CN1884284A

CN1884284A - 法罗培南钠的制备方法

Info

Publication number: CN1884284A
Application number: CN 200510026973
Authority: CN
Inventors: 宓爱巧; 程丽; 曾彪; 王元桦; 余斌; 金庆平
Original assignee: ZHEJIANG JINHUA CONBA BIO-PHARM Co Ltd; Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Current assignee: ZHEJIANG JINHUA CONBA BIO-PHARM Co Ltd; Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Priority date: 2005-06-21
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2006-12-27

Abstract

本发明提供了以天然的L－苏氨酸为原料制备青霉烯类抗菌素法罗培南钠I的新合成方法并提供了其重要中间体II化合物的制备方法。该发明的方法收率高，成本低，操作简便，后处理简单，适合规模化生产。

Description

法罗培南钠的制备方法

技术领域：

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及法罗培南钠的制备方法。

背景技术：

法罗培南钠是一个新型口服抗菌药物。它不仅作用于处于繁殖阶段的细菌，而且对已形成的细菌也有作用。此药物的显著的优点是对静止状态细菌也有杀菌作用。相对于头孢霉素和青霉素，它有着较宽的抗菌谱，对除绿脓杆菌外的需氧和厌氧革兰阳性菌及多数革兰阴性菌均显示出广谱抗菌作用；尤其对金葡菌、粪肠球菌(E.faecalis)等革兰氏阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用优于头孢替安(cefotiam)、头孢特仑(cefteram)、头孢克肟(cefixime)及头孢克洛(cefaclor)等现有的口服头孢菌素。对葡萄球菌属、链球菌属，流感杆菌、淋球菌、卡他布兰汉氏球菌等许多革兰氏阳性菌及阴性菌的抗菌活性等同或优于头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛以及阿莫西林等。此药物适用于细菌引起的呼吸道感染，泌尿道感染，皮肤，耳鼻喉感染等。各种毒性试验显示其安全性高，主要副作用为消化道症状。它是各种中度感染的首选药物。

作为世界上第一个青霉烯(Penem)型口服抗生素，法罗培南钠由Suntory与Yamanouchi制药公司合作开发，于1997年6月在日本上市。商品名为FaromR。

Suntory制药公司于1985年就该化合物在日本申请专利(JP 60,47103)，1991年在美国申请了等同专利(US 4997829)。

法罗培南钠的合成主要有两条合成路线，差别在于构筑五员环的方法。一条是基于经典的Wittig反应，而另一条则是近年来发展起来的双羰基偶联反应。

美国专利4997829报道了，基于经典的Wittig反应的合成路线，见下列反应式一：

反应式一

该反应路线，方法成熟，重复性好。但由于形成叶立德内盐的反应产率较低，致使总产率比较低，仅达7.5％左右[以起始原料计]。

Masaji Ishiguro et al J.Antibiotics 1988，41，1685报道了双羰基偶联的合成路线，见下列反应式二：

反应式二

该方法避免了形成叶立德的低产率反应，改进了反应中的合环方法，提高了总产率。但合成中要用到的一些原料，比如三苯基硫酚，硝酸银等，来源有限，价格昂贵，污染严重，规模产业化仍存在问题。

其关键中间体式(II)及其类似物的合成，早在八十年代初就开始陆续有相关文献报道，其中以天然的L-苏氨酸为手性源进行不对称合成β-内酰胺环的方法(Tetrahedron，1983，39，2399，Tetrahedron，1984，40，1795；J.Am Chem.Soc，1985，107，1438；Synlett，1990，431，Tetrahedron，2000，56，3209)引起我们的关注。StephenHanessian用碳酸钾立体选择关环的方法(J.Am.Chem.Soc，1985，107，1438)，从L-苏氨酸出发经重氮化、溴代反应得到溴代苏氨酸；在碱的作用下成环氧，然后酸化得到环氧丁酸；再与已知化合物N-对甲氧基苯基-N-苯甲酰基甲基胺通过混合酸酐法缩合得到环氧丁酰胺；在碳酸钾作用下关环，构建β-内酰胺化合物；但该反应副产物多，产率低。而且其中间体环氧丁酸和N-对甲氧基苯基-N-苯甲酰基甲基胺都极不稳定，在室温下保存都易变，在低温下保存时间也不宜过长，不易产业化。1990年，世界专利(98/07690和WO 98/07691)又报道了从L-苏氨酸出发制备该关键中间体式(II)类似物的合成路线，见下列反应式三：

反应式三

该路线以L-苏氨酸为原料，通过环氧丁酰胺中间体，成功地实现了立体控制合成反式产物。该路线避免了不稳定的环氧丁酸，合成路线立体专一；但其关键步骤成环、开环再成环要使用2当量的昂贵的六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)；该试剂怕水怕氧，需要严格的无水操作，且在惰性气体氛围内进行，价格昂贵。该方法还使用重金属铅盐作为氧化剂，带来难以解决的重金属残留问题。而且合成的中间体大多数是粘稠液体，必须用柱层析方法提纯，工艺较繁琐，限制了该方法在工业上的应用。

发明内容：

本发明所要解决的问题在于提供以天然的L-苏氨酸为原料制备青霉烯类抗菌素法罗培南钠I的新合成方法。

本发明另一目的在于提供其重要中间体式II化合物的制备方法及工艺。式II化合物是合成式I化合物及青霉素烯和碳青霉烯类抗生素的重要中间体。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。

本发明以L-苏氨酸为原料，按已知方法通过重氮化、卤代、混合酸酐法直接制得酰胺，在无机碱作用下环化得到稳定的环氧丁酰胺中间体V化合物；再进行氮上烷基化，得到式VI化合物，然后在无机碱作用下环合，立体专一地构建了β-内酰胺环，得到式VII化合物，其中，R₁代表对甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，R₂代表氢或卤原子，低级烷基或烷氧基(n＝1，2，或3)。然后用叔丁基二甲基氯硅烷保护式VII化合物的羟基，脱去氮上的保护基，再用过氧酸氧化将取代苯甲酰基转化为取代苯甲酰氧基，得到关键中间体式II化合物，见下列反应式四：

反应式四

本发明以光学纯2-(R)-四氢呋喃碳硫酸代替混旋的四氢呋喃碳硫酸为原料，和上述制备的中间体式II化合物反应，立体专一地得到式III化合物，然后与乙醛酸烯丙酯在加热回流条件下，制得式IV化合物。再转化为氯代物，然后再采用经典的分子内Wittig反应合环、去保护、脱烯丙基等步骤，制得光学纯法罗培南钠I，见反应式五：

反应式五

下面对本发明方法作进一步描述：

由(2S，3R)-2溴-3-羟基丁酸制备(2S，3R)-2-溴-3-羟基丁酰胺。制备酰胺方法常用的有酰卤法，混合酸酐法以及活性酯法。本发明首先以天然L-苏氨酸为手性源，与1～6倍摩尔的溴化钾、亚硝酸钠和浓硫酸反应，反应温度为-10℃～室温，制得(2S，3R)-2-溴-3-羟基丁酸。其中采用的混合酸酐法制备酰胺化合物，反应条件温和，副产物较少，收率高，后处理简单，易纯化。用作混合酸酐法的活化试剂包括以下：氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸异丁酯等。较合适的溶剂包括：四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺等。用作除去反应中生成氯化氢的有机碱包括：三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等，用量为1～5倍摩尔。反应温度控制在-15～50℃。制得的酰胺不经提纯即可进入下一步反应。

本发明方法将(2S，3R)-2-溴-3-羟基丁酰胺在合适的有机溶剂中，在无机碱作用下进行环氧化反应得到收率和纯度都较高的环氧丁酰胺V。合适的溶剂包括：甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等。无机碱包括碱金属的氢氧化物，用量为1～10倍摩尔。反应温度在0～60℃。

本发明将环氧丁酰胺V在无机碱存在下与化合物VIII发生氮上烷基化反应，生成式VI化合物；然后在无机碱作用下构建β-内酰胺四环，得到式VII化合物。这两步反应可在一锅中进行。这样省去了前一步的后处理步骤，也节约了溶剂。该两步反应的无机碱包括：碱金属或碱土金属的氢氧化物或氢化物等，用量为1～5倍摩尔。较为合适的溶剂包括：苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，二氧六环，二乙氧基乙烷等。化合物V与碱反应先得到氮负离子中间体，反应温度以20～100℃为宜。然后在-15～25℃下加入1～4倍摩尔化合物VIII反应，即得到式VI化合物。继续延长反应时间或提高反应温度，就可以得到式VII化合物，呈反式构型。经核磁共振波谱和比旋度测定证明了该化合物的立体构型。

本发明按常用方法将式VII化合物与1～4倍摩尔的叔丁基二甲基氯硅烷在碱和催化剂存在下反应，将其羟基保护。碱包括：三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，碳酸钾，二甲基氨基吡啶和咪唑等，二甲基氨基吡啶，咪唑，硝酸铵，以及氮磷杂环等都可作为催化剂。合适的溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等；反应在0～50℃下进行。

本发明按文献方法用硝酸铈铵水溶液脱去氮上的保护基。反应温度控制在-10～0℃，硝酸铈铵水溶液的浓度为0.1～0.5mol/L。

本发明按常规方法用过氧酸氧化，使其取代苯甲酰基转化为取代苯甲酰氧基，得到重要中间体式II化合物。过氧酸可以采用，如间氯过氧苯甲酸、过氧三氟醋酸等，过氧酸的用量为1～3倍摩尔，反应温度以室温至回流温度为宜；合适的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。

本发明以光学纯2-(R)-四氢呋喃碳硫酸代替消旋的四氢呋喃碳硫酸为原料，溶于氢氧化钠水溶液中，与上述制备的中间体式II化合物反应，得到III化合物。其中2-(R)-四氢呋喃碳硫酸、氢氧化钠水溶液和中间体II的摩尔比为1.1～2∶1.1～2∶1。反应温度为0～40℃。较为合适的溶剂是四氢呋喃水溶液或丙酮等

本发明将式III化合物与水合乙醛酸烯丙酯在溶剂中回流至原料基本消失。在回流过程中用氢化钙除去痕量的水，与文献报道用分子筛相比，使反应时间缩短了一半。芳烃为合适溶剂，包括苯、甲苯等。蒸去溶剂后，再加入2，6-二甲基吡啶和二氯亚砜，搅拌0.5～3小时，经常规处理，得到式IV氯代物。反应温度以-10～40℃为宜。溶剂为醚类，较合适的为四氢呋喃，二氧六环，二乙氧基乙烷等。然后以2，6-二甲基吡啶为碱，式IV氯代物与三苯基膦在溶剂中加热反应，形成“叶立德”。用非质子性溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺等溶剂，特别是以二甲基甲酰胺为溶剂，反应时间只需8小时。反应温度以25～100℃为宜。“叶立德”在甲苯中回流，发生经典的分子内Wittig反应，构筑双环。然后用常规的方法除去羟基的保护基。最后除去羧酸酯的保护基烯丙基，文献的方法一般都是采用零价钯催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)；但所选择的烯丙基受体却有许多种，N-甲基吗啉，3，5-二甲基-1，3环己二酮，2-己基己酸钠，对苯亚磺酸钠等均可作为烯丙基受体。脱除了烯丙基，成钠盐制得式I化合物-法罗培南钠。

本发明制备式II中间体的优点是：1)从天然易得的L-苏氨酸出发，制得溴代苏氨酸，经酰胺化，再环氧化，制得较稳定、易纯制的环氧丁酰胺。避免了不稳定的环氧丁酸的生成。2)在无机碱作用下实现了构建β-内酰胺环的关键步骤，具立体专一性；且原料价廉，操作简便，污染少。3)避开了采用重金属铅盐为氧化剂，解决了重金属的残留问题。4)用芳基甲酰基代替酯基，其中间产物大多是固体，稳定，易于纯制，不需柱层析分离，操作简便易行。5)每步反应条件温和，反应稳定，收率高，产品的光学纯度和化学纯度均大于或等于99％，易于产业化。

本发明制备法罗培南钠的方法有下列优点：：1)以光学纯2-(R)-四氢呋喃碳硫酸代替混旋的四氢呋喃碳硫酸为原料，和上述制备的中间体式II化合物反应，这样就避免了用混旋四氢呋喃碳硫酸而生成立体异构体的分离，使操作大大简化，并减少了价格较高的光学纯式II中间体在分离中造成的损失，使其成本大大降低。2)改进了多步合成工艺，使其反应时间缩短，简化了工艺。化合物III与水合乙醛酸烯丙酯反应，在反应过程中用氢化钙除去痕量的水，相比用分子筛，使反应时间缩短了一半。形成叶立德反应，以二甲基甲酰胺，六甲基膦酰三胺等为溶剂比以四氢呋喃为溶剂的反应时间大大缩短，仅需8小时。而原有专利方法在四氢呋喃中要回流75小时。

下面结合实施例对本发明进行具体的描述，但本发明不仅限于所述实施例。

具体实施方式：

实施例1：(2S，3R)-2-溴-3-羟基丁酸

在2000mL三口烧瓶中，依次加入L-苏氨酸(100克，0.84mol)，溴化钾(300克，2.52mol)，2M硫酸溶液(1200mL)，冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(90克，1.3mol)溶于水(250mL)中的水溶液，控制内温在0～5℃，滴加完毕。室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(300mL×5)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得标题化合物139克，呈淡黄色粘液。粗品收率90.4％。该产品不经纯化直接用于下一步反应。

实施例2：(2S，3R)-2-溴-3-羟基-N-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺

在1000mL三口烧瓶中，依次加入实施例1得到的(2S，3R)-2-溴-3-羟基丁酸(70克，0.38mol)，四氢呋喃(500mL)，氯甲酸异丙酯(47.5克，0.38mol)。冷却至-5℃，先滴加三乙胺(38.5克，0.38mol)，再滴加对甲氧基苯胺(47克，0.38mol)溶于四氢呋喃(200mL)中的溶液。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。过滤，浓缩。加入乙酸乙酯(500mL)，然后依次用0.5摩尔盐酸水溶液(50mL×3)，饱和氯化钠水溶液(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得标题化合物98g，呈深黄色固体，粗品收率89.5％。该产品不经纯化直接用于下一步反应。

实施例3：(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺

在1000mL三口烧瓶中，加入实施例2制得的(2S，3R)-2-溴-3-羟基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(98克，0.34mol)，氢氧化钠(20克，0.5mol)，四氢呋喃(500mL)。室温下剧烈搅拌3小时，浓缩。加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(100mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，加入100mL异丙醚，冷却，固化得标题化合物62克，呈黄色固体，粗品收率88％。该产品不经纯化直接用于下一步反应。

实施例4：(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺

在2000mL三口烧瓶中，依次加入实施例3制得的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺(50克，0.24mol)，甲苯(750mL)，氢化钠(11.5克，0.48mol)。80℃搅拌1小时后，冷却至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮固体(72克，0.36mol)。搅拌30分钟。加入水淬灭反应。依次经1摩尔盐酸水溶液(300mL)洗涤，饱和氯化钠水溶液(250mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得标题化合物，呈黑褐色粘稠液，直接用于下一步反应。

实施例5：(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-(1’-羟乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮

在2000mL烧瓶中，依次加入实施例4制得的(2R，3R)-N-苯甲酰亚甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺黑褐色粘液，四氢呋喃(750mL)，氢氧化钠(2克，0.05mol)。搅拌至薄层层析检测其原料基本消失。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)，用2摩尔盐酸(2×50mL)和饱和食盐水(100mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，加入甲醇，静置析晶。过滤，用石油醚洗涤，得标题化合物48克，呈白色固体。上述两步反应的总收率为61.5％。

[α]_D ²⁵＝-68.0(c＝1，MeOH)

¹HNMR：δ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(q，1H，H-C-C-CO-Ph)，3.75(s，3H，OCH3)，4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H，J＝2.4)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)

实施例6：(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-[(1’-羟乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)]-2-氮杂环丁酮

在1000mL三口烧瓶中，加入甲苯(750mL)，氢化钠(11.5克，0.48mol)，实施例3得到的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺(50克，0.24mol)。80℃搅拌半小时后，冷却至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮(72克，0.36mol)，继续反应30分钟，得到化合物(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丁酰胺。然后升温至室温，继续搅拌3小时。减压蒸去溶剂，加入500mL乙酸乙酯，先后用2摩尔盐酸水溶液(2×50mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，加入甲醇(100mL)，冷却静置，析出固体。过滤，得标题化合物50克，呈白色固体，收率64％。

[α]_D ²⁵＝-68(c＝1，MeOH)

NMR：δ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(d，1H，CO-C-H)，3.75(s，3H，OCH3)4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)

实施例7：(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮

在500mL的园底烧瓶中加入实施例6制得的(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-(1’-羟乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(40克，0.123mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(37克，0.246mol)和二甲基氨基吡啶(30克，0.246mol)溶于乙腈(300mL)中。室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)稀释该浓缩物，依次用1M盐酸水溶液(100mL*3)，饱和碳酸氢钠溶液(150mL)，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，。减压蒸去溶剂，得粘稠液体，冷却后固化为固体，得标题化合物49克，粗品收率90.7％。可以不经纯化直接用于下面的反应。

实施例8：(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮杂环丁酮

在1000mL的三颈瓶中，加入实施例7制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(20克，0.046mol)于乙腈(300mL)中。冷却至0℃以下，滴加硝酸铈铵(50.4克，0.092mol)溶于水(300mL)的水溶液。滴加完毕，继续搅拌20分钟。将反应液倾入3L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(500mL)，水(1200mL)，萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL×2)，10％亚硫酸钠水溶液(150mL×3)，饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得棕黑色的固体。固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶得标题化合物10.2克，呈类白色晶体，收率66.5％。

m.p＝170～171℃

¹HNMR：δ(ppm)0.14(d，6H，Si(CH₃)₂)，0.94(s，6H，^tBu-H)，1.22(d，3H J＝6.32CH(CH₃))，3.24(m，1H，CH)，4.34(m，1H，CH₃CHOSi)，5.08(d，1H，J＝2.47，CH-COPh)，6.11(br.s，1H，NH)，7.50(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.05(m，2H，Ar-H)

实施例9：(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮杂环丁酮

在250mL的圆底烧瓶中将实施例8制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮杂环丁酮(20克，0.06mol)，间氯过氧苯甲酸(21克，0.12mol)，溶解于二氯甲烷(300mL)中，回流搅拌24小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(300mL)于该浓缩物中；依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机相。无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得淡黄色固体20克，粗品收率95％。用石油醚/乙酸乙酯重结晶得标题化合物17克，呈白色粉末状固体。收率80.7％。

m.p.＝120～121℃，[α]_D ²³＝+70.8(c＝0.8，CHCl₃)。

¹H NMR：δ(ppm)0.07(d，6H，Si(CH₃)₂)，0.88(s，9H，tBu-H)，1.30(d，3H，J＝6.33，CHCH₃)，3.36(m，1H，CH)，4.28(m，1H，CH₃CHOSi)，6.1(d，1H，J＝1.2，CHO-COPh)，6.6(br.s，1H，NH)，7.40(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.03(m，2H，Ar-H)

实施例10：(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮

将光学纯2R-四氢呋喃碳硫酸(7.0克，0.051mol)溶于1摩尔氢氧化钠(51mL)的水溶液，滴加到实施例9制得的(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮杂环丁酮(12.2克，0.035mol)的四氢呋喃/水(200/100mL)溶液中。滴加完毕，继续搅拌至薄层层析监测未见氮杂环丁酮时，再继续搅拌30分钟。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，合并提取液，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得标题化合物13.0克，呈无色粘稠液，粗品收率98.8％。可以不经纯化直接用于下步反应。

实施例11：(1’R，2”R，3S，4R)-1-[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮

在连接有分水器的500mL三颈反应瓶中加入实施例10制得的(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮(11.0克，0.031mol)，水合乙醛酸烯丙酯(8.5克，0.075mmol)和甲苯(200mL)。并将氢化钙(0.2克)置于分水器中脱水。加热回流至薄层层析监测原料基本消失。冷却，减压蒸去甲苯，得到棕红色油状残液。加入四氢呋喃(135mL)，搅拌；并冷却至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶(3.9mL)，二氯亚砜(4mL)。继续搅拌1～2小时。过滤，用四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压浓缩，将残余物溶解于三氯甲烷(150mL)中，依次用水(100mL×3)，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得红色粘稠液体。硅胶柱层析快速分离，以乙酸乙酯-石油醚(1∶2)洗脱，得标题化合物13.0克，呈淡黄色油状液，收率86.7％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：0.07(6H，s，CH₃)，0.91(9H，s，C(CH₃)₃)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz，CH₃)，1.88-2.33(4H，m，-CH₂CH₂-)，3.34-3.3.37(1H，m，CHCO)，3.94-4.04(2H，m，OCH₂CH₂)，4.26-4.29(1H，m，-CHOTBDMS)，4.52(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz，C_2”-H)，4.66-4.77(2H，m，-O-CH₂-CH＝)，5.29-5.43(2H，m，CH₂-CH＝CH₂)，5.74(1H，d，J＝3Hz，CONCHS)，5.90-5.99(1H，m，CH₂-CH＝CH₂)，6.09(1H，s，-CHCl).

IR(neat)，v(cm^-1)：1785，1765.

MS(m/z，API-ES)：456.4[M-Cl]⁺

实施例12：(1’R，2”R，3S，4R)-1-{[烯丙氧羰基(三苯基膦叶立烯)甲基]}-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮

在反应瓶中加入实施例11制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮(13.0克，0.026mol)，三苯基膦(27.0克，0.099mol)，2，6-二甲基吡啶(6.5mL，0.053mol)，四氢呋喃(100mL)，室温搅拌至薄层层析监测其原料基本消失，反应终止。

过滤除去沉淀，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，依次用0.5摩尔稀盐酸(100mL×3)，0.5摩尔的碳酸氢钠水溶液(100mL×3)，饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤。无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得粘稠液体。硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱液进行梯度洗脱，得到标题化合物13.0克，呈白色粉末状固体。收率为68.8％。

实施例13：(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-(2”-四氢呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯

在2000mL反应瓶中加入实施例12制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1-[烯丙氧羰基(三苯基膦叶立烯)甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氢呋喃羰基硫)-2-氮杂环丁酮(13.0克，0.018mol)和甲苯(1200mL)，加热回流搅拌至薄层层析显示原料基本消失。减压蒸去溶剂，得粘稠液体。硅胶柱层析快速分离，以乙酸乙酯-石油醚(1∶4)洗脱，得白色固体7.5g，粗品收率为93.8％。

用正己烷(50mL)进行重结晶，得标题化合物6.7g，呈白色粉末状固体，收率为83.8％，高效液相色谱检测其含量为98.9％。

m.p.106.1-108.8℃；[α]_D ²³＝+128.4°(c＝0.402，CHCl₃)；

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：0.08(6H，s，(CH₃)₂)，0.91(9H，s，C(CH₃)₃)，1.25(3H，d，J＝4.5Hz，CH₃)，1.82-2.48(4H，m，-CH₂CH₂-)，3.67-3.70(1H，m，C₆-H)，3.85-4.00(2H，m，OCH₂CH₂)，4.21-4.23(1H，m，C1’-H)，4.67-4.71(2H，m，-O-CH₂-CH＝)，5.23-5.27(2H，m，CH₂-CH＝CH₂)，5.35-5.44(1H，m，C_2”-H)，5.48-5.49(1H，d，J＝2.0Hz，C₅-H)，5.89-5.95(1H，m，CH₂-CH＝CH₂).

IR(KBr)，v(cm^-1)：1773，1690，1574.

MS(m/z，FAB)：440.2(M⁺)，59(100％)

实施例14：(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羟乙基)-2-(2”-四氢呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯

将实施例13制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-2-(2”-四氢呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(6.0克，0.014mol)置于反应瓶，再加入四氢呋喃(130mL)。在室温下依次入加醋酸(7.8mL，0.137mol)，1摩尔四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(40.8mL，0.041mol)。滴加完毕，继续搅拌至薄层层析显示原料基本消失。依次用水(120mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液(120mL×2)，饱和氯化钠水溶液(120mL×1)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得粘稠残液。硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯-石油醚(2∶3)洗脱，得标题化合物4.0克，呈无色油状物，收率90.0％。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.35(3H，d，J＝4.5Hz，CH₃)，1.81-2.50(4H，m，-CH₂CH₂-)，3.71-3.72(1H，m，C6-H)，3.82-4.01(2H，m，OCH₂CH₂)，4.20-4.24(1H，m，C1’-H)，4.62-4.79(2H，m，-O-CH₂-CH＝)，5.25-5.39(2H，m，CH₂-CH＝CH₂)，5.42-5.44(1H，m，C_2”-H)，5.51(1H，d，J＝1.2Hz，C₅-H)，5.90-6.00(1H，m，CH₂-CH＝CH₂)

¹³C NMR(CDCC₃，75Hz)，δ(ppm)：21.60，26.05，32.59，62.37，65.19，65.28，69.69，70.78，75.13，118.22，118.53，131.49，159.20，163.73，172.95.

IR(neat)，v(cm^-1)：3518，1778，1685，1571

MS(m/z，API-ES)：327[M⁺+1]

实施例15：(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羟乙基)-2-(2”-四氢呋喃基)青霉烯-3-羧酸钠盐(法罗培南钠)

在反应瓶中依次加入实施例14制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羟乙基)-2-(2”-四氢呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(4.0克，0.012mol)、三苯基膦(0.323克)、四(三苯基膦)钯(0.279克)四氢呋喃(5mL)溶液，室温下搅拌。加入2-乙基己酸钠盐(2.33g，0.016mol)的THF(38.5mL)与H₂O(1.0mL)的混合溶液，继续搅拌60分钟。过滤，用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得白色粉末；加入水，搅拌至固体全部溶解，加入适量的异丙醚至固体析出。抽滤，用少量异丙醚洗涤，烘干，得式I化合物-法罗培南钠精品3.35g，呈白色结晶粉末，收率为77.4％。

高效液相色谱分析测其含量为99.8％。[α]_D ²⁰＝+132.8(c＝0.3，H₂O)

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ(ppm)：1.15(3H，d，J＝6Hz，C_1’-CH₃)，1.65-2.22(4H，m，C_3”-H ，C_4”-H)，3.43-3.68(2H，m，C_5”-H)，3.74-3.80(1H，m，C₆-H)，3.86-3.90(1H，m，C_1’-H)，5.20(1H，br，OH)，5.37(1H，m，C_2”- H)，5.59(1H，d，J＝7.2Hz，C₅- H)

¹³C NMR(D₂O，100MHz)，δ(ppm.)：178.56(COONa).，168.83(C＝O)，155.41(C＝C-COONa)，127.66(C＝C-S)，77.48(C_2”)，72.27(OCH₂)，71.29(C₆)，67.47(C_1’)，64.81(C₅)，35.87(CH₂-CH₂)，28.38(CH₂-CH₂)，22.81(CH₃).

IR(KBr)，v(cm^-1)：3429(OH)，1765(C＝O)，1607(COO).

MS(m/z，ESI)：330.1[M+Na]⁺，637.1[2M+Na]⁺

元素分析(C₁₂H₁₄NNaO₅S₂.5H₂O)：C，40.63(40.91)，H，5.43(5.44)，N，3.97(3.98)，Na，6.49(6.53)。

Claims

1、一种法罗培南钠式I的合成方法，其特征在于该方法将中间体式II化合物与光学纯2-(R)-四氢呋喃碳硫酸在碱的作用下反应，立体专一地得到式III化合物；III与乙醛酸烯丙酯在加热回流条件下，制得式IV化合物；再转化为氯代物；然后再采用经典的分子内Wittig反应合环，去保护，得到式I化合物：

2、根据权利要求1所述的一种法罗培南钠式I的合成方法，其特征在于所述中间体式II化合物与2-(R)四氢呋喃碳硫酸在碱的作用下反应：其中2-(R)-四氢呋喃碳硫酸、氢氧化钠水溶液和中间体11的化合物的摩尔比为1.1～2∶1.1～2∶1，反应温度为0～40℃，溶剂是四氢呋喃水溶液或丙酮。

3、、根据权利要求1所述的一种法罗培南钠式I的合成方法，其特征在于所述化合物III制得式IV化合物：其中反应温度为-10～40℃、溶剂为醚类：四氢呋喃，二氧六环或二乙氧基乙烷。

4、根据权利要求1所述的一种法罗培南钠式I的合成方法，其特征在于其中所述式IV化合物制备式I化合物是以2，6-二甲基吡啶为碱，式IV氯代物与三苯基膦在溶剂中加热反应，形成“叶立德”，用非质子性溶剂四氢呋喃、二甲基甲酰胺为溶剂，反应时间8小时，反应温度25～100℃，“叶立德”在甲苯中回流，发生经典的分子内Wittig反应，构筑双环，然后用常规的方法除去羟基的保护基，最后除去羧酸酯的保护基烯丙基，即N-甲基吗啉，3，5-二甲基-1，3环己二酮，2-己基己酸钠或对苯亚磺酸钠作为烯丙基受体，脱除烯丙基后，再成钠盐制得式I化合物-法罗培南钠。

5、一种权利要求1所述的中间体II的合成方法，其特征在于该方法以L-苏氨酸为原料，按常规方法通过重氮化、卤代、混合酸酐法制得酰胺，环化后转化得到环氧酰胺中间体V，其氮上烷基化得到式VI化合物，环合反应立体专一地得到式VII化合物，再用常规方法保护羟基，脱氮上保护基，过氧酸氧化得到化合物II：

式中，R₁代表对甲氧基苯基，3，5-二对甲氧基苯基，R₂代表氢或卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，其中n＝1，2或3。

6、根据权利要求2所述的中间体II的合成方法，其特征在于其中式VI化合物由式V化合物在强碱的作用下与式VIII化合物缩合而制得，其中R₂为上述定义，X为卤素原子溴，氯；反应条件中的无机碱为：碱金属的氢氧化物或氢化物，用量为式V化合物的1～5倍摩尔；反应温度为-20～100℃；溶剂为：苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环，二乙氧基乙烷；

7、权利要求2所述的中间体II的合成方法，其特征在于其中式VII化合物也可以由式V化合物与化合物VIII“一锅煮”，经式VI中间产物后继续反应直接得到。反应条件的无机碱包括：碱金属的氢氧化物或氢化物，用量为式V化合物的1～5倍摩尔；反应温度为-20～100℃；溶剂为卤代烃，芳烃和醚类，如二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二氧六环，二乙氧基乙烷等。