CN102964357A - 法罗培南钠及其片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种法罗培南钠及其制备方法，其包括步骤（1）将（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调pH9-10，0℃滴加4AA的丙酮溶液，滴毕，用1mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应，提取得到产物1；（2）将产物1、三乙胺和二氯甲烷混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯，滴毕同温反应，提取得到淡黄色油状产物2；（3）将产物2溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加热回流，提取得到产物3；和（4）产物3溶于乙腈中，室温下加入0.1mol/L盐酸，搅拌反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸去有机溶剂，提取并重结晶得到法罗培南钠纯品。本发明还提供了一种法罗培南钠的片剂。

Description

法罗培南钠及其片剂

技术领域

本发明属于制药领域，具体地，本发明涉及一种法罗培南钠及其制备方法，还涉及法罗培南钠的片剂。

背景技术

法罗培南(Faropenem)是一种非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青霉烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，特别是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。法罗培南与青霉素结合蛋白有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，较少产生耐药，主要用于敏感细菌所致的呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。但在法罗培南钠稳定性试验中，样品在40℃和60℃条件下放置5天和10天，杂质均有较大量的增加，提示样品对温度不稳定，应低温保存。β-内酰胺抗生素通常对水分较敏感，其主要降解途径为分子中的β-内酰胺环受水分子的攻击开环降解，反应速度取决于系统中的含水量。在较低温度下，头孢菌素的热分解速率随样品中含水量的增加而增加(赵霞，胡昌勤，金少鸿.法罗培南钠热降解特性的研究及主要热降解产物的结构确证.中国抗生索杂志.2005，6(30)：341～343)。。

发明内容

本发明提供了一种法罗培南钠，其是通过以下步骤制备的：

（1）将（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调pH 9-10， 0℃滴加4AA的丙酮溶液，滴毕，用1 mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应2小时，加水稀释，乙酸乙酯提取，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到产物1； 

（2）将产物1、三乙胺和二氯甲烷混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯，滴毕同温反应2小时，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水和5%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液回收二氯甲烷，得到淡黄色油状产物2；

（3）将产物2溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加热回流45分钟，真空蒸除二甲苯，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯（4：1）洗脱原点杂质得到白色固体产物3；和

（4）产物3溶于乙腈中，室温下加入0.1 mol/L盐酸，搅拌反应24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，得浅黄色油状物，用丙酮-水（10：3）重结晶，得到法罗培南钠纯品。

 本发明还提供了一种法罗培南钠的制备方法，其包括以下步骤：

（1）将（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调pH 9-10， 0℃滴加4AA的丙酮溶液，滴毕，用1 mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应2小时，加水稀释，乙酸乙酯提取，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到产物1； 

（2）将产物1、三乙胺和二氯甲烷混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯，滴毕同温反应2小时，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水和5%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液回收二氯甲烷，得到淡黄色油状产物2；

（3）将产物2溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加热回流45分钟，真空蒸除二甲苯，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯（4：1）洗脱原点杂质得到白色固体产物3；

（4）产物3溶于乙腈中，室温下加入0.1 mol/L盐酸，搅拌反应24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，得浅黄色油状物，用丙酮-水（10：3）重结晶，得到法罗培南钠纯品。

本发明进一步提供了一种法罗培南钠片剂，其包括通过前述方法制备得到的法罗培南钠以及甘露醇、羧甲淀粉钠、十八醇、羟丙甲纤维素。

实施例

 实施例1：法罗培南钠的制备

（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于3L反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液（1.5L），调pH 9-10， 0℃滴加4AA（287 g）的丙酮溶液（1L），滴毕，用1 mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应2小时，加500 ml水稀释，乙酸乙酯提取（600 ml×3），合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液（300ml×2）和水（300 ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到产物1； 

将产物1、三乙胺（170 g，1.7 mol）和二氯甲烷（1.5L）混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯（250 g，1.7 mol），滴毕同温反应2小时，加水（1L）稀释，用二氯甲烷（500 ml×4）萃取，合并有机层，一次用水（300 ml×2）和5%碳酸氢钠溶液（300 ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收二氯甲烷，得到淡黄色油状产物2；

将产物2溶于2L二甲苯中，加入0.34g对苯二酚和142 g亚磷酸三乙酯，加热回流45分钟，真空蒸除二甲苯，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯（4：1）洗脱原点杂质得到白色固体产物3；

20g产物3溶于0.55 L乙腈中，室温下加入0.1 mol/L盐酸（0.55 L）。搅拌反应24小时，加入0.055 L饱和碳酸氢钠溶液。蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，得浅黄色油状物，用丙酮-水（10：3）重结晶，得到法罗培南钠纯品。

 实施例2：法罗培南钠片剂的制备

将法罗培南钠粉碎过100目筛，甘露醇、羧甲淀粉钠、十八醇、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛备用。准确称取处方量的原料药（183.5 g）、处方量的甘露醇（10g）、 羟甲淀粉钠（5.5g）、十八醇（20g）、羟丙钾纤维素（30g）混合均匀，5％PVP65％乙醇溶液适量制成软材，18目制粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁（1g）混匀。颗粒测定主药含量，确定片重，压片机压片。测定片重差异，质检，包装即得。

Claims (3)

1.一种法罗培南钠，其是通过以下步骤制备的：

（1）将（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调pH 9-10， 0℃滴加4AA的丙酮溶液，滴毕，用1 mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应2小时，加水稀释，乙酸乙酯提取，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到产物1； 

（2）将产物1、三乙胺和二氯甲烷混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯，滴毕同温反应2小时，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水和5%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液回收二氯甲烷，得到淡黄色油状产物2；

（3）将产物2溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加热回流45分钟，真空蒸除二甲苯，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯（4：1）洗脱原点杂质得到白色固体产物3；和

（4）产物3溶于乙腈中，室温下加入0.1 mol/L盐酸，搅拌反应24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，得浅黄色油状物，用丙酮-水（10：3）重结晶，得到法罗培南钠纯品。

2.一种法罗培南钠的制备方法，其包括以下步骤：

（1）将（R）-四氢呋喃-2-硫代羧酸置于反应瓶中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调pH 9-10， 0℃滴加4AA的丙酮溶液，滴毕，用1 mol/L氢氧化钠调pH值8左右，室温反应2小时，加水稀释，乙酸乙酯提取，合并有机层，用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到产物1； 

（2）将产物1、三乙胺和二氯甲烷混合，0℃滴加单草酰氯烯丙酯，滴毕同温反应2小时，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用水和5%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液回收二氯甲烷，得到淡黄色油状产物2；

（3）将产物2溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加热回流45分钟，真空蒸除二甲苯，用乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物移入短硅胶柱，用正己烷-乙酸乙酯（4：1）洗脱原点杂质得到白色固体产物3；

（4）产物3溶于乙腈中，室温下加入0.1 mol/L盐酸，搅拌反应24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，蒸去有机溶剂，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，得浅黄色油状物，用丙酮-水（10：3）重结晶，得到法罗培南钠纯品。

3.一种法罗培南钠片剂，其包括权利要求1的法罗培南钠以及甘露醇、羧甲淀粉钠、十八醇、羟丙甲纤维素。