CN105001182B - 一种（2r,3r）‑n‑(苯甲酰基)甲基‑n‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备方法 - Google Patents

一种（2r,3r）‑n‑(苯甲酰基)甲基‑n‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种（2R,3R）‑N‑(苯甲酰基)甲基‑N‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备方法，将(2R,3R)‑环氧丁酸溶于有机溶剂中，再依次加入缚酸剂和2‑（4‑甲氧基苯基）氨基‑1‑苯乙酮，在‑25~25℃下加入缩合试剂反应，反应完毕后，反应液经后处理得到（2R,3R）‑N‑(苯甲酰基)甲基‑N‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺。本发明的制备方法原料易得、价格低廉、收率高、污染小、适于工业化生产。

Description

一种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧 丁酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种培南类抗生素中间体缩合物，具体来说是一种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法。
背景技术
培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，此类化合物是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。此类抗生素能干扰细菌细胞壁形成过程中肽聚糖链的交叉结合，抑制细菌的生长繁殖，由于其高效抗菌、超广谱和耐酶等特点，在临床抗感染方面发挥了重要作用。而4-AA是合成所有培南类药物的关键中间体。4-AA，即（3R,4R）-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，其研发难度较大，工艺较复杂。目前合成4-AA的方法有很多，其中以L-苏氨酸为起始原料的生产方法，因其反应条件温和，原料易得，生产成本低，较易工业化而得到广泛的关注。本发明涉及的化学物质（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺是该路线合成4-AA的一个重要中间体（Ⅰ），其反应方程式如下：
该物质的合成，Stephen Hanessian等（J.Am.Chem.Soc.1985,107,1438-1439）与中国专利CN102936262A报道的合成路线，以氯甲酸丁酯为缩合试剂，以氮甲基吗啉为缚酸剂，与2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮在-5~20℃反应合成（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。该路线缩合剂氯甲酸乙酯和缚酸剂氮甲基吗啉价格比较昂贵，且氮甲基吗啉回收不便，容易造成污染。Mathieu Laurent等（Eur.J.Org.Chem.2006,3755-3766）报道了该化合物的合成路线，以草酰氯为活性试剂，以吡啶为缚酸剂，与2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮在-20~25℃反应生成（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。该路线收率较低，且缩合剂草酰氯和缚酸剂吡啶价格昂贵，原子经济性不高。
发明内容
针对上述现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法，所述的这种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法解决了现有技术中的制备（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的方法收率低、污染严重、成本高的技术问题。
本发明一种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法，称取(2R,3R)-环氧丁酸、缚酸剂和2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮，所述的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与(2R,3R)-环氧丁酸的摩尔比为1.0:1.0~2.0，所述的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缚酸剂的摩尔比为1.0:1.5~4.0，将(2R,3R)-环氧丁酸溶于有机溶剂中，再依次加入缚酸剂和2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮，在-25~25℃下加入缩合试剂反应，所述的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缩合试剂的摩尔比为1.0:0.3~2.0，反应完毕后，反应液经后处理得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。
进一步的，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任意一种。
进一步的，所述缩合试剂选自三光气、五氧化二磷中的任意一种或两种以上的组合。
进一步的，所述的缚酸剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种或两种以上的组合。
进一步的，所述反应温度为-15~5℃。
进一步的， 2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与(2R,3R)-环氧丁酸的摩尔比为1.0:1.2~1.4。
进一步的，2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缚酸剂的摩尔比为1.0:1.5~3.2。
进一步的，2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缩合试剂的摩尔比为1.0:0.3~1.2。
进一步的，反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。
本发明采用的三光气或五氧化二磷缩合剂与三乙胺等缚酸剂，原料易得，价格低廉，生产成本低。同时本发明的反应条件温和，反应收率相对较高。而且本发明溶剂与缚酸剂，容易回收，因此污染相对小，对环境友好。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
在1000ml四口瓶中依次加入氯仿458ml和(2R,3R)-环氧丁酸45.8g（1.2eq），降温至-25~-20℃，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-15℃以下滴加三乙胺120.8g（3.2eq），然后加入2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮90.1g（1.0eq），加入完毕，保温0.5h后加入三光气44.3g（0.4eq），于-15~-10℃保温，将反应尾气通入碱液中吸收，定时以TLC检测溶液中含有的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮以确定反应进行程度。反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。收率为93.3%。
（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺,1H NMR(500MHz, CDCl3) :δ(ppm)=7.96 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J =7.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.08 (p, J = 5.3Hz, 1H), 1.48 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
实施例2
在1000ml四口瓶中依次加入二氯甲烷458ml和(2R,3R)-环氧丁酸38.2g（1 eq），降温至-15~-10℃，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-10℃以下加入碳酸钾77.4g（1.5eq），然后加入2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮90.1g（1.0eq），加入完毕，保温0.5h后加入三光气33.2g（0.3eq），于-5~-0℃保温，将反应尾气通入碱液中吸收，定时以TLC检测溶液中含有的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮以确定反应进行程度。反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。收率为65.6%。
实施例3
在1000ml四口瓶中依次加入乙酸乙酯458ml和(2R,3R)-环氧丁酸45.8g（1.2eq），降温至-25~-20℃，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-10℃以下滴加碳酸钠64.9g（1.5eq），然后加入2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮90.1g（1.0eq），加入完毕，保温0.5h后加入三光气44.3g（0.4eq），于20~25℃保温，将反应尾气通入碱液中吸收，定时以TLC检测溶液中含有的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮以确定反应进行程度。反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。收率为55.8%。
实施例4
在1000ml四口瓶中依次加入氯仿458ml和(2R,3R)-环氧丁酸45.8g（1.2eq），降温至-25~-20℃，搅拌溶解得澄清溶液。控制反应温度于-15℃以下滴加三乙胺151.1g（4.0eq），然后加入2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮90.1g（1.0eq），加入完毕，保温0.5h后加入五氧化二磷106g（2.0eq），于-15~-10℃保温，定时以TLC检测溶液中含有的2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮以确定反应进行程度。反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。收率为91.2%。

Claims (1)

1.一种（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法，其特征在于：称取(2R,3R)-环氧丁酸、缚酸剂和2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮，所述的缚酸剂选自三乙胺，2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与(2R,3R)-环氧丁酸的摩尔比为1.0:1.2~1.4，2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缚酸剂的摩尔比为1.0:1.5~3.2，将(2R,3R)-环氧丁酸溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任意一种，再依次加入缚酸剂和2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮，在-25~25℃下加入缩合试剂反应，所述缩合试剂选自三光气、五氧化二磷中的任意一种或两种以上的组合，2-（4-甲氧基苯基）氨基-1-苯乙酮与所述缩合试剂的摩尔比为1.0:0.3~1.2所述反应温度为-15~5℃，反应完毕后，先加入水溶液洗涤，再向有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节PH值为7~8，分去水层，有机层减压浓缩，得到（2R,3R）-N-(苯甲酰基)甲基-N-4-甲氧基苯基-2,3-环氧丁酰胺。
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