奈唑胺的制备难点之一就是其结构中噁唑酮五元环的构建。从合成的策略上说，噁唑酮的关环可以使用1分子的含有离去基团的酰胺氧基片段与环氧氯丙烷或其衍生物在碱的促进下进行，早期使用正丁基锂、深冷条件进行该反应，反应条件非常苛刻（Tetrahedron Lett.1996, 37, 7937-7940），之后改进的方法使用醇锂促进但转化率较低（Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 533-546；WO2007116284）；相比较而言，以醇锂作为碱解决了之前正丁基锂作为碱参与反应的深冷条件问题，同时锂原子较钠、钾原子而言更易于稳定亚胺醇中间体进而使得反应条件温和、副产物较少。然而，醇锂（如叔丁醇锂、叔戊醇锂等）易于吸潮、不易保存，市售的醇锂无论是试剂级还是工业级都难以达到满足制备利奈唑胺的纯度要求，所以往往以新鲜制备的醇锂促进该反应。以叔丁醇锂的制备为例，文献Organic Syntheses, 1988, 6, 259报道了以叔丁醇和正丁基锂反应制备叔丁醇锂，蒸出溶剂后直接参与酯化反应；该方法可行但原子/过程不经济、提纯操作及无水要求苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提供一种构建噁唑酮环进而制备得到利奈唑胺原料药的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种利奈唑胺的制备方法，以化合物I和化合物II为原料，加入卤代锂、烷基醇钠或烷基醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建，进而制备出利奈唑胺原料药；
其中，化合物I为N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，其结构式如下：
化合物II为(S)-3-乙酰氨基环丙烷，其结构式如下：
反应的化学方程式如下：
优选地，所述的利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：在惰性气体保护下，化合物I与三甲基氯硅烷、卤化锂、烷基醇钠或烷基醇钾在干燥的非质子性有机溶剂溶解下，室温混合并搅拌30-60min；
S2：将上述混合物降温至0-5℃后，加入非质子性有机溶剂溶解的化合物II，并于0-5℃搅拌30-60min再升温至20-35℃反应8-30h；
S3：反应结束后进行提纯，调节反应混合物pH值至6-7，加入水和有机溶剂萃取，合并有机相加入干燥剂干燥、过滤、浓缩、重结晶得到目标产物利奈唑胺。
优选地，步骤S1中所加入的卤化锂为氯化锂、溴化锂中的一种或两种；所述的烷基醇钠为异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠中的一种或多种；所述的烷基醇钾为异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾中的一种或多种。
优选地，步骤S1中的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种，非质子性有机溶剂的浓度为0.1~2.0mol/L。
优选地，所述的化合物I、化合物II、三甲基氯硅烷、卤化锂、烷基醇钠或烷基醇钾的摩尔比为：
1∶1.5~3.5∶1.0~1.5∶0.5~1.5∶1.0~4.5。
优选地，所述的步骤S2的反应终点可以TLC或HPLC跟踪判断。
优选地，所述的步骤S3中重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
本发明的有益效果在于：该发明方法与现有技术手段相比具有原子经济性、试剂易得、反应条件温和、对环境较为友好、产率及纯度较高等优点。
具体实施方式
以下通过具体实施方式来对本申请作进一步的说明，但其不应理解为是对本发明保护范围的限制。
实施例1：
氮气保护下，20mL干燥的四氢呋喃中加入0.33g（1.0mmol）化合物I、0.05g（1.2mmol）氯化锂、0.14 g（1.5mmol）叔丁醇钠、0.13 g三甲基氯硅烷（1.2 mmol），室温搅拌40 min后，降温至0℃，滴入10 mL四氢呋喃溶解的0.28 g（2.5 mmol）化合物II，并于0℃搅拌30 min后升温至28℃反应12 h，HPLC显示85%原料化合物I已反应完全。加入醋酸中和至pH值6-7，再加入50 mL二氯甲烷、30 mL水分液，水相以3×30 mL二氯甲烷萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，油状物以乙酸乙酯重结晶，冷却至室温后再于-15℃析晶，过滤、以冰乙酸乙酯泼洗滤饼，真空干燥后得到0.18 g白色粉末状固体，纯度>98%，得率55%。熔点177-178℃；1H NMR ( CDC l3, 400MH z) δ: 7.43 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H),7.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (br, 1H), 4.77(m, 1H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd, J =8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: m/z 338.3 [M+H]+。
实施例2：
氮气保护下，15 mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中加入0.33 g （1.0 mmol）化合物I、0.07 g（0.8 mmol）溴化锂、0.16 g （1.3 mmol）叔戊醇钾、0.11 g三甲基氯硅烷（1.1mmol），室温搅拌40 min后，降温至0℃，滴入5 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的0.21 g（1.8mmol）化合物II，并于0℃搅拌30 min后升温至30℃反应10 h，加入饱和氯化铵水溶液中和至pH值6-7，再加入50 mL氯仿、30 mL水分液，水相以3×30 mL氯仿萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，油状物以丙酮重结晶，冷却至室温后再于-15℃析晶，过滤、以冰丙酮泼洗滤饼，真空干燥后得到0.15 g白色粉末状固体，纯度>96%，得率47%。
实施例3：
氩气保护下，25 mL干燥的乙腈中加入0.33 g （1.0 mmol）化合物I、0.04 g（1.0mmol）氯化锂、0.28 g （2.5 mmol）正丁醇钾、0.15 g三甲基氯硅烷（1.4 mmol），室温搅拌40min后，降温至0℃，滴入5 mL 乙腈溶解的0.32 g（3.0 mmol）化合物II，并于0℃搅拌40 min后升温至30℃反应22 h，加入饱和氯化铵水溶液中和至pH值6-7，再加入50 mL氯仿、30 mL水分液，水相以3×30 mL氯仿萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，油状物以乙酸丁酯重结晶，冷却至室温后再于-15℃析晶，过滤、以冰乙酸丁酯泼洗滤饼，真空干燥后得到0.20 g白色粉末状固体，纯度>96%，得率61%。
实施例4：
氩气保护下，25 mL干燥的二氯甲烷中加入0.33 g （1.0 mmol）化合物I、0.1 g（1.2 mmol）溴化锂、0.22 g （2.3 mmol）异丙醇钾、0.13 g三甲基氯硅烷（1.2 mmol），室温搅拌50 min后，降温至0℃，滴入5 mL 二氯甲烷溶解的0.30 g（2.6 mmol）化合物II，并于0℃搅拌40 min后升温至32℃反应11 h，加入醋酸中和至pH值6-7，再加入50 mL二氯甲烷、30mL水分液，水相以3×30 mL二氯甲烷萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，油状物以乙酸乙酯重结晶，冷却至室温后再于-15℃析晶，过滤、以冰乙酸乙酯泼洗滤饼，真空干燥后得到0.20 g白色粉末状固体，纯度>98%，得率60%。
实施例5：
氩气保护下，25 mL干燥的二氧六环中加入0.33 g （1.0 mmol）化合物I、0.05 g（1.3 mmol）氯化锂、0.30 g （2.7 mmol）叔丁醇钾、0.16 g三甲基氯硅烷（1.5 mmol），室温搅拌50 min后，降温至0℃，滴入5 mL二氧六环溶解的0.34 g（3.0 mmol）化合物II，并于0℃搅拌40 min后升温至25℃反应15 h，加入醋酸中和至pH值6-7，再加入50 mL二氯甲烷、30mL水分液，水相以3×30 mL二氯甲烷萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，油状物以乙酸乙酯重结晶，冷却至室温后再于-15℃析晶，过滤、以冰乙酸乙酯泼洗滤饼，真空干燥后得到0.23 g白色粉末状固体，纯度>98%，得率67%。
Claims (7)
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，以化合物I和化合物II为原料，加入卤代锂、烷基醇钠或烷基醇钾、三甲基氯硅烷参与促进噁唑酮环的构建，进而制备出利奈唑胺原料药；
其中，化合物I为N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺，其结构式如下：
化合物II为(S)-3-乙酰氨基环氧丙烷，其结构式如下：
反应的化学方程式如下：
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在惰性气体保护下，化合物I与三甲基氯硅烷、卤化锂、烷基醇钠或烷基醇钾在干燥的非质子性有机溶剂溶解下，室温混合并搅拌30-60min；
S2：将上述混合物降温至0-5℃后，加入非质子性有机溶剂溶解的化合物II，并于0-5℃搅拌30-60min再升温至20-35℃反应8-30h；
S3：反应结束后进行提纯，调节反应混合物pH值至6-7，加入水和有机溶剂萃取，合并有机相加入干燥剂干燥、过滤、浓缩、重结晶得到目标产物利奈唑胺。
3.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：步骤S1中所加入的卤化锂为氯化锂、溴化锂中的一种或两种；所述的烷基醇钠为异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠中的一种或多种；所述的烷基醇钾为异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：步骤S1中的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种，非质子性有机溶剂的浓度为0.1～2.0mol/L。
5.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的化合物I、化合物II、三甲基氯硅烷、卤化锂、烷基醇钠或烷基醇钾的摩尔比为1∶1.5～3.5∶1.0～1.5∶0.5～1.5∶1.0～4.5。
6.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤S2的反应终点可以TLC或HPLC跟踪判断。
7.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤S3中重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
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