CN103059046B - 一种法罗培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种法罗培南的制备方法。本发明公开了通过一步脱除羟基和羧基保护基来制备法罗培南的方法，其包括以下步骤：（1）(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸在卤化锌的催化下进行缩合，得中间体1；（2）将中间体1在碱的催化下与叔丁氧基乙二酰氯进行酰化反应，得中间体2；（3）将中间体2在亚磷酸三乙酯的作用下环合，中间体3；（4）中间体3在三氟乙酸的作用下同时脱去羟基和羧基保护基，用碱中和后得法罗培南。本发明的制备方法可以一步脱除羟基和羧基上的保护基，缩短了生产周期，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，并且具有更高的反应收率，非常适合原料药品的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种法罗培南的制备方法。
背景技术
法罗培南( Faropenem)，化学名为(5R，6S )-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃] 青霉烯-3-羧酸单钠盐，由日本Suntory 公司于1997 年首次开发上市。该药是一种非典型的β-内酰胺青霉烯类抗生素，具有很强的抗菌活性，特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似，对各种β-内酰胺酶稳定。各种临床研究表明，该药具有临床效果好，安全性高，肾毒性及神经毒性小的优点。其结构式如下：
对于法罗培南的合成，现有技术中已有诸多报道，例如CN101125857A报道了如下合成路线：
以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮为起始原料，经与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸缩合得中间体I；中间体I在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯进行酰化反应，得中间体II；中间体II在亚磷酸三乙酯的作用下环合，得中间体III；中间体III经氟化四丁基铵的作用脱去羟基保护基，得中间体IV；中间体IV在[四(三苯基膦)]钯和三苯基膦作用下脱去羧基保护基得法罗培南。
经研究发现，目前所报道的合成法罗培南的方法都和上述CN101125857A公开的方法类似，均需分两步脱除羟基和羧基的保护基，反应路线较长。在脱除上述保护基时需要用到大量氟化四丁基铵和[四(三苯基膦)]钯及三苯基膦，这些试剂成本高、毒性大，不利于大工业生产，且会引入重金属钯，使得法罗培南中的重金属残余超标，不适合原料药的生产。并且，采用上述方法脱除保护基时，每步的收率仅能达到60%-75%，进一步增加了生产成本。
发明内容
针对现有技术中存在的缺点，本发明的目的在于提供一种法罗培南的制备新方法，可以一步脱除羟基和羧基上的保护基，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，反应收率高，非常适合原料药品的工业生产。
本发明涉及一种法罗培南的制备方法，其主要包括以下步骤：一种法罗培南的制备方法，包括以下步骤：
（1）(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸在卤化锌的催化下进行缩合，得(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮，即中间体1；
（2）将中间体1在碱的催化下与叔丁氧基乙二酰氯进行酰化反应，得(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮，即中间体2；
（3）将中间体2在亚磷酸三乙酯的作用下环合，得(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯，即中间体3；
（4）中间体3在三氟乙酸的作用下同时脱去羟基和羧基保护基，用碱中和后得法罗培南。
合成路线如下：
在一优选的实施方式中，步骤（1）中的卤化锌为氯化锌或溴化锌。
在一优选的实施方式中，步骤（2）中所用的碱为三乙胺或吡啶。
在一优选的实施方式中，步骤（3）中加入对苯二酚作为助催化剂。
在一优选的实施方式中，步骤（4）中所用的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
对于法罗培南合成中用到的叔丁氧基乙二酰氯，其制备方法为：将叔丁醇和适量吡啶混合溶于二氯甲烷，在-10℃下滴加到经二氯甲烷稀释后的草酰氯中，减压蒸馏后得叔丁氧基乙二酰氯。
本发明的制备方法可以一步脱除羟基和羧基上的保护基，缩短了生产周期，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，并且具有更高的反应收率，非常适合原料药品的工业生产。
具体实施方式
下面给出本发明的制备实施例和与现有技术的比较例，对本发明做进一步阐述。
实施例1
叔丁氧基乙二酰氯的制备
将叔丁醇（89g，1.2mol）和适量三乙胺（139g，1.25mol）混合溶于300mL二氯甲烷中，在-10℃下缓慢滴加到经200mL二氯甲烷稀释后的草酰氯（152g，1.2mol）中，滴加温度控制在-10~0℃范围内，2h滴加完毕。维持在-10~0℃反应1h，停止反应，自然升温至室温。反应液减压蒸馏，得叔丁氧基乙二酰氯164g，经气相色谱检测，纯度为95%。
实施例2
(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮（中间体1）的制备
将R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸（158g，1.2mol）溶于100mL二氯甲烷中，将三乙胺（139g，1.25mol）用50mL二氯甲烷稀释并冷却后滴加到上述溶液中，滴毕pH值为9，继续搅拌0.5小时，备用。
将(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2- 酮（287g，1mol）溶于500mL二氯甲烷中，室温下加入氯化锌（142g，1.045mol），搅拌15分钟后，加入上述制得的R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的三乙胺盐，控制滴加时的温度不高于30℃。滴毕，于室温下反应8小时。停止反应，将反应液倒入1000mL 3％的亚硫酸氢钠溶液中，抽滤，滤液用二氯甲烷提取，有机相依次用水、5％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，得油状物323g，经HPLC检测，其为中间体1，纯度为96%。
实施例3
(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮（中间体2）的制备
将中间体1 （323g，0.9mol）溶于500mL二氯甲烷中，冷却至-10℃，滴加实施例1中制备得到的叔丁氧基乙二酰氯（164g，0.95mol），滴毕，将三乙胺（145mL，1.04mol）经200mL二氯甲烷稀释后滴加到上述反应液中，控制滴加速度，使内温不高于-5℃。滴毕，保温反应1.5小时，停止反应，依次经水、5％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物，经二氯甲烷/石油醚重结晶，得淡黄色针状晶体414.5g。1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ： 0.41（s，6H），1.01（s，9H），1.30（m，12H），1.85（t，2H），2.15（t，2H），3.34（t，1H），3.61（m，1H），3.75（t，2H），4.65（t，1H），5.32（d，1H）。MS:m/z 488（[M+1+]）。
实施例4
(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯 (中间体3)的制备
将中间体2（414.5g ，0.85mol）溶于400mL二甲苯中，加入亚磷酸三乙酯（229g，1.380mol），加入1g对苯二酚，回流反应1.5小时。反应液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色片状晶体364.5g。1H-NMR（CDCl3，500MHz）δ： 0.42（s，6H），1.05（s，9H），1.35（m，12H），1.80（t，2H），2.10（t，2H），3.35（t，1H），3.60（m，1H），3.85（t，2H），4.55（d，1H），4.70（t，1H）。MS:m/z 456（[M+1+]）。
实施例5
法罗培南的制备
将中间体3（364.5g，0.8mol）用800mL二氯甲烷溶解，开启搅拌，室温下滴加用100mL二氯甲烷稀释后的18g三氟乙酸，1小时滴完，室温下继续反应2h。停止反应，搅拌下滴加5%的碳酸氢钠水溶液，直至反应液pH为中性。从反应釜下端放出水层，弃去。向反应釜中逐渐加入碳酸氢钠的乙醇溶液，直至不再有固体析出为止。抽滤，滤饼用丙酮-水（10:3，v/v）重结晶，得白色固体粉末240g（产率97.5%），M.P. 163-164℃，经HPLC检测，纯度为99.8%。1H-NMR( D2O，500MHz) δ： 5. 53( s，1H )，5. 44~5. 48( t，1H) ，4. 13~ 4. 21( m，1H)，3. 86~ 3. 93(m，1H)，3. 75 ~ 3. 82 ( m，2H )，2. 26 ~ 2. 37 ( m，1H)，1. 79~ 2. 07( m，3H)，1. 24( d，3H) 。MS: m/z 330（M++Na）。
实施例6
法罗培南的制备
将中间体3（364.5g，0.8mol）用700mL乙酸乙酯溶解，开启搅拌，0℃下滴加用100mL乙酸乙酯稀释后的36g三氟乙酸，1小时滴完，0℃下继续反应2h。停止反应，搅拌下滴加5%的碳酸氢钠水溶液，直至反应液pH为中性。从反应釜下端放出水层，弃去。向反应釜中逐渐加入碳酸氢钠的乙醇溶液，直至不再有固体析出为止。抽滤，滤饼用丙酮-水（10:3，v/v）重结晶，得白色固体粉末230g（产率93.7%），M.P. 163-164℃，经HPLC检测，纯度为99.8%。
下面给出分步脱除羟基和羧基保护基的对照例：
对照例1
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯的制备
将(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯（150g，0.342mol）以及氟化氢铵（59.5g，1.025mmol）依次加入400mL DMF中，55～60℃反应5小时，停止反应，抽滤，滤液加水800ml，用乙酸乙酯萃取，有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得淡红色油状物经石油醚/乙酸乙酯重结晶得黄色固体73g，收率66％。
对照例2
法罗培南的制备
将对照例1制备得到的(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯（73g，0.224mol）、6.5g三苯基膦、6.5g [四(三苯基膦)]钯依次加入500mL二氯甲烷l中，加入500mL 0.5M的2-乙基己酸钠配制的乙酸乙酯溶液，室温搅拌1小时，停止反应，向反应液中加入15mL水，搅拌30min，抽滤，将此固体再次溶于100mL水中，加入活性碳脱色30min，过滤，滤液加入500mL丙酮中，放置析晶，得法罗培南66g，收率96％。
通过对比发现，对照例的两步脱除羟基和羧基保护基的总收率仅有63.4%左右，而本发明所采用的一步法脱除羟基和羧基保护基的收率可达到90%以上。
本发明的制备方法可以一步脱除羟基和羧基上的保护基，缩短了生产周期，脱保护试剂成本低、毒性小，不会造成重金属残余，并且具有更高的反应收率，非常适合原料药品的工业生产。
Claims (1)
1.一种法罗培南钠的制备方法，包括以下步骤：
（1） (3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮的制备：将158g R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸溶于100mL二氯甲烷中，将139g三乙胺用50mL二氯甲烷稀释并冷却后滴加到上述溶液中，滴毕pH值为9，继续搅拌0.5小时，备用；将287g (3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2- 酮溶于500mL二氯甲烷中，室温下加入142g氯化锌，搅拌15分钟后，加入上述制得的R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的三乙胺盐，控制滴加时的温度不高于30℃，滴毕，于室温下反应8小时，停止反应，将反应液倒入1000mL 3％的亚硫酸氢钠溶液中，抽滤，滤液用二氯甲烷提取，有机相依次用水、5％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，得油状物323g；
（2）(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮的制备：将步骤（1）获得的323g (3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮溶于500mL二氯甲烷中，冷却至-10℃，滴加164g叔丁氧基乙二酰氯，滴毕，将145mL三乙胺经200mL二氯甲烷稀释后滴加到上述反应液中，控制滴加速度，使内温不高于-5℃，滴毕，保温反应1.5小时，停止反应，依次经水、5％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状物，经二氯甲烷/石油醚重结晶，得淡黄色针状晶体414.5g；
（3）(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯的制备：将步骤（2）获得的414.5g (3R，4R)-1-叔丁氧基乙二酰基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮溶于400mL二甲苯中，加入229g亚磷酸三乙酯，加入1g对苯二酚，回流反应1.5小时，反应液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色片状晶体364.5g；
（4）法罗培南钠的制备：将步骤（3）获得的364.5g (5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸异丁酯用800mL二氯甲烷溶解，开启搅拌，室温下滴加用100mL二氯甲烷稀释后的18g三氟乙酸，1小时滴完，室温下继续反应2h，停止反应，搅拌下滴加5%的碳酸氢钠水溶液，直至反应液pH为中性，从反应釜下端放出水层，弃去，向反应釜中逐渐加入碳酸氢钠的乙醇溶液，直至不再有固体析出为止，抽滤，滤饼用体积比10:3的丙酮-水重结晶，得白色固体粉末240g，即为法罗培南钠。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |