具体实施方式
结合图1说明制备法罗培南钠的方法中所实施的五步合成路线。
制备法罗培南钠的方法,其特征在于以(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(4-AA)为起始原料,经5个步骤制备:见图1:(1)在卤化锌的催化下,在溶剂中加入(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮,与R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐缩合,10~60℃,4~48小时,得中间体I;(2)溶于溶剂中的中间体I在碱的催化下与单烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛进行酰化反应,-20~20℃,反应1~6小时,得中间体II;(3)将中间体II溶于亚磷酸三乙酯存在的溶剂中环合,反应温度为50~150℃,反应时间为0.5~10小时,得中间体III;(4)在溶剂中加入中间体III,经氟化氢铵的作用脱去羟基保护基,反应温度为10~100℃,反应时间为1~48小时,得中间体IV;(5)将中间体IV溶于溶剂中,在四(三苯基膦)钯和三苯膦作用下脱烯丙基保护基,并在异辛酸钠作用下成钠盐,得到法罗培南钠,反应温度在5~50℃,反应时间在0.5~5小时。
上述步骤(1)和步骤(2)可以互换。
上述步骤(1)中所用卤化锌可以为氯化锌、溴化锌或碘化锌。所用R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的盐可以为无机盐,如钾盐或钠盐,有机盐,如三乙胺盐或吡啶盐,优选钾盐或三乙胺盐。所用溶剂可以为乙腈、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷或1,4-二氧六环,优选1,4-二氧六环。优选反应温度为20~40℃,反应时间为5~24小时,更优选35~40℃,6~8小时。
上述步骤(2)中所用碱可以为无机碱或有机碱。无机碱可以为碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。有机碱可以为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶,优选三乙胺或吡啶。所用溶剂可以为低级烷烃、芳烃、低级卤代烃或醚类,优选二氯甲烷或苯。优选反应温度为-15~15℃,反应时间为1~4小时,更优选-10~0℃,1~2小时。
上述步骤(3)中可以加入少量对苯二酚。所用溶剂可以为芳烃、低级烷基取代芳烃。优选苯或甲苯。反应温度为80~140℃,优选反应时间为1~5小时,更优选110~130℃,1~2小时。所得产品可以经柱层析纯化,也可以不经纯化直接用于下步反应。
上述步骤(4)中所用溶剂可以为低级醇类、酯类或N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。优选甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。优选反应温度为30~70℃,反应时间为4~48小时,更优选50~60℃,4~8小时。
上述步骤(5)中所用溶剂可以为低级醇类、酯类、低级烷烃或低级卤代烃。优选二氯甲烷或乙酸乙酯。反应温度为15~30℃,优选反应时间为0.5~2小时。
通过以下实施例说明上述各步骤中详细作业方式,对本发明做进一步阐述,生产中各步骤的具体操作不仅限于例中所示,本发明方法也不只限于本发明目的。
实施例1
(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮(I)的制备
方法A:
将R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸184g(1.394mol)溶于干燥的1,4-二氧六环200ml中,将三乙胺193ml(1.394mol)溶于1,4-二氧六环50ml中,冷却下滴加到上述溶液中,滴毕pH值为9,继续搅拌0.5小时,备用。
将(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(4-AA)200g(0.697mol)溶于干燥的1,4-二氧六环800ml中,20℃下加入干燥的氯化锌142g(1.045mol),搅拌15分钟后,加入上述制得的R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的三乙胺盐,控制滴加速度,使内浴温度不高于35℃。滴毕,于35℃继续反应8小时。停止反应,将反应液倒入1000ml3%的亚硫酸氢钠溶液中,抽滤,滤液用二氯甲烷提取1000ml×3,有机相依次用水洗涤:1000ml、5%碳酸氢钠溶液1000ml×2、10%氯化钠溶液1000ml,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩,得油状物(I)220g。
方法B:
依次将4-AA100g(0.348mol)、氯化锌71g(0.522mol)、R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸钾88.7(0.522mol)溶于干燥的1,4-二氧六环1000ml中,于40℃反应6小时,抽滤,浓缩滤液,得残留物(I)112g。
实施例2
(3R,4R)-1-烯丙氧基乙二酰氯-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]氮杂环丁-2-酮(II)的制备
方法A:
将中间体I 220g(0.613mol)溶于干燥的二氯甲烷1000ml中,冷却至-10℃,滴加单烯丙氧基乙二酰氯145.6g(0.980mol),滴毕,将三乙胺145ml(1.04mol)溶于二氯甲烷200ml中滴加到上述反应液中,控制滴加速度,使内浴温度不高于-10℃。滴毕,保温反应1.5小时,停止反应,水洗有机相200ml×1,5%碳酸氢钠溶液洗有机相呈中性,10%氯化钠溶液洗200ml×1,无水硫酸钠干燥,浓缩,得淡黄色油状物II 260g。
方法B:
将中间体I 50g(0.139mol)溶于干燥的二氯甲烷200ml中,冷却至-5℃,滴加烯丙氧基甲酰基甲醛28.6g(0.250mol),滴毕,将三乙胺34.7ml(0.251mol)溶于二氯甲烷50ml中滴加到上述反应液中,控制滴加速度,使内浴温度不高于0℃。滴毕,保温反应1.5小时,停止反应,水洗有机相50ml×1,5%碳酸氢钠溶液洗50ml×1,10%氯化钠溶液洗50ml×1,无水硫酸钠干燥,浓缩,得黄色油状物53g。
实施例3
(5R,6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯(III)的制备
将中间体II 260g(0.552mol)溶于二甲苯400ml中,加入亚磷酸三乙酯229g(1.380mol),加入对苯二酚1g,回流反应1.5小时,水洗反应液100ml×3,无水硫酸钠干燥,浓缩,得残留物184g,经柱层析后(硅胶柱,石油醚/乙酸乙酯15∶1),得淡黄色固体150g,收率49%(以4-AA计),mp 63~65℃。
实施例4
(5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(R)-四氢呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸丙烯酯(IV)的制备
方法A:
将中间体III150g(0.342mol)以及氟化氢铵59.5g(1.025mmol)依次加入DMF400ml中,55~60℃反应5小时,停止反应,抽滤,滤液加水800ml,用乙酸乙酯提取200ml×3,依次用5%碳酸氢钠溶液和水洗有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,所得淡红色油状物经柱层析后(硅胶柱,石油醚/乙酸乙酯1∶1),得黄色油状物73g,收率66%。
方法B:
将中间体III10g(0.023mol)以及氟化氢铵4g(0.069mmol)依次加入甲醇50ml中,25℃反应30小时,停止反应,后处理同上述方法A,得中间体IV4.4g,收率60%。
实施例5
法罗培南钠的制备
将中间体IV73g、三苯基膦6.5g、[四(三苯基膦)]钯6.5g依次加入干燥的二氯甲烷438ml中,加入0.5M的2-乙基己酸钠配制的乙酸乙酯溶液438ml,室温搅拌1小时,停止反应,向反应液中加水15ml,搅拌30min,抽滤,将此固体再次溶于水100ml中,加入活性碳5g,脱色30min,过滤,滤液加入丙酮500ml中,放置析晶,得法罗培南钠66g,收率79%。mp 163~164℃,[α]20 D+81°(c 1.2,H2O),1HNMR(300MHz,DMSO-d6):1.17(d,J=6.3Hz,3H),1.74-1.98(m,3H),2.19-2.27(m,3H),3.68-3.75(m,2H),3.79-3.86(m,1H),4.06-4.12(m,J=6.3Hz,1H),5.39(t,1H),5.46(s,1H)。